Новые подходы к синтезу индольных и бензофурановых систем на основе реакции Неницеску тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Савина Светлана Анатольевна

Новые подходы к синтезу индольных и бензофурановых систем на основе реакции Неницеску

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004 год

Работа выполнена в Государственном Научном Центре по Антибиотикам

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Граник В.Г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Литвинов В.П.

доктор химических наук, профессор Авраменко Г.В.

Ведущая организация: Московский Государственный

текстильный университет им. А.Н. Косыгина

Защита состоится_на заседании

диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 Москва, Миусская пл., д. 9) в_.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является разработка новых подходов к синтезу функционально замещенных гетероциклических соединений. Такие системы обеспечивают, за счет наличия различных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для изучения разных видов биологической активности. Исследования в области гете-роциклов, в частности, производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана, включая и новые аннелированные с ними полигетероциклы, привлекают внимание в связи с тем, что в ряду таких соединений найдено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и эффективных лекарственных средств, таких как: арбидол, серотонин, бензофурокаин, тропезин, роксиндол, брофаромин.

Реакция Неницеску - наиболее важный классический метод синтеза производных 5-гидроксии идолов и 5-гидроксибензофуранов, позволяющий осуществить синтез разнообразных полизамещенных гетероциклических систем, имеющих в своем составе индольный или бензофу-рановый фрагмент. Успехи развития синтетического потенциала этой реакции и изучение ее сложного механизма основаны на варьировании структур исходных соединений — хинонов и ена-минов.

Цель и задачи исследования

1) Исследование поведения в реакции Неницеску гетероциклических хинонов - соединений, ранее в этой реакции не применявшихся.

2) Исследование альтернативных направлений реакции Неницеску и превращений интерме-диатов в зависимости от природы хинона. Изучение с помощью спектральных методов исследования структуры соединений, образующихся в ходе реакции. Подробный анализ соотношения полигетероциклов, образующихся при взаимодействии гетероциклических хинонов с замещенными енаминами.

3) Исследование особенностей протекания реакции Неницеску при использовании в качестве исходных соединений енаминов -оксолактамов с выходом к трициклическим бензофурановым производным и полизамещенным пирроло- и пиридохроменам.

4) Обсуждение новых аспектов механизма реакции Неницеску, на основе полученных синтетических данных.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных в работе новых соединений.

ьимист.ил

ОЭ дкт<5"0'

Научная новизна

Исследование показало, что использование гетероциклических хинонов в реакции Ненице-ску является перспективным направлением синтеза новых полиядерных гетероциклических соединений, включающих фрагменты индола и бензофурана. В работе использованы три типа хинонов, отличающихся характером, количеством и расположением гетероатомов в молекуле.

Изучение взаимодействия симметричного гетероциклического хинона - бензимидазолхино-на с енаминами позволило синтезировать новые производные имидазо[4,5-^]индолов.

Установлено, что реакция производных индазолхянона с различными енаминами приводит к производным новой гетероциклической системы - пирроло[2,3- g]индазола, а также неизвестным ранее производным фуро[2,3-£]индазола. Изучены некоторые химические свойства производных этих гетероциклических систем.

Показано, что при взаимодействии бензофуранхинона с производными /?-аминокротонового эфира образуются новые замещенные фуро[2,3-£]индолы. При. использовании енаминов. содержащих в /?-положении более сильные электроноакцепторные группировки (енаминокетоны, нит-роенамины) осуществлен новый синтез бензодифуранов.

Установлено, что при применении в реакции Неницеску новых енаминовых синтонов - ена-минов оксолактамов, наряду с образованием бензофуропиридинов и бензофуроазепинов, наблюдается новое необычное для этой реакции превращение, приводящее к производным хроменонир-ролов и хроменопиридинов. Обнаружена не описанная ранее в литературе рециклизация производных хроменопиридина в пиридопиразиндионы.

Достоверность полученных в работе результатов базируется на подробном исследовании структур синтезированных соединений с помощью масс-спектрометрии, 'Н и ,3С ЯМР спектроскопии.

Научная и практическая значимость

Полученные в настоящей работе новые сведения о механизме реакции Неницеску позволяют с той или иной степенью точности прогнозировать направления этой сложной и необычной реакции. Разработанные препаративные методы синтеза сделали доступными новые пирроло-, фуро- и другие трицикличсские соединения.

Осуществлены новые синтезы большой группы ранее неизвестных производных таких поли-замещенных гетероциклических систем как, имидазо[4,5-£]индолы, пирроло[23-е]- и фуро[2,3-е]индазолы, фуро[2,3-^]индолы, бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифураны, бензофуро[2,3-с]ниридины, бензофу-ро[2,3-с]азепины, хромено[3,4-Ь]пирролы и хромено[3,4-Ь]пиридины, пиридо[1,2-а]пиразин-1,4(ЗН,6Н)-дионы.

Установлено, что некоторые из синтезированных соединений обладает противоязвенной, психотропной и цитотоксической активностью. Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Структура и объём работы

Диссертационная работа состоит из: введения, обзора литературных данных, посвященного реакции Неницеску, обсуждения экспериментальных результатов, краткой характеристики биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и содержит 139 страниц машинописного текста, включая 18 таблиц на 19 страницах, 10 иллюстраций на 10 страницах и списка цитируемой литературы из 89 наименований на 9 страницах.

Основные результаты работы

В настоящей работе для исследования реакции Неницеску использованы как принципиально новые хиноны, так и новые енамины. В качестве новых хинонов выбраны гетероциклические хи-ноны, которые ранее в реакции Неницеску не использовались. Введение таких хинонов в реакцию обеспечило возможность синтеза новых систем, в которых пиррольный (или фурановый) циклы были бы аннелированы с исходным гетероциклом.

На следующем этапе исследования в качестве новых енаминовых синтонов использованы енамины а-оксолактамов, отличающиеся наличием электроноакцепторной (СОМИ) группы в а-положении и, соответственно, необычным для енаминовой системы распределением электронной плотности. Использование таких енаминов в реакции Неницеску позволило осуществить синтез новых производных пиридо- и азепинобензофуранов, а также производных пирроло- и пиридо-хроменов.

Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску. 1.1. Бензимидазолхинои (4,7-диоксобензимидазол).

На первом этапе исследования в конденсацию с енаминами был введён бензимидазолхинон (1). Хинон 1 является симметричным соединением и в данном случае возможно только одно направление циклизации. Учитывая, что имидазольный цикл является электроноизбыточным, можно было ожидать, что основными продуктами реакции этого хинона с енаминами будут аннелирован-ные индолы (непременным условием образования индолов является окисление интермедиатов реакции).

Действительно установлено, что при взаимодействии хинона 1 с М-алкил- и N арилпроизводными Л-аминокротонового эфира (2а-в) в нитрометане гладко образуются имида-зо[4,5-й]индолыЗа-в.

2а-в За-в

48-66%

а 11=СНз, б К=а12РЬ, в Н=С*Н»ОСН3-4

При попытке реализовать другое направление реакции Неницеску, связанное с бензофурано-вым синтезом (известно, что нитрометан способствует протеканию именно индольной циклизации), на примере реакции хинона 1 с енамином 2а проведена реакция в уксусной кислоте. Оказалось, что в этом случае, наряду с индольным производным За, судя по масс-спектру полученной смеси действительно образуется и соответствующее производное бензофурана. Однако, реакция в этих условиях сопровождается сильным осмолением и выделить с низким выходом удалось только имидазоиндол За.

Известно, что использование енаминов, содержащих в /^положении более сильные электро-ноакцепторы, чем этоксикарбонильная группа (например, енаминокетоны), сдвигает реакцию Не-ницеску в сторону образования бензофурановых производных. Однако конденсация этих электро-нодефицитных енаминов с хиноном 1 не имела места.

II. 1. Индазолхиноны (1,3-Дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-феннл-3-(4-нитрофеннл)-4,7-диоксоиндазол).

На следующем этапе диссертационного исследования нами было изучено поведение несимметричного гетероциклического хинона- 1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазола (4) в реакции Ненице-ску. Применение в этой реакции несимметричного хинона, такого как хинон 4, увеличивает возможность реализации альтернативных направлений. Определяющим этапом всего процесса в целом является первоначальное образование С-С связи между хиноном и енамином, с участием электронодефицитного углеродного атома хинона и элсктроноизбыточного -углеродного атома енамина. Из рассмотрения электронных особенностей структуры индазолхинона 4 следует, что электроноакцепторное влияние 4-оксогруппы снижено за счёт сопряжения с неподелённой парой электронов N1-атома. Соответственно, в положении 6 локализован относительно меньший частичный положительный заряд и, соответственно, именно положение 5 должно быть местом преимущественной атаки р-углеродного атома енамина.

В реакцию с хиноном 4 вводили ^метил-(2а), ^бензил-(2б), N-n-метоксифенил-(2в) и N незамещенный (2г) аминокротоновые эфиры. Установлено, что в результате конденсации хинона 4

с енаминами 2а-г (АсОН, 20°С) образуются смеси соединений пирроло[2,3-е]индазольной (5а -г) и фуро[2,3-е]индазольной структуры (6).

а К=Ме, б К=СНгР11,' в4-МеОСвН«, гК=Н°'

Для идентификации полученных продуктов реакции использовалась, в основном, 'Н и ЯМР спектроскопия. Выбор между пирролоиндазолами и фуроиндазолами по 'Н ЯМР спектрам весьма прост, т.к. в последних отсутствуют сигналы заместителей в положении 1 нового цикла. Для установления структуры пирролоиндазолов 5а-г были использованы спектры ЯМР, снятые в режиме без подавления взаимодействия с протонами, и данные селективного резонанса.

Показано, что при использовании енаминов 2а,б,г доминирующим направлением реакции Неницеску является образование пирролоиндазолов (индольный путь циклизации). В отличие от ^алкил- и ^аралкиленаминов, для ^ариленамина 2в для реакции с индазолхиноном 4 характерно образование смеси, в которой преобладает фуроиндазол (соотношение 5в:6 составляет — 40:60).

Продолжением работы явилось изучение реакций индазолхинона 4 с енаминокетонами 7а-в. Установлено, что индазолхинон 4, в отличие от бензимидазолхинона 1, вступает в реакцию с енаминокетонами.

7а-в 8а-в 9а,б

9а 44% (из 19а,б) 8в 18% (ил 19в) 96 45% (из 19в)

7а, 8а П^ИДОНН, Н'=СН3; 76,86 Я=СН2Р11, 7в, 8в К=С6НчОСНз-4. К

9аН'=СН3,9бК'=И1

Доказательство структуры полученных трициклов было проведено с помощью 'Н и ЯМР спектроскопии. Установлено, что в результате этих реакций образуются, как и для аминокротоно-

вых эфиров, производные пирроло- и фуро[2,3-е]индазолов (8а-в, 9а,б). Спектры 'Н ЯМР технических продуктов свидетельствуют о том, что применение енаминокетонов приводит к преимущественному образованию фурансодержащих трициклов: соотношение 8а - 9а ~ 30 : 70; 86 - 9а ~ 20 : 80 и 8в -96 ~ 33 : 67. Из смесей удалось выделить и охарактеризовать индол 8в и бензофураны 9а,б.

Попытки проведения реакции Неницеску между хиноном 4 и ^нитро- и /^цианоенаминами, т.е. с енаминами, содержащими еще более сильные электроноакцепторные группы в /î-положении, как и в случае бензимидазолхинона, не увенчались успехом.

