Синтез и свойства бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и продуктов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4854894

ЧИРКОВА Жанна Вячеславовна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА БЕШОФУРАН-5,6-ДИКАРБОНИТРИЛОВ И ПРОДУКТОВ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 9 ГЕН 2011

Ярославль - 2011

4854894

Работа выполнена на кафедре «Общая и физическая химия» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Абрамов Игорь Геннадьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Герасимова Нина Петровна ФГБОУВПО «Ярославский государственный технический университет»

доктор химических наук, профессор Шапошников Геннадий Павлович ФГБОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Ведущая организация: Институт элементоорганических

соединений РАН им. А.Н. Несмеянова

Защита состоится 6 октября 2011 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ярославского государственного технического университета по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т 88.

Автореферат разослан 5 сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ильин А. А.

Актуальность работы. В настоящее время одним из основных направлений исследований в области органической химии является разработка новых методов синтеза ароматических и гетероциклических соединений, на основе которых возможно создание эффективных и относительно простых в производстве люми-несцирующих, фотопроводящих материалов, а также биологически активных соединений. К ним относятся оршо-дикабонитрилы, конденсированные с различными гетероциклическими фрагментами. Использование реакции ароматического нуклеофильного замещения атома брома и нитрогруппы в 4-бром-5-нитрофтало-нитриле (БНФН) амбинденгными С-.О-нуклеофилами, а также функционализация синтезированных бетофуран-5,6-дикарбошприлов и 4-[2-11-2-оксоэтил]-5-нтро-фталонитрилов открывают широкие возможности для получения гетероцикличе- ■ ских оротодикарбонитрилов и создания на их основе фталоцианинов, флуорофо-ров, полимеров и лекарственных препаратов.

Данная работа является продолжением научных исследований, проводимых в Ярославском государственном техническом университете в рамках задания федерального агентства по образованию: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункщюнальных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнолошй» на 2008 - 2012 гт. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 852836).

Цель работы: Разработка методов синтеза и функционализации замещённых бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и продуктов на их основе.

Для достижения этой цели необходимо решить следующие задачи: исследовать закономерности Б^Аг-реакции 4-бром-5-нитрофталонитрила с амбидешными С-, О-нуклеофилами; изучить закономерности реакции восстановления бензофу-ран-5,6-дикарбонтрилов; синтезировать новые замещённые орто-дикарбоншрилы бензофуранового, бензизоксазольного, индольного рядов, а также бензофуро[3,2-с]пиридины; изучить строение и возможности практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна:

Впервые показано, что при ароматическом нуклеофильном замещении атома брома в БНФН амбидешными 1,3-дикарбонильными соединениями на первой , стадии преимущественно образуются С-аддукты, которые при последующем внут- ; римолекулярном замещении нитрогруппы О-реакционным центром трансформи-

руются в бензофураны различного строения. В случае же менее активных 2,4-диоксоэфиров на второй стадии преобладают процессы расщепления С-адаукта, приводящие к образованию продуктов монозамещения, которые были использованы для синтеза о/дао-дикарбонитрилов 1,2-бензизоксазольного и 1-гидрокси-индольного рядов. Изучены вопросы, связанные с селективностью протекания указанной реакции.

Модифицирована трёхкомгоненгаая реакция Биджинеллии (К^еШ), в которой в качестве основного субстрата впервые использовались замещённые 2-аминовинилбензофуран-5,6-дикарбонитрилы. Разработан новый метод синтеза ранее не описанных в литературе орто-дикарбонитрилов пиридинового и пирими-динового рядов.

Показано, что обработка боргидридом натрия 3 -К.-карбонилбеюофуран-5,6-дикарбонитрилов в зависимости от строения и условий проведения реакции приводит к восстановлению карбонильной группы до гидроксильной, восстановлению двойной связи фуранового фрагмента, а в некоторых случаях наблюдается раскрытие бензофуранового цикла с образованием соответствующих фенолов.

В ходе исследований синтезировано и идентифицировано более 100 соединений, ранее не описанных в литературе.

Практическая значимость работы:

Впервые предложен метод синтеза замещённых бензофуран-5,6-дикарбоншрилов на основе реакции БНФН с натриевыми енолягами замещённых 1,3-дикарбонильных соединений.

Разработан метод синтеза замещённых 4-гадрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов на основе взаимодействия БНФН с карбонильными производными фенилацетоншрилов.

На основе полученных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов синтезированы не описанные в литературе орто-дикарбонитрилы 1,2-бензизоксазолъного, 1-гид-роксииндольного, пиридинового и пиримидинового рядов.

Проведённые с рядом специализированных организаций (ИНЭОС РАН, ЯГПУ им. КД. Уцшнского) совместные исследования и испытания синтезированных соединений позволили определить круг замещённых о/то-дикарбонитрилов, наиболее перспективных с точки зрения их практического использования в микроэлектронике, оптической технике, полимерной химии, фармакологии.

Положения, выносимые на защиту:

Закономерности 5ЛАг-реакции БНФН с амбиденгными С-, О-нуклеофилами на примере замещённых 1,3-дикарбонильных соединений и производных 2,4-диоксоэфиров.

Методы синтеза не описанных в литературе замещённых орто-дикарбошприлов бензофуранового, беюизоксазольного, индольного рядов, в том числе способы получения новых замещенных беюофуро[3,2-с] пиридинов и бегоо-фуран-5,6-дикарбоншрилов, содержащих во втором положении ациклический енаминный, винильный и тетрахщфогафимидин-2-тионовьш(оновьш) заместители.

Метод селективного синтеза замещенных 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-беюоксазин-3-онов на основе взаимодействия БНФН с карбонильными щюизвод-

ными фенилацетонигрилов.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на XXI международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», г. Уфа (окгабрь, 2008 г.); международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале 21 века», г. Санкт-Петербург (апрель, 2009 г.); I международной конференции ((Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск (май, 2009 г.); выставке научно-технического творчества молодежи НТТМ-2009, г. Москва (июнь, 2009 г.); всероссийской научно-практической конференции ((Принципы зеленой химии и органический синтез», г. Ярославль (октябрь, 2009 г.); ХШ международной научно-технической конференции ((Наукоемкие химические технологии-2010», г. Суздаль (июль, 2010 г.); Ш международной конференции ((Химия гетероциклических соединений», г. Москва (октябрь, 2010 г.), П международной конференции ((Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железно-водск (апрель, 2011 г.), УШ международная конференция «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореологая», г. Ярославль (июнь, 2011 г).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе 10 статей в центральных реферируемых и международных изданиях, рекомендованных ВАК, получено 2 патента РФ.

Личный вклад автора состоит в определении целей, теоретическом обосновании, планировании и проведении экспериментов, синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждении, интерпретации полученных результатов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 164 страницах, включает 9 таблиц, 33 рисунка. Список литературы включает 211 источников. Доценты, подтверждающие практическую ценность разработок, приведены в приложении.

