Синтез и химические превращения новых азагетероциклических соединений на основе замещенных 2-арил-1-цианоэтенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НОСАЧЕВ СВЯТОСЛАВ БОРИСОВИЧ

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ НОВЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АРИЛ-1-ЦИАНОЭТЕНОВ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Астрахань - 2011

005001142

Работа выполнена на кафедре неорганической и биоорганической химии ФБГОУ ВПО «Астраханский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Тырков Алексей Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, доцент Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация:

Кубанский государственный Технологический университет

Защита диссертационной работы состоится « 3

щите докто]

2011 г. в 00 часов на за-

седании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «-7 »Кб 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из направлений современной органической химии является разработка путей синтеза новых полифункциональных соединений, которые находят применение как в качестве промежуточных аддуктов в синтезе целевых продуктов, так и биологически активных соединений. Перспективными с этой точки зрения могут стать малоизученные замещенные 2-арил-1-цианоэтены, сочетающие в молекуле два конкурирующих реакционных центра - этеновую связь и цианогруппу. Такое сочетание диполярофиль-ных центров может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту продуктов гетероциклического и алифатического рядов. Кроме того, изучение химических превращений замещенных 2-арил-1-цианоэтенов дает возможность, во-первых, изучать закономерности 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными активными 1,3-диполями, во-вторых, разрабатывать методы синтеза новых представителей ранее известных типов гетероциклических соединений или более короткие способы получеши труднодоступных веществ, в-третьих, вводить в органические соединения фрагменты, придающие им биологическую активность. Помимо синтетических перспектив замещенные 2-арил-1-цианоэтены можно рассматривать как удобные модели для изучения ряда теоретических проблем: конкурирующее влияние различных диполярофильных центров (этеновая связь и цианогруппа) по отношению к 1,3-диполям, взаимное влияние различных по природе геминаль-ных заместителей (группы С1Я, N02, Вг) при этеновой связи на направление протекания процесса циклоприсоединения. Всё вышесказанное и определяет актуальность исследований. Диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и соответствует части плановой научной работы кафедры неорганической и биоорганической химии Астраханского государственного университета по теме «Получение и изучение свойств новых материалов на основе азагетероциклических соединений и полупродуктов лекарственного назначения» (номер государственной регистрации 01201051979).

Цель работы заключалась в выявлении закономерностей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с различными 1,3-диполями, изучении химических превращений продуктов циклоприсоединения, а также в исследовании росторегулирующей и противогрибковой активности у ряда новых соединений.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

> разработка способа получения новых представителей азагетероциклических соединений на основе замещенных 2-арил-1-цианоэтенов;

> выявление синтетических возможностей реакций функционализации азагетероциклических соединений;

> изучение биологической активности некоторых новых соединений.

Научная новизна. Изучено поведение замещенных 2-арил-1-цианоэтенов

в реакциях с различными азотистыми 1,3-диполями и выявлены закономерности этих превращений в зависимости от природы диполярофила и условий проведения реакций. Исследовано взаимодействие замещенных 1-арилтетрагидро-

1Я-пирролизин-2,2(ЗЯ)-дикарбонитрилов с соляной кислотой и спиртовым раствором гидроксида калия, которое протекает неоднозначно и в зависимости от природы исходных пирролизинов приводит к 6-карбокси-7-фенил-2,3,5,7а-тетрагидро-1Я- или 1,3-диарил-2-карбокси-5,6,7,7а-тетрагадро-1Я-пирролизи-нам. Выявлены закономерности гетероциклизации замещенных 2-арил-1-цианоэтенов к N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидам, приводящие к получению либо тетрагидропирролоизохинолинов с 1,1-дикарбонильной функцией, либо к 2,3-дигидропирроло[2,1-я]изохинолин-1-карбонитрилу. Найдено, что тетрагидропирролоизохинолины с бензоильной или ацетильной функциями реагируют с гидразин-гидратом с образованием триазиноиндоли-зинкарбонитрилов. Разработаны методы алкилирования, сульфонилирования по положению N' гетероцикла замещенных 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилов и 4-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,3-дикарбонитрила. Осуществлена гетеро-циклизация 1-аллил-4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрила N-окисью 4-метокси-бензонитрилом или диазометаном по этеновой связи. Продемонстрирована возможность формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла по положению С5 4-фенил-1 Я-пиразол-5 -карбонитрила.

Практическая значимость. Разработаны способы получения ранее неизвестных полифункциональных гетероциклических соединений на основе 2-арил-1-цианоэтенов, которые могут представлять интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и фармакологов, занимающихся поиском новых лекарственных средств. Найдено, что производные 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилы и 3-арил-5-фенил-4,4(5Я)-изоксазолди-карбонитрилы проявляют росторегулирующую и противогрибковую активность.

На защиту автор выносит:

> закономерности гетероциклизации и особенности реакционной способности замещенных 2-арил-1-цианоэтенов в реакциях с различными 1,3-ди-полями, приводящие к формированию различных гетероциклов (пира-зольного, пирролидинового, пирролизинового, пирролоизохинолинового, изоксазольного, 1,2,3-триазольного, азиридинового);

> новые производные 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрила и 4-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,3-дикарбонитрила с алкильными, сульфонными и гетероциклическими функциями;

> представители пиразолов и изоксазолинов, обладающие росторегули-рующей и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались на II, III, IV, V Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008-2011 гг.), научной конференции «Карбонильные соединения с синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), Всероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии и материаловедения» (Махачкала, 2008 г.), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г.), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009 г.), Всероссийской

конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им, Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009 г.), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком «СИГМА»: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010 г.), XI.VI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2010 г.), 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразова-ние 2010» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010 г.), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 28 работ: 7 статей в журналах по перечню ВАК, 2 патента, 16 статей в сборниках научных конференций и тезисы 3 докладов на конференциях и семинарах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, списка использованных источников из 164 наименований, приложения. Диссертационную работу дополняют 25 схем, 16 таблиц и 27 рисунков.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность кандидату сельскохозяйственных наук Антипенко Н.И. (ВНИИОБ, г. Камызяк) за помощь при проведении исследований росторегулирующей активности пиразолов и доктору медицинских наук, профессору Дегтяреву О.В. (Астраханская государственная медицинская академия) за помощь при проведении исследований противогрибковой активности изоксазолов и обсуждение полученных результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературе исследованы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения а-, р-динитростиролов, р,р-динитростиролов, а также р,Р-галогеннитростиролов с различными 1,3-диполями, которые позволяют получать новые представители ранее известных гетероциклических соединений. Однако химия замещенных 2-арил-1-цианоэтенов, сочетающих в молекуле два диполярофильных центра (этеновая связь и цианогруппа) не изучена. Данный тип соединений можно рассматривать в качестве моделей для изучения конкурирующего влияния этих диполярофильных центров в реакциях с различными 1,3-диполями. В этой связи мы поставили основной задачей исследование синтетических возможностей реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов с азотистыми диполями: диазоалканами, дифенилнитрилиминами, азометинилидами, Ы-фенацил-, М-ацетонилизохинолиний бромидами, И-окисями ароматических нитрилов и арилазидами.

1. Реакции замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с участием этеновой

связи

1.1. Реакция с диазометаном и диазоэтаном. В качестве исходных соединений выбраны 2-арил-1,1-Дицианоэтены 1-3, а также их аналоги - 2-арил-1-нитро-1-цианоэтены 5, 6 и 1-бром-2-фенил-1-цианоэтен 7. Нами установлено, что взаимодействие соединений 1-3 с диазометаном и диазоэтаном протекает региоспецифично, по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и завершается образованием ранее неизвестных 4-арил-2,4-дигидро-3#-пиразол-3,3-дикарбонитрилов 8-13 (выход 47-68 %), схема 1.

Схема 1

И Аг 5 сут, 5 °С Ч—( АгСН=С(СЫ), + ЯСНЫ, -» .{/

н

8-13

Аг = С6Н5 (1, 8, 9), 4-(СН3)2ЫС6Н4 (2,10,11), 4-СН3ОС6Н4 (3,12,13);

Я = Н (8,10,12), СН3(9,11,13)

Строение пиразол-3,3-дикарбонитрилов 8-13 установлено методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР. Картина ИК спектров характеризуется появлением уширенного сигнала группы N11 при 3550 см". В спектрах ЯМР 'Н зафиксирован ряд сигналов гетероцикла: дублеты протона группы СН положения 5 гете-роцикла при 6.19-6.23 м.д. (для соединений 8, 10 и 12) и протона группы СН положения 4 гетероцикла при 4.25-4.26 м.д. Группа проявляется в виде уширенного синглетного сигнала при 8.71-8.75 м.д.

В отличие от реакции 1,1-дицианоэтенов 1-3, взаимодействие 2-арил-1-нитро-1-цианоэтенов 5, 6 с диазометаном и диазоэтаном не останавливается на стадии 1,3-диполярного циклоприсоединения, а завершается получением 4-арил-1#-пиразол-5-карбонитрилов 14-17 (выход 47-66 %), схема 2.

Схема 2

АгСН=С + 5-7

5 сут, 5 °С ЕШ; -М2

И1 .Аг

IX

сы я

Аг = С6Н5 (5, 7,14,15), 4-СН3ОС6Н4 (6,16,17); Я = N02 (5, 6), Вг (7); Я1 = Н (14,16), СН3 (15,17)

К1 Аг

К

N I

Н 14-17

СЫ

Возможно предположить, что вещества 14-17 являются продуктами внутримолекулярной трансформации промежуточных пиразолинов А за счет эли-

минирования азотистой или бромоводородной кислот. Аналогично протекает взаимодействие 1-бром-2-фенил-1-цианоэтена 7 с диазометаном и диазоэтаном. Строение соединений 14-17 установлено методами ИК спектроскопии, 'Н и 13С ЯМР. В ИК спектрах зафиксирована уширенная полоса поглощения валентных колебаний группы N11 при 3550 см"1, а группа СЫ проявляется в виде одного сигнала при 2230 см"1. В спектрах 'Н ЯМР сигнал протона группы ЫН проявляется в более слабом поле (10.8-10.9 м.д.) по сравнению с пиразолинами 8-13, а метановый протон группы СН гетероцикла регистрируется при 7.58-7.59 м.д. (для соединений 14 и 16). В спектрах 13С ЯМР зафиксированы сигналы атомов С5, С4 и С5 пиразольного цикла в области 113.89-142.85 м.д., что согласуется со спектрами структурноподобных модельных соединений ряда пиразолов.