В реакцию с енаминами вводили также другой индазолхинон - 1-фенил-3-(4-нитрофенил)-4,7-диоксоиндазол (10), имеющий нитрогруппу в w-положении 3-арильного заместителя. Казалось вероятным, что наличие в хиноне 10 столь сильного электроноакцептора, как нитрогруппа, даже достаточно удаленного от реакционного центра, может сказаться на направлении протекания реакции.

При конденсации хинона 10 с производными /-аминокротонового эфира 2а-в, в результате реакции были получены соответствующие производные индола 11а,б,г, аналогичные по структуре соединениям 5.

В конденсацию с хиноном 10, также как с хиноном 4, вводили енаминокетоны 7а,в. В результате реакции, также как в случае хинона 4, наблюдалась преимущественно бензофурановая циклизация. Однако, как видно из приведенных на схеме соотношений образующихся индолов и бензо-фуранов, наблюдается сдвиг в сторону образования последних, вызванный, по-видимому, созданием более электронодефицитной хинонной структуры (4-КОзСбН4--заместитель).

2-8% при И=Н 3,6%

15в: 17-72:28 15г: 17-60:40

Для установления строения соединений были сняты спектры НМВС ЯМР, которые однозначно свидетельствуют о том, что предпочтительным процессом в расслшриваемой реакции является атака /?-положения енаминов 2а-г по положению 5 хинона 14 и дальнейшая индольная циклизация.

Нами была исследована реакция Неницеску с использованием енаминов, содержащих более мощные электроноакцепторы, чем этоксикарбонильная группа. При взаимодействии хинона 14 с енамином ацетилацетона 76 выделен технический продукт, содержащий 10% индола 18 и 90% бен-зофурана 19. Соединение 19 выделено из указанной смеси и идентифицировано. Наличие ещё более сильного электроноакцептора - группы) в енамине 7г приводит по данным ЯМР исключительно к образованию бензофурана 20. Строение соединения 20 установлено при помощи данных спектров 'Н ЯМР и НМВС ЯМР.

бК=С0СНз,г1ЫЧ02 18:19-10:90

19 -10% (1*=СОСН3) 20-35% ^=N01)

Енамины а-оксолактамов в реакции Неницеску. 1.1. Синтез бензофуро[2,З-с]пиридинов, бензофуро[2,3-с]азепинов, хромено[3,4-Ь]пирролов и хромено[3,4-Ь]пиридинов.

Впервые в реакции Неницеску были использованы енамины а-оксолактамов 21а,б - 3-пиперидино-5,6-дигидропиридин-2-(Ш)-он (21а) и 3-пиперидино-1,5,6,7-тетрагидроазепин-2-он (216), содержащие в а-положении электроноакцепторный лактамный карбонил, наличие которого, приводит к определённому дефициту электронной плотности в -положении по сравнению с обычными енаминами.

Оказалось, что конденсация енаминов 21а,б с и-бензохиноном (22) гладко протекает в ацетоне при комнатной температуре, но не с образованием обычных для этой реакции гидрохинон-аддуктов (ГХА), а аддуктов циклического строения - 23а,б. В спектрах 'НЯМР соединений 23а,б наблюдается по одному сигналу гидроксильной группы (5 8.79 и 8.66 м.д.). В сильнопольной части спектра этих соединений присутствуют сигналы пятнадцати и семнадцати протонов, соответственно.

Енамин 216 введён также в реакции с галогензамещёнными бензохинонами, такими как хлор-бензохинон (24) и 2,6-дибромхинон (25). В этих случаях также происходило образование циклических аддуктов 23в-д. Конденсация енамина 216 с гетероциклическим хиноном 14 приводит к образованию аддукта циклического строения 26.

Мы предположили, что стабильность полученных нами аддуктов связана с тем, что остаток пиперидина и атом водорода находятся в 5-сын-расположении по отношению друг к другу, что может существенно затруднить элиминирование пиперидина. На примере соединения 23а это было подтверждено спектрально: наличие в спектре NOESY соединения 23а корреляционного пика; 8 2.64/3.64 мд (сигналы а-метиленовых протонов пиперидинового цикла и 4а-протона, соответственно) указывает на пространственную сближенность что свидетельствует

Нетривиальным фактом является то, что при кислотной обработке аддукта 23д образуется производное хромена 29в, содержащее только один атом брома.

Структура хроменопиридинов и азепинобензофуранов установлена с помощью спектров НМВС на примере соединений 29а и 30а. В спектрах 'Н ЯМР этих соединений все сигналы однотипных протонов различаются на 0.02-0.32 м.д. Исключение составляют сигналы протонов группы NH. В соединении 30а сигнал амидного протона наблюдается в значительно более слабом поле (8.00 м.д.) по сравнению с протоном группы NH пиридинового фрагмента в соединении 29а (5.77.м.д.). Эта значительная разница в значении химических сдвигов протонов NH использована нами для установления строения всех циклических структур 27,28,29б,в, 306,31,32.

По меньшей мере, два феномена требуют специальных объяснений. Во-первых, это способ образования производных хромена, во-вторых, дебромирование в процессе кипячения аддукта 23д в уксусной кислоте. Основное предположение, которое кажется необходимым сделать для решения этих проблем - наличие в растворе уксусной кислоты равновесия между циклическими ад-дуктами и "обычными" гидрохинон-аддуктами (ГХА). Изучение спектров 'НЯМР растворов циклического аддукта 23д в дейтероуксусной кислоте сразу после растворения и через 1,5-7 ч кипячения, показало, что, действительно, в спектре наблюдаются два синглетных сигнала при 5 7.00. и 6 7.18 м.д. Первый из этих сигналов относится к протону (9-Н) исходного аддукта 23д, а второй логично отнести к npoToiгy (3-Н) "открытого" гидрохинон-аддукта (ГХА) (соотношение ~ 3:1). При кипячении смеси со временем в спектре появляются сигналы хромена 29в и бензофурана 306, соответственно падает интенсивность сигналов циклического аддукта 23д и сигнала 7,18 мл., приписываемого нами аддукту ГХА В спектре ЯМР вещества, полученного после 1,5 ч кипячения аддукта 23д в АсОН и последующего упаривания уксусной кислоты в вакууме, наблюдаются сигналы протонов, относящиеся к хромену 29в, бензофурану 306 и аддукту 23д, в то же время присутствуют соответствующие друг другу по интенсивности сигналы при 7.05 (с, 1 Н, З'-Н) и 8.22 и 8.18 мл. ( оба уш.с, по 1 Н, 2'-ОН и 5'-ОН), которые с большой степенью вероятности можно отнести к соединению типа ГХА. Таким образом, при проведении 'НЯМР мониторинга трансформации циклического аддукта 23д получены доводы в пользу наличия равновесия 23д ГХА. Вероятная схема образования производных хромена приведена ниже:

В соответствии с предложенной схемой гидрохинон-аддукт в уксусной кислоте быстро превращается в аммоний-катион (АК), NH-протон которого включён во внутримолекулярную водородную связь с лактамным карбонилом. В результате вероятен обратимый переход протона к кислороду с образованием катиона С, дальнейшая трансформация которого приводит к образованию производных хромена. Другое направление процесса связано с образованием иммоний-катиона (ИК) (С-протонирование). Замыкание этого катиона приводит к образованию производных бензо-фурана. Поскольку стадией, лимитирующей скорость реакции образования бензофуранов является С-протонирование, протекающее через ИК, то здесь имеет место врг —У Бр3 регибридизация С (4) агома лактамного фрагмента, что энергетически выгодно для шести- и не выгодно для пяти- и се-мичленных циклов. Отсюда - ускорение процесса бензофурановой циклизации для аддуктов с шестичленным дигидропиридиновым фрагментом [23а ^^ ГХА—>27) и превалирование образо-

вания хроменов из аддуктов, содержащих семичленный тетрагидроазепиновый фрагмент

[23б,в,д^ ГХА —>29а-в;26 ^ ГХА—31].

Ускорение превращения М- в С-протонированную форму может быть достигнуто увеличением температуры, при которой цикло-аддукт вводится в уксусную кислоту. Действительно, если суспендирование аддукта 236 (или 23д) проводить в уксусной кислоте, предварительно нагретой до 30-40°С, выдержать суспензию при этой температуре 1 час и только затем начинать кипячение, основным продуктом реакции становится азепинобензофуран 30а, образующийся с выходом 80%. Выход хроменопроизводного 29а составляет 4%. Соответственно выход 306-30%; 29в- 11%.

Другой необычный процесс, связанный с образованием из дибромаддукта 23д производного монобромхромена 29в, также базируется на равновесии типа 23д ГХА. Кажется вероятным, что в этом случае мы имеем дело с окислительно-восстановительными процессами, характерными для реакции Неницеску, в ходе которых гидрохинон-аддукты обратимо превращаются в хинон-аддукты, в которых атомы брома активированы двумя электроноакцепторными карбонильными группами хинонного фрагмента. По-видимому, гидрохинон-аддукт (ГХА) восстанавливает хинон-аддукт (ХА) в (ГХА-2) с отщеплением атома брома, а далее "хроменовая" циклизация протекает по описанной выше схеме.

Для подтверждения, сделанного предположения была проведена реакция аддукта 23д в уксусной кислоте в токе аргона, по возможности исключающая наличие кислорода в реакционной массе (а других окислителей в реакционной массе нет). В результате реакции было обнаружено образование производного дибромхромена 29г, которое практически не наблюдалось в присутствии кислорода воздуха, соотношение хроменов 29в : 296 в выделенной смеси по данным спектра 'НЯМР составляет — 6:4.

II. 1. Некоторые превращения производных хроменопиридина.

Наличие в хроменопиридинах основной вторичной циклической аминогруппы обеспечило возможность синтеза различных представителей этой гетероциклической системы с использованием, например, реакции ацилирования. Ацилированием 9-окси-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-хромено-[3,4-Ь]пиридин-5-она 29а и его О-бензильного производного 29д, хлорацетил- и хлорпропионил-хлоридами протекает гладко, с высокими выходами получены соответствующие N-0)-хлорацильные производные ЗЗа-в. Нуклеофильное замещение (й-атома хлора в этих соединениях вторичными аминами протекает традиционно и в результате с хорошими выходами получены оо-аминоацильные производные 34а-в. При ацилировании соединения 34в уксусным ангидридом получено О-ацетильное производное 34г.

я

84%

29ЛуЗ

а К=Н, д К=СН2РЬ

ЗЗа-в

а К=н'=11; б К=СН2И1, I»-Н;

34а-в

а 1»=($'=Н, И^ЦсНг),; б К=СН2Р11, «'=!£, К2Н3=КСИ2)40; в Я=Н, Н'=СН3, а2ВЭ=(СН2)5; г К=Лс, к'=СНз, К2К3=<СИ2)5

в №=Н,11'=Ме / 90-98%

87-99%

Гн

(СН2)ПАГ

.0

(СН^пЛг

35а-г

(СН2)пАГ

а п=1,11=Н,Аг=Р1|; б п=2, 11=Н, Аг = 0,Нз(ОСН3)2-3,4; вп-ЬНКЭДПцЛг-РЬ; г п=2, К=СН2РЬ, Аг - РЬ

36а,6 а 11=1, Ар=РЬ

б п«2, Аг=С6113(ОСН3)гЗ,4 87-92%

83-98%

Неожиданно протекает процесс при взаимодействии соединений 33а,б, с первичными ари-лалкиламинами, общей формулы Н2К(СНг)пАг. В этих случаях реакция не останавливается на ста-

дни нуклеофильного замещения атома хлора в хлорацильном остатке. На следующем этапе реализуется процесс внутримолекулярного раскрытия лактонного цикла, сопровождающийся рецикли-зацией с образованием производных пиперазин-2,5-диона 35а-г.