В литературном обзоре рассмотрены некоторые аспекты реакции ароматического нуклеофильного замещения, наиболее характерные методы синтеза бензо-фуранов, проводится анализ работ по их практическому применению. В химической часта изложены основные результаты и выводы работы. Экспериментальная часть содержит методики синтеза, очистки и анализа промежуточных и целевых продуктов и физико-химические константы новых соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Разработка метода синтеза бензофуран-5,6-дикарбонитрилов 1.1 Синтез натриевых енолятов 1,3-дикарбонильных соединений

Известно, что натриевые еноляты 1,3-дикарбонильных соединений по своей природе являются амбиденгными соединениями и в зависимости от строения и условий проведения реакции могут являться как С-, так и 0-нуклеофилами.

1,2а- R=Ri=CH3; b - R=CH3, RrOCzHs; с- R= Ph, R,=OC2H5; d - R=€H3) R,=4-CH3OC(iH4; e - RCH3, R,=4-CH3C6H4; f - R=CH3, Ri=2-fliienyl; g - R=CH3, Ri=Ph; h - RCHs, RiH-ClCfl,; i - R=ftiranyl, R,=4-CH3C<H4; j - R=finanyl, Rr4-ClC(ft; k - R^t-CHjOQH,, Rf^-ClQiif; 1 - RCOCOOCHj, ^«ЮЩЭОЩ m - R=COCOOCH3, RH-CftCeH^ n - R=COCOOCH3, R,=2-tMenyl; о - R=COCOOC2H5, R,=4-CH3OC<il,; p - R^COCOOQHs, RH-CftOGft;

q - 4,4-диметил-2,б-диоксоциклогексил 3: a - R^HsOCA; b - R=4-CH3C<ii,; с - R=2-thimyl; d - R=Ph; e - R=4-aCsHa 4: a- Ri=CH3, Rj= C2H5; b - R,=funmyl, RpQHj; с - Ri=4-CH3C1C6H+, RrCjHs; d-R^COCOOCHb RfCH3; e- R,=COCOOC2H5> RrCA;

1^-Дикарбоншрильные соединения превращали в натриевые еноляты 2 (а-с, я) с выходом 90-95 % путём обработки соединений 1 (а-с, <0 гидридом натрия в сухом гексане. Для получения коммерчески недоступных реагентов нами был разработан метод синтеза натриевых енолятов замещённых 1,3-дикарбонильных соединений

l(a-c,l-q)

2(a-q)

З(а-е) 4 (а - е)

Схема!

2 (d-p), в основе которого лежит реакция конденсации Кляйзена соответствующих ацегофенонов 3 (а-е) с эфирами кислот 4 (а-е) в присутствии гидрида натрия.

Свойства и строение подобных 1,3-дикарбониш>ных соединений достаточно подробно описаны в литературе, поэтому детальное изучение соединений 2 (a-q) и 1 (I-р) нами не проводилось. Синтезированные нами соединения без дополнительной очистки были использованы при проведении дальнейших исследований.

1.2 Исследование реакции БНФН с амбивдентными 1,3-дикарбонильными соединениями С целью получения новых соединений бензофуранового ряда был разработан метод синтеза 2-К-3-Кгбеюофуран-5,6-дикарбонитрш10в на основе реакции ароматического нуклеофильного замещения атома брома и нитрогруппы в БНФН -амбидентными С-, О-нуклеофилами, в качестве которых использовались натриевые еноляты замещённых 1,3-дикарбонильных соединений 2 (a-h, q).

XX

NC'

бнфн 5

/м

чО

7 (а - h, q) 8

2,6, б', 7: а - R=RfCH3; b - R=CH3, R,=OC2H3; с- R=Ph, Rr<Xyfc d - R=CH3> RH-СНзОСбН,; e - R=CH3, R1=4CH3C6H4; f - R=CH3, Ri= 2-thienyl, g - RCHj, R.=Ph, h - R=CHs, Ri= 4- СПСДь q - 4,4-диметал-2,б-диоксощжпогексил Схема2

Установлено, что указанная реакция гротекала при 25 °С в растворе ДМФА в течение 12-20 ч. Исключением являлись соединения 2а и 2Ь, для которых время реакции с БНФН уменьшалось до 2 ч, что объясняется более высокой реакционной способностью 1,3-дикетонов, имеющих алифатические заместители, и кетокислот. Также исключением являлось и соединение 2q, при использовании которого температуру реакции необходимо увеличить до 100 °С, что связано с низкой активность данного С-нуклеофильного реагента. Выход целевых бегоофуранов 7 (a-h, q) достигал 70-85 %, а в качестве побочного продукта в этой реакции зафиксировано образование 4,5-дициано-2-нитрофенолята натрия 8.

Особенностью данного метода является то, что натриевые еноляты 1,3-дикарбонильных соединений 2 (a-h, q) использовались не только в качестве реагентов, но и как депротонирующие агенты, поэтому для эффективного протекания реакции необходим их двукратный мольный избыток.

Установлено, что в присутствии избытка соединения 2 шггермедиат 6 не накапливался в реакционной смеси, так как сразу после его образования происходила депротонизация последнего, приводящая к получению in situ О-нуклеофила 6'. Последующее внутримолекулярное нуклеофильное замещение нитрогруппы в ин-термедиате 6', образовавшимся О-нуклеофильным центром, завершало формиро-. вание целевых бензофуран-5,6-дикарбошприлов 7 (a-h, q).

Строение синтезированных беюофуран-5,6-дикарбонитрилов подтверждено совокупностью данных масс-спеюрометрии и Ж-, ЯМР-спеюроскопии ('Н, 13C,NOESY).

1.2.1 Влияние строения реагента на направление протекания реакции

С целью определения влияния строения натриевых енолятов 1,3-дикарбо-нильных соединений на селективность процесса образования бензофуран-5,6-дикарбошприлов была изучена реакция БНФН с реагентами 2 (I-k), содержащими различные заместители.

о Nao

R,

«с-ч

6'(»-к)

2,6', 7,9: а - К=К,=СН3; Ь - ЯСНз, Я,=ОС2Н5; с-К=РЬ, К,=ОС2Н3;

<1 - Я=СНз, ^МСНзОСеЩ е - ЯСНэМе, В-гФСНзСДь í - Я=СН3, К,=2-Чмепу1; ё - ЯСНь Я^РЪ; Ь - К=СН3, Яр^-СЮЛ; {- Я=&гапу1, Яг^ФСНзСбН* ) - Я=Гигапу1, ^И-аСбЩк-КИ-СНзОСбН^КН-аСЩ, Схема 3

Установлено, что в случае использования реагентов с заместителями К и Ль различающимися по своей природе, например, К.=СН3, а ^КЮАБс, Аг, Не!, реакция протекала селективно и образовывался только один изомер 7 (а-Ь), у которого СНз-группа находится во втором положении, что подтверждено данными спектроскопии ЯМР 13С. В случае, когда заместители В. и В.) имеют ароматаческий характер, например, К=Аг, а Б^Не^ образовывалась трудноразделимая смесь двух изомеров 7 и 9 в соотношении 3:1 - для (ь}) и 1:1 - для (к). Соотношение этих продук-

тов в смеси было определено по интегральным значениям соответствующих сигналов протонов в ЯМР 'Н- спектре, а отнесение сигналов изомеров было сделано на основания анализа кросс-пиков в NOESY-спектре.