Таким образом, нами предложен метод синтеза ранее неизвестных представителей 2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,3-дикарбонитрила и 1Я-пиразол-5-карбо-нитрила, представляющие собой удобные субстраты, для которых возможна реализация процессов функционализации как по атому водорода иминной, так и по нитрильной группам.

1.2. Реакция с 1,3-дифенилнитрилимином и его производными. С целью изучения природы замещенных 2-арил-1-цианоэтенов на направление их реакции с активными 1,3-диполями мы исследовали взаимодействие дицианоэтенов 1, 4 с 1,3-дифенилнитрилимином и его производными. Установлено, что процесс протекает региоспецифично и завершается образованием ранее неизвестных 1,3,5-трифенил-1,5-дигидро-4Я-пиразол-4,4-дикарбонитрилов 18-21 (выход 48-63 %), структура которых установлена методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР, схема 3.

Схема 3

сы

АгСН=С

СЫ

10 сут, 20 °С

свн"

1,4

18-21

Аг = С6Н5 (1,18,19,20), 4-С1С6Н4 (4, 21); 11 = Н (18, 21), С1 (19), СН30 (20)

В ИК спектрах соединений 18-21 частоты валентных колебаний группы СЫ (2245, 2247 см"1) смещены в длинноволновую область по сравнению с исходными гем-дицианоэтенами (2209 см"1), а интенсивность меньше, что, вероятно, связано с увеличением пространственных препятствий в пиразолах 18-21. В спектрах 'Н ЯМР кроме мультиплетных сигналов протонов бензольных колец фиксируются синглетные сигналы протонов группы СН пиразолинового цикла при 4.30 м.д. Замена в гел/-дицианоэтенах 1, 4 одной нитрильной группы на нитрогруппу способствует более глубокому протеканию процесса. Так, реакция 1-нитро-2-фенил- 1-цианоэтена 5 с замещенными 1,3-дифенилнитрилими-нами не останавливается на стадии образования циклоаддукта А, а завершается получением замещенных 1Я-пиразол-4-карбонитрилов 22, 23 (выход 42 и 68 %, соответственно), схема 4.

22, 23

Я = Н (22), 4-СНзО (23)

Возможно, что процесс протекает с отщеплением НЫОг от промежуточных циклоаддуктов А, образующихся на начальной стадии реакции. Аналогичные продукты 22, 23 получены встречным синтезом из 1-бром-2-фенил-1-цианоэтена 7 и 1,3-дифенилнитрилимина. В ИК спектрах соединений 22, 23 в отличии от их восстановленных аналогов 18-21 удалось зафиксировать сигнал фрагмента С=С пиразольного цикла при 1635 см*1, а полоса поглощения группы СЫ резонирует при 2230 см'1 в виде одного сигнала. Спектры 13С ЯМР характеризуются присутствием сигналов атомов С3, С4 и С5 пиразольного цикла в диапазоне 94.6-151.9 м.д., что согласуется с литературными данными.

Таким образом, нами предложен способ получения ранее неизвестных представителей пиразолинов и пиразолов, которые можно рассматривать в качестве аддуктов, открывающих перспективы их дальнейшей функционализа-ции.

1.3. Реакция с азометинилидами. Поскольку замещенные 2-арил-1-цианоэтены оказались реакционноспособными по отношению к диазоалканам и нитрилиминам, нами была предпринята попытка расширить спектр 1,3-дипо-лей, вводимых в реакцию с изучаемыми диполярофилами. Исследована трех-компонентная гетероциклизация 2-фенил-1,1-дицианоэтена 1 с альдегидами и 1Ч-замещенными аминокислотами, приводящая к получению замещенных 3,3-пирроли-диндикарбонитрилов 24-27 (выход 46-57 %), схема 5.

Схема 5 Р1т СП

КСНО + Я1МНСН2С02Н '

РИСН=С(СМ)2 -» 1 +

1

Д , 17 ч, РИМе

Н2С.

N

I

К1

ЧЛ.

24-27

Я = 3,4-(СН30)2С6Н3 (24, 26), Н (25, 27); Я1 = СН3 (24, 25), С6Н5 (26, 27)

Возможно, в процессе термолиза 3,4-диметоксибензальдегида или пара-форма с М-метил- или 1Ч-фенилглицином генерируются соответствующие активные азометинилиды А. Последние, в результате 1,3-диполярного циклопри-соединения к молекуле диполярофила 1 стабилизируются в замещенные пирро-лидины 24-27, структура которых подтверждена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР. Замена в молекуле диполярофила 1 одной цианогруппы на нитрогруп-пу 5 или бром 7 способствует более глубокому протеканию процесса. В данном случае трехкомпонентная гетероциклизация фенилэтенов 5 или 7, 3,4-диметоксибензальдегида или параформа с М-метил- или Ы-фенилглицином завершается образованием замещенных 4-фенил-4,5-дигидро-1//-пиррол-3-карбонитрилов 28, 29 (выход 58, 67 %) (в случае использования 3,4-диметоксибензальдегида) или замещенных 4-фенил-2,5-дигидро-1#-пиррол-3-карбонитрила 30, 31 (выход 49, 54 %) (в случае использования параформа), схема 6.

Схема 6

сы

ни-сн2со2н + сн3о—([ \-CHO й1

к

СН,0

РЬСН=Сч 5, 7

Л , 17ч,РИМе

5,

-Ж

28, 29

ну-сн2со2н + сн2о к1

5, 7 -► 5, 7 +

Д , 17 ч, РИМе

I

Я1

РЬ см

И1 А

-НИ

Я = N02 (5), Вг (7); Я1 = СН3 (28, 30), С6Н5 (29,31)

Возможно предположить протекание процесса через образование интерме-диатов А, которые стабилизируются в конечные продукты в результате отщепления ЮТОг или НВг. Направление процесса, вероятно, обусловлено образованием структур с более эффективным сопряжением. Строение веществ 28-31 установлено методами ИК спектроскопии, !Н ЯМР, электронной спектроскопии, масс-спектрометрии. В спектрах 'Н ЯМР соединений 28, 29 сигналы протонов при атомах С4 и С5 гетероцикла фиксируются в области 3.73-3.98 м.д., а в веществах 30, 31 сигналы протонов при атомах С5 и С2 резонируют при

3.95-4.22 м.д. соответственно. В масс-спектрах веществ присутствуют пики фрагментов [А/-1]+, диссоциативной ионизации по типу ретро-1,3-диполярного циклоприсоединения, протекающей с разрывом связей N -С2, С2-С3 или С3-С4, Ы'-С3 (для соединений 28, 29) или С2-С3, С4~С5 (для соединений 30,31).

С целью изучения степени общности этой реакции она была распространена нами на новый тип азометинилидов, генерированных из ¿-пролиаа и альдегидов. Установлено, что трехкомпонентная гетероциклизация дицианоэтена 1, а также его аналогов 2-4 с ¿-пролином и альдегидами протекает при нагревании и приводит к ранее неизвестным 1 -арилтетрагидро-1 #-пирролизин-2,2(3#)-дикарбонитрилам 32-35 (выход 78-89 %), схема 7.

Схема 7

Аг,

О.

со.н + ясно

Л, 17ч, РЬМе

1 -4 +

N0 СМ 1 -4

. I

+ сня

32-35

Аг = С6Н5 (1, 32), 4-СН3ОС6Н4 (2,33), 4-(СН3)2НС6Н4 (3,34), 4-С1С6Н4 (4,35);

Я = Н (32), 2,4-С12С6Нз (33), 3,4-(СН30)2С6Нз (34), 3-С6Н5ОС6Н5 (35)

Можно предположить, что в процессе термолиза параформа или ароматических альдегидов с ¿-пролином, как и в ранее рассмотренной реакции, генерируются соответствующие азометинилиды А. Последние в результате циклоприсоединения к молекулам диполярофила 1-4 стабилизируются в замещенные 1Я-пирролизины 32-35. Индифферентное поведение цианогруппы в этом превращении соединений 1-4 свидетельствует о региоспецифичном характере изучаемой реакции. Структура пирролизинов 32-35 установлена методами ИК спектроскопии, 'н, 1 С ЯМР, масс-спектрометрии. В спектрах 'Н ЯМР фиксируются сигналы протонов пирролизинового цикла при 2.81-4.05 м.д., а сильно-польные сигналы в области 1.41-3.19 м.д. приписаны шести протонам проли-нового цикла. Картина спектров 13С ЯМР характеризуется присутствием сигналов как атомов углерода пирролизинового кольца в диапазоне 40-74 м.д., так и пролинового цикла при 22-53 м.д.

Присутствие в пирролизинах цианогруппы позволило исследовать их отношение к соляной кислоте и спиртовому раствору гидроксида калия. Кипячение в течение 10 ч пирролизинов 32, 33, 35 с конц. НС1 протекает неоднозначно и приводит к 6-карбокси-7-фенил-2,3,5,7а-тетрагидро-1#-пирролизину 36 или 1,3-диарил-2-карбокси-5,6,7,7а-тетрагидро-1#-пирролизинам 37, 38 (выход 57-70 %), схема 8.

С6Н5Ч уСМ -см

Л, Юч, НС1

С Н Р°2Н С Н ООО к

32

кс'н<\ / гы кем со2н ис6н соо К

Д.юч.нс^ V-/ ^ V-/

У н2о ВОН

33,35 37,38 40,41

Я = 4-СНзО (33, 37, 40), 4-С1 (35,38, 41);

Я' = 2,4-С12С6Нз (33, 37, 40), 3-С6Н5ОС6Н4 (35,38, 41)

По-видимому, направление гидролиза определяется образованием структур с повышенным эффективным сопряжением. Можно предположить, что процесс сопровождается как элиминированием НСЫ, так и гидролизом нит-рильной группы до карбоксильной в присутствии соляной кислоты. Последующая обработка пирролизинов 36-38 спиртовым раствором КОН при комнатной температуре завершается получением соответствующих калиевых солей (выход 90-92 %) 39-41. Аналогично протекает взаимодействие соединений 32-35 со спиртовым раствором КОН. Структура соединений 36-38 установлена методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР, а состав солей 39-41 - данными элементного анализа.

Таким образом, исследованная нами трехкомпонентная гетероциклизация позволяет получать ранее неизвестные пирролидины, пирролы или пирролизи-ны, которые можно рассматривать в качестве аддуктов, открывающих перспективу дальнейшей функционализации этих соединений.

