Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов

Максимова, Вероника Николаевна

Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Максимова, Вероника Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Чебоксары МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов"

005042807

МАКСИМОВА ВЕРОНИКА НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ 2-ГА ЛОГЕНПИРИДИН-3,4-ДИКАРБОНИТРИЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О УАЗ "

Казань-2012

005042807

Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Насакин Олег Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Бердников Евгений Александрович доктор химических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», ведущий научный сотрудник

Калинин Алексей Александрович кандидат химических наук, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, старший научный сотрудник

Ведущая организация:

ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «24» мая 2011 г. в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. A.M. Бутлерова КФУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. A.M. Бутлерова.

Автореферат разослан апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Казымова М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Производные пиридина широко распространены в природе. Многие из них являются биологически активными веществами и естественными метаболитами живых организмов (витамины (РР, Вб, Вз), коферменты (НАД+, НАДФ+), алкалоиды). Многочисленные синтетически полученные производные пиридина нашли разнообразное практическое применение, особенно в качестве пестицидов и эффективных лекарств с широким спектром фармакологического действия, в связи с чем они традиционно находятся в центре внимания исследователей. Одним из важных направлений является исследование цианосодержащих производных пиридина. Интерес к ним вызван способностью цианогрупп к участию в различных реакциях гетероциклизации и возможностью получения при этом сложных аннелиро-ванных гетероциклических систем. Кроме того, цианогруппа является одним из наиболее сильных электроноакцепторных заместителей и активирует соседние атомы углерода, а ее компактность не создает нежелательных стери-ческих затруднений. Методами модификации я-дефицитных гетаренов, используемыми в том числе и для построения на их основе конденсированных систем, являются реакции нуклеофильного замещения легко уходящих групп, одной из которых является галоген. Присутствие в молекуле нитрильной группы и галогена позволяет использовать их в качестве структурных блоков для построения новых соединений. С этой точки зрения перспективными являются 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилы.

В настоящее время 2-галогенпиридин-З-карбонитрилы широко используются в качестве ключевых строительных блоков в синтезе биологически активных соединений. Присутствие дополнительной карбонитрильной группы в молекуле 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов расширяет их синтетические возможности. Сочетание галогена с карбонитрильной группой в соседних положениях и наличие вицинальных цианогрупп благоприятствует реакциям внутримолекулярной гетероциклизации при действии нуклеофильных реагентов и, таким образом, создает возможность направленного синтеза конденсированных гетероциклических систем. Кроме того, увеличение числа цианогрупп повышает реакционную способность как самих цианогрупп, так и молекулы в целом.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 16.740.11.0160 «Разработка новых подходов к направленному синтезу гетероциклических систем в уникальном функциональном обрамлении» (2010-2012 г.)).

новным направлениям: связи углерод-галоген, углеводородным заместителям, нитрильным группам, и их комбинациям, выявление закономерностей и специфики этих превращений.

Научная новизна. Усовершенствован метод синтеза 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, позволяющий синтезировать соединения с ароматическими и гетероциклическим заместителями с выходами, близкими к количественным.

Впервые реализован трехкомпонентный синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов в одну технологическую стадию с использованием системы кетон - тетрацианоэтилен - соляная кислота.

Разработаны методы селективного вовлечения реакционных центров 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с реагентами нуклео-фильной природы (амины, аммиак, гидразины, азид натрия, тиолы, тиомоче-вина, вода, алкоголят, оксиматы, малононитрил, гидроксиламин).

Продемонстрирован синтез оригинальных динитропроизводных 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-З,4-дикарбонитрилов.

Выявлено влияние используемых основных катализаторов (трет-бутилат калия, метилат натрия, диэтиламин). в реакциях конденсации 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с альдегидами (бензальдегид, фурфурол).

Показана региоспецифичность атаки нуклеофила (аммиак, амины, гидроксиламин) по цианогруппе в четвертом положении в 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилах.

Осуществлен синтетический переход к гидрированным производным, таким как 2-хлор-1,6-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы и 2-хлор-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3,4-дикарбонитрилы.

Практическая ценность. В процессе работы осуществлен синтез 160 новых соединений. Предлагаемые методы просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные в органической химии. Разработан трехкомпонентный метод синтеза 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, позволяющий в одну технологическую стадию получить пиридиновый фрагмент, содержащий несколько реакционных центров. Осуществлены превращения 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов при действии доступных реагентов с образованием различных гетероциклических структур.

Положения, выносимые на защиту.

- разработка синтетических подходов к получению 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, содержащих алкильные, арильные и гетерильный заместители

- описание основных путей модификации 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с участием трех реакционных центров: связь углерод-

галоген, цианогруппы, алкильные или арильные заместители в положении 6 пиридинового цикла

исследование взаимодействия 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с боргидридом натрия и установление строения образующихся продуктов

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, в постановке проблемы исследования и экспериментальном осуществлении ее решения, интерпретации и обобщении полученных результатов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК и 11 тезисов докладов Всероссийских и Международных научных конференций.

Апробация. Основные результаты работы представлены и обсуждены на следующих конференциях: 1) Всероссийский молодежный научный семинар «Наука и инновации - 2010» (Йошкар-Ола, 19-24 июля 2010 г.); 2) Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 7-8 октября 2010 г.); 3) Молодежная конференция «Международный год химии» (Казань, 6-7 октября 2011 г.); 4) I Всероссийская научная конференция с Международным участием «Химия и современность» (Чебоксары, 9 ноября 2011 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (литературный обзор посвящен анализу методов синтеза и свойствам 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов), обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литёратуры (241 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов). Общий объем диссертации 234 страниц, включая 95 таблиц и 17 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность научным консультантам Ершову Олегу Вячеславовичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова) и Липину Константину Владимировичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов

Производные пиридина 2 впервые были получены при взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с галогеноводородными кислотами. Был разработан усовершенствованный метод синтеза пиридиндикарбонитри-лов 2, заключающийся в использовании органических растворителей и газообразного галогеноводорода. Выявлены оптимальные условия, такие как природа растворителя, концентрация галогеноводородной кислоты, температура, в которых происходит уменьшение времени реакции и увеличение выходов 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, что сделало их доступными реагентами.