В рассмотренных примерах образование двух С-нуклеофильных центров в интермедиате 6' возможно за счёт таутомерии двойной связи и последующая циклизация происходит по тому реакционному центру, отрицательный заряд на котором более локализован, что, в свою очередь, определяется природой заместителя.

2 Восстановление бeнзoфypaн-5,6-дикapбoнитpилoвNaBI^^ С целью повышения гидрофильности синтезированных новых замещённых бензофуран-5,6-дикарбонитрилов были изучены закономерности реакции восстановления соединений 7 (a, b, d-f) NaBH, в различных условиях.

Установлено, что при обработке указанных соединений боргидридом натрия в С2Н5ОН в течение 0.5-1 ч при 25-30 °С с выходом до 75 % образуются 3-R-(гадроксиметш>2-мет1шбензофуран-5,б-дикарбонитриль110 (a, d-f). Исключением являлось соединение 7Ь, у которого вместо восстановления карбонильной группы наблюдалось раскрытие бензофуранового цикла с образованием смеси E/Z-изомеров lib в соотношении 2/3, что объясняется неустойчивостью 7Ь в основной среде.

7,10,11: а—11г=СНз; Ь - К^ОСгНь <1 - ЯгФСНзОСД», е - К.1=4-СНзСбН5, ^ ^ = 2-1Мепу1

Схема4

Неожиданным оказалось, что при проведении указанной реакции в ТГФ восстановлению подвергалась не только карбонильная группа, но и двойная связь бензофуранового цикла. При этом образовывалась смесь, состоящая из 40-60 % 3-КЧщгфоксимешл)-5,6-дицианобензофурана 10 (а, d-f), 20-40 % З-ЬЦгадроксиме-тил)-2,3-дищпро-5,б-дицианобеюофурана 12 (Л-ф и до 35 % алкилфенолов 13 Установлено, что увеличение количества КаВЕЦ, а также времени протекания реакции способствует накоплению побочных продуктов 13 (Д-£). Необходимо отметить, что в соединении 14Ь и в этом случае вместо ожидаемого восстановления

апкоксикарбонильной группы, происходило раскрытие бензофуранового цикла с одновременным восстановлением д войной связи.

7, Ю, 12-14: а - ЯгОД,; Ь - ЯгОСгШ, <1 - Иг^-СНзООа, е - ЯН-СИзОЙ, {- Я,=2-Йаепу1

Схема 5

В синтезированных соединениях гидроксильная группа сравнительно активна и на примере реакции алкилирования показана возможность дальнейшей функционализации полученных продуктов 10 (а, <1, е). Так, при кипячении соединений 10 (а, (1) в растворе спирта (СН3ОН, ¿-С3Н7ОН, С2Н5ОН,) при кислотном катализе с выходом 63-72 % были синтезированы соответствующие простые эфиры 16 (а-ё).

10: а - =СНЬ а - ЯрФСНзООН»; 15: а - ЯгСЦ; Ь - Кг=/-Рг, с-Я^СЙ 16: а - Ыг=СНз, В.гСН3; Ъ - Кг^СНзСД, ИгСНз; с - КгФСЦАШ, Йг^-Рг, <1 - К,=4-СНАШ, КгС2Нь е - ^М-СНзОСбНд, &гСН3; Ъ - Кг^-СНзООД, Яг^'-Рг.

Схема 6

Строение синтезированных соединений также было подтверждено совокупностью данных ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спегарометрии. Кроме того, с помощью НОЕБУ-спектроскопии доказано, что восстановление двойной связи в фурановом цикле соединений 12 (1-1) происходит селективно и образуется только один изомер с /яраис-константами спин-спинового взаимодействия = 6.7-7.3 Гц.

и

3 Синтез винилпроизводных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов

При взаимодействии синтезированных бензофуран-5,6-дикарбошприлов 7 (b, d-h) с диметилацеталем диметилформамида, который одновременно является растворителем и реагентом, при 60-70 °С были получены с выходом 75-85 % замещённые аминовинилбензофураны 17 (b, d-h).

7 (Ь, <1 - Ь)

7,17: Ъ - Я,=ОС2Н3; с1 - ЪМ-СНзОСД; е - Я^НзСЛ^ М1!=2-1Ыепу1; g - И-гРЬ; Ь - ^=4-00^

Схема7

При взаимодействии бензофуран-5,6-дикарбонтрилов 7 (Ь, е, g) с альдегидами при 90-100 °С с выходом 65-70 % были получены соответствующие стирил-производные 19 (а-1).

NC

-о И I N0" ^

7 С«», е, 8) 18 (а - с) 19(а-0

7 а - Я^-СНзОСбН,, е - Я1=4-СНзС6Н4, % - Я.=РЬ; 18 а ~ п=0, Я2=ОСН3; Ь - п=0, ^(СН,),; с - п=1, Я^Н; 19а- ЯгФСНзОСЛ, га=1, ЯНЭСНз; Ь - ЯгФСНзОСбН*, га=1, КгКССЩь; с-^=4-СН3СЛ, пт=2, К2=Н; ё-^^ФСНзСеД,, т=1, К2=М(СН3)2; е - Я1=4СНзОН4, Яг= ОСН3; Г- К^-СНзОСД, т=2, Ыг=Н; Схема8

Для получения соединений, с помощью которых можно модифицировать полиэфиримиды с целью придания им нелинейно-оптических свойств, был разработан метод синтеза гадроксипроизводных 20 заключающийся в восстановлении соединений 17 (ё-б) в спиртовом растворе двукратным избытком КаВН} при 60 °Св течение 2-3 ч. Выход целевых продуктов 20 ^-ё) составляет 65-75 %.

/

NaBH, NC,

-ö ~ NC^^O

17(d-g) 20 (d - g)

17,20: d - Ri=4-CH3OCtfl4; e - ЯгФСНзОЩ f - Ri=2-lhienyl; g - Rf=Ph Схема 9

Строение соединений 17 (b, d-h), 19 (a-f) и 20 (d-g) подтверждено данными Ж-, ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спеюрометрии. 7/?дас-положение заместителей при двойной связи в винильном фрагменте определено на основании значений КССВ протонов в ЯМР 'Н-спектрах, которые составляют 13 Гц для аминовиниль-ных производных и 16 Гц для стирилпроизводных бегоофуран-5,6-дикарбо-нитрилов.

4 Реакции по аминовинильной группе бензофуран-5,6-дикарбонитрилов 4.1 Синтез 2-{£)-аминовинилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов

При взаимодействии синтезированных бегоофуранов 17 (d, е) с аминами 21 (а, Ь) при 90-100 °С в растворе ДМФА происходило переаминирование димета-ламиннош фрагмента соответствующим iV-нукпеофшюм с образованием целевых 2-{£)-амшовинш1беюофуран-5,6-дикарбонифилов с выходом 80-85 %.