1.4. Реакция с М-фенацил- и №-ацетанилизохинолиний бромидами. Продолжая исследовать синтетические возможности трехкомпонентной гетероцик-лизации с использованием замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов нами изучено взаимодействие 2-фенил-1,1-дицианоэтена 1 и его аналога 1-нитро-2-фенил-1-цианоэтена 5 с 1Ч-фенацш1- и М-ацетонилизохинолиний бромидами. Установлено, что процесс протекает региоспецифично в мягких условиях, в течении 3 суток, с образованием ранее неизвестных 2-фенил-2,3-дигидропирроло[2,1-а]изо-хинолин-1,1(106#)-карбонитрилов 43-46 (выход 60-66 %), схема 9.

РМСН=С 1,5

№Н, 3 сут

^ ^ ^ ^ и -

А 43-46

Я = CN (1, 43, 44), Ы02 (5,45, 46); II1 = С6Н5 (43,45), СН3 (44, 46)

Возможно, что при обработке Ы-ониевых солей гидридом натрия в среде осушенного диоксана генерируются активные азометинилиды А, которые в результате циклоприсоединения к молекулам диполярофила 1 или 5 стабилизируются в замещенные тетрагидропирролоизохинолины 43-46. Структура соединений установлена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР. Так, в спектрах 'Н ЯМР протоны пирролидинового цикла фиксируются при 4.35-5.67 м.д., а сигналы Н и Нй изохинолинового кольца - при 6.57 и 6.35 м.д., соответственно.

Увеличение выдержки реакционной смеси до 20 суток, способствует более глубокому протеканию процесса соединения 5 с ]М-фенацилизохинолиний бромидом и гидридом натрия, приводя к образованию замещенного 2,3-дигид-ропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрила 47 (выход 57 %), схема 10.

Схема 10

№Н, 20 сут

N0. ,РЬ

N0 РЬ

-НМО,

47

Структура соединения 47 установлена методами ИК спектроскопии и ]Н ЯМР. Возможно, что реакция протекает через образование интермедиата В, который в условиях длительной выдержки, в результате отщепления ШЧОг, стабилизируется в соединение 47. Присутствие в циклоаддуктах 43-46 карбонильной группы позволило осуществить гетероциклизацию реакцией с гидразин-гидратом, которая завершилась получением ранее неизвестных триазино-индолизинкарбонитрилов 48-51 (выход 30-42 %), схема 11.

Возможно, что реакция протекает через образование гидразонных производных пирролидина А, которые подвергаются спонтанной гетероциклизации до соединений 48-51.

43 - 46 -

ы2н4• Н20

6 ч, ЕЮН

48-51

Я = СЫ (43,44,48,49), Ш2 (45, 46,50, 51);

Я1 = С6Н5 (43, 45, 48,50), СН3 (44, 46, 49,51)

Увеличение выдержки реакции изохинолин-1-карбонитрила 45 с гидразин-гидратом до 30 суток способствует, вероятно, отщеплению от промежуточного индолизина 50 Н1Ч02 и образованию соединения 52 (выход 26 %), имеющего более эффективную систему сопряжения, схема 12.

Схема 12

м2н4 • Н20

45 -

ЗОсут, ЕЮН

N0 РЬ

50

-Н1МО,

Структура соединений 48-52 установлена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР. В ИК спектрах зафиксирована полоса поглощения группы ЫН при 3550 см"1, а в спектрах !Н ЯМР - протоны Н5" и Н6, вследствие восстановления этого фрагмента изохинолинового цикла, резонируют в области 3.85 и 2.70 м.д., соответственно.

Таким образом, приведенные реакции позволяют получать ряд труднодоступных другими методами пирролизиновых производных изохинолина и анне-лировать в базовую часть молекулы 1,2,4-триазиновый цикл.

1.5. Реакция с N-окисями ароматических нитрилов. С целью изучения степени общности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов 1, 5 были исследованы их реакции с Ы-окисями ароматических нитрилов. Установлено, что реакция 2-фенил-1,1-дицианоэтена 1 с Ы-окисями ароматических нитрилов протекает в мягких условиях (25 °С, 24 ч) и завершается образованием ранее неизвестных 3-арил-5-фенил-4,4(5Я)-изоксазолдикарбонитрилов 53-59 (выход 66-78 %), схема 13.

РЬСН=С(СЫ)2 + Агсн^о в 0>

53-59

Аг = 4-СН3ОС6Н4 (53), З-СНзОСбЫ, (54), 2-СН3ОС6Н4 (55), 3,4-(СН30)2С6Н3 (56), 3-С6Н5ОС6Н4 (57), 4-СН3С6Н4 (58), 2-СН3С6Н4 (59)

1Ч-Окись бензонитрила или Ы-окиси бензонитрила с акцепторными заместителями в бензольном кольце инертны по отношению к этену 1, вследствие пониженной активности последнего по сравнению с 1,1-динитро-2-фенил-этеном.

В отличии от реакции диполярофила 1, взаимодействие 1 -нитро-2-фенил-1-цианоэтена 5 с Ы-окисями ароматических нитрилов, как и в случае ранее рассмотренных реакций, не останавливается на стадии циклоприсоединения, а приводит к 3-арил-5-фенил-4-изоксазолкарбонитрилам 60, 61 (выход 63, 65 %), схема 14.

По-видимому, вещества 60, 61 являются продуктами внутримолекулярной трансформации промежуточных изоксазолинов А за счет элиминирования азотистой кислоты. Строение соединений 53-61 установлено методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР, а изоксазолов 60, 61 дополнительно встречным синтезом (реакцией 1-бром-2-фенил-1-цианоэтена 7 с М-окисями 4-метоксибензонитрила и 4-метилбензонитрила).

Таким образом, взаимодействие замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов с М-окисями нитрилов может служить удобным способом получения большой группы ранее неизвестных изоксазолинов или изоксазолов, которые могут в дальнейшем найти практическое применение.

1.6. Реакция с арилазидами. С целью изучения влияния природы 1,3-диполей на направление их взаимодействий с замещенными 2-фенил-1-цианоэтена исследовано циклоприсоединение 2-фенил-1,1-дицианоэтена 1 и его аналога - 1-нитро-2-фенил-1-цианоэтена 5 к фенил- и 4-толилазидам. Установлено, что взаимодействие протекает региоспецифично в мягких условиях

Схема 14

5

А

60,61

Аг = 4-СН3ОС6Н4 (60), 4-СН3С6Н, (61)

(25 °С, 20 суток) и приводит к 1,2,3-триазолинам 62, 63 (выход 36, 39 %), схема 15.

Схема 15

РИ СЫ 25 °С, 20 сут \_LcN

РЬСН=С(СМ)2 + ЯС6Н^3 —^ИГ* I \

1

Н2° /Г^ ^

62,63

Я = Н (62), 4-СНз (63)

Строение полученных веществ установлено методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением идентичности температуры плавления продукта кислотного гидролиза 1,2,3-триазолина 62 с веществом заведомого строения.

В отличие от реакции диполярофила 1 взаимодействие 1-нитро-2-фенил-1-цианоэтена 5 с арилазидами не останавливается на стадии циклоприсоедине-ния, а приводит к 1,2,3-триазолам 64, 65 (выход 45,48 %), схема 16.

Схема 16

N0,

Р(1СН=С

СЫ 25 °С, 20 сут

N0,

РЬ N

н

сы

РЬ

-нио.

сы

/М- м

64, 65

Я = Н (64), 4-СНз (65)

Возможно, что вещества 64, 65 являются продуктами внутримолекулярной трансформации интермедиатных 1,2,3-триазолинов А за счет элиминирования азотистой кислоты. Строение 1,2,3-триазолов 64, 65 установлено методами ИК спектроскопии, *Н ЯМР, данными масс-спектрометрии, а также сравнением идентичности температуры плавления триазола 64 с веществом заведомого строения. Арилазиды с электроноакцепторными заместителями инертны по отношению к диполярофилам 1, 5.

Нами изучено отношение 1,2,3-триазолов 64, 65 к соляной кислоте и обнаружено, что при кипячении в разбавленной (1:1) соляной кислоте 1,2,3-три-азолы трансформируются в карбоксильные производные 66, 67 (выход 52, 58 %), схема 17.

Схема 17

РМ.

А, на

62-65 -~

Н,0 ^ м

66,67

Я = Н (62, 64, 66), 4-СНз (63, 65, 67)

Аналогично поведение в реакции кислотного гидролиза и 1,2,3-три-азолинов 62, 63. Структура соединений 66, 67 установлена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР. ИК спектры характеризуются присутствием уширенной полосы поглощения группы ОН при 3560 см'1 и интенсивной полосы поглощения группы С=0 при 1740 см"1. В спектрах [Н ЯМР появляются слабопольные синглетные сигналы протона карбоксильной группы при 13.55-13.56 м.д.

Ужесточение условий реакции (кипячение в хлороформе, 5 ч) фенилэтена 1 с арилазидами способствует изменению направления процесса. В этом случае с низкими выходами (6-7 %) образуются азиридины 68,69, схема 18.

Схема 18

.сы

РГ1СН=С

см

А

СНС1,

1 +

кс6н4м •

Я = Н (68), 4-СНз (69)

Р11

сы

сы

N

68,69

Возможно, что при термолизе арилазидов генерируются соответствующие нитрены А, которые в результате взаимодействия с фенилэтеном 1 трансформируются в азиридины 68, 69, структура которых установлена методами ИК спектроскопии, 'Н ЯМР. Попытка осуществить взаимодействие арилазидов с 1-нитро-2-фенил-1-цианоэтеном 5 привела к неидентифицированному смоло-образному продукту.

Таким образом, исследованная нами реакция замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов с арилазидами в зависимости от структуры исходных этенов и условий реакции протекает в двух направлениях и приводит к получению 1,2,3-триазолинов, 1,2,3-триазолов или азиридинов, которые можно рассматривать в качестве субстратов, открывающих перспективу дальнейшей функцио-нализации, так и для изучения биологической активности.

2. Реакции функционализации 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонитрилов и 4-фенил-2,4-дигидро-3#-пиразол-3,3-дикарбонитрила

2.1. Реакции алкилирования хлорметилоксираном, фенацил-, аллилбро-мидами и тозилхлоридом. Наличие подвижного атома водорода в иминной группе 4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрилов 14, 15 открывает перспективу их функционализации с хлорметилоксираном, фенацил-, аллилбромидами и тозилхлоридом. Нами обнаружено, что эти взаимодействия приводят к ранее неизвестным продуктам алкилирования 70-74 или сульфонилирования 75 (выход 62-74 %), структура которых установлена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР, схема 19.