Также установлено, что синтезировать некоторые 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилы возможно только в условиях отсутствия воды при использовании газообразных галогеноводородов.

Схема 1

1 2а-м, За-е, 4а-е

Соед. На1 = С1 Соед. На! = С1 Соед. На] = Вг Соед На1 = 1

Я1 Я2 Я' Я1 Я1 Я2 И'

2а Ме Ме 2ж РЬ н За Ме Ме 4а Ме Ме

26 Ме Е| 2з р-МеОСбНд н 36 (СН2>, 46 (СН2)з

2в (СН з), 2и РЬ Ме Зв (СН2)4 4в (СНЛ

2г (СН;)4 2к РЬ Ег Зг (СН2), 4г (СН2)5

2д (СН2)5 2л а-тиенил Н Зд (СН2)в 4д (СН2)6

2е (СН,)6 2м Ме р-МеОС6Н, Зе РЬ Ме 4е Р11 Ме

Структура соединений 2-4 предложена на основании данных ИК, ЯМР !Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

2. Трехкомпонентный синтез 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов

Известно, что тетрацианоэтилен реагирует с кетонами в присутствии каталитических количеств хлороводородной кислоты с образованием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1. В то же время концентрированная соляная кислота сама взаимодействует с последними с формированием 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2. Эти факты указывают на целесообразность проведения синтеза 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 одностадийным методом, то есть без выделения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов.

Трехкомпонентные реакции тетрацианоэтилен - кетон - хлороводородная кислота были проведены в среде 1,4-диоксана с использованием алифатических, ароматических и гетероциклического кетонов, в которых кетон и ТЦЭ взяты в эквимольном соотношении, а соляная кислота в избытке (сх. 2). В результате были получены замещенные 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилы 2 с выходами 86-97%.

Схема 2

сы

2 Я1 - Я2 - СН, (Л Я' - СН3, Я2 - С2Н5 (б), Я1 + Я2 - (С112)4 (г), Я' + Я2- (СН2)б (с), Я1 - РЬ. Я2 - Н (ж). Я1 - а-тиснил, Я2 - Н (л)

Однореакторный метод позволил сократить время синтеза 5,6-диалкил(арил,гетерил)-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов. Широкий круг

кетонов вовлекаемых в данное взаимодействие демонстрирует универсальность предлагаемого метода.

3. Реакции 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов по связи углерод-галоген

3.1. Синтез 2-амииопиридин-3,4-дикарбонитршов Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 с избытком циклических вторичных аминов - пиперидина, морфолина, пиперазина протекает в пропаноле-2 при нагревании до 70°С в течение 2-3 минут (сх. 3). Продукты реакции - 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрилы 5а-з, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрилы ба-з, 2-(пиперазин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрилы 7а-в были получены с выходами 87-96%.

Схема 3

5Х = СН2,6Х = 0,7Х = Ш

Соед. Я1 И2 Соед. Я1 | Я2 Соед. И1

5а, 6а, 7а, 8а Ме Ме 5г,6г,7б,8г (СНА 5ж,бж,8ж РЬ Н

56,66,86 Ме Et 5д,6д,8д (ОД); 5э,6з,7в,8з РЬ Ме

5в,6в,8в (СН2), 5е,6е,8е (СН2)6

Взаимодействие исследуемых соединений 2 с ациклическим амином - ди-этиламином протекают при длительном кипячении реакционной массы в присутствии избытка диэтиламина в отсутствии растворителя. 2-Диэтиламинопиридин-3,4-дикарбонитрилы 8а-з были получены с выходами 69-94% (сх. 3).

Структура соединений 5-8 предложена на основании данных ИК, ЯМР !Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР !Н соединений 5,6,7 в отличие от исходных пиридинов 2 кроме сигналов алкильных и ароматических заместителей при пиридиновом кольце присутствуют протоны пипери-динового фрагмента в области 1.59-1.69 м.д. и 3.60-3.83 м.д., морфолинового - 3.60-3.79 и 3.69-3.85 м.д., пиперазинового - 2.77-2.83 и 3.54-3.65 м.д. В спектрах ЯМР 'н соединений 8 присутствуют сигналы протонов метальных и метиленовых групп диэтиламиного фрагмента в виде триплета в области 1.131.27 м.д. и в виде квартета в области 3.64-3.78 м.д. соответственно.

Селективно задействовать реакционный центр при атоме галогена пиридинов 2 удается при использовании избытка пропиламина и тетрагидрофури-ламшга. В отсутствии растворителя при нагревании образуются продукты нуклеофильного замещения 9,10 (сх. 4). 2-(Пропиламино)- и 2-((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)пиридин-3,4-дикарбонитрилы также бы-

ли получены при взаимодействии соединений 2 с двукратным количеством первичного амина в спирте при кипячении реакционной массы в течение 3-5 минут с выходами 81-91 %.

Схема 4

9 Я - Рг. На! - С1, Я' -- Я3 - СН, (а), Я' + Я2 - (ОУ4 (6), Л1 - РЬ, Я3 - СН, (в) 1» К Я' " К2 - СИ, (а), Я1 + Я3 = (СН:)4 (б). Я' - РЬ. Я! - СН3 (»

Синтез 2-аминопиридин-3,4-дикарбонитрилов 11 был осуществлен реакцией 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с аммиаком с выходами 75-83% (сх. 5). При длительном нагревании 2-галогенпиридинов 2 с водным раствором аммиака или в растворителе (этанол, пропанол-2, 1,4-диоксан, ацетонит-рил) насыщенном аммиаком замещения атома галогена на аминогруппу не происходит. Это взаимодействие было реализовано при повышенном давлении (нагревание в запаянной ампуле) и использовании в качестве растворителя этанола, насыщенного аммиаком. Более жесткие условия, по-видимому, необходимы вследствие пониженной нуклеофильности и летучести аммиака по сравнению с первичными и вторичными аминами.