17: <1 - К1=4-СНзОС(|Н4; е - ЯгФСНзСбЩ 21: а - Яз=СбН5; Ь - Кт=4-тофЬо1у1.

22: а - К,=4-СН3ОС6Н,; Кг=СбН5; Ъ - К1=4-СН3ОС6Н4, Кз=4-тафЬо1у1; с - К,=4-СН3СбН1, ИКЖ (1 - Я^СНзСбН,, Кз=4-тофЬо1у1.

Схема 10

Этот пример иллюстрирует возможность функционализации концевых аминогрупп синтезированных 2-аминовинилбензофуран-5,6-дикарбоншрилов.

4.2 Синтез бензофуро[3,2-с]пирвдин-7,8-дикарбонитрилов

Для синтеза ранее недоступных замещённых беюофуро[ЗД-с]пиридинов была шучена реакция взаимодействия амшовишмбеюофуран-5,6-дикарбо-ншрилов 17 (с1-§) с аммиаком и гидроксиламином.

Взаимодействие соединений 17 (й^) с 25 % аммиаком протекало в растворе ДМФА в присутствии каталитических количеств и-толуолсульфокислоты при постепенном повышении температуры реакционной массы с 25 °С до 100 °С, что приводило к получению с выходом 15-30 % соед инений 23 По нашему мнению, в выбранных условиях первоначально протекала реакция переаминирования димегаламиновинильной группы в субстрате 17, а затем внутримолекулярная циклизация образовавшегося промежуточного продукта в целевой продукт 23.

Замена аммиака более активным солянокислым щпроксиламином приводила к получению с выходом 75-80 % jV-оксидов 24 (d-g). В этом случае для полного завершения реакции было достаточно перемешивания реакционной массы в течение 2 ч при температуре до 60 °С.

24 (d - g) 17 (d-g) 23(d-g)

11,16,17 d - R,=4- СН3ОС6Щ e - R,= 4- CHjCÄ; f - R,= 2-thienyl;g - R,= Ph

Схема 11

Строение синтезированных соединений 23 и 24 подтверждено совокупностью данных ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектромегрией.

43 Синтез замещенных 2-[2-оксо(таоксо)-1,2уЗ,4-тетрап1дропнрнм1ЗДИН-5-ил]- беюофуран-5,6-дикарбонитрилов

С целью получения новых замещённых бензофуран-5,6-дикарбонитрилов, содержащих во втором положении тетрагидрогаф:вшд1Ш-2-оновый(таоновьш) фрагмент, нами была модифицирована трехкомпонентная реакция Биджинелли (ВД>шеШ), в которой в качестве основного субстрата использовались предварительно синтезированные замещённые 2-аминовинилбеюофуран-5,6-дикарбо-нитрилы 17 (Ь, <1, е, д).

17 Ъ - ^=ОС2Щ <1 - ^=4-СН:ОСЛ, е - ^=4-СН3СЛ, 111= 2-йепу1

23 а-Х=0, Ь-Х=8;24 a-RгOCH3,b-Rг=H;

25 а - ^=ФСНзСбН4, И^Н, ХЮ; Ъ - К,=4-СН3СбН4, RJ=OCH3, Х=0; с _ К4=4-СН3С6Н() Яг=Н, Х=8; Л - ^=4СН3СбШ, Кг=ОСН3) Х=Б; е _ К1=ФСН3ОС6Н4, R2=OCH3, Х=Б; Г-1^=ОС2НЛ=Н,Х=8; % - ^=ОС2Н5, ^=ЮСН3) Х=0; Ь - 2-Мепу1, R2=OCH3, Х=3. Схема 12

Целевые тетрагидропиримидш-2-он(таонь1) 25 (а^) были синтезированы с выходом 50-75 % при нагревании эквимолярных количеств исходных соединений в ледяной уксусной кислоте в течение 8-18 ч. Установлено, что реакция протекала

селективно с образованием одного стерео изомера с аксиальным расположением арильного заместителя в пиримидиновом цикле. Строение соединений 25 (a-h) подтверждено совокупностью данных Ж- ЯМР 'Н, NOESY, 13С-спек1роскопии и масс-спектрометрии. Для соединения 25а записан спектр что

позволило доказать образование одного стереоизомера с аксиальным расположением арильного заместителя в пиримидиновом Рисунок 1. Общий вид молекулы 25 а в пред-цикле. ставлении атомов эллипсоидами

5 Синтез 2-К-бензофуран-5,6-дикарбонитрилов

Обработка беюофуран-5,6-дикарбонитрилов 7 (d, е, g) различными основаниями (NaOH, CHjONa, QHsONa) при 3040 °С в течение 0.5-1.5 ч приводила к раскрытию фуранового цикла с образованием соответствующих фенолов 26 (d, е, g), которые были выделены с выходом 16-40 % при подкислении фильтрата концентрированной HCL Последующее нагревание полученных продуктов 26 (d, е, g) в растворе муравьиной кислоты или в хлористом метилене в присутствии и-толуолсульфокислоты приводила к образованию 2-замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов 27 (d, е, g) с выходом 50-60 %, что подшерждено данным ИК-, ЯМР 'Н, NOESY-спекгроскопии и масс-спектрометрии.

нсоон

7 (d, е, g) 26 (d, с, g) Í7(d,t,g)

7,26,27: d - Kf^UZH&C^ e - Rf^HAHtg- Ri= Ph; R= H, СНз, C2HS Схема 13

'' Работа вьшолнена совместно с Центром реттокхпругаурных исследований ИНЭОС РАН, при акшв-ном участии ст. науч. сотр., кавд фш.-мат. наук Супоницкого КЮ.

6 Реакция БНФН с производными 2,4-диоксобутановых кислот

С целью получения не описанных ранее в литературе бензофуран-5,6-дикарбоншрилов с алкоксикарбонильной группой во втором положении была изучена реакция БНФН с замещёнными 2,4-диоксоэфирами 2 (1-р).

1,2: l-RCHj, ИгФСНзООД; m - R=CHj, Ri^HjC^ n - R=CH3, R,=2-thienyl; o - R=C2Hs, Я1=4-СНЗС)С«НЬ p - RC2H5, Ъ=4-СНзСбН4 28,28', 29 a - R=CH3, Ri^t-CHjOCJi,; b - R=CH3, Я^НзСДЪ; с - R=CHj, R,=2-thienyI; d-RCiH* RH^HjOCíH); e- RfCiHsA^HjC^ 30,31 a - Я1=4-СНзОСбН*; b - RH-CH3QH4; с - R1=2-thiaiyl.