Н РЬ

Г\

N

СЫ

ЕЮ К ЕЮН

14, 15

к и,

N СМ

Я1Н1д

Ме2СО,Д

Р В, £1

см

I

К'

70-75

II = Н (14, 70, 72, 74, 75), СН3 (15, 71, 73);

Я1 = оксиранилметил (70, 71), СН2СОРЬ (72, 73), аллил (74), Те (75);

Н^ = С1, Вг

С целью выявления степени общности реакции функционализации пиразо-лов, содержащих в положении 1 гетероцикла подвижный атом водорода, осуществлены реакции алкилирования хлорметилоксираном, фенацилбромидом и сульфонилирования тозилхлоридом пиразолина 8, которые завершились получением продуктов функционализации 76-78 (выход 64-72 %), структура которых установлена методами ИК спектроскопии и 'Н ЯМР, схема 20.

Схема 20

Г-/"

■О

сы

I

н

Е10К ЕЮН

Р11 СЫ Ы" ^СЫ

ИН1д

Ме2СО,Д

N

I

И

76-78

РЬ СЫ СЫ

Я = оксиранилметил (76), СН2СОРЬ (77), Те (78); Н^ = С1, Вг

Оксиранпроизводные пиразолов 70, 71 и пиразолина 76 оказались удобными исходными для получения новых соединений с ррадреноблокирующей активностью. В этой связи нами изучен амминолиз соединений 70, 71, 76 под действием от/?е«-бутиламина или морфолина в осушенном диоксане. Установлено, что процесс сопровождается раскрытием оксиранового кольца по правилу Красуского и завершился образованием /и/>ет-бутилиминных 79, 80, 83 или морфолинпроизводных 81, 82, 84 пиразолов или пиразолинов (выход 50-57 %), схемы 21, 22. Региоселективное протекание реакции обусловлено, по-видимому, стерической доступностью терминального атома углерода ддя атаки нуклеофилом, что, вероятно, дестабилизирует альтернативное переходное состояние, приводящее к продуктам присоединения против правила Красуского.

70, 71

диоксан

Н,ЫСМе,

НЫ

гМ

N СН I

СН2СНСН21ЧНСМе3 ОН 79, 80 И РЬ

IX,

N СЫ

/~л

он 81,82

Я = Н (70, 79,81), СНз (71, 80, 82)

Схема 22

СЫ

сы

76

А

диоксан Г ны "Л о

N

I

СН2СНСН2ЫНСМе3

ОН 83

РИ

сы сы

N

снхнсн.ы о

2| 2 V-/ он

84

Структура соединений 79-84 установлена методами ИК спектроскопии и 'НЯМР.

Таким образом, разработан способ получения функционализированных пиразолов и пиразолинов, которые могут представлять интерес в качестве структурных аналогов кардиоселективных Ргадреноблокаторов.

2.2. Реакции гетероциклизации на основе замещенных 4-фенил-1Н-пиразол-5-карбонитрила. Продолжая развивать исследования в области создания новых потенциально биологически активных веществ изучена реакция циклоприсоединения Ы-окиси 4-метоксибензонитрила и диазометана к 1-аллил-4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилу 74. Установлено, что процесс

протекает региоспецифично и завершается получением ожидаемых производных изоксазолина 85 или пиразолина 86 (выход 65 и 56 % соответственно), структура которых установлена методами ИК спектроскопии и Н ЯМР, схема 23.

Схема 23

N.

Р(1

'/ \\

74

24 ч

25 »С

В20

СН2Ы2

5 сут

осн.

С целью формирования на основе 4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрила 14 1,2,4-оксадиазольного цикла нами предпринята попытка осуществить цепь превращений пиразола 14 с рядом реагентов, схема 24.

Схема 24

Р11 .РЬ

14

ЕЮК ЕЮН

СН,1

Ме,СО, Д

МН,ОН Ц\ ИСОС! -2-_ ^ мон --

» CN 40-50 »с N Сч 10-15 °С

I

сн

87

Л

РИ

СН3 И 89,91

II

РЬМе

N0

N

СН3 М= 90, 92

сн3 88

1ч

чо

<

Я

N4,

Я = С6Н5 (89,90), СНз (91,92)

Установлено, что заключительный этап превращений соединения 14 протекает с выходами 70-72 % и завершается получением целевых соединений 90, 92, содержащих в положении 5 пиразольного цикла 1,2,4-оксадиазольный

фрагмент. Выбор данного маршрута формирования оксадиазольного цикла по сравнению с альтернативной реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения обусловлен инертностью группы СЫ пиразола 14 к Ы-окнсям нитрилов.

Схема 25

Основные типы новых веществ, полученных на основе замещенных 2-арил-1 -цианоэтенов

X = СИ, Ы02, Вг

3. Биологическая активность 4-фенил-Ш-пиразол-5-карбонитрилов и 3-арил-5-феш1л-4,4(5//)-изоксазолдикарбонитри.тов

Во Всероссийском научно-исследовательском институте орошаемого овощеводства и бахчеводства (г. Камызяк) изучена росторегулирующая активность замещенных4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрилов 14 и 15 по отношению к семенам томата сорта «Астраханский». Установлено, что данные соединения в диапазоне концентраций 10"2-10"3 масс. % проявляют свойства стимуляторов роста, увеличивая длину гипокотиле на 21-44 %, а длину корней на 33-45 % по сравнению с контролем.

На кафедре кафедре дерматовенерологии Астраханской государственной медицинской академии в условиях in vitro исследована противогрибковая активность ряда замещенных 3-арил-5-фенил-4,4(5Я)-изоксазолдикарбонитрилов 53-59. Среди исследованных веществ обнаружены соединения 56 и 58, обладающие высокой (на уровне эталонного препарата «Флуконазол») противогрибковой активностью по отношению к микроорганизмам Candida albicans 1029/13, Microsporum canis 1173 и Trichophyton rubrum 1220.

ВЫВОДЫ

1. В результате систематического изучения реакций замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с различными азотистыми 1,3-диполями, установлено, что они протекают региоспецифично, по этеновой связи по механизму 1,3-диполяр-ного циклоприсоединения и завершаются получением новых представителей гетероциклических соединений, содержащих пиразольный, пирролиди-новый, пирролизиновый, пирролоизохинолиновый, изоксазольный, 1,2,3-триазольный, азиридиновый циклы.

2. Установлено, что направление взаимодействия замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с 1,3-диполями определяется преимущественно природой ди-полярофила и в случае 2-арил-1,1-дицианоэтенов останавливается на стадии циклоприсоединения, с образованием структур с пиразолиновым, пирроли-диновым, пирролизиновым, пирролоизохинолиновым, изоксазолиновым, 1,2,3-триазолиновым и азиридиновым циклами.

3. Выявлено, что циклоаддукты, образующиеся при взаимодействии 1-нитро-2-фенил-1- или 1-бром-2-фенил-1-цианоэтенов с 1,3-диполями, в отличие от 2-арил-1,1-дицианоэтенов, подвергаются дальнейшим превращениям за счет отщепления от интермедиатов азотистой кислоты или бромоводорода с формированием пиразольного, пиррольного, изоксазольного и 1,2,3-три-азольного циклов.

4. Найдено, что реакция замещенных 2-фенил-2,3-дигидропирроло[2,1-а]изо-хинолин-1 (1 ОШ)-карбонитрилов под действием гидразин-гидрата в присутствии этанола сопровождается гетероциклизацией по карбонильной группе, что позволяет аннелировать в базовую часть молекулы 1,2,4-триазиновый цикл и получать ранее неизвестные 2-фенил-2,2а,5,5а,6,106-гексагидро-триазиноиндолизины.

5. Предложены препаративные методы алкилирования и сульфонилирования 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилов и 4-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,3-дикарбонитрилов, позволяющие вводить в пиразольный и пиразолино-вый гетероциклы фармакофорные оксиранилметильный, фенацильный, ал-лильный и тозильный фрагменты.

6. Последовательностью реакций оксимирования и ацилирования 1-метил-4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрила получены 1,4,5-замещенные пиразолы с 1,2,4-оксадиазольным циклом при атоме С5 пиразольного кольца.

7. Выявлено, что 4-фенил-1Я-пиразол-5- и 3-метил-4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилы проявляют высокую росторегулирующую активность по отношению к семенам томата, а у 3-(3,4-диметоксифенил)-5-фенил-4,4(5Я)- и 3-(4-толил)-5-фенил-4,4(5Я)-изоксазолдикарбонитрилов обнаружена противогрибковая активность к ряду микроорганизмов.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

Статьи, опубликованные в периодических изданиях, рекомендованных ВАК

1. Носачев С.Б.. Щурова H.A., Тыркова Е.А., Тырков А.Г. Синтез новых азагете-роциклических соединений на основе 2-фенил-1,1-дицианоэтена // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 3. С. 473-474.

2. Носачев С.Б.. Тыркова Е.А., Тырков А.Г. 2-Фенил-1,1-дицианоэтен в трехком-понентной гетероциклизации с альдегидами и иминокислотами // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 4. С. 637-638.

3. Носачев С.Б.. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Тырков А.Г. Реакция 2-арил-1,1 -дицианоэтенов с I-пролином и альдегидами // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 5. С. 683-686.

4. Носачев С.Б.. Дельнецкая К.А., Соловьев H.A., Тырков А.Г. Замещенные 1-нитро-2-фенилэтены в реакции с N-фенацил- и N-ацетонилизохино-линий бромидами // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 9. С. 1422-1424.

5. Носачев С.Б.. Щурова H.A., Тырков А.Г. Замещенные 2-фенил-1-циано-этены в реакции с арилазидами // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. С. 574-577.

6. Момотов Е.В., Носачев С.Б.. Тырков А.Г., Добрянская Т.Р. Реакции алкилирования 5-карбонитрил-4-фенил-1Я-пиразолов // Изв. высш. учеб. завед. Хим. и хим. технол. 2010. Т. 53. Вып. 7. С. 101-102.

7. Носачев С.Б.. Дегтярев О.В., Жижикина В.В., Тырков А.Г. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-4,4(5Я)-дикарбонитрил-5-фенилизокса-золинов // Хим.-фарм. журнал. 2010. Т. 44. №9. С. 26-27.

Патенты на изобретение

8. Патент РФ № 2402214. Применение 5-карбонитрил-1Я-пиразол-4-фени-лов в качестве регуляторов роста томата. Тырков А.Г., Носачев С.Б.. Момотов Е.В., Тыркова Е.А. Опубл. 27.10.2010. Бюл. № 30.