Схема 5

2 11 а-в

X1 Я1 = Я1 = СН3 (а), Л1 + К1 = (СН2)4 (5), Яг-СН3(и)

Структура соединений 11 предложена на основании данных ИК, ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР *Н соединений 11 в отличие от исходных пиридинов 2 присутствует синглет протонов аминогруппы при 7.19-7.39 м.д.

3.2. Синтез 2-гидразинопиридин-3,4-дикарбонитрилов и 3-амино-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбопитрилов

3-Аминопиразоло[3,4-й]пиридины 13а-з были синтезированы при взаимодействии 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 с двукратным избытком гидразина при кипячении в пропаноле-2 с выходами 82-95%. Проведение реакции при 25°С приводит к образованию 2-гидразинопиридин-3,4-дикарбонитрилов 12, которые при нагревании в среде пропанола-2 (70-85°С) превращаются в пиразоло[3,4-6]пиридины 13. Этот факт подтверждает формирование последних через образование гидразинопиридинов 12 в качестве промежуточных соединений (сх. 6).

3.3. Синтез 2-алкилсулъфаншпиридин-3,4-дикарбонитрилов

В продолжение изучения реакционной способности исследуемых пири-динов 2 нами было исследовано их отношение к 8-нуклеофилам. Так при использовании в качестве Я-нуклеофила пропантиола были получены соответствующие 2-пропилсульфанилпиридин-3,4-дикарбонитрилы 16 с выходами 73-87% (сх. 7). Выявлено, что взаимодействие исследуемых пиридинов 2 с пропантиолом протекает селективно с нуклеофильным замещением атома галогена в спиртовой среде в присутствии карбоната калия.

Схема 7

16 Я1 - Я» - Ме (а); Я1 + Я2 = (СН2)4 (6), Я' = РЬ, Я2 - Ме (в)

Структура соединений 16 предложена на основании данных ИК, ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР Н соединений 16 присутствует триплет в области 3.24-3.26 м.д., соответствующий протонам мети-ленового звена при атоме серы.

Также был осуществлен синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе взаимодействия 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 с этиловым эфиром меркаптоуксусной кислоты. Замещение атома хлора приводит к образованию соединений 17, в которых происходит последующая циклизация активного метиленового звена меркаптоуксусной кислоты с участием цианогруппы по Циглеру-Торпу. В кипящем этаноле в присутствии безводного карбоната калия образуются замещенные З-амино-4-цианотиено[2,3-6]пиридины 18а-г. Уменьшение времени реакции приводит к выделению соединения 17, что подтверждает формирование конденсированной системы через промежуточный продукт нуклеофильного замещения галогена.

Схема 8

17 Л' +Я!-(СН,)6

18 И1 - Ме. К2 - Е1 (а): Л1 + К' - (Щ, (6): К1 - К2 - «ЯЦ, (в). К1 - РИ. И2 - СН, (г)

Структура соединений 17,18 предложена на основании данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н тиено[2,3-пиридинов 18 в отличие от соединений 17 присутствует сигнал протонов аминогруппы в области 6.63-6.71 м.д. в виде синглета. В спектре ЯМР Н со-

единения 17 протоны метиленового звена при атоме серы резонируют при 4.14 м.д. в виде синглета, сигнал которых не наблюдается в спектрах соединений 18.

3.4. Синтез 2,2'-тиобис(5,6-диалкил(арил)пиридин-3.4-дикарбонитршов)

В результате реакции галогенпиридинов 2 с тиомочевиной в среде прола-нола-2 при кипячении в течение 4-8 часов вместо ожидаемых 3,4-дицианопиридин-2-тионов были выделены 2,2'-тиобис(5,6-

диалкил(арил)пиридин-3,4-дикарбонитрилы) 19а-г. Было предположено, что первоначально в ходе взаимодействия образуется интермедиат А, который в дальнейшем перегруппировывается с выделением цианамида, в ходе чего формируется интермедиат Б. Последующее взаимодействие пиридинтиона Б со второй молекулой 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила 2 приводит к образованию соединений 19а-г (сх. 9).

си

ДтАс.

ын2

.л2

/-РЮН Ш, -НС1

сы

я2.

А НЫ

сы

N н

+ 2 -НС1

19 Я1 - Яг - Ме (а). К1 + Я2 - (СН,)4 <б), 1 + Я2 - (С.Н,.)6 (б). Я' - Ме, - 4-МеОС6Н, (г)

19а-г

Структура соединений 19 предложена на основании данных ИК, ЯМР *Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'II сигналы протонов алкильных и арильного заместителей соединений 19а-г присутствуют в той же области, что и у исходных 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов. Масс-спектры характеризуются наличием молекулярного иона соответствующего молекулярным массам соединений 19.

3.5. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с метанолятом и оксиматами

Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 с метанолятом натрия приводит к двум типам соединений в зависимости от условий проведения реакции. В безводной среде реализуется нуклеофильное замещение атома галогена метанолят-ионом с образованием 2-метоксипиридин-3,4-дикарбонитрилов 20а-в с выходами 68-79%. В присутствии воды замещение атома галогена сопровождается гидролизом цианогрупп. В этом случае были выделены 4-метокси-2,3-дигидро-1 #-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионы. Выходы соединений 21а-в составляют 69-81%.