Схема 14

При изучении данной реакции с помощью ЯМР 'Н-спектроскопии нам удалось зафиксировать образование и накопление в реакционной массе с-комплеков 28' (a, b, d). Установлено, что в зависимости от условий проведения реакции (рН, температура, время) можно получить один из трех продуктов замещения или их смеси. При проведении реакции при комнатной температуре по аналогии с синтезом соединений 7 образование бензофуранов 29 (а-е) не происходит, что, можно объяснить более высокой стабильностью комплекса Мейзенгеймера 28', за счет участия в делокализации отрицательного заряда карбонильной и карбоксильной групп. В этом случае зафиксировано только замещение атома брома в БНФН, приводящее к селективному образованию 4-(2-К-2-оксоэтил)-5-нихрофталони1рилов 30 (а-с), которые выделяли с выходом 67-75 % при разбавлении реакционной массы 5 % водным раствором НС1.

При проведении рассматриваемой реакции при 40-60 °С доминировали 1,2-бензизоксазол-5,6-дшсарбонитрилы 31 (а-с), образование которых наблюдалось также и в присутствии оснований.

Нагревание реакционной массы при 70-80 °С в течение 12 ч приводило к образованию смеси бензофуранов 29 (а-е) и 1,2-бензизоксазолов 31(а-с). Низкий выход (20-30 %) целевых продуктов 29 (а-е) связан с протеканием побочной реакции ретро-Кляйзена интермедиата 28 (а-е). Получить бензофураны 29 (а-е) селективно с выходом 35-45 % удалось только при использовании в данной реакции в качестве реагентов 2,4-диоксоэфиров 1 (1-р) и карбоната калия (К2С03) в качестве депротонируклцего агента. Для полной конверсии БНФН потребовалось нагревание реакционной массы при 80-100 °С в течение 6-8 ч.

Строение соединений 29 (а-е) и 30 (а-с) подтверждено данными ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также данными РСА соединения 29а (Рисунок 2).

С далью получения 1,2-беюгооксазол-5,6-дикарбонтрилов 31 (а-с) соединения 30 (а-с) нагревали растворе ДМФА (ДМСО) в присутствии двух моль ТЭА при 80-100 °С в течение 4-6 ч, в результате чего происходило образование целевых продуктов с выходом до 85 %. Установлено, что при проведении реакции обратимо образуется устойчивый комплекс Мейзенгеймера А, строение которого подтверждено совокупностью данных двумерных 'Н-'Н и 'Н-|3С спектроскопий. При его нагревании происходила нитро-китритная перегруппировка по схеме 15.

В случае добавления к о-комплексу А в растворе ДМСО одного эквивалента CH3ONa при последующем нагревании реакционной массы при 100-120 °С в течение 2-4 ч происходило элиминирование нитрогруппы и образование в качестве основного продукта бензофуран-5,6-дикарбонитрилов 27 (а-с) с выходом 72-78 %.

NC

NC

•R,

В

С

31 (а - с)

27,30,31 а - ЯгФСНзОСДй Ь - Rr^-CHsCA; с - R^-thienyl. Схема 15

Строение соединений 31 (а-с) было исследовано с помощью ЯМР-спекгроскопии и масс-спектрометрии. Однозначно определить положение атомов О и А^в гетероциклах 31 (а-с) удалось только с помощью РСА на примере соединения 31 Ь (Рисунок 2).

29а 31Ь

Рисунок 2. Общий вид соединений 29а и 31Ь в представлении атомов эллипсоидами

6.1 Синтез 1-гидрокси-2-Я-индол-5,6-дикарбошприлов

Ншрогруппу в полученных соединениях 30 (а-с) восстанавливали с использованием различных химических восстановителей (SnCl2 в спиртовом растворе НС1, Zh в NH4CI в ТГФ, Na2S204 в водно-спиртовой среде) при 2545 °С.

NC.

\\

30(а-с) О

NC' ^ N 32(а-с) ОН

Xxf

CHjIor

BrCHjCOOCHj

NC

34 (а, Ь)

NC'

33 (а-с)

ОКа

30,32,33: а - ЯН-СНзОСбН,; Ъ - К,=4-СН3СЛ«(%); с - 111=2-йепу1 34: а - ЯН-СНзОСбН* Кг=СН3; Ь - К1=4-СН3ОС6Нь Е^СНгСООСНз Схема 16

Установлено, что во всех случаях селективно с выходом 76-83 % образовывались соответствующие 1-гидрокси-2-К-1Я-индол-5,6-дикарбоншрилы 32 (а-с). В случае использования в качестве восстановителя дитионита натрия 1-гидрокси-

индол-5,б-дикарбошпрш1ы образовьшались в солевой форме 33 (а-с), которые после обработки водным раствором соляной кислоты переходят в целевые соединения 32.

Образование А^-гидроксииндолов 32 (а-с) подтверждено совокупностью данных спектральных методов и химическим путем - алкилированием иодистым метилом и метиловым эфиром бромуксусной кислоты соединения 32Ъ. В спектре ЯМР *Н продукта метилирования 34а наблюдается дополнительный сигнал меток-сигруппы при 3.9 м.д., а для 34Ь - сигналы метокси- и метиленовой групп.

6.2 Синтез 5,6-дициано-3-К-бензофуран-2-карбоновых кислот С целью получения 5,6-дициано-3-11-1-бензофуран-2-карбоновых кислот была изучена реакция восстановления синтезированных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов 29 (а, Ь) КаВН4в спирте при комнатной температуре. Установлено, что в выбранных условиях одновременно протекали две реакции: гидролиз ал-коксикарбонильной группы и восстановление 3-карбонильной группы, приводящие к получению 5,6-дидаано-3-(п1Дрокси-К-метш1)-1 -бензофуран-2-карбоновых кислот с выходом 55-60 %.

29,35: а - Я=СН3) ЯИ-СНзОСбЩ Ъ - Я=СН3, ЯН-СЦС^;

Схема 17

Строение синтезированных соединений 35 (а-с) подтверждено методами ИК-, ЯМР 'Н, "С-спектроскопии и масс- спектрометрии.

7 Синтез замещённых 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов

На основе БНФН и натриевых енолятов этиловых эфиров З-циано-2-гидрокси-3-К-проп-2-еновых кислот 37 (ач1) нами разработан новый двусгадийньш метод синтеза замещённых 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бегооксазин-З-онов.

Исходные реагенты 37 (а-<1) получали с выходом 66-80 % по реакции конденсации Кляйзена в присутствии гидрида натрия из коммерчески доступных и-замещённых фенилацетонитрилов 36 (а-<1) и этилового эфира щавелевой кислоты 2е по схеме 18:

37 (а - <1)

36,37: а - К=Н; Ь - 11=СНз; с - 11=ОСН3; (3 -КС1;

Схема 18

Первая стадия получения целевых замещённых 4-щцрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-З-онов - реакция БНФН с двукратным избытком енолягов 37 (а-с!) - протекала в растворе ДМФА при комнатной температуре в течение 24150 ч. Установлено, что, несмотря на амбидентную природу нуклеофила 37 (ач1), в выбранных условиях протекало О-нуклеофильное замещение и продуктами реакции быгш щггроэфиры 38 (а-с!) с выходом до 65 %.