Строение полученных соединений доказано с помощью метода ЯМР спектроскопии. Для соединений 35а,б наиболее характерными сигаалами в спектрах ЯМР являются два сигнала протонов, относящиеся к гидроксильным группам (5 8.10, 8.51 м.д.). Химическим подтверждением строения полученных пиридопиразинов явилось легко протекающее окисление соединений 35а,б до соответствующих хинонилпроизводных 36а,б.

Основные выводы.

1. Впервые в реакции Неницеску использованы гетероциклические хиноны такие, как: бензими-дазолхинон (4,7-диоксобенимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран). Установлено, что в случае использования в реакции Неницеску бензимидазолхинона протекает исключительно индольная циклизация. Индазолхиноны и бензофуранхинон конденсируются с енаминами с образованием как индол-, так и бензофурансодержащих трициклических соединений. При конденсации енаминов с ин-дазолхинонами синтезированы производные новой гетероциклической системы - пирро-ло[2,3-е]индазолы. Показана зависимость направления реакции от характера заместителей в енамине и гетероатома в исходном гетероциклическом хиноне. Разработан препаративный метод синтеза новых трициклических соединений, содержащих фрагменты индола и бензофура-на, представляющие интерес для биологического изучения, а также для синтеза на их основе новых функциональных производных этого ряда.

2. Впервые были исследованы енамины а-оксолактамов - 3-пиперидино-5,6-дигидропиридин-2-(1Н)-он и 3-пиперидино-1,5,6,7-тетрагидроазепин-2-он, содержащие в «-положении электроно-акцепторный лактамный карбонил. Установлено, что их использование протекает с образованием пиридо- и азепинобензофуранов. Обнаружена необычная и неизвестная ранее для реакции Неницеску трансформация промежуточных циклических гидрохинон-аддуктов в производные пирроло- и пиридохроменов.

3. Установлено, что при последовательной обработке хроменопиридинов хлорацетилхлоридом и первичным арилалкиламином протекает рециклизация в неизвестные ранее производные пи-ридопиразиндионов. Препаративность разработанного метода позволяет получить разнообразные производные, включающие в свою структуру фрагмент 2,5-дикетопиперазина, представляющие интерес для биологического изучения.

4. Изучены альтернативные направления взаимодействия хинонов с енаминами с привлечением, в первую очередь, ЯМР-спектроскопических исследований, что позволило расширить представления о механизме реакции Неницеску.

5. Фармакологическое изучение ряда синтезированных соединений показало, что среди производных хроменопиридина и пиперазин-2,5-диона обнаружен ряд веществ, обладающих выраженной противоязвенной активностью. Установлено, что соединение 9-ацетокси-4-(2-пиперидиноацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-хромено[3,4-Ь]пиридин-5-он проявляет умеренные седативные и миорелаксирующие свойства- Показано, что 1,2-диметил-3-этоксикарбонил-5-окси-6,8-дифенилпирроло[3,2-е]индазол обладает заметной цитотоксической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Граник В.Г. Индазолхиноны в реакции Неницеску. Синтез пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолов // ХГС. - 2000. - № 11. - с. 1482-1590.

2. Любчанская В.М., Савина СА. 7,8-Диметил-4чжси-6-этоксикарбонил-1,8-дигидроимидазо[4,5-g]HHflon. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды / под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А. I Иридиум-пресс- Москва. - 2001. - Т.2. - с. 415.

3. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M., Savina S.A., Shashkov A.S. and Granik V.G. Novel synthesis of chromene and benzofuran derivatives via the Nenitzescu Reaction // Mendeleev Commun. - 2002. - № l.-p. 15.

4. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Шашков А.С., Граник В.Г. Енамины а-оксолактамов - новые синтоны в реакции Неницеску // Изв. АН. Сер. Хим. - 2002. - № 10. - с. 1736.

5. Lyubchanskaya V.M., Savina S.A., Alekseeva L.M., Granik V.G. Recyclization of chromenopyridine derivatives to pyridopyrazinediones // Mendeleev Commun. - 2003. - p. 29.

6. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Граник В.Г. Реакция нафто- и бензимидазол-хинонов с енаминами. Синтез конденсированных бензофуранов и индолов // ХГС. - 2003. - № 1. -с. 65-68.

7. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Шашков А.С., Граник В.Г. Синтез фуроиндолов и бензодифуранов по реакции Неницеску // ХГС. - 2003. - № 7. - с. 1012.

Заказ № 69_Объем ¿.0 п.л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

»12 6 6 1

Введение.

Глава I. "Реакция Неницеску". Обзор литературных данных.

Введение. 6 I. Новые енаминовые компоненты в реакции Неницеску.

I. 1. Енаминоэфиры.

1.2. Енаминокетоны.

I. 3. Ендиамины.

I. 4. Нитроенамины.

I. 5. Диендиаминокетоны.

I. 6. Гетериленамины.

I. 7. Азаенамины.

II. Новые хиноны в реакции Неницеску.

III. Краткие сведения о биологической активности.

Глава II. Обсуждение экспериментальных результатов. 43 Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску.

1.1. Бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол). 44 I. 1. 1. Синтез бензимидазолхинона (4,7-диоксобензимидазола).

I. 2. Синтез имидазо[4,

§]индолов.

II. 1. Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4-нитро-фенил)-4,7-диоксоиндазол).

II. 1. 1. Синтез пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолов. 48 И. 1. 2. Синтез 2-аминоалкильных производных пирролоиндазолов.

III. 1. Бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран).

III. 1. 1. Получение 3-метил-4,7-диоксобензофурана.

III. 1.2. Синтез фуро[2,3^]индолов и бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифуранов.

Енамины а-оксолактамов в реакции Неницеску.

I. 1. Синтез бензофуро[2,3-с]пиридинов, бензофуро[2,3-с]азепинов, хроме-но[3,4-Ь]пирролов и хромено[3,4-Ь]пиридинов.

II. 1. Некоторые превращения производных хроменопиридина.

II. 1. 1. Синтез N-со-аминоацильных производных хроменопиридина. 93 II. 1. 2. Рециклизация произодных хроменопиридина в пиридопиразин-дионы.

Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений.

Экспериментальная часть. Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску. I. 1. Бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол).

I. 1. 1. Синтез бензимидазолхинона (4,7-диоксобензимидазола).

I. 2. Синтез имидазо[4,

§]индолов.

II. 1. Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4-нитрофенил)-4,7-диоксоиндазол).

И. 1. 1. Синтез пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолов.

II. 1. 2. Синтез 2-аминоалкильных производных пирролоиндазолов.

III. 1. Бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран).

III. 1.1. Получение 3-метил-4,7-диоксобензофурана.

III. 1.2. Синтез фуро[2,3-g]индолов и бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифуранов. 113 Енамины а-оксолактамов в реакции Неницеску.

I. 1. Синтез бензофуро[2,3-с]пиридинов, бензофуро[2,3-с]азепинов, хроме-но[3,4-Ь]пирролов и хромено[3,4-Ь]пиридинов.

II. 1. Некоторые превращения производных хроменопиридина.

II. 1. 1. Синтез N-со-аминоацильных производных хроменопиридина. 119 II. 1. 2. Рециклизация произодных хроменопиридина в пиридопиразин-дионы.

Актуальность темы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений. Такие системы обеспечивают, за счет наличия различных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности. Исследования в области азагетероциклов, в частности, производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана, включая и новые аннелированные с ними полигетероциклы, привлекают внимание в связи с тем, что в ряду таких соединений найдено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и эффективных лекарственных средств, таких как: арбидол, серотонин, бензофурокаин, тропезин, роксин-дол, брофаромин.

Реакция Неницеску - наиболее важный классический метод синтеза производных 5-гидроксииндолов и 5-гидроксибензофуранов, позволяющий выйти к разнообразным полизамещенным гетероциклическим системам, имеющим в своем составе индольный или бензофурановый фрагмент. Успехи развития синтетического потенциала этой реакции и изучение ее сложного механизма основаны на варьировании структур исходных соединений - хи-нонов и енаминов. Цель и задачи исследования

1) Йсследование поведения в реакции Неницеску гетероциклических хинонов - соединений, обладающих значительным синтетическим потенциалом, но ранее практически не применявшихся в реакции Неницеску.

2) Исследование возможных альтернативных направлений реакции Неницеску и превращений промежуточно получающихся продуктов в зависимости от природы хинонной компоненты.

3) Фундаментальное обсуждение механизма реакции Неницеску на основании полученных синтетических данных.

4) Изучение с помощью спектральных методов тонкого строения всех соединений. Детальное выявление и исследование соотношения полученных продуктов реакции, которое до настоящего времени не исследовалось.

5) Исследование особенности направления реакции Неницеску при использовании в качестве енаминной компоненты а-оксолактамов с выходом к оригинальным полизамещенным пиррол о- и пиридохроменам.

6) Исследование фармакологической и химиотерапевтической активности синтезированных в работе новых соединений.

Научная новизна

Исследование показало, что использование гетероциклических хинонов в реакции Неницеску является перспективным направлением синтеза новых многоядерных гетероциклических соединений, включающих фрагменты индола и бензофурана. В работе использованы три типа хинонов, отличающихся характером, количеством и расположением гетероатомов в молекуле.

Изучение взаимодействия симметричного гетероциклического хинона -бензимидазолхинона с енаминами позволило получить новые производные имидазо[4,5 -g] индолов.

Реакцией производных индазолхинона с различными енаминами, синтезированы производные новой гетероциклической системы - пирроло[2,3-§]индазола, а также неизвестные ранее производные фуро[2,3^]индазолов. Изучены некоторые химические свойства производных этих гетероциклических систем.

Показано, что взаимодействие бензофуранхинона с производными /?-аминокротонового эфира приводит к образованию фуро[2,3^] индолов. При использовании енаминов, содержащих в ^-положении (енаминокетоны, нит-роенамины) более сильные электроноакцепторы осуществлен новый синтез бензодифуранов.

Установлено, что при применении новых енаминовых синтонов - ена-минов а-оксолактамов в реакции Неницеску, наряду с образованием бензо-фуропиридинов и бензофуроазепинов, наблюдается необычное для этой реакции превращение, приводящее к производным хроменопирролов и хроме-нопиридинов. Обнаружена оригинальная рециклизация производных хроме-нопиридина в пиридопиразиндионы.

Достоверность полученных в работе результатов базируется на подробном исследовании структур синтезированных соединений с помощью масс-спектрометрии, 'Н и |3С ЯМР спектроскопии. Научная и практическая значимость

Полученные в настоящей работе новые сведения о механизме реакции Неницеску позволяют с той или иной степенью точности прогнозировать направления этой сложной и необычной реакции. Разработанные препаративные методы синтеза сделали доступными новые пирроло- и фуросодержащие трициклические соединения.