Схема 13

сы ск

N С1 2

/-ВцОК, диоксан

-н2о

27 И1 = Н, Я2 = СН,, Я'» РЬ (а), Я1 = Ри (б); К1 + Я2 = (Ш,), , = РЬ (в). В.3 - Р» (г)

Ранее было описано взаимодействие 2-хлорпиридинов 2 с метанолятом натрия, в ходе которого образуются 2-метоксипиридины 20. С целью разработки трехкомпонентной реакции и вовлечения двух реакционных центров исследуемых соединений 2 в одну синтетическую стадию в качестве основания при взаимодействии с ароматическими альдегидами был использован метанолят натрия. Использование системы 5,6-диалкил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил - альдегид - СН30№ в абсолютном метаноле приводит к соединениям 28а-г с выходами 75-83%. В данном случае реакция конденсации сопровождается замещением атома хлора на метоксигруппу. Применение диэтиламина вместо метанолята натрия в этой реакции также приводит к реализации двух процессов - конденсации и нуклеофильного замещения атома галогена диэтиламинным фрагментом. В результате образуются соединения 29а~г с выходами 69-78%. Реакция осуществляется при кипячении в избытке диэтиламина.

МН(С2Н5)2 -4(С2Н5)2НН-НС»1-

-н2о

МеОИа,МеОН -N301,-Н20

28,29 Я' = Н, Я2 - СНз, Я3 = РЬ (а). Я3 = Ри (б); Я1 + Я2 = ССН2)3. Я3 = РЬ (в), Я3 = Ри (г)

Структура соединений 27-29 предложена на основании данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии. Характерной особенностью спектров ЯМР 'Н соединений 27-29 является отсутствие сигналов протонов одной метальной или метиленовой группы, в отличие от соответствующих пиридинов 2. Значение КССВ (15.2-15.5 Нг) для протонов при двойной связи углерод-углерод (НС=СН) в 5-метил-6-стирилпиридин~3,4-дикарбонитриле 27-29а и 6-(2-(фуран-2-ил)винил)-5-метилпиридин-3,4-дикарбонитриле 27296 соответствует их транс положению. В соединениях 28 и 29 соответственно присутствуют сигналы протонов метоксигруппы в виде синглета в области 4.09-4.13 м.д. и сигналы протонов диэтиламинного фрагмента в виде триплета при 1.23-1.25 м.д., квартета при 3.69-3.71 м.д.

5. Реакции 2-галогеипиридин~3,4-дикарбонитрилов по цианогруппам

5.1. Синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот

Синтез дикарбоновых кислот 30,31 осуществлен при нагревание 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2-4 с серной кислотой. Выходы 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот составляют 84-92%. В результате реакции реализуется гидролиз обеих цианогрупп до карбоксильных.

Схема 15

CN СООН

RVVN t НгС RWC00H

R'^N^Hal R^N^Hal

2,3,4 30,31

30 Hal = CI, R' = CH3, R2 « C2H5 (a), R1 + R2 = (CH^ (6), R1 = Ph, R2 = Me (в) 31 R1 = R2 = CH3, Ha] = CI (a), Hal = Br (6), Hal = I (в)

Структура соединений 30,31 предложена на основании данных РЖ, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н соединений 30,31 присутствуют сигналы протонов карбоксильной группы в виде уширенного синглета в области 13.82-14.15 м.д. в отличие от исходных пиридинов 2-4.

5.2. Синтез 4-галоген-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин- 1,3-дииминов

Как было показано в главе 3.1, 2-галогенпиридины 2 реагируют с аммиаком с образованием 2-аминопиридинов 11 при повышенном давлении (нагревание в запаянной ампуле). Взаимодействие 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2-4 с аммиаком при комнатной температуре в присутствии К2С03 в этаноле приводит к региоспецифичному образованию пирролопиридинов 32,33. В этих условиях атаке нуклеофила подвергается одна из карбонитрильных групп и в ходе последующей внутримолекулярной циклизации формируется пиррольный цикл. Соединения 32,33 образуются с выходами 64-86%.

Схема 16

CN CN Ч

rVV RYV™ * н* ™

11 2,3,4

] 1,32 Hal = CI, Rl - R2 = CHj (a), R1 + R2 - CCH2)4 (6), R1 = Ph, R2 = CH, (a) 33 R1 = R2 - CH3, Hal - CI (a), Br (6), I (в)

В ходе взаимодействия пиридинов 2 с аммиаком образуется симметричный пиррольный фрагмент. С целью выявления более электрофильной карбо-нитрильной группы было изучено взаимодействие с первичные аминами, в

ходе которого наблюдается образование пиррольного фрагмента с несимметричным функциональным окружением. В результате взаимодействия исследуемых соединений 2-4 с ними в соотношении 1:1 при комнатной температуре в присутствии карбоната калия в этаноле наблюдается региоспецифичное образование соединений 34-37, Выходы конечных соединений составили 6381%.

Схема 17

9,34 R = Рг, Hal = CI, R1 - R" - СН, (a). R1 + = №), (6), R1 = Ph, R2 = СН, (в) 10,35 аЛЗ Hal = Ci, R' = R2 = CH3 (a). R> + R2 = (СН2)4 (б), R'=Ph, R2 = CH3(b) 36 R - Pr^1 - R2 » CH3, Hal = CI (a), Hal - Br (6), Hal = I (в) 37 R R1 + R2 (CH2)4, Hal = CI (a), Hal = Br (6), Hal = I (в)

На основании строении продукта 36в установленного методом РСА (рис. 4), нами было сделано предположение о том, что атаке нук-леофила подвергается карбонитрильная группа в четвертом положении пиридинового цикла, что свидетельствует о большей ее электрофиль-ности по сравнению с карбонитрильной группой в третьем положении.

Структура соединения 36в доказана РСА, соединений 34-37 сопоставлением данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

6. Синтез гидрированных производных 5,6-диалкил-2-галогенпиридмн-3,4-дикарбонитрилов

Обнаружено, что в результате взаимодействия 5,6-диалкил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов 2 с боргидридом натрия в метаноле происходит частичное восстановление пиридинового цикла. Проведение реакции при комнатной температуре в течение 30 минут приводит к 5,6-диалкил-2-хлор-1,6-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилам 38а-г с выходами 74-91%. При увеличении времени реакции до 24 ч реализуется дальнейшее восстановление, в ходе которого формируется 1,4,5,6-тетрагидропиридин 39. Данное превращение реализовано для 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила 2г в метаноле или водно-диоксановой смеси. Использование последней приводит к увеличению выхода соединения 39.