ЫС'

XX + г

N0, Оч

5 37 (а - <1) "" 38 (а - Л)

37,38: а-К=Н, Ь- К.=Ме, с- Я= ОМе, ¡3- Я=С1 Схема 19

На второй стадии при обработке синтезированных нитроэфиров 38 (а-ё) двухвалентным оловом в спиртовом растворе соляной кислоты при 40-50 °С протекала реакция внутримолекулярной восстановительной циклизации, в результате которой с выходом 60-75 % были получены целевые 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бетоксазин-3-оны 39 (а-(1).

38 (а - Л) 39 (а-ф ОН

38,39,40: a-R.HH, Ь- Я=Ме, с- Я= ОМе, (1- Я=С1 Схема 20

Строение синтезированных соединений подтверждено данным ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спеетрометрии, а для соединения 39с ещё и метилировали-

ем гидроксильной группы йодистым метилом. В этом случае по данным ЯМР 'Н-спектроскопии в образовавшемся продукте реакции 40с при атоме К! зафиксирован дополнительный сигнал метоксигруппы в области 4.06 м.д.

Кроме того, доказательство структуры соединения 39с было проведено с помощью РСА:

Рисунок 3. Общий вид соединения 39с в представлении атомов эллипсоидами.

8 Практическое использование синтезированных соединений

Синтезированные бензофуран-5,6-дикарбонитрилы тетрагидропиримидин-2-оново-го(тионового) ряда 25 (а-ф и 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-оны 37 (а-с) были испытаны в научно-исследовательской лаборатории ЯГПУ им. К Д. Упшнского с целью определения их влияния на микрореологические свойства красных клеток крови человека.

Установлено, что оба класса соединений угнетают агрегацию эритроцитов по сравнению с контрольным образцом (суспензия эритроцитов в физиологическом растворе), что сопровождается значительным улучшением кислородгранс-портной функции крови и повышением её текучести. Причем, наиболее ярко этот эффект проявляется для соединений 25, содержащих в пиримидиновом фрагменте карбонильный атом кислорода в положении 2'. Всё это свидетельствует о перспективности использования синтезированных соединений для создания фармакологических препаратов.

Соединения 7(а-4), 15(<1,17(<1,18(е, 22(0,23 (й, е) были переданы на испытания в ННЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова Установлено, что указанные замещённые бензофуран-5,6-дикарбоншрилы под действием УФ-излучения флуо-

ресцируют в области 400 - 520 нм. Длина волны флуоресцентного излучения зависит от донорно-акцепторных свойств периферийных заместителей, определённое сочетание которых позволяет добиться флуоресценции целевого соединения с заданной длиной волны в широком диапазоне значений. Данные орто-дикарбоншрилы могут бьггь использованы в качестве исходных соединений для получения флуоресцирующих материалов, для индикации жесткого излучения, для защшы ценных бумаг и т.д.

ВЫВОДЫ

1. Впервые на гримере замещённых 1,3-дикарбонильных соединений изучены закономерности взаимодействия БНФН с амбвдентными С-, О-нуклеофилами. Установлено, что в выбранных условиях первым в 5лАг-реакцию с БНФН вступает С-реакционный центр нуклеофила с образованием интермедиата, который внутримолекулярно замещает нигрогруппу, завершая формирование фу-ранового цикла.

2. Впервые установлено, что при взаимодействии БНФН с избытком натриевых енолятов эфиров 2,4-диоксобутановых кислот образуются адцукш С-нуклеофильного замещения атома брома в субстрате, которые в присутствии оснований подвергаются реакции ретро-Кляйзена с образованием 4-нитро-5-(2-оксо-2-11)-фтало-нитршюв. Показано, что полученные продукты в основных средах превращаются в замещённые 1,2-бетюоксазол-5,6-дикарбонитрилы, а при химическом восстановлении- циклизуются в 1-гидрокси-2-К-индол-5,6-дикарбоншрилы.

3.Изучены закономерности реакции восстановления бегоофуран-5,6-дикарбонитрилов боршфидом натрия. Установлено, что при проведении указанной реакции в спиртовом растворе селективно восстанавливается только карбонильная группа, а в ТГФ реакция протекает с образованием смеси продуктов более глубокого восстановления.

4. Результаты проведённых исследований положены в основу разработанных новых методов синтеза не описанных в литературе замещённых орто-дикарбонитрилов бензофуранового, бензизоксазольного, индольного рядов. Предложены способы получения новых замещённых бешофуро[3,2-с]пиридинов, а также беюофуран-5,6-дикарбонитрилов, содержащих во втором положении ацик-

лическитй енаминный, виннльный и тетрапщюгафИМидин-2-тж>новый(оновый) заместители.

5. Исследованы особенности реакции БНФН с карбонильными производными фенилацетонтрилов и разработан новый селективный деустадийный метод синтеза замещённых 4-гадрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов.

6. Совместные исследования, проведённые с рядом специализированных организаций, позволили определить круг фото-дикарбонитрильных производных, наиболее перспективных с точки зрения их практического использования в медицине, оптической технике и ряде других областей.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1.Исследование реакции взаимодействия 4-бром-5-ншрофталонтрила с карбоциклическими С-нуклеофилами / Ж. В. Чиркова, О. В. Маковкина, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов, Г.Г. Красовская // Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». - 2008. - Т. 51, вып. 8. - С. 21-22.

2. Synthesis of 5,6-dicyanobenzofiirans based on 4-bromo-5-nitrophtlialonitrile / Zh. V. Chirkova, S. I. Filimonov, I. G. Abramov, S. I. Firgang, G. A. Stashina, A. S. Shashkov // Mendeleev Commun,. - 2009. - V. 19. - P. 332.

3. Синтез тиоксотетрагидропиримидинкарбоновых кислот / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов, А. С. Шашков, С. И. Фирганг, Г. А. Сташина // Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». -2010. - Т. 53, вып. 4. - С. 83-86.

4. Synthesis of 2-охо- and 2-Moxo-5-(benzofln-an-2-yl)tetrahydropyrimidines / Zh. V. Chirkova, S. I. Filimonov, I. G. Abramov, S. I. Firgang, G. A. Stashina // Mendeleev Commun. - 2011. - V. 21. - P. 47.

5. Synthesis of novel substituted 4-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2ff-1,4-benzoxa-zine-6,7-dicarbonitriles / Zh. V. Chirkova, S. I. Filimonov, I. G. Abramov, S. I. Firgang, G. A. Stashina, K. Yu. Suponitsky // Heterocycles. - 2011. - Vol. 83, № 4. - P 755.

6. Синтез новых флуоресцирующих соединений на основе замещённых 5,6-дицианобензофуранов / Ж. В. Чиркова, А. С. Данилова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов Н Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». - 2011. - Т. 54, вып. 5. - С. 20-22.

7.Синтез новых замещённых 6,7-дициано-1,2,3,4-тетрагщфохиноксалин-2-онов / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, А. С. Данилова, В. Б. Лысков, И. Г. Абра-

мов, С. И. Фирганг, Г.А. Сташина // Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». -2011. - Т. 54, вып. 6. - С. 21-23.