9. Патент РФ № 2412174. З-Замещенные 4,4(5Я)-дикарбонитрил-5-фенил-изоксазолины, обладающие противогрибковой активностью. Тырков А.Г., Но-сачев С.Б.. Дегтярев О.В., Жижикина В.В. Опубл. 20.02.2011. Бюл. № 5.

Статьи в сборниках и тезисы докладов конференций

Ю.Носачев С.Б.. Тырков А.Г. 2-Фенил-1,1-дицианоэтен в реакции с N-(5-нитрофурил-2-ил) изохинолиний бромидом // Матер. Всеросс. науч. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии и материаловедения». Махачкала, ДГУ. 2008. С. 37-39.

П.Носачев С.Б., Пичугина Е.А., Тыркова Е.А., Тырков А.Г. Синтез новых азаге-тероциклических систем на основе 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонит-рилов // Сб. науч. трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. А.П. Кривенько. Саратов. 2008. С. 194-195.

12.Носачев С.Б., Тыркова Е.А., Щурова Н.А., Тырков А.Г. Синтез и превращения замещенного 6-фенил-1Я-пирролизин-7-карбонитрила // Сб. науч. трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. А.П. Кривенько. Саратов. 2008. С. 195-196.

13.Добрянская Т.Р., Носачев С.Б., Тырков А.Г. 4-Фенил-1Я-пиразол-5-кар-бонитрилы - новые потенциальные эндогенные химические регуляторы развития высших растений // Матер. II Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. 2008. С. 272-273.

14.Носачев С.Б.. Тырков А.Г. Получение новых потенциальных инсектицидов на основе 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрила // Матер. II Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. 2008. С. 275-276.

15.Носачев С.Б.. Тырков А.Г. 1,1-Дициан-2-фенилэтен в реакции трехкомпонент-ной гетероциклизации // Матер. II Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. 2008. С. 277.

16.Носачев С.Б.. Тыркова Е.А., Добрянская Т.Р., Жижикина В.В. Реакции функ-ционализации 2-фенил-1,1-дицианоэтена // Сб. тез. докл. Всеросс. конфер. по орг. хим. Москва, ИОХ РАН. 2009. С. 322.

П.Носачев С.Б., Попова Т.А., Тырков А.Г. Синтез и химические превращения 2,2(ЗЯ)-дикарбонитрил-1Я-пирролизинов // Матер. Междун. конфер. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 2009. С. 404.

18.Носачев С.Б.. Жижикина В.В., Дегтярев О.В., Тырков А.Г. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-4,4(5Я)-дикарбонитрил-5-фенилизок-сазолинов // Тез. докл. VII Всеросс. конф. с молодеж. науч. школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». Уфа. 2009. С. 239-240.

19.Жижикина В.В., Носачев С.Б., Тырков А.Г. Способ получения новых противогрибковых препаратов на основе 4,4(5Я)-дикарбонитрил-3-арил-5-фенилизоксазолина // Матер. III Междун. науч. конф. «Фундаментальные и

прикладные проблемы получения новых материалов», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. 2009. С. 246-247.

20.Носачев С.Б., Пак И.Г., Тырков А.Г. Синтез новых потенциально биологически активных веществ на основе 2-фенил-1,1-дицианоэтена // Матер. 4-й Всеросс. с междун. участ. науч.-методич. конф. («Фармобразование 2010») «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ». Ч. И. Воронеж. 2010. С. 274-276.

21.Носачев С.Б.. Тыркова Е.А., Жижикина В.В., Тырков А.Г. Синтез и функцио-нализация новых пятичленных азагетероциклических соединений // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, «Современные аспекты химии гетероциклов», под ред. д.х.н., акад. РАЕН В.Г. Карцева. Санкт-Петербург. 2010. С. 436.

22.Носачев С.Б.. Пак И.Г., Мамедова К.А., Тырков А.Г. Замещенные 2-фенил-1-цианоэтены в реакции с фенилазидом // Тез. докл. XLVI Всеросс. конф. по пробл. матем., информ., физ. и химии. Москва, РУДН. 2010. С. 136-138.

23.Носачев С.Б.. Якубова А.Я., Тырков А.Г. Реакция 2-арил-1,1-дициано-этенов с I-пролином и альдегидами // Матер. IV Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии», под. ред. A.B. Великородова. Астрахань, АГУ. 2010. С. 216-217.

24.Носачев С.Б.. Дельнецкая К.А., Тырков А.Г. Замещенные 1-нитро-2-фе-нилэтены в реакции с N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидами // Матер. IV Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии», под. ред. A.B. Великородова. Астрахань, АГУ. 2010. С. 215-216.

25.Жижикина В.В., Носачев С.Б.. Дегтярев О.В., Тырков А.Г. Новые противогрибковые препараты на основе 4,4(5//)-дикарбонитрил-3-арил-5-фе-нилизоксазолина // Матер. IV Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии», под. ред. A.B. Великородова. Астрахань, АГУ. 2010. С. 202-205.

26. Носачев С.Б.. Дельнецкая К.А., Тырков А.Г. 1-Нитро-2-фенил-1-цианоэтен в реакции с М-(фенацил)изохинолшшй бромидом // Труды Всеросс. науч. молод. Школы-конфер. «Химия под знаком «СИГМА». Исследования, инновации, технологии». Омск. 2010. С. 374-375.

27.Носачев С.Б.. Тырков А.Г., Антипенко Н.И. Синтез и росторегулирующая активность 5-карбонитрил-1 .//-пиразол-4-фенилов // Матер. Всеросс. науч. конф. «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, РУДН. 2011. С. 193.

28.Дельнецкая К.А., Носачев С.Б.. Тырков А.Г. Замещенные 1-нитро-2-фе-нилэтены в реакции с N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидами // Матер. V Междун. науч.-практич. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. 2011. С. 9-10.

Заказ № 2488. Тираж 100 экз.

Уч.-изд. л. 1,4. Усл. печ. л. 1,3._

Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45 (магазин), 48-53-44, тел./факс (8512) 48-53-46 E-mail: asupress@yandex.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР (Синтез гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием замещенных этенов).

1.1. Реакции замещенных этенов с диазосоединениями.

1.2. Реакции замещенных этенов с нитрилиминами, азометиниминами и азометинилидами.

1.3. Реакции замещенных этенов с органическими азидами.

1.4. Реакции замещенных этенов с нитронами и нитроновыми эфирами.

1.5. Реакции замещенных этенов с 1М-оксидами нитрилов.

1.6. Биологическая активность замещенных 2-арил-1 -нитроэтенов и некоторых гетероциклических соединений, содержащих этеновый фрагмент.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Реакции замещенных 2-арил-1 -цианоэтенов с участием этеновой связи.

2.1.1. Реакция с диазометаном и диазоэтаном.

2.1.2. Реакция с 1,3-дифенилнитрилимином и его производными.

2.1.3. Реакция с азометинилидами.

2.1.4. Реакция с Ы-фенацил- и М-ацетонилизохинолиний бромидами.

2.1.5. Реакция с Ы-окисями ароматических нитрилов.

2.1.6. Реакция с арилазидами.

2.2. Реакции функционализации 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонит-рилов и 4-фенил-2,4-дигидро-3#-пиразол-3,3-дикарбонитри

2.2.1. Реакции алкилирования хлорметилоксираном, фенацил-, аллилбромидами и тозилхлоридом.

2.2.2. Реакции гетероциклизации на основе замещенных 4-фенил-1//пиразол-5-карбонитрила.

2.3. Биологическая активность 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонитрилов и 3-арил-5-фенил-4,4(5#)-изоксазолдикарбонитрилов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных соединений и приборы исследования.

3.2. Методика выделения и очистки полученных соединений.

3.3. Реакция замещенных 2-арил-1 -цианоэтенов с диазосоединения

3.4. Реакция замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с дифенилнитрили-минами.

3.5. Реакция замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с азометинилида

3.6. Реакции гидролиза 1 -арилтетрагидро-1 Я-пирролизин-2,2(3//)-дикарбонитрилов.

3.7. Реакция замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов с N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидами.

3.8. Реакция замещенных тетрагидропирролоизохинолинов с гидразин-гидратом.

3.9. Реакция замещенных 2-фенил-1-цианоэтенов с N-окисями ароматических нитрилов.

3.10. Реакция замещенных 2-фенил-1 -цианоэтенов с арилазида

3.11. Реакции алкилирования 4-фенил-1Я-пиразол-5-карбонитрилов и 4-фенил-2,4-дигидро-3//-пиразол-3,3-Дикарбонитрилов.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Одним из направлений современной синтетической органической химии является разработка путей синтеза новых полифункциональных соединений, которые находят применение как в качестве промежуточных аддуктов в синтезе целевых продуктов, так и биологически активных соединений. Перспективными с этой точки зрения могут стать малоизученные замещенные 2-арил-1-цианоэтены, сочетающие в молекуле два конкурирующих реакционных центра - этеновую связь и цианогруппу. Такое сочетание диполярофильных центров может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту продуктов гетероциклического и алифатического рядов. Кроме того, изучение химических превращений замещенных 2-арил-1-цианоэтенов дает возможность, во-первых, изучать закономерности 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными активными 1,3-диполями, во-вторых, разрабатывать методы синтеза новых представителей ранее известных типов гетероциклических соединений или более короткие способы получения труднодоступных веществ, в-третьих, вводить в органические соединения фрагменты, придающие им биологическую активность. Помимо синтетических перспектив замещенные 2-арил-1-цианоэтены можно рассматривать как удобные модели для изучения ряда теоретических проблем: конкурирующее влияние различных диполярофильных центров (этеновая связь и цианогруппа) по отношению к 1,3-диполям, так и взаимное влияние различных по природе геминальных заместителей (группы СЫ, N02, Вг) при этеновой связи на направление протекания процесса циклоприсоединения. Всё вышесказанное и определяет актуальность исследований. Диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и соответствует части плановой научной работы кафедры неорганической и биоорганической химии Астраханского государственного университета по теме «Получение и изучение свойств новых материалов на основе азагетероциклических соединений и полупродуктов лекарственного назначения» (номер государственной регистрации 01201051979).