Осуществлены новые синтезы большой группы ранее неизвестных производных таких полизамещенных гетероциклических систем как, имидазо[4,5-§]индолы, пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолы, фуро[2,3-Е]ин-долы, бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифураны, бензофуро[2,3-с]пиридины, бензофуро-[2,3-с]азепины, хромено[3,4-Ь]пирролы и хромено[3,4-Ь]пиридины, пиридопиразиндионы.

Установлено, что ряд синтезированных соединений обладает противоязвенной, психотропной и цитотоксической активностью.

Реакция Неницеску". Обзор литературных данных. Введение

В 1929 году румынским химиком Неницеску было обнаружено, что при конденсации и-бензохинона с /?-аминокротоновым эфиром образуется производное 5-гидроксииндола [1]. В дальнейшем реакция конденсации хинонов с енаминами, названная реакцией Неницеску, получила большое развитие. На многочисленных примерах было показано, что реакция носит общий характер и является наилучшим методом синтеза не только 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофуранов, но 6-гидроксииндолов и 4,5-дигидроксииндолов

В качестве исходных компонентов в реакции использовались как различные замещенные и-бензохиноны, нафтохиноны, так и различные енами-ны: замещенные аминокротоновые эфиры, енамины ацетил- и бензоилацето-на, нитроенамины и т.д. Если учесть, что среди производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана обнаружено большое количество веществ, обладающих высокой биологической активностью [4,5,6], очевидно, что реакция Неницеску имеет отчетливую практическую значимость. Достаточно указать, что к ряду 5-гидроксииндолов принадлежит серотонин, с открытием медиаторной роли которого, связан фундаментальный прогресс в нейрофармакологии [5].

Из лекарственных препаратов, полученных с использованием реакции Неницеску необходимо отметить противовирусный препарат арбидол, широко применяемый в настоящее время в медицинской практике, а также бензо-фурокаин.

2,3]. н

Серотонин jXDOH CH(OH)

1/2

CH(OH) чсн, I соон

СНз Арбидол

Бензофурокаин

Тропезин

Брофаромин но.

СН2)4 I

Роксиндол

Из сказанного выше следует, что синтез новых, ранее неизвестных и малодоступных другими методами производных 5-гидроксииндола и 5-гидрок-сибензофурана представляет интерес для поиска новых биологически активных соединений. Использование новых енаминов и новых хинонов в этой реакции значительно расширяет ее синтетические возможности.

В литературном обзоре [3], появившемся в 1993 г., обобщен большой материал по реакции Неницеску за 20 лет, до этого был опубликован обзор Р. Аллена [2]. В обзоре [3] обсуждается механизм протекания реакции Неницеску, учитывающий наиболее часто реализующиеся направления реакции Неницеску - образование 5-гидрокси-, 6-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофу-ранов и 4,5-дигидроксииндолов. Поскольку современные представления о механизме реакции Неницеску не претерпели изменений, мы посчитали необходимым привести здесь эту схему полностью для лучшего понимания обсуждаемых ниже литературных данных.

Схема 1. он ▼ хис I

4-окси-5-ацилоксииндолы

Согласно схеме 1, первой стадией реакции Неницеску является С-С присоединение по Михаэлю с участием электронодефицитного углеродного атома хинона и /^-углеродного атома енамина, в результате которого образуются гидрохинон-адцукты (ГХА). Гидрохинон-аддукты способны превращаться в бензофураны за счет атаки неподеленной пары электронов феноль-ного гидроксила по электронодефицитному а-положению енамина, с последующим отщеплением амина. Сложнее протекает процесс индольной циклизации. Понятно, что прямое замещение фенольной гидрокси- на аминогруппу невозможно и первым этапом трансформации гидрохинон-аддукта является его окисление исходным хиноном до хинон аддукта (ХА), который далее циклизуется путем присоединения NH- ( или NH2 ) группы к карбонилу хи-нона, образуя бициклический карбиноламин. Последний находится в равновесии с хинониммониевым интермедиатом, который восстанавливается гидрохиноном или гидрохинон-аддуктом до соответствующего производного 5-гиДроксииндола.

Доминирующий эффект введения электроноакцепторных группировок в енаминовый фрагмент на направление процесса получения индолов по Неницеску особенно отчетливо наблюдается при использовании в реакции с хинонами Р-нитроенаминов. Здесь главный путь связан с атакой /?-углеродного атома енамина по карбонилу хинона, что далее приводит к образованию 6-гидроксииндолов.

Из вышеприведенной схемы следует, что из трех основных процессов -образование 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофурайов и 6-гидроксииндолов только первый критически зависит от окисления промежуточного гидрохинон-аддукта. Поскольку образование этих аддуктов - процесс обратимый, торможение их окисления неизбежно ведет к реализации других, направлений, не зависящих от свойств редокс-системы. Очевидно, что введение сильных электроноакцепторов, таких как нитрогруппа, снижает способность гидрохинон-аддуктов к окислению и отсюда - сдвиг в сторону образования 6-гидроксииндолов.

Целью настоящего обзора явилось обобщение данных по реакции Неницеску, появившихся в литературе за последние 12 лет, выявление основных тенденций применения этой реакции в синтезе различного типа индоль-ных и бензофурановых систем и анализ результатов исследований, посвященных различным аспектам этой сложной и необычной реакции. Однако для более полного восприятия материала по ходу изложения будут рассматриваться и более ранние работы.

За последние 12 лет в литературе появился ряд исследований, посвященный реакции Неницеску, в которых мы наблюдаем, в основном, варьирование енаминовой компоненты. Имеется только одна работа, в которой используется новый хинон.

I. Новые енаминовые компоненты в реакции Неницеску. 1.1. Енаминоэфиры.

В конденсацию с w-бензохиноном вводили енамины I, содержащие в а-положении метоксиметильную группу, которые ранее в реакции Неницеску не применялись [7]. В результате были получены соответствующие производные 5-гидроксииндола На,б, имеющие функциональную группу в положении 2, причем выход NH-индола На выше, чем N-метилиндола 116; затем индол 116 был трансформирован в 2-формилиндол III.

С00СН3 АсОН, н

ЕЮАс.50

ОСН3

СНзО^^

СООСНз сно

Впервые в реакции Неницеску использовали енамин V, имеющий в а-положении не метальную, а этильную группу [8], енамоноэфир V был получен при взаимодействии метилового эфира p-оксовалериановой кислоты IV с бензиламином.

PhCH2NH2 ^^

НзС^Г^СООСНз —НзС^^у^^з о NHBn

IV v

Полученный енаминоэфир V был введен во взаимодействие с п-бензохиноном в среде нитрометана с образованием соответствующего производного 5-гидроксииндола VI. а сооснз на

СНзЫОг о BnHN^^CzH;

СООСН3

I. 2. Енаминокетоны.

Одной из наиболее важных проблем, связанных с реакцией Неницеску является, возможность протекания двух альтернативных процессов, в резуль-I тате которых образуются производные индола и безофурана. Важную роль в этом отношении играют как структура исходного енамина, так и условия проведения реакции [2,3].

В литературе имеется целый ряд работ, касающихся применения в реакции Неницеску енаминокетонов, полученных при взаимодействии ацетил-ацетона с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами.

Работа [9] посвящена изучению конденсации енаминокетонов, имеющих в /^-положении ацетильную (VIIa-г) и бензоильную (VIIIa-е) группы с хино-ном, в условиях реакции Неницеску. В более ранних работах [10,11] такая конденсация описана и отмечено преимущественное образование производных 5-гидроксибензофурана.

В работе [9] особое внимание уделено влиянию характера растворителя к на направление процесса циклизации. Реакция Неницеску я-бензохинона с t енаминокетонами VII, VIII проводилась в обычных условиях в различных растворителях.

СОСН H

VIIa-r a R=H, б R=CH3, в R=Ph, r R=C6H4OCH3-p

O; О R

R XI

VIIIa-e XI XII a R=H, б R=CH3, в R=Ph, г R=C6H,OCH3-p, д R=C6H4CH3-p, e R=CH2Ph

Соотношения полученных продуктов гетероциклизации в значительной мере определяется применяемыми растворителями, в качестве которых были выбраны: СН3СООН, ДХЭ, ацетон, ЕЮН, а также CH3NO2. Использование в качестве растворителя СН3СООН смещает направление протекания реакции в сторону образования 5-гидроксибензофуранов, в то время как при использовании ДХЭ, и особенно CH3N02, преимущественно образуются производные 5-гидроксииндола. По мнению авторов, достаточно низкая кислотность нитрометана, рК„=10,6, обусловливает его способность эффективно сольватировать заряженные частицы, но неспособность протонировать исходные енамины и гидрохинон-аддукты. Соответственно, в нитрометане повышается вероятность индольного синтеза, что относится и к стадии окисления гидрохинон-аддуктов, и к последующим стадиям, особенно тем, для которых характерны окислительно-восстановительные процессы. Отсюда сделан вывод, что применение нитрометана может обеспечить, если не целенаправленный синтез 5-гидроксииндолов, то, по крайней мере, повышение вероятности индолизации по сравнению с бензофурановым синтезом. В литературе имеется ряд данных о подобных исследованиях [12,13], но в указанных работах не обсуждают причины преимущественного направления реакции.

В работе [14] предпринята попытка конструирования новых индол-со-держащих соединений на основе реакции Неницеску в твердой фазе. l.Py/DMF

1 V Fmoc О ч о

СН2С12,-15 ;2,5ч

ArgoPore-Rink-NH-Fmoc XIII

R3 а Ч о но. о о о

RNH, СН3 -U

TMOF,2*244

XIV N

СН-,

Первоначальный процесс включает в себя ацетоацетилирование ArgoPoreR-Rink NH2 смолы XIII дикетеном, приводящее к полимеру ацето-ацетамида XIV. После этого происходит образование соответствующего ена-минона через конденсацию с первичным амином в триметилортоформиате (TMOF), далее следует присоединение и-бензохинона, что приводит к образованию желаемого индола XV и в трифторуксусной кислоте происходит экстракция его из смолы.

Особенностью этой работы является то, что все реакции протекают на смоле без выделения промежуточных соединений.

При взаимодействии аминометиленинданона XVI с м-бензохиноном по аналогии с не аннелированными енаминами получают бензокарбазолы XVII [15]. Карбазол XVII присутствует в равновесии с енольной формой. Конденсация протекает с расширением инданонового цикла до циклогексанонового. Механизм этого превращения авторы не обсуждают.

Полученные соединения XVIII и XIX далее используют для синтеза аналогов алкалоида эллиптицина, обладающего высокой противоопухолевой активностью [16]. Несколько позже появилась подобная работа, которая отличалась тем, что в реакцию с енамином XVI вводили замещенный п-бензохинон [17].

При конденсации третичных енаминокетонов с л-нафтохиноном XX [18], получены неизвестные ранее производные нафтофурана [19].

XXII XXIII

Важно отметить, что взаимодействие хинона XX и енаминов XXI протекает неоднозначно и, наряду с образованием нафтофуранов XXII, выделены соединения, представляющие собой продукты гидролиза гидрохинон-аддуктов XXIII. Производные XXII использованы для синтеза аналогов биологически активных производных нафтофурандионов XXIV [20], а также для синтеза неизвестных ранее гетериленаминов XXV и XXVI, используемых авторами в дальнейшем в реакции Неницеску (см. далее).