8. Восстановление 3-карбонилзамещённых 5,6-дицианобензофуранов на-трийборгвдридом / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов, С. И. Фирганг, Г. А. Сташина // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 8. - С. 1693 -1696.

9. Синтез новых замещённых беюофуро[ЗД-с]гафидин-7,8-дикарбонитри-лов / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, П. А. Хорн, И. Г. Абрамов, С. И. Фирганг, Г.А. Сташина // Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». - 2011. - Т. 54, вып. 10.-С. 26-28.

10. Синтез 2-замещённых бензоксазол-5,6-дикарбоншрилов / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, М. Н. Воронько, И. Г. Абрамов // Изв. Вузов. Сер. «Химия и хим. технология». - 2011. - Т. 54, вып. 10. - С. 24-25.

11. Пат. № 2425047 РФ. МПК С071М98/04. Способ получения замещенных 4-гвдрокси-3-ок«)-3)4-дигидро-2Н-1,4-бегооксазин-6,7-дакарбошприлов на основе 4-бром-5-ншрофталоншрила / Ж В. Чиркова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов. -Опубл. 27.072011, Бюл. № 21.

12. Пат. № 2425031 РФ. МПК 0)70209/40. Способ получения 3-заме-щенных 2-амино-1-гидрокси-5,6-дицианоивдолов на основе 4-бром-5-нитро-фталонигрила / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов, В. С. Шарунов. -Опубл. 27.07.2011, Бюл. № 21.

13. Чиркова, Ж В. / Синтез новых замещённых бензофуран- и бензофу-ро[3,2-с]пиридин орото-дикарбонитрилов / Ж. В. Чиркова, В. Б. Лысков, И. Г. Абрамов, С. И. Филимонов // Тез. докл. XXI Междунар. научно-техн. конф. «Реактав-2008», г. Уфа, октябрь 2008 г. - С. 97-98.

14. Чиркова, Ж В. / Новый способ синтеза замещеннных 5,6-дицианобензофуранов / Ж В.Чиркова, П. А. Хорн // 62-я регион, науч.-техн. конф. студентов, магистрантов и аспирантов ВУЗов «Молодёжь. Наука. Инновации - 2009», г. Ярославль, апрель 2009 г. - С. 34.

15. Чиркова, Ж В. / Восстановление 3-карбонилзамещенных 5,6-дицианобензофуранов натрийборгидридом / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, ИГ. Абрамов // Тез. докл. междунар. конф. Основные тенденции развития химии в начале XXI века, г. Санкт-Петербург, апрель 2009 г. - С. 468.

16. Чиркова, Ж. В. / Новый метод синтеза замещеннных 5,6-дицианобензо-фуранов на основе 4-бром-5-нтрофталоштгрила / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, И. Г. Абрамов, С. И. Фирганг, Г. А. Сташина // Тез. докл. междунар. научно-техн. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, май 2009 г. - С. 466.

17. Чиркова, Ж. В. / Химическая трансформация замещенных бензофуран-5,6-дикарбоншрилов / Ж В. Чиркова, С. И. Филимонов, И.Г. Абрамов, А.П. Хорн, АС. Данилова // Мат. всерос. научно-практ. конф. «Принципы зеленой химии и органический синтез», г. Ярославль, октябрь 2009 г. - С 240.

18. Чиркова, Ж. В. / Новый подход к синтезу замещенных тетрагидропи-римидин-2-тионов(онов) / Ж В. Чиркова, С. И. Филимонов, И.Г. Абрамов // Тез. докл. междунар. ваучно-техн. конф. «Наукоемкие химические технологии-2010», г. Суздаль, июнь 2010 г. - С. 235.

19. Чиркова, Ж В. / Синтез пятачленных гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом / Ж. В. Чиркова, С. И. Филимонов, И.Г. Абрамов, С. И. Фирганг, Г. А. Сташина // Мат. междунар. конф. «Химия гетероциклических соединений», г. Москва, октябрь 2010 г. - С. 66.

20. Чиркова, Ж В. / Синтез ЛЦО-содержащих пятичленных гетероциклов, конденсированных с фталонитрильным фрагментом / Ж. В. Чиркова, П. А. Хорн, С. И. Филимонов, И.Г. Абрамов, С. И. Фирганг, Г. А Сташина // Мат. междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск, апрель 2011 г. - С. 260.

21. Чиркова, Ж В. / Исследование изменения агрегации эритроцитов при инкубации с конденсированными о-дикарбонтрилами / Ж. В. Чиркова, Е. В. Узикова // Мат. УШ Междунар. конф. «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореологая», г. Ярославль, июнь, 2011 г. - С. 98.

Печ. л. 1. Заказ 891. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

ВВЕДЕНИЕ.

1 Литературный обзор.

1.1 Нуклеофильное ароматическое замещение.

1.1.1 Механизм реакции активированного нуклеофильного ароматического замещения.

1.1.2 Движущая сила ^дАг реакций.

1.1.3 Влияние природы уходящей группы.

1.1.4 Влияние природы нуклеофила.

1.1.5 Роль среды в 5дгАг-реакциях.

1.2 Амбидентные С-, О-содержащие нуклеофилы.

1.2.1 Реакционная способность амбидентных нуклеофилов.

1.2.2 Влияние кето-енольной таутомерии на реакционную способность 1,3-дикарбонильных соединений.

1.2.3 Влияние природы противоиона и растворителя в реакциях с амбидентными нуклеофилами.

1.3 Методы синтеза бензофуранов.

1.3.1 Синтез бензофуранов по реакции ЭкАг типа.

1.3.2 Синтез бензофуранов из О-арилкетоксимов.

1.3.3 Синтез бензофуранов на основе ацетелинидов.

1.3.4 Синтез (2,3 )бисбензофуранов по Неницеску.

1.3.5 Синтез бензофуранов на основе а-(2-галогенбензоил)кетонов.

1.4 Применение соединений бензофуранового ряда.

1.5 Выводы из литературного обзора.

2 Химическая часть.

2.1 Разработка метода синтеза бензофуран-5,6-дикарбонитрилов.

2.1.1 Синтез натриевых енолятов 1,3-Дикарбонильных соединений.

2.1.2 Исследование реакции БНФН с амбиндентными 1,3-дикарбонильными соединениями.

2.1.1.1 Влияние строения реагента на направление протекания реакции.

2.2 Восстановление бензофуран-5,6-дикарбонитрилов КаВН*.

2.3 Синтез винилпроизводных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов.

2.4 Реакции по аминовинильной группе бензофуран-5,6-дикарбонитрилов.

2.4.1 Синтез 2-(£)-аминовинилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов.

2.4.2 Синтез бензофуро[3,2-с]пиридин-7,8-дикарбонитрилов.

2.4.3 Синтез замещенных 2-[2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил]-бензофурап-5,6-дикарбонитрилов.