Рис. 4. Молекулярная структура соединения 36в

Схема 18

38 2 39

38 R1 ■= R2 = Me (a), R1 = Me, R2 = Et (6), R1 + R2 »

R1 + R2 = (CH2)4 (», R1 + R2 - (CH2)6 (r)

Структура соединений 38 предложена на основании данных ИК, ЯМР 'н спектроскопии и масс-спектрометрии. Структура соединения 39 установлена методом РСА (рис. 5).

Введение электронодонороного заместителя во второе положение пиридинового цикла уменьшает активность двойных связей, вследствие чего происходит увеличение времени реакции. 1,4,5,6-Тетрагидропроизводное 40 на основе 2-(морфолин-4-ил)пиридин-3,4-

дикарбонитрила удалось синтезировать при комнатной температуре в течение 7 дней. Структура соединения 40 предложена на основании данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии. Анализ спектра двумерного эксперимента ЯМР гомоядерной корреляции 'Н-'Н COSY подтверждает структуру соединения 40 (рис. 6). Наиболее важные в данном случае являются недиагональные кросс-пики протонов связанных с атомами азота и С9, С8 и С9, С9 и С10, С4 и С10.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы получения 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, содержащих разнообразные алифатические, ароматические, а также гетероциклический заместители в 5 и 6 положениях пиридинового цикла как на основе взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с галогенводородными кислотами, так и при помощи трехкомпонентного однореакторного синтеза с использованием в качестве исходных реагентов тетрацианоэтилена, кетонов и хлороводородной кислоты.

2. В результате исследования реакционной способности 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов по отношению к разнообразным нуклеофильным реагентам, таким как амины, аммиак, гидразин, азид натрия, тиолы, тиомочевина, метанолят, оксиматы, малононитрил показано. что наличие сильных электроноакцепторных заместителей в положени-

Рис. 5. Молекулярная структура

соединения 39

ях 3 и 4 приводит к значительному повышению реакционной способности положения 2 пиридинового кольца по отношению к нуклеофильной атаке, на основании чего разработаны препаративные методы замещения атома галогена с образованием ранее неизвестных функциональнозамещенных пиридин-3,4-дикарбонитрилов.

3. Выявлено, что в случае бинуклеофильных гидразина и эфира меркап-тоуксусной кислоты замещение галогена в 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилах сопровождается присоединением к пространственно сближенной цианогруппе и образованием конденсированных систем: 3-амино-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбонитрилов и этиловых эфиров 3-амино-4-цианотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты соответственно.

4. Систематическое исследование взаимодействия 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с Ы-нуклеофилами позволило определить условия селективного протекания реакции с первичными аминами: в спиртовой среде при нагревании реализуется нуклеофильное замещение галогена, а при комнатной температуре в присутствии карбоната калия нуклеофильное присоединение по цианогруппе. Показано, что из двух присутствующих цианогрупп в реакцию присоединения первоначально вовлекается цианогруппа, находящаяся в четвертом положении пиридинового цикла.

5. Выявлено, что взаимодействие 5,6-циклоалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с азотной кислотой (60-65%) приводит к образованию ранее неизвестных геминальных динитроалкилзамещенных производных пиридина по метиленовой группе в шестом положении.

6. Установлено, что конденсация 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с ароматическими альдегидами протекает с участием метальной или метиленовой группы при положении 6 пиридинового цикла в присутствии тре/и-бутилата калия с образованием транс-изомеров в случае 5,6-диметилпиридинов. Разработаны однореакторные трехкомпонентные методы синтеза с использованием системы алкилпиридин - альдегид - метано-лят натрия (или диэтиламин), в которых реакция конденсации сопровождаются замещением галогена соответственно на метоксигруппу (или диэтиламин-ный фрагмент).

7. Реализован гидролиз цианогрупп 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов в среде концентрированной серной кислоты (96-98%), в результате чего получены 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновые кислоты.

8. Впервые изучено взаимодействие 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с боргидридом натрия, приводящее к 1,6-дигидро- и 1,4,5,6-тетрагидропиридинам, в которых частичное восстановление пиридинового кольца протекает с сохранением атома галогена и цианогрупп.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:

1. Ершов, О.В. Взаимодействие 4-арил-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с хлороводородной кислотой / О.В. Ершов, К.В. Липин,

B.Н. Максимова, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Насакин // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 3. - С. 484-485.

2. Липин К.В. Трехкомпонентный синтез 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов / К.В. Липин, В.Н. Максимова, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Насакин // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46. -Вып. 4.-С. 623-624.

3. Липин К.В. Трехкомпонентный синтез и биологическая активность 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов / К.В. Липин, В.Н. Максимова, О.В. Ершов, O.E. Насакин, Л.Ф. Сатарова, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, П.А. Гуре-вич // Вестник Казанского технологического университета. - 2010. - Вып. 8. -

C. 37-40.

4. Гуревич, П.А. Синтез и биологическая активность 2-галоген-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов / П.А. Гуревич, В.Н. Максимова, К.В. Липин, О.В. Ершов, O.E. Насакин, Л.Ф. Сатгарова, Н.Г. Могильный, Б.П. Струнин // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. -Вып. 1.-С. 90-93.

5. Максимова, В.Н. Региоспецифичное взаимодействие 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с аммиаком / В.Н. Максимова, О.В. Ершов, К.В. Липин, A.B. Еремкин, O.E. Насакин // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. - Вып. 3. - С. 429-431.

Материалы конференций:

6. Максимова, В.Н. Синтез замещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов [текст] / В.Н. Максимова, К.В. Липин, О.В. Ершов // Материалы XI Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург, -2008.-С. 143-145.