XXII нмоз 0. АсОН сдор H2S04/H20

Me2S04 .NaOH,dioxane сн

QH.R-P

Me2NCH(OEt)2 О

QHtR-p

Л M,v

4NMC2 qh4r-p

J CH3

XXIV о " me2nch(oet)2 O

XXV

C5H4R-P

NMe,

XXVI

В работе [21] конденсация хинона с Л^-арил-^-кетоенаминами XXVII приводит к производным 6-гидроксииндола XXIX. В этой работе авторы подтверждают, что реакция протекает с образованием промежуточного ад-дукта XXVIII, т.е. первой ступенью (как это уже обсуждалось выше) синтеза 6-гидроксииндолов является атака ^-углеродного атома енамина по углероду карбонильной группы хинона.

XXVII XXVIII XIX

Впоследствии авторы [22] обосновали реальность этой схемы, проведя следующий синтез 6-гидроксииндола: R

XXXIV R=H,Me,Ar

Тот факт, что при окислении интермедиата XXXII до хинолацетата XXXIII последний быстро замыкается в 6-гидроксииндол XXXIV, по-видимому, подтверждает возможность подобной циклизации в ходе реакции Неницеску.

В работе [23] исследовали взаимодействие аминоурацила XXXV с наф-* тохиноном XX в АсОН и CH3NO2. В результате реакции образуется производное бензопиридоиндола XXXVI и продукт бис-присоединения урацила к нафтохинону XXXVII. Окисление XXXVII церий аммоний нитратом (CAN) привело к соответствующему хинону XXXVIII.

Me

Процесс образования тетрацикла XXXVI протекает по обычной для реакции Неницеску схеме. Авторы [23] попытались синтезировать производное более обширной плоской системы, чем образующийся при использовании п-бензохинона, которое может представлять интерес для получения новых ин-текаляторов.

Конденсация и-бензохинона с енаминокетоном XXXIX протекает с образованием дибензофурана XL и спиросоединения XLI [24].

XXXIX

По мнению авторов в реакции, имеет место два альтернативных направления: присоединение хинона по /^-положению енамина XL или присоединение хинона по ^-положению таутомерного диенамина XLI с последующей циклизацией. хинон соов

XL

XLI

Введение заместителей в хиноидное кольцо не влияет на ход реакции. Взаимодействие енаминокетона XXXIX с 2,6-дибромхиноном XXXVIII протекает, как и в работе [23], по двум направлениям [24].

Го

В случае с фенилмеркаптохиноном XLIV реакция протекает по-видимому, по аналогичной схеме, но в этом случае выделить удалось только спиросоединение.

При использовании в реакции с л-бензохиноном енаминокетонов XLVa,6, имеющих в 5 положении фенильный заместитель, образование спи-росоединений не наблюдалось. Продуктами реакции были дибензофуран XLVI и карбазол XLVII, соответственно.

XLVa,6 a NRR =морфолино- XLVIX=0 б NRR=HNC6H40CH3-4 XLVII X=NC6H40CH3-4

По мнению авторов отсутствие спиросоединений в этом случае, видимо, связано с наличием объемного фенильного заместителя в е-положении дие-наминового таутомера типа А [25], что приводит к затруднению атаки хино-ном по ^-углеродному атому. и аоос^яА

Интересная работа [26] посвящена исследованию конденсации ацетил-бензохинона XLVIII с 2-морфолиноциклогексаноном XLIX. На первом этапе конденсация приводит к циклическому аддукту L, который благодаря своей нестабильности при нагревании легко превращается в гидрохинон-аддукт LI.

Кислый гидролиз циклического аддукта L приводит к производному дибен-зофурана LIII.

О^/СНз но.

Nr

Здесь особо следует отметить, что дигидробензофурановое производное LIII достаточно стабильно и не подвергается дезаминированию в условиях процесса, что связано с S-син- расположением протона и морфолинового остатка в 2,3-позициях бензофуранового фрагмента этого трициклического соединения.

Интересно, что когда в качестве енамина используют N-толиленами-ноциклогексенон LIV, реакция идет иначе, и основными продуктами являются 5-сг/н-гексагидродибензофуранон LX и производное изохинолиния LIX [26]:

О^/СНз

О NH^^iP

XLVIII О

LIV

LV

Ha/NfcOH ->■ производное изохинолиния, 31% О

NH

LX

54%

И в том случае, когда в качестве исходного енамина берут 2-(п-толиламино)-циклопентен-2-он-1, образующийся гидрированный циклопен-табензофуран при обработке метанольным хлористым водородом превращается, в основном, в изохинолиниевое производное LXIV [26]: о

LXIII

Авторов интересовал вопрос - что первично в этой реакции - С-С присоединение по Михаэлю, свойственное реакции Неницеску, или циклопри-соединение по Дильсу-Альдеру. С помощью расчетов MNDO следует, что реакция протекает через (4+2) циклоприсоединение.

Таким образом, это исследование мы можем лишь условно отнести к реакции Неницеску, поскольку первая стадия процесса не полностью отвечает общепринятому механизму реакции, однако все другие промежуточные продукты (кроме адцуктов LI, LV), выделенные авторами, характерны для реакции Неницеску. Кроме того, следует отметить, что здесь скорее сказывается влияние структуры хинона (ацетилхинона), а не енамина и процесс цикло-присоединения включает образование связи между /^-углеродным атомом енамина и а-углеродным атомом хинона, т.е. общий ход процесса все же следует рассматривать в рамках этой реакции.

В работе [27] изучали конденсацию циклических а-оксоенаминов с бен-зохинонами. Взаимодействие л-бензохинона с //-циклогексиленамином LXIV протекает нехарактерно для реакции Неницеску: в результате образуются бензоксазепин LXV, а в качестве побочного продукта - 2,3-бисаддукт LXVI.

Образование последнего также нетривиально. Обычно образуются продукты 2,5 -присоединения.

LXVI

Конденсация производного 2-морфолиноциклогексена LXVIIIa с хино-ном приводит к дигидробезофуранам LXIX. При обработке циклического ад-дукта LXIX кислотой, происходит элиминирование морфолина с образованием бензофурана LXXI. Соединение LXIX, по мнению авторов, находится в равновесии с соединением с открытым циклом LXX. Это предположение авторы подтвердили, обработав адцукт LXIX (LXX) уксусным ангидридом и получив бисацилированный открытый продукт LXXII.

LXXIII

Реакция хинона с //-бензиламиноциклогексеном LXVIII6 неожиданно приводит к бензоксазину LXXIII.

Взаимодействие производного iV-морфолиноциклогептенона LXXIV с п-бензохиноном и 2,5-дихлорбензохиноном LXVII протекает по обычному пути, свойственному реакции Неницеску, и приводит к образованию циклических аддуктов - дигидробензофуранов LXXV, один из которых кислотной обработкой превращен в бензофуран LXXVI.

LXVU, R=C1

LXXV -о" a R=R=H б R'Cl, R=H

LXXVI

Представленные результаты показывают, что направление реакции зависит от величины карбонилсодержащего цикла в енамине и от заместителя у атома азота.

При взаимодействии хинона с 4-метоксифенильным производным 1,4-дигидропиридина LXXVII наблюдается неожиданное циклоприсоединение с образованием производных 1,4,4а,9-тетрагидро-1-аза-9-оксафлуоренов [28].

СОМе

LXXVTII

СОМе

LXXIX

R =R "=Ac или R* = Ac, R = Me

Согласно схеме, предложенной авторами, первой стадией является образование гидрохинон-аддукта, который затем циклизуется за счет атаки фенолят аниона по углероду иммониевого фрагмента с образованием 5-гидрокси-бензофурановой системы, конденсированной с пиридиновым циклом LXXVIII. Как видно из схемы, первая стадия - это, фактически, образование гидрохинон-аддукта, который далее циклизуется, по тому же типу, по которому происходит фурановая циклизация в реакции Неницеску - путем атаки кислорода фенолят аниона по углероду иммониевого фрагмента. В конечном итоге, результатом процесса является образование 5-гидроксибен-зофурановой системы, конденсированной с пиридиновым циклом.

I. 3. Ендиамины.

Проводилось исследование реакции Неницеску с ендиаминами (ЕДА), что представлялось интересным с учетом существенного повышения электронной плотности в ^-положении енаминового фрагмента за счет дополнительного влияния второй аминогруппы [29].

При взаимодействии 1-амино-1-анилино-2-ацетилэтилена с л-бензохи-ноном образуется так называемый карбиноламин - 2-амино-3-ацетил-7а-гидрокси-5,7а-дигидро-1-фенилиндолинон-5 LXXX, который затем превращен в 2-амино-3-ацетил~5-гидрокси-1-фенил-6-хлориндол при действии на него ацетилхлорида в пиридине [30].

ЕА

ЕДА о.

Ч^ч, сн, onT4

NH2

Ph

CH3COCI РУ

Реакция л-бензохинона с 1-амино-2-ацетил-1-бензоиламиноэтиленом LXXXI [30] приводит к гидрохинон-адцукту LXXXII, который при окислении неожиданно трансформируется в 4-ацетиламино-5-(2 ,5 -дигидрокси-фенил)-2-фенилоксазол LXXXIII, т.е. индолизации по Неницеску не происходит, а образование оксазольного цикла протекает с миграцией ацильного остатка к атому азота.

СОСН3 но.

LXXXIII

СОСН3

1.4. Нитроенамины.

Известны работы, посвященные взаимодействию хинонов с /?-нитроена-минами. Для других енаминов обычное направление реакции Неницеску связано с образованием 5-гидроксииндолов, однако, как уже отмечалось, при использовании /?-нитроенаминов получают 6-гидроксииндолы.

В работе [31] впервые в реакции Неницеску использованы нитроенами-ны, имеющие в ^-положении первичную или вторичную аминогруппы с различными заместителями.

Установлено, что при конденсации бензохинона с первичным енамином LXXXIVa в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида приводит к образованию исключительно бензофурана LXXXV с выходом 57%. В реакции с участием jV-метиленамина LXXXIV6 выделяют два продукта - бензо-фуран LXXXV с выходом 67% и производное индола LXXXVI6 с выходом 7%. При использовании //-бензиленамина LXXXIVb, соотношение полученных продуктов бензофуран - индол смещается в сторону увеличения содержания последнего (бензофуран - индол, ~50:16 %), хотя бензофурановая циклизация еще превалирует. Использование А^-ариленаминов LXXXIVr-ж приводит к дальнейшему увеличению количества индольных производных (LXXXVI) в смеси. n02 но. ас0н/ас20 Н r

LXXXTV LXXXV a R=H, б R= Me, в R=CH2Ph, г R=Ph, д RN^ftjMe-p, е R^I^OMe-p, ж R=C6Ii,CI-p

Таким образом, при применении енаминов LXXXIV6,B,e соотношение индол-бензофуран возрастает по мере перехода от ТУ-метил- к N-арил-енаминам. Авторы приводят предполагаемый механизм реакции образования 6-гидроксииндолов, в котором первой стадией является присоединение ена-мина по карбонилу хинона.

NOj I r H

N02

NOj

N^R

Исследование реакции Неницеску с вторичными циклическими нитро-енаминами показало, что направление реакции зависит от величины насыщенного цикла последних [32]. При конденсации я-бензохинона с енамином, содержащим пятичленный цикл, LXXXVIIa выделены два основных продукта реакции - производное 5-гидроксибензофурана LXXXVilla с выходом 34%, и продукт бис-присоединения амина к хинону - гидрохинон LXXXIXa с выходом 20%.