Цель работы заключалась в выявлении закономерностей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенных 2-арил-1 -цианоэтенов с различными 1,3-диполями, изучении химических превращений продуктов циклоприсоединения, а также в исследовании росторегулирующей и противогрибковой активности некоторых новых соединений.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи: разработка способа получения новых представителей азагетероциклических соединений на основе замещенных 2-арил-1 -цианоэтенов; выявление синтетических возможностей реакций функционализации азагетероциклических соединений; изучение биологической активности некоторых новых соединений. Научная новизна. Изучено поведение замещенных 2-арил-1цианоэтенов в реакциях с различными азотистыми 1,3-диполями и выявлены закономерности этих превращений в зависимости от структуры диполярофи-ла и условий проведения реакций. Исследовано отношение замещенных 1-арилтетрагидро-1//-пирролизин-2,2(3//)-дикарбонитрилов к соляной кислоте и спиртовому раствору гидроксида калия, которое протекает неоднозначно и в зависимости от природы исходных пирролизинов приводит к 6-карбокси-7-фенил-2,3,5,7я-тетрагидро-1Н- или 1,3-диарил-2-карбокси-5,6,7,7<я-тетра-гидро-1//-пирролизинам. Выявлены закономерности гетероциклизаций замещенных 2-арил-1-цианоэтенов к ТчГ-фенацил- и 1Ч-ацетонилизохинолиний бромидам, приводящие к получению либо тетрагидропирролоизохинолинов с 1,1-дикарбонильной функцией, либо к 2,3-дигидропирро-ло[2,1-я]изохинолин-1-карбонитрилу. Найдено, что тетрагидропирролоизо-хинолины с бензоильной или ацетильной функциями реагируют с гидразин-гидратом с образованием триазиноиндолизинкарбонитрилов. Разработаны методы алкилирования, сульфонилирования по положению гетероцикла замещенных 4-фенил-1#-пиразол-5- и 4-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,3-дикарбонитрилов. Осуществлена гетероциклизация Ы-окисью 4-метокси-бензонитрилом или диазометаном по этеновой связи 1-аллил-4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрила. Продемонстрирована возможность формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла по положению С5 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонитрила.

Практическая значимость. Разработаны способы получения ранее неизвестных полифункциональных гетероциклических соединений на основе 2-арил-1-цианоэтенов, которые могут представлять интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и фармакологов, занимающихся поиском новых лекарственных средств. Найдено, что производные 4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрилы и З-арил-5-фенил-4,4(5//)-изоксазолдикарбонитрилы проявляют росторегулирующую и противогрибковую активность.

На защиту автор выносит: особенности реакционной способности и закономерности гетероцикли-зации замещенных 2-арил-1-цианоэтенов различными 1,3-диполями, приводящие к формированию различных гетероциклов (пиразольного, пирролидинового, пирролизинового, пирролоизохинолинового, изокса-зольного, 1,2,3-триазольного, азиридинового); новые производные 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонитрилов с алкильны-ми и гетероциклическими функциями; новые представители пиразолов и изоксазолов, обладающие росторегу-лирующей и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались на И, III, IV, V Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008-2011 гг.), научной конференции «Карбонильные соединения с синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), Всероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии и материаловедения» (Махачкала, 2008 г.), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г.), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009 г.), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком «СИГМА»: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010 г.), Х1^1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2010 г.), 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010 г.), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразо-вания» (Москва, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 28 работ: 7 статей в журналах по перечню ВАК, 2 патента, 16 статей в сборниках научных конференций и тезисы 3 докладов на конференциях и семинарах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, в котором систематизированы сведения по синтезу гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием замещенных этенов и их биологической активности, обсуждения результатов, экспериментальной части, в которой приведены методики синтеза полученных автором соединений, выводов, списка использованных источников из 164 наименований, приложения. Диссертационную работу дополняют 25 схем, 16 таблиц и 27 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. В результате систематического изучения реакций замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с различными азотистыми 1,3-диполями, установлено, что они протекают региоспецифично, по этеновой связи по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и завершаются получением новых представителей гетероциклических соединений, содержащих пира-зольный, пирролидиновый, пирролизиновый, пирролоизохинолиновый, изоксазольный, 1,2,3-триазольный, азиридиновый циклы.

2. Установлено, что направление взаимодействия замещенных 2-арил-1-цианоэтенов с 1,3-диполями определяется преимущественно природой диполярофила и в случае 2-арил-1,1-дицианоэтенов останавливается на стадии циклоприсоединения, с образованием структур с пиразолино-вым, пирролидиновым, пирролизиновым, пирролоизохинолиновым, изоксазолиновым, 1,2,3-триазолиновым и азиридиновым циклами.

3. Выявлено, что циклоаддукты, образующиеся при взаимодействии 1-нитро-2-фенил-1- или 1-бром-2-фенил-1-цианоэтенов с 1,3-диполями, в отличие от 2-арил-1,1-дицианоэтенов, подвергаются дальнейшим превращениям за счет отщепления от интермедиатов азотистой кислоты или бромоводорода с формированием пиразольного, пиррольного, изоксазольного и 1,2,3-триазольного циклов.

4. Найдено, что реакция замещенных 2-фенил-2,3-дигидропирро-ло[2,1-а]изохинолин-1(10Ш)-карбонитрилов под действием гидразин-гидрата в присутствии этанола сопровождается гетероциклизацией по карбонильной группе, что позволяет аннелировать в базовую часть молекулы 1,2,4-триазиновй цикл и получать ранее неизвестные 2-фенил-2,2<я,5,5а,6,106-гексагидротриазиноиндолизины.

5. Предложены препаративные методы алкилирования и сульфонилиро-вания 4-фенил-1//-пиразол-5-карбонитрилов и 4-фенил-2,4-дигидро

3#-пиразол-3,3-дикарбонитрилов, позволяющие вводить в пиразоль-ный и пиразолиновый гетероциклы фармакофорные оксиранилметиль-ный, фенацильный, аллильный и тозильный фрагменты.

6. Последовательностью реакций оксимирования и ацилирования 1 -метил-4-фенил- 1//-пиразол-5-карбонитрила получены 1,4,5-замещен-ные пиразолы с 1,2,4-оксадиазольным циклом при атоме С5 пиразоль-ного кольца.

7. Выявлено, что 4-фенил-1//-пиразол-5- и 3-метил-4-фенил-1#-пиразол-5-карбонитрилы проявляют высокую росторегулирующую активность по отношению к семенам томата, а у 3-(3,4-диметоксифенил)-5-фенил-4,4(5//)- и 3-(4-толил)-5-фенил-4,4(5//)-изоксазолдикарбонитрилов и обнаружена противогрибковая активность к ряду микроорганизмов.

1. Перекалин, В.В. Непредельные нитросоединения / В. В. Перекалин, А.С. Сопова, Э.С. Липина. М.: Химия, 1982. - С. 8 - 25.

2. Новиков, С.С. Химия алифатических и алициклических нитросоедине-ний / С.С. Новиков, Г.А. Швехгеймер, В.В. Севостьянова, В.А. Шляпочников М.:, 1974. - С. 12 - 32. Р. 86 - 102.

3. Boyer, J.H. Nitroazoles: The C-Nitro Derivatives of N- and N, O-Five-membered Heterocycles. / J.H. Boyer // Ed. H. Feuer. Deerfield Beach, Florida.: VCHPubl., 1986.-Vol. 1.

4. Анисимова, H.A. Сопряженные нитроалкены в реакциях с диазосоеди-нениями / Н.А. Анисимова, Н.Г. Макарова, В.М. Берестовицкая // Изв. РГПУ. Сер. Естеств. и точ. н. 2008. - №9. - С. 61 - 74.

5. Анисимова Н.А. Сопряженные нитроалкены в реакциях с азидами / Н.А. Анисимова, Н.Г. Макарова, В.М. Берестовицкая // Изв. РГПУ. -2007. Вып. 7 (26). - С. 100 - 111.

6. Rajappa, S. Nitroenamines / S. Rajappa // Tetrahedron. 1981. - Vol. 37. -P. 1453- 1480.

7. Перекалин, В.В. Строение и синтез 1-нитро-4-арилтио-1,3-диенов / В.В. Перекалин//ЖорХ.- 1985.-Т. 21, вып. 11.-С. 1171 1173.

8. Barret, A.G. Conjugated Nitroalkenes: Versatile Intermediates in Organic Synthesis / A.G. Barret, G. Grabovski // Chem. Rev. 1986. - Vol. 86. №5. -P. 751 -762.

9. Parham, W.E. Reactions of Diazo Compounds with Nitroolefins / W.E. Par-ham, J.L. Bleasdale // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - P. 3843 -3847.

10. Parham, W.E. Condensation of Diazocompounds with Nitroolefins / W.E. Parham, J.L. Bleasdale // J. Amer. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 4664 -4668.

11. Rembarz, G. Reaktionen mit 1,4-Dinitrobutan / G. Rembarz, B. Ernst // Z. Chem. 1967. - Bd 7. - S. 421 - 423.

12. Viehe, H.G. Cycloaddition with 2-Chloro-1-nitroethelene / H.G. Viehe, R. Verbruggen // Chimia. 1975. - Vol. 29. - P. 350 - 352.

13. Ranganathan, D. Nitroethylene: a stable, clean, and reactive agent for organic synthesis / D. Ranganathan, C.B. Rao, S. Ranganathan, A.K. Mehrotra, R. Iyengar // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 1185 - 1189.

14. Auwers, K. A' and A" pyrazolines / K. Auwers, E. Cauer // Ann. - 1922. - Bd 470.-S. 284-287.

15. Auwers, K. Synthesis of pyrazolin carboxylic esters / K. Auwers, F. Konig // Ann. 1932. - Bd 496. - S. 252 - 255.

16. Parham, W.E. Reaction of diazocompounds with nitroolefmes. V. The orientation of addition of disubstituted diazocompounds to nitroolefins / W.E. Parham, C. Serres, P.R. O'Connor // J. Amer. Chem. Soc. 1958.- Vol. 80. -P. 588-595.

17. Parham, W.E. Reaction of diazocompounds with nitroolefins. VI. The reaction of diphenyldiazomethane with 1-nitropropene / W.E. Parham, H.G.

18. Braxton, P.R. O'Connor // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 1805 -1808.

19. Parham, W.E. Heterocyclic vinyl ethers. V. 1,3-Dithiadiene, benzo-1,4-dithiadiene and 1,4-dithiadiene disulfone / W.E. Parham, W.R. Hasek // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - P. 799 - 803.

20. Van Alphen J. Pyrazole and pirazoline derivatives. I. Cis- and trans-1,1-diphenylcyclopropane-2,3-dicarboxylic acids / Van Alphen J. // Rec. Trav. Chim. 1943. - Vol. 62. - P. 491 - 499.

21. Huttel, R. Zur kenntnis der umlagerung 3,3-disubstituierterpyrazolienine / R. Huttel, K. Franke, H. Martin, J. Riede // Chem. Ber. 1960. - Bd 93. - S. 1435 1440.