7. Липин, К.В. Различные направления реакции арилзамещенных тетра-цианоалканонов с хлороводородной кислотой / К.В. Липин, В.Н. Максимова, М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Сборник статей Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования». - Курск. - 2009. - С. 134-136.

8. Беликов, М.Ю. Влияние заместителей в 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилах на глубину превращения в азотной кислоте [текст] / М.Ю. Беликов, К.В. Липин, В.Н. Максимова, О.В. Ершов, A.B. Еремкин // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислород систем». - Москва. - 2009. - С. 49.

9. Максимова, В.Н. Взаимодействие 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила с альдегидами [Электронный ресурс] / В.Н. Максимова // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2010». - М.: МАКС Пресс. - 2010. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см.

10. Максимова, В.Н. Синтез и противоопухолевая активность 2-N-замещенных цианопиридинов [текст] / В.Н. Максимова, О.В. Ершов, O.E. На-сакин // Материалы Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации - 2010». - Йошкар-Ола: МарГУ. - 2010. - С. 158-161.

11. Максимова, В.Н. Реакционная способность 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов по отношению к N-нуклеофилам [текст] / В.Н. Максимова, О.В. Ершов // Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Казань: КГТУ. - 2010. - С. 105.

12. Максимова, В.Н. Взаимодействие 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрила с аммиаком [Электронный ресурс] / В.Н. Максимова, К.В. Липин // Материалы международного молодежного форума «Ломоносов-2011». М.: МАКС Пресс, 2011. - 1 эл. опт. диск (DVD-ROM); 12 см. С. 279.

13. Максимова, В.Н. Взаимодействие 5,6-диалкил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов с тиолами [текст] I В.Н. Максимова // Тезисы докладов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 306.

14. Максимова, В.Н. Синтез пиразольных производных пиридина на основе 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов и их биологическая активность [текст] / В.Н. Максимова, К.В. Липин, М.Ю. Иевлев // Сборник материалов Международной молодежной научно-практической конференции «Альфред Нобель и достижения мировой науки и цивилизации за 110 лет». - Казань. -2011.-С.. 124,125.

15. Максимова, В.Н. Превращения 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов при действии тиолов [текст] / В.Н. Максимова, К.В. Липин // Сборник материалов Молодежной конференции «Международный год химии». - Казань. - 2011. - С. 79,80. ISBN 978-5-7882-1125-1.

16. Максимова, В.Н. Взаимодействие 5,6-диалкил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов со спиртами [текст] / В.Н. Максимова, О.В. Ершов, К.В. Липин // Материалы I Всероссийской научной конференции с Международным участием «Химия и современность». - Чебоксары. - 2011. - С. 47-50.

Подписано в печать^.04At формат 60x84/16.

Бумага оффеетная. Печать оперативная.

Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 219 Отпечатаю в типографии Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова 428015, Чебоксары, Московский просп., 15

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Максимова, Вероника Николаевна, Чебоксары

61 12-2/607

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова»

На правах рукописи УДК 547.46Л052

МАКСИМОВА ВЕРОНИКА НИКОЛАЕВНА

Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов

(02.00.03 - Органическая химия)

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

научный руководитель:

доктор химических наук, профессор O.E. Насакин

Чебоксары - 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА I. Синтез и свойства 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов (литературный обзор)

1.1. Синтез 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов 10

1.1.1. Синтез из пиридиновых соединений путем введения атома галогена 10

1.1.2. Синтез из пиридиновых соединений путем введения цианогруппы 16

1.1.3. Формирование пиридинов с галогеном и цианогруппой 19

1.2. Свойства 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов 24

1.2.1. Реакции по связи С-На1 25

1.2.1.1. Взаимодействие с Ы-нуклеофилами 25

1.2.1.2. Взаимодействие с 8-нуклеофилами 34

1.2.1.3. Взаимодействие с О-нуклеофилами 38

1.2.1.4. Взаимодействие с С-нуклеофилами 43

1.2.1.5. Другие реакции по связи С-На1 51

1.2.2. Реакции по карбонитрильной группе 54

1.2.3. Реакции по метальной группе 60

1.3. Применение 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов и их производных 61

ГЛАВА II. Синтез и реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4- ^ дикарбонитрилов (результаты и их обсуждение)

II. 1.1. Синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 64

II. 1.2. Трехкомпонентный синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 72

П.2. Реакционная способность 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 73

П.2.1. Реакции 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов по связи углерод- ^ галоген

Н.2.1.1. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с Ы- 74 нуклеофилами

74 83

11.2.1.1.1. Синтез ]Ч,1чГ-дизамещенных 2-аминопиридин-3,4-дикарбонитрилов

11.2.1.1.2. Синтез N-монозамещенных 2-аминопиридин-3,4-дикарбонитрилов

11.2.1.1.3. Синтез 2-аминопиридин-3,4-дикарбонитрилов 85

11.2.1.1.4 Синтез 2-гидразинопиридин-3,4-дикарбонитрилов и 3-аминопиразоло [3,4-6] пиридин-4-карбонитрилов

11.2.1.1.5 Синтез 2-азидопиридин-3,4-дикарбонитрилов 97

11.2.1.2. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с S-нуклеофилами

II.2.1.2.1 Синтез 2-алкилсульфанилпиридин-3,4-дикарбонитрилов 99

11.2.1.2.2. Синтез этиловых эфиров 3-амино-4-цианотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоновых кислот

11.2.1.2.3. Синтез 2,2'-тиобис(5,6-диалкил(арил)пиридин-3,4-дикарбонитрилов)

11.2.1.3. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с О-нуклеофилами

11.2.1.3.1. Синтез 2-метоксипиридин-3,4-дикарбонитрилов и 4-метокси-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионов

11.2.1.3.2. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с оксиматами

11.2.1.4. Взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с С-нуклеофилами. Синтез 2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,4- 117 дикарбонитрилов