LXXXVIIa

LXXX Villa

LXXXIXa

При использовании в реакции енамина, содержащего шестичленный цикл LXXXVII6 в реакции, помимо производного бензофурана LXXXVIII6 и производного гидрохинона LXXXIX6, образуется замещенный 4,5-дигидрок-сииндол ХС. Выход бензофурана LXXXVIII6 составляет только 16%, а индола- 1%.

N02

NC0CH3

XCI

LXXXIX6

Дальнейшее увеличение размера кольца вторичного енамина, т.е. использование енамина LXXXVIIb, привело к тому, что выделить замещенный бензофуран не удалось. Процесс протекает неоднозначно и в результате реакции был выделен ряд веществ, все они - производные индола. он

ОАс

По мнению авторов [32] значительная конформационная подвижность семичленного кольца обуславливает достаточную стабильность соответствующего катиона иммония А, вследствие чего выделенные при реакции енамина LXXXVIIb и w-бензохинона соединения, в основном, принадлежат к 5-гидроксииндольному ряду.

Таким образом, для циклических енаминов при увеличении величины цикла превалирует индольная циклизация.

I. 5. Диендиаминокетоны.

При использовании диендиаминокетонов в качестве "енаминовой компоненты", при взаимодействии с я-бензохиноном можно было ожидать, что электрофильная атака будет протекать, как по /?-, так и по ^-положению ди-ендиаминовой системы.

В качестве исходных соединений выбраны 1-ароил-2-ариламино-4-диме-тиламинобутадиены-1,3 XCII [33], которые при кондесации с л-бензохи-ноном в уксусной кислоте давали производные индолилбензофурана XCIV. n-" о

О, xx-jc

- i

NMe2 н xcii хаи xciv

В этой работе впервые отмечен случай нехарактерного протекания реакции Неницеску: в конечном продукте сохраняется диметиламиногруппа, т.е. не происходит обычного для реакции Неницеску отщепления амина (МегЬГН), а замыкание бензофуранового цикла сопровождается дегидрированием ,С2-Сз связи. Авторы объяснили это стерическими причинами. В интер-медиатах XCIII протоны в положении 3 дигидрофуранового цикла и 2-диметил-аминогруппа находятся в S-син-положении, что затрудняет отщепление диметиламиногруппы. Строение соединений доказано методами ЯМР. Впоследствии аналогичные результаты были получены на большом числе примеров [34].

При использовании диендиаминов, содержащих не кето-, а нитрогруппу в ^-положении, реакция останавливается на стадии образования бензофури-ленаминов [35]. При взаимодействии диендиамина - 2,4-бис(диметиламино)-1-нитробутадиен-1,3 (XCV) с и-бензохиноном получен "продукт Неницеску" XCVI вместе с продуктами моно- и бис-1,4-циклоприсоединения к хинону -2,6-бис(диметиламино)-1,4-нафтохиноном XCVII и 2,6-бис-(диметиламино)-5,10-антрахиноном XCVIII [35].

-NOz но.

Me2N^4

XCV

NMe,

XCVIII, 9%

Также в работе [35] использован другой диендиамин - 4-диметиламино-2-(4-метоксифениламино)-1-нитробутадиен-1,3 XCIX. Реакция протекает с образованием бензофуриленамина XCVI, который, как и в предыдущей реакции, далее не превращается в производное бензофурилбензофурана, подобное индолилбензофурану [33].

CH3N02 ^ ^

NO,

NMe,

XCVI но

ЫОз

NMe2

OCH3 С

По данным масс-спектра бензофуран XCVI содержит примесь с М+=3 53, которой авторы приписали структуру индола С.

1.6. Гетериленамины.

В реакции Неницеску в качестве енаминовой компоненты использовали, также, гетериленамины. Соединения структуры XXV и XXVI вводили во взаимодействие с л-бензохиноном [17]. Результаты этой работы дали дополнительную информацию о стереохимических аспектах реакции Неницеску.

При введении в реакцию Неницеску гетериленамина XXVI, содержащего ароильный заместитель в 3 положении бензофуранового кольца получено бензофурановое производное, содержащее диметиламиногруппу, т.е. реакция протекает аналогично реакции хинона с диендиаминокетоном [34].

МеО.

QH4R-P

NMe2

2,3-дегидри- MeCL рование |—

1 J

При взаимодействии с гетериленамииом XXV, наличие довольно сильного электроноакцептора, такого как аннелированный бензохиноновый цикл, могло привести к S-син-анти инверсии и образованию нового бензофурано-вого кольца без заместителя во втором положении. Предположения, высказанные авторами в этой работе, подтверждены экспериментальными данными. син-анта-инверсия

-Me2NH

S-анти изомер

При использовании гетериленамина (XCVI), содержащего сильный акцептор (NO2 - группу) в 3-положении фуранового цикла, реакция с хиноном протекала с образованием 2-незамещенного бензофурана [36].

В данном случае дегидрирование промежуточного соединения не имеет места и стабилизация происходит за счет отщепления диметиламина.

При использовании в качестве енаминовой компоненты производных бензофурана, содержащих Ж^-группы в конденсированном бензольном ядре и в бензольном заместителе, т.е. удаленных от бензофуранового кольца, ни в одном из рассмотренных случаев в ходе реакции Неницеску не образуется соединений, без диметиламиногруппы в положении 2 образованного бензо-фуранового кольца [37].

Как уже упоминалось ранее, в случае использования диендиаминов [35] впервые было показано, что удаление электроноакцепторных заместителей от С3-атома приводит к исключению "S-CHH->S-aHTH обращения" конфигурации и затруднению элиминирования диметиламиногруппы - основным процессом является 2,3-дегидрирование.

I. 7. Азаенамины.

Важным фактором, обеспечивающим возможность протекания реакции Неницеску является повышенная электронная плотность в ^-положении ена-мина. Как уже упоминалось ранее, изменение характера различных заместителей оказывает значительное влияние на скорость и направление реакции [3]. При сопоставлении структур енамина и гидразона авторы работы [38] пришли к выводу, что и гидразоны, являющиеся по существу азаенаминами, могут вступать во взаимодействие с хинонами. енамин гидразон

Впервые в качестве енаминовой компоненты был использован азаена-мин - фенилгидразон бензальдегида CI [38]. При конденсации енамина CI с и-бензохиноном или хлорбензохиноном образуется аза-гидрохинон-аддукт CII.

CIII CIV

Известно, что для циклизации гидрохинон-аддуктов в индолы требуется окисление их до соответствующих хинон-аддуктов [3]. "Аза-гидрохинон-аддукты" довольно стабильны и требуется их окисление внешним реагентом, т.е. наличие электроноакцепторной азагруппы приводит к затруднению процесса окисления, и окислительная способность хинона в данном случае, по-видимому, недостаточна для трансформации гидрохинон-аддукта в хинон-аддукт. Окисление аддуктов СИ феррицианидом калия приводит к "индолизации" по Неницеску с образованием 5-гидроксииндазолов CIV, в реакции также образуются производные индазол-хинона CIII, причем в качестве основного продукта.

В продолжение исследований в работе [39] изучали взаимодействие п-бензохинона и нафтохинона с замещенными гидразонами: «-бром- (CVa), п-нитро- (CV6), я-метокси- (CVIb) фенилгидразонами бензальдегида. о v о

QH4R-P II -уН

Ph CVa-в г- О

QH4R-P

ОН CVI V

Ph

L О

QHtR-p V

Ph J г

Ph

CVII6 СУ1Па-в a R=Br, б R=N02, в R=OMe

Реакция и-бензохинона с гидразоном CVr, содержащим нитрогруппу не в альдегидном, а в "гидразиновом" бензольном кольце протекает медленно, и продукт реакции CIX был выделен с низким выходом. и а о

QH4N02-P

CVr

При использовании в конденсации с азаенаминами СУв,д нафтохинона XX получены диоксобензиндазолы СХа,б. Здесь, как и в предыдущем примере выделить промежуточные "аза-гидрохинон-аддукты" не удалось. Г

QH4R-P V

ЧА

СУв,д в R=OMe

QH.R-P

СХа,б a R=OMe б R=H

Таким образом, было показано, что реакция хинонов с гидразонами, названная авторами аза-Неницеску реакцией, носит общий характер. Кроме теоретической значимости процесса возможность подхода к 5-гидроксиинда-золам и индазолхинонам [39] представляет и практический интерес, так как среди гетероциклов этого типа найдена большая группа биологически активных соединений [40].

Интересна работа [41], в которой сделана попытка провести реакцию аза-Неницеску, используя не Л^-фенил-, а TV-метилгидразоны различных альдегидов. Реакция проводилась с нафто- и бензохинонами на многочисленных примерах. Во всех случаях не наблюдалось С-С присоединения по Михаэлю как в работе [38], а были получены аддукты (CXII,CXVII,CXIX) образующиеся за счет C-N присоединения гидразона к хинону. Замыкание цикла в производные бензиндазола проводили в жестких условиях. о о сн3 CXIII о о

CXV о о сн3 CXVIa,6 a R,=Ph б Rj=Ac о о

СНз АсОН О н,с н^аъ н3 + I

N. О

Нз

QH4R-P

Г4!

О СНз R, CXVII а,б о cxvm CXI г

О N. СХЗХ I сн3

QH4R-P

Авторы, сравнивая свои результаты с результатами работы [38] объясняют образование N-, а не С-адцуктов большей нуклеофильностью азота в N-метилгидразонах по сравнению с vV-фенилгидразонами.

II. Новые хиноны в реакции Неницеску.

Имеется только одно краткое сообщение, появившееся недавно [42], посвященная использованию гетероциклического хинона в реакции Неницеску. Взаимодействие 2-фенилизоиндол-1,3,4,7-тетраона СХХ с /?-аминокрото-новыми эфирами не приводит к обычному продукту реакции Неницеску - 5-гидроксипирролоизоиндолину CXXI. Реакция протекает за счет нуклеофиль-ной атаки ^-углеродного атома енамина по С3а, вместо С5, в результате получают соединение структуры СХХИ.

СХХ

СН3

CXXII

COOR

CXXIII

Оказалось, что перегруппировка этого вещества в ароматическое соединение возможна, выделен продукт СХХШ, строение которого подтверждают рентгеноструктурным анализом.

III. Краткие сведения о биологической активности.

Знакомство с публикациями последнего десятилетия по реакции Неницеску обнаружило не прекращающийся интерес к поиску биологически активных соединений в этом ряду. Приведем несколько примеров.

На основе реакции Неницеску с использованием л-бензохинона и 3-амино-3-арилпропионатов образуется 5-гидроксииндол. Метилирование гид-роксигруппы и затем нитрование по положению 4 индольного цикла привело к образованию 2-арил-3-этоксикарбонил-4-нитро-5-метоксииндолу, который окислили солью Фреми (нитрозодисульфонат калия) до соответствующего производного индолхинона CXXIV [43].

CXXIV

Серию индолхинонов изучали как потенциальные противоопухолевые соединения.

Также для изучения противоопухолевой активности с использованием реакции Неницеску было получено промежуточное соединение III для синтеза индолхинона ЕО 9, структура которого сходна с митомицином [7]. oconh2 lltl OCH3

Митомицин С

MeO.