2.5 Синтез 2-К-бензофуран-5,6-дикарбонитрилов.

2.6 Реакция БНФН с производными 2,4-диоксобутановых кислот.

2.6.1 Синтез 1-гидрокси-2-К-индол-5,6-дикарбонитрилов.

2.6.2 Синтез, 5,6-дициано-3-К-бензофуран-2-карбоновых кислот.

2.7 Синтез замещённых 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов.

2.8 Биологическая активность синтезированных соединений.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Исходные вещества.

3.2 Методики синтеза реактивов и полупродуктов.

3.3 Методы анализа.

3.4 Организация, материалы и методы исследования агрегации эритроцитов

3.5 Статистические методы обработки экспериментальных данных.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. В настоящее время одним из основных направлений исследований в области органической химии является разработка новых методов синтеза ароматических и гетероциклических соединений, на основе которых возможно создание эффективных и относительно простых в производстве люминесцирующих, фотопроводящих материалов, а также биологически активных соединений. К ним относятся оргао-дикабонитрилы, конденсированные с различными гетероциклическими фрагментами. Использование реакции ароматического нуклеофильного замещения атома брома и нитрогруппы в 4-бром-5-нитрофталонитриле (БНФН) амбиндентными С-,0-нуклеофилами, а также функционализация синтезированных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и 4-[2-К-2-оксоэтил]-5-нитрофталонитрилов открывают широкие возможности для получения гетероциклических орто-дикарбо-нитрилов и создания на их основе фталоцианинов, флуорофоров, полимеров и лекарственных препаратов.

Данная''работа является продолжением научных исследований, проводимых в Ярославском государственном техническом университете в рамках задания федерального агентства по образованию: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов, с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 852836).

Цель работы: Разработка методов синтеза и функционализации замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и продуктов на их основе.

Для достижения этой цели необходимо решить следующие задачи: исследовать закономерности БдАт-реакции 4-бром-5-нитрофталонитрила с ам-бидентными С-, О-нуклеофилами; изучить закономерности реакции восстановления бензофуран-5,6-дикарбонитрилов; синтезировать новые замещённые оршо-дикарбоиитрилы бензофуранового, бензизоксазольного, индольно-го рядов, а также бензофуро[3,2-с]пиридины; изучить строение и возможности практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна: Впервые показано, что при ароматическом нуклео-фильном замещении атома брома в БНФН амбидентными 1,3-дикарбонильными соединениями на первой стадии преимущественно образуются С-аддукты, которые при последующем внутримолекулярном замещении нитрогруппы ^-реакционным центром трансформируются, в бензофура-ны различного строения. В случае же менее активных 2,4-диоксоэфиров>-на второй стадии преобладают процессы расщепления С-аддукта, приводящие к образованию продуктов монозамещения, которые были использованы» для синтеза орто-дикарбонитрилов 1,2-бензизоксазольного и 1 -гидрокси-индольного рядов. Изучены вопросы, связанные' с селективностью протекания указанной реакции.

Модифицирована трёхкомпонентная реакция Биджинеллии (В1§те1Н), в которой-в качестве основного субстрата впервые использовались замещённые 2-аминовинилбензофуран-5,6-дикарбонитрилы. Разработан новый метод синтеза ранее не описанных в литературе орто-дикарбонитрилов пиридинового и пиримидинового рядов.

Показано, что обработка боргидридом натрия З-К-карбонилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов,в зависимости от строения и условий проведения реакции приводит к восстановлению карбонильной группы до гидроксильной, восстановлению двойной связи, фуранового фрагмента, а в «некоторых случаях наблюдается'раскрытие бензофуранового цикла с образованием соответствующих фенолов.

В ходе исследований синтезировано и идентифицировано более 100 соединений, ранее не описанных в литературе.

Практическая значимость.работы:

Впервые предложен метод синтеза замещённых бензофуран-5,6-дикарбонитрилов на основе реакции БНФН с натриевыми енолятами замещённых 1,3-дикарбонильных соединений.

Разработан метод синтеза замещённых 4-гидрокси-б,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов на основе взаимодействия БНФН с карбонильными производными фенилацетонитрилов.

На основе полученных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов синтезированы не описанные в литературе, орто-дикарбонитрилы 1,2-бензизоксазольного^ 1-гид-роксииндольного, пиридинового и пиримидинового рядов.

Проведённые сфядомг специализированных организаций (ИНЭОС РАН, ЯШУ им: К.Д., Ушинского) совместныеисследования и: испытания синтезированных соединений- позволили определить круг замещённых орто-дикарбонитрилов, наиболее перспективных с точки зрения; их практического использования;в микроэлектронике;,оптической технике, полимерной химии, фармакологии.

Положения, выносимые на защиту:

Закономерности» БкАг-реакции БНФН с амбидситнымп С-, О-нуклёофилами; на-: примере: замещённых* 1,3-дикарбонильных соединений' и-, производных 2,4-диоксоэфиров;

Методы синтеза: не описанных в; литературе замещённых орто-дикарбонитрилов бензофуранового, бензизоксазольного, индольного рядов, в том числе способы получения новых замещенных бензофуро[3,2-с]пиридинов и бензофуран-5,6-дикарбонитрилов, содержащих во втором положении ациклическитй енаминный, винильный и тетрагидропиримидин-2-тионовый(оновый) заместители.

Метод селективного синтеза замещенных 4-гидрокси-6,7-дициано-1,4-бензоксазин-3-онов на основе взаимодействиямБНФН: с карбонильными производными фенилацетонитрилов.

Апробация, работы. Результаты исследований доложены на XXI международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты, и процессы малотоннажной химии», г. Уфа (октябрь, 2008 г.); международной конференции по; химии «Основные тенденции развития химии в начале 21 века», г. Санкт-Петербург (апрель, 2009 г.); I международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск (май, 2009 г.); выставке научно-технического творчества молодежи НТТМ-2009, г. Москва (июнь, 2009 г.); всероссийской научнопрактической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез»,- г. . Ярославль . (октябрь, 2009 г.); XIII" международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2010», г. Суздаль (июль, 2010 г.); III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», г. Москва*, (октябрь,; 2010 г.), II международной конференции «Новые1 направления в химии; гетероциклических соединений», г. Железноводск (апрель, 2011 г.), VIII международная конференция «Системное кровообращение, микроциркуляция и- гемореология», г. Ярославль (июнь, 2011 г).

Публикации. По теме диссертации.опубликована 21 работа, в том числе 10 статей' В: центральных реферируемых И: международных изданиях, рекомендованных ВАК, получено 2 патента РФ.

Личный вклад автора; состоит в определении; целей, теоретическом обосновании- планировании? и ■ проведении? экспериментов; синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждении^ интерпретации полученных результатов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения; литературного обзора; химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной; литературы. Работа: изложена на 164 страницах, включает 9 таблиц, 33 рисунка: Список литературы включает 211 источников. Документы, подтверждающие практическую:ценность разработок, приведены в приложении.