11.2.2. Реакции 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов по алкильным и арильным заместителям

11.2.2.1. Синтез динитропроизводных 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов

11.2.2.2. Взаимодействие 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с ароматическими альдегидами

11.2.3. Реакции 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов по цианогруппам

11.2.3.1. Синтез 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот 135

11.2.3.2. Синтез 4-галоген-2,3-дигидро- 1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дииминов и 4-галоген-1 -Ы-алкил-2,3-дигидро-1 Я-пирроло[3,4-с]пиридин- 139 1,3-дииминов

103 106 108 109 113

118 119 125 134

II.2.3.3. Синтез 2-галоген-3-цианопиридин-4-карбоксамидов 152

II.2.4. Синтез гидрированных производных 5,6-диалкил-2- ^ галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов

II.3. Исследование биологической активности синтезированных

162

соединении

ГЛАВА III. Экспериментальная часть 166

ВЫВОДЫ 200

ЛИТЕРАТУРА 202

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Производные пиридина широко распространены в природе. Многие из них являются биологически активными веществами и естественными метаболитами живых организмов (витамины (РР, В6, В3), коферменты (НАД*, НАДФ+), алкалоиды). Многочисленные синтетически полученные производные пиридина нашли разнообразное практическое применение, особенно в качестве пестицидов и эффективных лекарств с широким спектром фармакологического действия, в связи с чем они традиционно находятся в центре внимания исследователей. Одним из важных направлений является исследование цианосодержащих производных пиридина. Интерес к ним вызван способностью цианогрупп к участию в различных реакциях гетероциклизации и возможностью получения при этом сложных аннелированных гетероциклических систем. Кроме того, цианогруппа является одним из наиболее сильных электроноакцепторных заместителей и активирует соседние атомы углерода, а ее компактность не создает нежелательных стерических затруднений. Методами модификации я-дефицитных гетаренов, используемыми в том числе и для построения на их основе конденсированных систем, являются реакции нуклеофильного замещения легко уходящих групп, одной из которых является галоген. Присутствие в молекуле нитрильной группы и галогена позволяет использовать их в качестве структурных блоков для построения новых соединений. С этой точки зрения перспективными являются 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилы.

В настоящее время 2-галогенпиридин-З-карбонитрилы достаточно распространены в качестве ключевых строительных блоков в синтезе биологически активных соединений. Присутствие в молекуле 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов дополнительной карбонитрильной группы расширяет их синтетические возможности. Сочетание галогена с нитрильной группой в соседних положениях и наличие вицинальных

цианогрупп благоприятствует реакциям внутримолекулярной гетероциклизации при действии нуклеофильных реагентов и синтезу, таким образом, конденсированных гетероциклических систем. Кроме того, увеличение числа цианогрупп оказывает существенное влияние на реакционную способность как самих цианогрупп, так и всей молекулы в целом.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (госконтракт № 16.740.11.0160 «Разработка новых подходов к направленному синтезу гетероциклических систем в уникальном функциональном обрамлении» (2010-2012 г.)).

Цель работы. Разработка препаративных методов синтеза 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов и систематическое исследование их реакционной способности, изучение селективной модификации по трем основным направлениям: связи углерод-галоген, углеводородным заместителям, нитрильным группам, и их комбинациям, выявление закономерностей и специфики этих превращений.

Научная новизна. Предложен усовершенствованный метод синтеза 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, который позволил синтезировать соединения с ароматическими и гетероциклическими заместителями с выходами, близкими количественным и сделал их доступными реагентами.

Разработаны методы селективного вовлечения реакционных центров 5,6-диалкил(арил)-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с реагентами нуклеофильной природы (амины, аммиак, гидразины, азид натрия, тиолы, тиомочевина, вода, алкоголят, оксиматы, малононитрил, гидроксиламин).

Продемонстрирован синтез оригинальных динитропроизводных 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов.

Показано влияние используемого основного катализатора (трет-бутилат калия, метилат натрия, диэтиламин) в реакции конденсации 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с альдегидами

(бензальдегид, фурфурол).

Выявлена региоспецифичная атака нуклеофила (амины, аммиак, гидроксиламин) по цианогруппе в четвертом положении в 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилах.

Осуществлен переход к гидрированным производным, таким как 2-хлор-1,6-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилам и 2-хлор-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3,4-дикарбонитрилам.

Практическая ценность. В процессе работы осуществлен синтез 160 новых соединений. Предлагаемые методы просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные в органической химии. Разработан трехкомпонентный метод синтеза 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов, позволяющий в одну технологическую стадию получить пиридиновый фрагмент с множеством реакционных центров. Осуществлены превращения 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов при действии доступных реагентов с образованием различных гетероциклических структур.

Положения, выносимые на защиту.

- разработка синтетических подходов к 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилам с алкильными, арильными и гетерильным заместителями

- описание основных путей модификации 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с участием трех реакционных центров: связь углерод-галоген, цианогруппы, алкильные или арильные заместители в положении 6 пиридинового цикла

- исследование взаимодействия 5,6-диалкил-2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с боргидридом натрия и установление строения образующихся продуктов

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (литературный обзор посвящен анализу методов синтеза и свойствам 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов), обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (241 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов). Общий объем диссертации 234 страниц, включая 95 таблиц и 17 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность научным консультантам Ершову Олегу Вячеславовичу (ЧТУ имени И.Н. Ульянова) и Липину Константину Владимировичу (ЧТУ имени И.Н. Ульянова).