COOMe

COOMe

Me СНО

III

COOB о CH3 E09

В работе [8] по реакции Неницеску получают 1,2,3-замещенный 5-гид-роксииндол VI, промежуточный продукт для синтеза LY 311727 - избирательного ингибитора фермента фосфолипазы А2 (s-PLA2), катализирующего процесс гидролиза фосфодиэфирных связей фосфолипидов, входящих в состав биологических мембран. осн3 н<

NH,

LY 311727

На основе бензокарбазолов XVII, получены соединения структуры XVIII и XIX [15], использованные в работе [16] для синтеза аналогов эллиптицина.

41

-БИБЛИОТЕКА '

Среди этих аналогов обнаружена цитостатическая активность соединений (CXXV и CXXVI) и противоопухолевая активность (соединение CXXVII). сн3 сн3о. н сн3 Эллиптицин

В работе [44] на основе реакции Неницеску получают 2-метил-З-бен-зоил-5-оксибензофураны CXXVIII, которые являются исходными соединениями для синтеза гидрохлоридов 2-метил-3-бензоил-4-диалкиламинометил-5-гидроксибензофуранов CXXIX.

Полученные соединения структуры CXXIX проявили заметную мест-ноанестезирующую активность.

Исследование [45] посвящено разработке нового препаративного синтеза производных бензофуро[3,2-е]пиридина и получению ключевых соединений СХХХ, которые по данным фармакологического изучения проявили слабую психотропную активность. сн3о^ н

СХХХ R

Резюмируя все вышеизложенное, следует еще раз отметить, что интерес к реакции Неницеску вполне оправдан: вариации исходных компонентов приводят к новым гетероциклическим соединениям, интересным как для изучения их химических свойств, так и для поиска биологически активных соединений.

Обсуждение экспериментальных результатов.

При изучении реакции Неницеску обычно, в той или иной мере, исследуется проблема влияния на ее ход и результаты структурных особенностей исходных енаминов или хинонов, причем, как это видно из литературного обзора, вариации енаминов реализованы в значительно большей степени. Из хинонов преимущественно использовались производные бензо- и нафтохинона [2,3].

В настоящей работе для исследования реакции Неницеску использованы как принципиально новые хиноны, так и новые енамины.

В качестве новой хинонной компоненты нами выбраны гетероциклические хиноны, которые ранее в реакции Неницеску практически не использовались1. Введение таких хинонов в реакцию привлекало нас возможностью синтеза новых систем, в которых пиррольный (или фурановый) циклы были бы аннелированы с исходным гетероциклом. Кроме того, нас интересовала зависимость направления реакции от характера гетероатома в хиноне.

В качестве исходных хинонов нами выбраны бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран).

Во второй части работы в качестве енаминовой компоненты использовали енамины а-оксолактамов, отличающиеся наличием электроноакцепторной (CONH) группы в «-положении и, соответственно, необычным для енаминовой системы распределением электронной плотности.

1 Единственная работа, в которой были в качестве исходных соединений использованы производные бензимидазолхинона, опубликована в [46] выполнена без подробного спектрального анализа образующихся продуктов и обсуждения возможных направлений протекания реакции Неницеску, которая для несимметричных хинонов может давать самые различные конденсированные индольные и бензофурановые производные.

Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску.

Основные выводы.

1. Впервые в реакции Неницеску в качестве хиноновой компоненты использованы гетероциклические хиноны такие, как: бензимидазолхинон (4,7-диоксобенимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран). Установлено, что в случае использования в реакции Неницеску бензимидазолхинона протекает исключительно индольная циклизация. Индазолхиноны и бензофуранхинон конденсируются с енаминами с образованием как индол-, так и бензофуран-содержащих трициклических соединений. При конденсации енаминов с ин-дазолхинонами синтезированы производные новой гетероциклической системы - пирроло[2,3-е]индазолы. Показана зависимость направления реакции от характера заместителей в енамине и гетероатома в исходном гетероциклическом хиноне. Разработан препаративный метод синтеза новых трициклических соединений, содержащих фрагменты индола и бензофурана, представляющие интерес для биологического изучения, а также для синтеза на их основе новых функциональных производных этого ряда.

2. Впервые в качестве енаминовой компоненты были исследованы енамины а-оксолактамов - 3-пиперидино-5,6-дигидропиридин-2-(1Н)-он и 3-пипериди-но-1,5,6,7-тетрагидроазепин-2-он, содержащие в а-положении электроноак-цепторный лактамный карбонил. Установлено, что их использование протекает с образованием пиридо- и азепинобензофуранов. Обнаружена необычная и неизвестная ранее для реакции Неницеску, трансформация промежуточных циклических гидрохинон-адцуктов в производные пирроло- и пири-дохроменов.

3. Установлено, что при последовательной обработке хроменопиридинов хлор-ацетилхлоридом и первичным арилалкиламином протекает рециклизация в неизвестные ранее производные пиридопиразиндионов. Препаративность разработанного метода позволяет получить разнообразные производные, включающие в свою структуру фрагмент 2,5-дикетопиперазина для биологического изучения.

4. Изучены альтернативные направления взаимодействия хинонов с енаминами с привлечением, в первую очередь ЯМР-спектроскопических, исследований, что позволило расширить представления о механизме реакции Неницеску.

5. Фармакологическое изучение полученных соединений показало, что среди производных хроменопиридина и пиперазин-2,5-диона обнаружен ряд веществ, обладающих выраженной противоязвенной активностью. Установлено, что соединение 9-ацетокси-4-(2-пиперидиноацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-хромено[3,4-Ь]пиридин-5-он проявляет умеренные седативные и миоре-лаксирующие свойства. Показано, что 1,2-диметил-3-этоксикарбонил-5-окси-6,8-дифенилпирроло[3,2-е]индазол обладает заметной цитотоксической активностью.

131

1. Nenitzescu C.D // Bull. Soc. Chim. Romania. - 1929. - V.l 1. - p.37.

2. Allen G.R. // Organic Reactions, N.Y., John Wiley and Sons. 1973. -V.20. - p.337.

3. Граник В.Г., Любчанская B.M., Муханова Т.И. Реакция Неницеску (обзор литературы). // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 6 - с. 37.

4. Arnaise S., Boenf Н., Buisson J.P. et al. // Mutagenesis. 1986. - V.l. -p.217.

5. Машковский М.Д. // "Лекарства XX века", М., "Новая волна". -1998.- с.320.

6. Гринёв А.Н., Першин Г.Н. // РСТ Int. Appl. WO 9008, 135 (C1C07D 209/04). 1990.

7. J.M. Pawlak, V.V. Khau, D.R. Hutchison and M.J. Martinelli. A Practical, Nenitzescu Based Synthesis of LY 311727, the First Potent and Selective s-PLA2 Ingibitor. // J. Org. Chem. - 1996. - V. 61. - p. 9055-9059.

8. Муханова Т.И., Алексеева Л.М., Кулешова Е.Ф., Шейнкер Ю.Н., Граник В.Г. Синтез З-ацил-5-оксииндолов и З-ацил-5-оксибензофуранов, влияние растворителя на направление реакции Неницеску. // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 2. - с. 60-65.

9. Гринёв А.Н., Флорентьева В.Л., Шведов В.И., Терентьев А.П. Исследования в области хинонов. Конденсация «-хинонов с иминами ацетилацетона. // Журн. Общ. Хим. 1960. - т. 30. - № 7 - с. 2311.

10. Трофимов Ф.А., Муханова Т.И., Гринёв А.Н., Шведов В.И. Исследования в области хинонов. О взаимодействии и-бензохинона с производными диалкиламиновинилкетонов. // Журн. Общ. Хим. 1967. -т. 3.-№ 12-с. 2185.

11. Гринёв А.Н., Родзевич Н.Е., Терентьев А.П. Исследования в области хинонов. Синтез некоторых jV-алкилзамещённых индолов. // Журн. Общ. Хим. 1957.- т. 27. - № 6 - с. 1690-1693.

12. Гринёв А.Н., Шведов В.И., Терентьев А.П. Рекция ацетилацетона с гс-бензохиноном. // Журн. Общ. Хим. 1956. - т. 26. - с. 1449-1451.

13. Ketcha D.M., Wilson L.J., and Portlock D.E. The solid-phase Nenitzescu indole synthesis. // Tetrahedron Letters. 2000. -V. 41. - p. 6253-6257.

14. Kucklander, U., Pitzler, H. und Кипа, K. DNA-Intercalators,I: Development of 2-Hydroxy-benzo(b)carbazoIe Derivatives as Cytostatics. // Arch. Pharm. ( Weinheim Ger.) 1994.- V. 327. - p. 137-142.

15. Gribble G.W., The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology. // Acad. Press Inc., San Diego, Calif. 1990. - V. 39. - p. 329.

16. Asche, C., Kucklander, U. Novel Benzob.carbazoles as Potential DNA Intercalators. // ( Weinheim Ger.) 2001.- 334: SI: S16-S16.

17. Муханова Т.И., Лыкова О.А., Алексеева Jl.M., Граник В.Г. Новый подход к синтезу 2-(5-оксибензофурил-3)нафтофуранов. // ХГС -1998. № 6. - с.748.

18. Kucklander U. Synthese von Benzindol-Derivaten. // Liebigs. Ann. Chem. 1978.-№ 1. - s.129.

19. Гринёв A.H. Состояние и перспективы работ по изысканию химико-терапевтических средств против вирусных инфекций. // Хим.-фарм. журн. 1970.- т.4.- № 5. - с. 6.

20. Eiden F. und Kucklander U. Uber die Darstellung von 5- und 6-Hydroxy-indol-Derivaten nach dem Nenitzescu Verfahren. // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.).- 1971.-304.-№ 1 - p. 57.

21. Kucklander U., Herweg-Wahl U. und Кипа K. Synthesis and Oxidative Cyclization of 3-(4-Hydroxyphenil)-4-amino-3-penten-2-ones. // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.). 1991. - 324. - p. 7.

22. Панишева Е.К., Алексеева JIM, Граник В.Г. Новый подход к синтезу бензо|^.пиримидо4,5-Ь]индолов. // Хим.-фарм. журн. 2004. - № 3-е. 48.

23. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M. and Granik V.G. The Unexpected Formation of a Spirobenzofuran-3,l -cyclohexene. Derivative during the Nenitzescu Reaction. // Mendeleev Commun. 1993. - № 2. - p. 40-41.

24. Любчанская b.m., Алексеева jl.m., Граник В.Г. Циклические енами-нокетоны в реакции Неницеску. // Хим.-фарм. журн. 1997.-е. 41-43.

25. Kucklander U., Кипа К. und Schneider В. Addition of a-Ketoenamines to 2-Acetil-p-benzoquinone. // J. prakt. Chem./ Chem.-Ztg. 1993. - 335. -4. - p. 345-350.

26. Kucklander U., Кипа К., Schneider В. Reaction of 2-Amino-2-cycloalken-l-one Derivatives with p-Benzoquinones, III. // Arch. Pharm. ( Weinheim Ger.) 1993.- 326 - 7- p. 415-420.

27. Дорохов B.A., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез N,N- ацеталей ацилкетенов и их Е^-изомерия. // Изв. АН СССР, Сер. химич.- 1990. -№2-401.