22. Parham, W.E. Reaction of Diazo Compounds with Nitroolefins. VII. The Termal Decomposition of Nitropyrazolines / W.E. Parham, H.G. Braxton, C. Serres // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 1831 - 1834.

23. Mustafa, A. Action of 9-Diazofiuorene on 10-Nitrostyrenes and its Substituted Derivatives / A. Mustafa, A.H. E. Harhaash // J. Amer. Chem. Soc. -1954. Vol. 76. - P. 1383 - 1384.

24. Ranganathan, S. Novel transformations of nitrocyclopropanes with triiso-propylphoshite / S. Ranganathan, C.S Panda. // Tetrah. Lett. 1971. - N 41. -P. 3841 -3843.

25. Костюченко, И.В. Синтез и термические превращения пиразолинов, полученных путем 1,3-диполярного присоединения диазоциклопропана к малеимидам / И.В. Костюченко, Е.В. Шулишов, P.P. Рафиков, Ю.В. Томилов // Изв. РАН. Сер. хим. 2008, №8. - С. 1680 - 1685.

26. Кремлева, О.Б. Реакции замещенных диазометанов с гем-динитроэтиленом / О.Б. Кремлева, Ф.А. Габитов, A.JI. Фридман // V Всесоюз. совещ. по химии нитросоединений: Тез. докл. М., 1974. С. 69.

27. Габитов, Ф.А. Особенности реакций алифатических диазосоединений с вицинальными динитроалкенами / Ф.А. Габитов, A.J1. Фридман, О.Б. Кремлева // ХГС. 1975. - № 11.-С. 141-143.

28. Шебалдова, А.Д. Каталитическое диспропорционирование непредельных углеводородов / А.Д. Шебалдова, JIM. Ризченко, M.J1. Хидекель // VI Всесоюз. совещ. по химии нитросоединений: Тез. докл. М., 1977. С. 69.

29. Габитов, Ф.А. Реакции алифатических диазосоединений. Взаимодействие арилзамещенных диазоалканов с 1 -фенил-1,2-динитроэтиленом / Ф.А. Габитов, А.Л. Фридман, О.Б. Кремлева // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 5.-С. 1117- 1118.

30. Фридман, A.JI. Реакции алифатических диазосоединений. VII. О механизме взаимодействия диазосоединений с галогенотринитрометанами и гем-динитроалкенами / A.JI. Фридман, Ф.А. Габитов, В.Д. Сурков // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. Вып. 12. - С. 2457 - 2462.

31. А. с. 367097 СССР. Реакции алифатических диазосоединений с нитро-алкенами / А.Л. Фридман, Ф.А. Габитов // РЖХ. 1973. - 22Н328.

32. Студзинский, О.П. О строении алифатических диазосоединений и их изомеров / О.П. Студзинский, И.К. Коробицина // Усп. химии. 1970. -Т. 39. С. 1754- 1772.

33. De Boer, T.J. Reaction of cycloaddition of the Diazomethane and Trinitro-benzene / T.J. De Boer // Tetrahedron. 1964. - Vol. 20. - Suppl. 1. - P. 350-352.

34. Severin, T. Umzetzungen von Hydrazonoethylidenammonium Salzen und Hydrazonoaldehyden mit Grignard - Verbindungen / T. Severin, B. Bruck, P. Adhikary // Chem. Ber. - 1966. - Bd 99. - S. 3097 - 3099.

35. Хьюзген, Р. Алкены в реакциях циклоприсоединения / Р. Хьюзген, Р. Грэши, Дж. Сойер // Химия алкенов / Под ред. С. Патай. М.: Химия, 1969.-С. 497.

36. Doyle, M.P. Cyclopropanation versus carbon-hydrogen insertion. The influences of substrate and catalyst on selectivity / M.P. Doyle, M.R. Colman, R.L. Dorow // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 943 - 945.

37. Hiberty, P.C. Mechanism of Ozonolysis. Ab Initio Study of the Primary Ozonide and Its Cleavege to the Criegee Intermediate / P.C. Hiberty, Y. Jean //J. Amer. Chem. Soc. 1979.-Vol. 101.-P. 2538-2539.

38. Clovis, J.S. Reaction of phenulneopentylene phosphate with acrylic acid / J.S. Clovis, A. Eckell, R. Huisgen, R. Sustmann, G. Waallbillich, V. We-berndorfer // Chem. Ber. 1967. - Bd 100. - S. 1539 - 1543.

39. Pocar, D. Ricerche sulle enamine. XXXI. Syntesi di-4-nitropyrazoline und di-4-nitrotriazole / D. Pocar, S. Maiorana, P. Dalla Croce // Gazz. cim. ital. -1968.-T. 98.-P. 949-957.

40. Dorn, H. Reaction of (3-nitrostyrene with azomethine ymines / H. Dorn // Tetrah. Lett. 1985.-N24.-P. 5123 -5125.

41. Stetinova, J. Furan-related N-onium salts as synthons for preparation of 3-furylbenzoindolizines / J. Stetinova, A. Jurasek, J. Kovac, M. Dandarova, P. Safar // Coll. 1986. - Vol. 51. N 2. - P. 412 - 418.

42. Ramesh, E. Solvent-free microwave-assisted conversion spiropyrroli-dines/pyrrolizidines through, 1,3-dipolar cycloaddition / E. Ramesh, M. Ka-thiresan, R. Raghunathan // Tetrah. Lett. 2007. - N 10. - P. 1835 - 1839.

43. Ghandi, M. Cycloaddition reactions of azomethine ylides with a 9-fluorenone-malononitrile Knoevenagel adduct / M. Ghandi, S.J.T. Rezaei, A. Yari, A. Taheri // Tetrah. Lett. 2008. - N 41. - P. 5899 - 5901.

44. Yizhong, W. Convenient Synthesis of Highly Functionalized Pyrazolines via Mild, Photoactivated 1,3-Dipolar Cycloaddition / W. Yizhong, R. Vera Claudia I., L. Qing // Org. Lett. 2007. -N 21. - P. 4155 - 4158.

45. Ru-Fang, P. Синтез и термические свойства 1чГ-метил-2-(2,4,6-тринитрофенил)-фуллеренопирролидина / P. Ru-fang, J. Во, Н. Xiao, S. Yuan-jie, С. Shi-jin // Chin J. Energ. Mater. 2007, 15. - №5. - C. 502 -504.

46. Bo, J. Изучение синтеза и свойств Ы-метил-2-(3-нитрофенил)фул-леренопирролидина / J. Во, P. Ru-fang, S. Yuan-jie, Н. Yi-ming, W. Rong, С. Shi-jin // Chin J. Energ. Mater. 2007, 15. - №3. - C. 196 - 197.

47. Dong-Mei, M. Синтез М-метил-2-(3,4-дигидроксифенил)60.фул-леренопирролидина / M. Dong-Mei, P. Ru-fang, С. Yan-Hua, Z. Gen-Hau, W. Jin-Gang, Y. Hai-Jun, C. Shi-Jin // Chin J. Appl. Chem. 2008, 25. -№10.-C. 1142- 1145.

48. Brough, P. 60.Fullerene-pyrrolidine-N-oxides / P. Brough, C. Klumpp, A. Bianco, S. Campidelli, M. Prato // J. Org. Chem. 2006. - №5. - P. 2014 -2020.

49. Miklos, N. 1,7-Electrocyclizations of azomethine ylides: scope and synthetic aspects / N. Miklos, T. Judit, G. Paul W // Synlett. 2008. - №9. - P. 1269 -1278.

50. Куркин, A.B. Синтез 3-замещенных пирролидинов / A.B. Куркин, E.A. Сумцова, M.A. Юровская // ХГС. 2007. - №1. - С. 41 - 48.

51. Rembarz, G. Uber die Reaktion von Phenylazid mit O-Nitrostyrolen / G. Rembarz, B. Kirchoff, G. Dongowski // J. prakt. Chem. 1966. - Bd 33. -S. 199-205.

52. Bourgois, J. Triazolines 1,2,3 comme intermediaries de synthesis / J. Bourgois, M. Bourgois, F. Texier // Bull. soc. cim. France, II. - 1978. - N 9- 10. P. 485-527.

53. Kadaba, P.K. Triazolines. IV. Solvation effects and the role of protic dipolar aprotic solvents in 1,3-cycloadditions reactions / P.K. Kadaba // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25. - P. 3053 - 3060.

54. Grassivaro, N. Enamins. Synthesis of 5-dialkylamino-l-aryl-l,2,3-triazoles. Functionalized at C-4 / N. Grassivaro, E. Rossi, R. Stradi // Synthesis. -1986. -N 12. P. 1010-1014.

55. Maiorana, S. Studies in the enamine field reactions of sulfonyl- and nitroe-namines with azides / S. Maiorana, D. Pocar, Croce P. Dalla // Tetrah. Lett. 1966. - N 48. - P. 6043 - 6045.

56. Pocar, D. Ricerche sulle enamine. Syntesi di-4-nitropyrazoline und di-4-nitrotriazole / D. Pocar, S. Maiorana, Croce P. Dalla // Gazz. ital. 1968. -T. 98.-P. 949-953.

57. Зефиров, H.C. Новый метод синтеза 1,2,3-триазолов / Н.С. Зефиров, Н.К. Чаповская // Вестн. МГУ. Сер. 2. Химия. 1969. - Т. 9. - С. 113 -115.

58. Zefirov, N.S. Synthesis of 1,2,3-Triazoles by Reaction of Azide Ion with 3-Unsaturated Nitrocompounds and Nitriles /N.S. Zefirov, N.K. Chapovs-kaya, V.V. Kolesnikov // Cem. Commun. 1971. -N 17. P. 1001 - 1002.

59. Зефиров, H.C. О тримеризации нитростиролов в условиях синтеза арилтриазолов / Н.С. Зефиров, Н.К. Чаповская, У.Р. Апсалон, В.В. Колесников // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. - С. 1335 - 1336.

60. Зефиров, Н.С. Перегруппировки и циклизации. О циклотримеризации нитростиролов в условиях синтеза 4-арил-1,2,3-триазолов / Н.С. Зефиров, Н.К. Чаповская, У.Р. Апсалон // ЖОрХ. 1976 - Т. 12. - С. 143 -149.

61. Вележева, B.C. О необычном взаимодействии эфиров нитроакриловых кислот с цианидом и азидом натрия / B.C. Вележева, Ю.В. Ерофеев, Н.Н. Суворов // ЖОрХ. 1980. - Т. 16. - С. 2157 - 2163.