Глава I. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ГАЛОГЕНПИРИДИН-З-КАРБОНИТРИЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Пиридиновый фрагмент входит в состав многих биологически активных веществ, некоторые из них нашли применение в качестве лекарственных средств и пестицидов. Цианосодержащие соединения пиридинового ряда являются перспективными с точки зрения значительных синтетических возможностей, а также фармакологического действия. В связи с этим разработка новых методов их синтеза играет важную роль. Карбонитрильная группа выступает в качестве прекурсора аминов, амидов, амидинов, кетонов, карбоновых кислот и эфиров, что обуславливает исследования по ее использованию до настоящего времени. С другой стороны, большое значение для органического синтеза имеют гетероциклические соединения, содержащие в кольце атом галогена, который вводят для придания нужной реакционной способности интермедиату. Соединения этой группы разнообразны, так как галогенгетарены способны вступать в многочисленные реакции, связанные с обменом атома галогена. К ним относятся реакции нуклеофильного ароматического замещения атома галогена, реакции Ульмана, реакции кросс-сочетания, катализируемые комплексами палладия (реакция Мизороки-Хека, Сузуки-Мияуры, Бухвальда-Хартвига, Негиши, Стиле, Соногаширы).

Сочетание карбонитрильной группы и атома галогена в пиридиновом цикле привело к широкому использованию их в качестве строительных блоков для синтеза многих гетероциклических систем с потенциальной биологической активностью. Наибольшее распространение среди них получили 2-галогенпиридин-3-карбонитрилы. В настоящем обзоре рассматриваются методы синтеза 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов, их свойства и применение в органическом синтезе.

1.1. Синтез 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов

Методы синтеза производных 2-галогенпиридин-З-карбонитрилов можно разбить на три группы. Первая из них объединяет методы получения циансодержащих производных пиридина исходя из соединений, уже имеющих в своем составе пиридиновый цикл путем введения галогена. Эти способы получили самое широкое распространение благодаря значительному количеству методов синтеза различных производных пиридин-3-карбонитрилов. Вторая группа - объединяет методы введения цианогруппы, Цианогруппу можно вводить различными путями: замещением цианогруппой других функциональных заместителей или модификацией последних. Третья группа методов включает синтезы пиридинового цикла с необходимым функциональным обрамлением исходя из ациклических циансодержащих предшественников. К этой группе относятся различные реакции циклоконденсации и циклоприсоединения, и также реакции трансформации циклических соединений, приводящих к пиридиновому циклу.

1.1.1. Синтез из пиридиновых соединений путем введения атома галогена

Взаимодействие пиридинов 1 с фтором в атмосфере азота в присутствии сильной кислоты Льюиса приводит к М-фторпиридиниевым солям 2. При последующем действии на них основанием (пиридином или триэтиламином) в отсутствии растворителя при комнатной температуре образуются фторпиридины 3. Образование 2-фторпиридин-З-карбонитрила связано с различием в кислотности протонов во 2-м и 6-м положении пиридинового цикла вследствии высокой электроотрицательности цианогруппы [1].

Соединения с кватернизованным атомом азота активнее по отношению к нуклеофильным агентам, чем сами пиридины, поэтому более широкое применение находят Ы-окиси и соли пиридиния. 2-Хлорхинолин-З-карбонитрил

Схема 1

6 синтезирован обработкой оксохлоридом фосфора Ы-окиси 5, полученного действием м-хлорпероксибензойной кислоты на хинолин-3-карбонитрил 4 [2].

Схема 2

См КСОзН РОС13 — —

5 £ 6

Непосредственное галогенирование пиридин-3-карбонитрилов 7 осуществляют с использованием широко распростаненного бромирующего агента - Ы-бромсукцинимида в ацетонитриле в эквимолярном количестве. При этом образуются небольшие количества 6-бром- и 2,6-дибромпиридин-З-карбонитрилов. Побочные процессы можно свести к минимуму путем контроля температуры реакции и скорости добавления ]М-бромсукцинимида [3].

Схема 3

N }[ ьС Вг

7 0 8

Одним из наиболее распространенных методов синтеза иодпиридинов включает в себя литирование пиридина с последующей обработкой иодом [4]. Основным недостатком является то, что реакция осложняется конкурирующими побочными процессами, в ходе которых чувствительные функциональные группы не сохраняются. В работе [5] описано эффективное депротонирование гетероциклических систем содержащих нитрильную группы с использованием (ТМР)3СёЫ (ТМР=2,2,6,6-тетраметилпиперидино). Проведение реакции пиридин-3-карбонитрила 1 с 0,5 эквивалентом этого основания при 0°С в течение 2 часов приводит к региоселективному металлированию во второе положение. В результате обработки йодом образуется 2-иодпиридин-З-карбонитрил 9 с выходом 61%.

Схема 4

ОТ ОС

2 I

Одним из самых распространенных методов получения 2-галогенпиридин-3-карбонитрилов является синтез на основе 2-гидроксипиридин-3-карбонитрилов. Значительную часть публикаций занимают реакции с оксохлоридом фосфора [6], пентахлоридом фосфора [7], их смесью [8]. Также для синтеза 2-хлорпиридин-З-карбонитрилов применяют фенилфосфоний дихлорид [9], тионилхлорид [10], оксалил хлорид [11]. Подобные реакции протекают при нагревании от 60 до 180°С в течении в среднем 5-8 часов с выходами 61-97%. Например, хлорирование соединений 10 достигается при использовании смеси РОС1з и К,]Ч-диметиланилина с хорошими выходами (74-80%) 2-хлорникотинонитрилов 11 [12]. Замещенные 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилы также получают на основе пиридонов-2 [13,14].

Схема 5

Аг Аг

10 11

Для синтеза 2-бромпиридинов на основе 2-гидроксипиридинов их обрабатывают трибромидом [15] или оксохлоридом фосфора [16]. Например, при кипячении 5,6,7,8-тетрагидрохинолинона-2 12 в трибромиде фосфора образуется бромпроизводное 13 [15].

Схема 6

12 Н 13

Процессы бромирования с использованием классических реагентов имеют некоторые недостатки, такие как обращение с опасными реактивами, точность реакции, контроль температуры и выделение токсичного бромистого водорода в случае соприкосновения с водой. В статье [17] предложен лабораторный метод бромирования гидроксипроизводных гетероциклическ