28. Алексеева Л.М., Муха нова Т.И., Панишева Е.К., Анисимова О.С., Турчин К.Ф., Комков А.В., Дорохов В.А., Граник В.Г. Аминали аце-тилкетена в реакции Неницеску. // Изв. Акад. наук, Сер. химич. -1999.-№ 1-с. 160-165.

29. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Ацетали лактамов амидов кислот. Новый синтез производных З-нитро-6-оксииндола. // ХГС. 1992. - № 3. - с. 40-45.

30. Любчанская В.М., Саркисова JI.C., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Аце-тали лактамов амидов кислот. Исследование реакции циклических /?-нитроенаминов с я-бензохиноном. // ХГС. 1992. - № 3. - с. 357-362.

31. Mukhanova T.I., Alekseeva L.M., Anisimova O.S. and Granik V.G. An Unusual Stereoelectronically-dictated, Quinone-mediated Dehydrogena-tion Implicated in Dienediaminoketone Nenitzescu Reactions. // Mendeleev Commun. 1995. - p. 69-70.

32. Муханова Т.И., Алексеева Л.М., Анисимова О.С., Граник В.Г. Использование диендиаминов в реакции Неницеску. // Хим.-фарм. журн. 1995. - № 9. - с. 47-49.

33. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M. and Granik V.G. Synthesis of Functionally-substituted Dienediamines and some Chemical Transformations. // Mendeleev Commun. 1995. - p. 68-69.

34. Mukhanova T.I., Panisheva E.K., Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M., Sheinker Y.N. and Granik V.G. y9-(Benzofur-2-yl)- and (Indol-2-yl)enamines in the Nenitzescu Reaction. // Tetrahedron. 1997. - V.53. -№ 11. - p. 177-184.

35. Муханова Т.И., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез 2-диметил-амино-З-гетерил-5-гидроксибензофуранов по Неницеску на основе нитросодержащих енаминов бензофуранового ряда. // ХГС. 2000. -№ 4. - с. 482-487.

36. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M. and Granik V.G. The First Example of Aza-Nenitzescu Reaction. A New Approach to the Heterocyclic Quinones Synthesis. // Tetrahedron. 1997. - V.53. - № 44. - p. 1500515010.

37. Любчанская B.M., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Реакция аза-Нени-цеску. // ХГС. 1999. - № 5. - с. 640-644.

38. Fujimura Y., Ikeda Y., Matsunaga I. Synthesis and pharmacological activities of 3-phenylindazole derivatives. // Yakugaku Zasshi. 1986. - V. 106. - p. 995.

39. Buff H. and Kucklander U. Reaction of N-Metyl-hydrazones as Azaena-mines with Quinones. // Tetrahedron. 2000. - V.53. - 56.- p. 5137-5145.

40. Kleinhans, A., Kucklander U., Reiss, G., Frank, W. Isoindoloquinone as Synthone in the Nenitzescu-Reaction. // Arch. Pharm. ( Weinheim Ger.) -2001.- 334: SI: S17-S17.

41. Муханова Т.И., Граник В.Г., Денисов A.B., Трубицына Т.К., Шварц Г.Я., Машковский М.Д. Синтез и местноанестезирующая активность производных 2-метил-3-бензоил-5-оксибензофуранов. // Хим.-фарм. журн. 1994. -№> 12. - с. 23-26.

42. Муханова Т.И., Алексеева JI.M., Кулешова Е.Ф., Граник В.Г. Ацета-ли лактамов и амидов кислот. Новый подход к синтезу бензофуро3,2-с.пиридина. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 3. - с. 5456.

43. Гринёв А.Н., Зотова С.А., Богданова Н.С., Николаева И.С., Першин Г.Н.Синтез и противовирусная активность окси- и оксопроизводных бензимидазола и хиноксалина. // Хим.-фарм. журн.- 1974. № 3.- с. 5.

44. Weinberger L., Day A.R. Syntheses of dimethoxybenzimidazoles, dihy-droxybenzimidazoles, and imidazo-/?-benzoquinones. // J. Org. Chem. -1959.- № 24. p. 1451. Chem. Abstr. - 1960 - v.54 - № 6.

45. Phillips M.A. The Formation of 2-Substituted Benziminazoles. // J. Chem. Soc. 1928,-p.2-2393.

46. Любчанская B.M., Алексеева Л.М., Савина C.A., Граник В.Г. Реакция нафто- и бензимидазолхинонов с енаминами. Синтез конденсированных бензофуранов и индолов. // ХГС. 2003. - № 1.-е. 65-68.

47. Badoz-Lambling J., Bardin J.C. Ion solvation by nitromethane. // Electro-chim. Acta. 1974. - 19 - 725.

48. Paul R.C., Parkash R. Nitromethane as a coordinating polar solvent. // Res. Bull. Panjab. Univ. Sci. 1971. - 22- Pt.1-2. - 193.

49. Любчанская B.M., Алексеева Л.М., Савина C.A., Граник В.Г. Индазолхиноны в реакции Неницеску. Синтез пирроло2,3-е.- и фуро[2,3-е]индазолов. // ХГС. 2000. - № 11.-е. 1482-1490.

50. Гринёв A.H., Латыпова C.B., Машковский М.Д. и др. // Хим.-фарм. журн. 1967,- № 4. - с. 9.

51. Гринёв А.Н., Шведов В.И., Панишева Е.К. и др. Синтез и исследования противовирусных свойств в ряду производных 2-метил-5-оксииндола. // Хим.-фарм. журн. 1967.- № 9. - с. 9.

52. Гринёв А.Н., Саркисова Л.С., Любчанская В.М. Синтез и изучение противовирусной активности аминометильных производных 4-окси-5-метоксииндола. // Хим.-фарм. журн. 1984.- № 9. - с. 1080.

53. Гринёв А.Н., Панишева Е.К., Черкасова А.А. и др. Синтез и противовирусная активность 2-алкиламинометильных производных 5-оксииндола. // Хим.-фарм. журн. 1987.- № 1. - с. 52.

54. Inouye Y., Kakisawa Н. Total Syntheses of Tanshone-I, Tanshone-II and Cryptotanshinone. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1969. - 42 - 3318. Chem. Abstr. - 1970 - v. 72- 31519s.

55. Гринёв A.H., Любчанская B.M., Урецкая Г.Я. // Авторское свидетельство № 622269. "Способ получения 2-карбэтокси-3-метил-4-оксибензофурана".

56. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Шашков А.С., Гра-ник В.Г. Синтез фуроиндолов и бензодифуранов по реакции Неницеску. // ХГС. 2003. - № 7. - с. 1012.

57. Любчанская В.М., Алексеева Л.М., Савина С.А., Шашков А.С., Гранин В.Г. Енамины а-оксолактамов новые синтоны в реакции Неницеску. // Изв. АН. Сер. Хим. - 2002. - № 10. - с. 1736.

58. Глушков Р.Г., Волскова В.А., Смирнова В.Г., Магидсон О.Ю. // Докл. АН СССР 1969. - 187 - 327. Dokl. Chem., 1969 (Engl. Transl.).

59. Brenner M., Rickenbacher H. Eine einfache Synthese von Z-Lysin. // Helv. Chim. Acta. 1958. - 41 - №1-181.

60. Francis W.C., Thornton J.R., Werner J.C., Hopkins T.R. The Preparation and Ammonolysis of a-Halogen Derivatives of f-Caprolactam. A New Synthesis of Lysin. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - 80. - 6238.

61. Дис. канд. хим. наук Смирновой В.Г. .// ВНИХФИ, Москва. 1973. -с.93.

62. Kucklander U., Schneider В. Zur Umsetzung von 2-Amino-2-cyclopenten-l-on-Derivaten mit p-Benzochinon. // Chem. Ber. 1986.-119.-p. 3487.

63. Cassis R., Tapia R., Valderrama J.A. "Studies on quinones. XIII. Synthesis and reactivity in acid medium of cyclic 0,N-ketals derived from acyl-benzoquinones and enamines". // J. Heterocycl. Chem. 1984. -21.- 869.

64. Weiss M.J., Allen G.R., Gibs G., Pidasks C., Poletto J.F., Remers W.A. // Topics in Heterocycl. Chem., Ed. Castle R.N., Wiley J. and Sons. 1969. - 190.

65. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M., Savina S.A., Shashkov A.S. and Granik V.G. Novel synthesis of chromene and benzofuran derivatives via the Nenitzescu Reaction. // Mendeleev Commun. 2002. - № 1. - p. 15.

66. Граник В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. - т.53. -№4-651.

67. Полиевктов М.К., Григорьев А.Б., Смирнова В.Г., Граник В.Г., Глушков Р.Г. О протонировании ог-енаминов лактамов. // ХГС. -1973.-№4-569.

68. Граник В.Г., Костюченко М.П., Смирнова В.Г., Глушков Р.Г., Шейнкер Ю.Н. Изучение протонирования «-енаминов лактамов методом Л

69. ПМР. // Журн. Орган. Химии. 1973. - т. 9. - 2299.

70. Brown Н.С. Chemical Effects of Steric Strains. // J. Chem. Soc. 1956. -1248.

71. Граник В.Г. Влияние величины цикла на свойства и реакционную способность циклических систем. // Успехи химии. 1982. - т. 51 - № 2 - 207.

72. Lyubchanskaya V.M., Savina S.A., Alekseeva L.M., Granik V.G. Recy-clization of chromenopyridine derivatives to pyridopyrazinediones. // Mendeleev Commun. 2003. - p. 29.

73. Posner Т., Hess R. Beitrage zur Kenntnis der undesattigten Verbindunftgen. X. Uber die Einwirkung von fruem Hydroxylamin auf Cumarine. // Chem. Ber. 1913. - 46. - 3816.

74. Kostka K. Badania w grupie pochognich chromonu. III. Reakcje amin pierwszo- I drugorz^dowych z benzo-y-pironem I co-formilo-o-hydroksyacetofenonem. // Roczn. Chem. 1966. - т.40. - № 10 - 1683.

75. Сосновских В .Я., Усачев Б.И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-Трифторметил- и 6-нитро2-трифторметилхромоны в реакциях с аминами. // Изв. АН, сер. хим. 2001. - 8. - 1357.

76. Бикрофт Б.В. // "Общая органическая химия", Химия, М. 1986. - 10. -304.

77. Граник В.Г. Органическая химия. Реакция Неницеску. // М., Вузовская книга. 2003.

78. Yano S., Harada М., Watanabe К. et al. Antiulcer activities of glycy-rhetinic acid derivatives in experimental gastric lesion models. // Chem.Pharm.Bull. (Tokyo) 1989. - V. 37. - N 9 - P. 2500.

79. Derelanko M., Long J. Carbenoxolone Sodium protects rat gastric mucosa against Ethanol-induced necrosis. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1981. - V. 166. -N3 - P. 394.

80. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // М. - 2000. - с. 155.

81. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. II Л. - 1963.

82. Токсикология новых промышленных химических веществ. -Вып.13. Л. - 1973. - с. 47.

83. Boyd М. R. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. In: Jr De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (eds) // Principles and Practice of Oncology Updates. 1989. -V. 3. - № 10. - P. 1-12.

84. Gray G.D., Wickstrom E. Evaluation of anchorage-independent proliferation in tumorigenic cells using the redox dye alamarBlue. // Biotechniques. 1996. - V. 21(5). - P. 780-782.