62. Padwa, A. Cycloaddition reactions of Nitroalkenes with Nitrone / A. Padwa, K.F. Koehler, A. Rodriguez // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. - P. 282 - 287.

63. Sims, J. Reversal of nitrone cycloaddition regioselectivity with electrondefi-cient dipolarophiles / J. Sims, K.N. Houk // J. Amer. Chem. Soc. 1979. -Vol.95.-P. 5798-5800.

64. Houk, K.N. The origin of reactivity, regioselectivity and periselectivity in 1,3-dipolar cycloadditions / K.N. Houk, A. Bimanand, D. Mukherejee, J. Sims, Chang Yau-Min, D.C. Kaufman, L.N. Domelsmith // Heterocycles. -1977.-Vol. 7.-P. 293-299.

65. Gurpinder, S. Intramolecular low-temperature 1,3-dipolar cycloadditions of nitrones: synthesis of chromano-heterocycles / S. Gurpinder, M.P.S. Ishar, G. Vivek, S. Gurmit, K. Mohit, S.B. Surinderjit // Tetrahedron. 2007. -№22. - P. 4773 - 4778.

66. Padva, A. Reactions of (3-substituted trans-nitroethylenes with the C-phenylnitrones / A. Padva, L. Fisera, K.F. Koehler, A. Rodrigez, G.S.K. Wong // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 49. - P. 276 - 282.

67. Тартаковский, В.А. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитроновых эфиров к алкенам // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - №1. -С. 165-171.

68. Тартаковский, В.А. Изоксазолидины. IV. Синтез 3-нитроизоксазолидинов / В.А. Тартаковский, И.А. Севостьянова, С.С. Новиков // ЖОрХ. 1968. - Т.4. - С. 240 - 243.

69. Тартаковский, В.А. Нитросоединения в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения / В.А. Тартаковский, И.Е. Членов, С.С. Смагин, С.С. Новиков // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. - № 3. - С. 583 - 586.

70. Бараньски, А. Синтез гетероциклов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием нитроалкенов / А. Бараньски, В.И. Келарев // ХГС. 1990. - №4. - С. 435 - 452.

71. Ясиньски, Р. К вопросу о регионаправленности реакции 2+3.-циклоприсоединения трифенилнитрона к нитроэтену / Р. Ясиньски // ХГС. 2009. - №6. - С. 932 - 934.

72. Jasinski, R. Synthesis and properties of azoles and their derivatives. Pt LVII. DFT study on 2+3. cycloaddition of trans-nitroethenes to Z-C, N-diphenylnitrone / R. Jasinski, A. Baranski // Pol. J. Chem. 2007. - №8. - P. 1441 1447.

73. Diev, V.V. Nitrone Cycloadditions to 1,2-Diphenylcyclopropenes and Subsequent / V.V. Diev, O.N. Stetsenko, T.Q. Tung, J. Kopf, R.R. Kostikov, A.P. Molchanov // J. Org. Chem. 2008. - №6. - P. 2396 - 2399.

74. Binh, T.N. New N-substituted dipolarophiles in 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones / T.N. Binh, C. Gaulon, T. Chapin, S. Tardy, A. Tatibouet, P. Rollin, R. Dhal, A. Markel // Synlett. 2006. - №19. - P. 3255 - 3258.

75. Chun-Sheng, C. Isoxazolines synthesis of 1,3-dipolar cycloaddition and their biological activity / C. Chun-Sheng, L. Zhi-Nian, S. Jin-Yan, L. Tao, Z. Bao-Yan // J. Org. Chem. 2005. - №11. - P. 1392 - 1397.

76. Piotrowska, D.G. Stereochemistry of substituted isoxazolidines derived from N-methyl C-diethoxyphosphorylated nitrone / D.G.Piotrowska // Tetrahedron. 2006. - №52. - P. 12306 - 12317.

77. Shvekhgeimer, G.A. Reaction of benzonitrile oxides with conjugated ni-troalkenes / G.A. Shvekhgeimer, A. Baranski, M. Grzegozek // Synthesis. -1976.-N 9.-P. 611-614.

78. Baranski, A. Studies in Organic Chemistry / A. Baranski, E. Cholewka. Ed. J. Kovac, P. Zalupsky. Amsterdam: Elsevier, 1988. - Vol. 35. - P. 217 -221.

79. Baranski, A. N-Oxide's reactions with nitroethylenes / A. Baranski // Polish Chem. Soc. Meet.: Abstr. Papers. Krakow, 1980. - P. 174 - 179.

80. Baranski, A. Synthesis and properties of azoles and their derivatives. Part 5. Regiochemistry in 2+3 cycloaddition reactions of benzonitrile N-oxide with

81. B-substituted nitroethylenes / A. Baranski // Pol. J. Chem. 1982. - Vol. 56. -P. 257-266.

82. Rajappa, S. Reactions N-substituted nitroethylenes with nitrile N-oxides / S. Rajappa, D.G. Advant, R. Sreenivasan // Synthesis. 1974. - N 9. - P. 656 -668.

83. Padwa, A. Features of interaction N-oxide benzonitriles with Nitroethulenes / A. Padwa, J.G. MacDonald // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 3189 -3193.

84. Baranski, A. Regio- and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloaddition of the N-oxide benzonitriles / A. Baranski, E. Cholewka // Vlth Intern. Conf. on Organic Synthesis: Abstr. Papers. Moscow, 1968. - P. A272.

85. Швехгеймер, Г.А. Синтез изоксазолинов реакцией циклоприсоедине-ния нитроэтилена к N-оксидам нитрилов / Г.А. Швехгеймер, В.И. Ке-ларев, В.И. Шведов, Л.А. Дянкова // ЖВХО. 1987. - Т. 32. - С. 461 -469.

86. Pohjakallio, A. A versatile entry to 3-unsubstituted 2-isoxazolines / A. Poh-jakallio, P.M. Pihko // Synlett. 2008. - №6. - P. 827 - 830.

87. Harada, K. Synthesis of five member heterocycles containing a nitrogen-oxygen via O-acylation of aliphatic nitro compounds / K. Harada, E. Kaji, Sh. Zen // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28. - P. 3296 - 3303.

88. Keana, J.F.W. Newer aspects of the synthesis and chemistry of Nitroxides / J.F.W. Keana, G.M. Little // Heterocycles. 1983. - Vol. 20. - P. 1291 -1295.

89. Швехгеймер, Г.А. N-Окиси нитрилов в реакции 1,3-диполярного цик-лоприсоединения / Г.А. Швехгеймер, В.И. Зволинский, К.И. Кобраков // ХГС. 1986. - № 4. - С. 435 - 438.

90. Brittelli, D.R. The thermolysis products of diacilfuroksans and their transformation / D.R. Brittelli, G.A. Boswell // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. -P. 316 - 319.

91. Владимирцев, И.Ф. Антикандидозная активность замещенных (3-нитростиролов / И.Ф. Владимирцев // Физиологически активные вещества. 1971. - Вып. 3. С. 180- 184.

92. Голышин, Н.М. Новые системные фунгициды и их использование / Н.М. Голышин // Журнал ВХО. 1984. - Т. 29. - №1. - С. 74-83.

93. Годовинова, Т.И. Синтез и свойства 1,2,3-триазол-1-оксида / Т.И. Годо-винова, E.JI. Игнатьева, Л.И. Хмельницкий // ХГС. 1989. - №2. - С. 147-156.

94. Бакулев, В.А. Строение, синтез и свойства 1,2,3-триазолов / В.А. Бакулев, B.C. Мокрушин // ХГС. 1986. - №8. - С. 1011 - 1028.

95. Верещагин, Л.И. Синтез полиядерных неконденсированных три- и тетразолов / Л.И. Верещагин, А.В. Максимова, Л.Г. Тихонова, С.Р. Бу-зилова, Г.В. Санович // ХГС. 1981. - №5. - С. 688 - 693.

96. Верещагин, Л.И. Синтез ацил- и вилилзамещенных 1,2,3-триазолов / Л.И. Верещагин, Л.Г. Тихонова, А.В. Максимова, Л.Д. Гаврилов, Г.А. Гареев // ЖОрХ. 1979. - Т. 15.-Вып. З.-С. 612-618.

97. Бойер, Дж. Гетероциклические соединения / Дж. Бойер. Под ред. Р. Эльдерфильда. М.: Мир, 1985. - Т.7. - С.295.

98. Соловьев, Н.А. Реакции цианотринитрометана с алифатическими диа-зосоединениями / Н.А. Соловьев // Дисс.канд. хим. наук. 02.00.03. -Л.: 1990.-С.115.

99. Тырков, А.Г. Реакции цианодинитроэтоксикарбонилметана с арила-минами и алифатическими диазосоединениями / А.Г. Тырков // Дисс.канд. хим. наук. 02.00.03. Л.: 1990. - С. 106.

100. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. М.: Мир. Бином. Лаборатория знаний. - 2007. - С. 103.

101. Граник, В.Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга. - 2001. - С. 168.

102. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. М.: Новая Волна, 2011. С. 247.

103. Носачев, С.Б. Синтез новых азагетероциклических соединений на основе 2-фенил-1,1-дицианоэтена / С.Б. Носачев, H.A. Щурова, Е.А. Тыркова, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 3. - С. 473 - 474.

104. Носачев, С.Б. Реакции функционализации 2-фенил-1,1-дицианоэтена / С.Б. Носачев, Е.А. Тыркова, Т.Р. Добрянская, В.В. Жижикина // Сб. тез. докл. Всеросс. конфер. по орг. хим. Москва, ИОХ РАН. - 2009. С. 322.

105. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. М.: Бином. Лаборатория знаний, Мир, 2006. - 440 с.

106. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. М. Мир, 1976. - С. 291.

107. Носачев, С.Б. 2-Фенил-1,1-дицианоэтен в трехкомпонентной гетеро-циклизации с альдегидами и иминокислотами / С.Б. Носачев, Е.А. Тыркова, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 4. - С. 637 - 638.

108. Schubert-Zsilavecz, М. Synthese und polarographisches Verhalten neuer Isoindole. 1-Aryl- und l-Styryl-2/7-isoindol-4,7-dione / M. Schubert-Zsilavecz, A. Vichelitsch, W. Likussar, D. Gusterhuber // Liebigs Ann Chem. - 1993. - №2. - P. 147-151.

109. Носачев, С.Б. Реакция 2-арил-1,1 -дицианоэтенов с L-пролином и альдегидами / С.Б. Носачев, О.Ю. Поддубный, A.B. Великородов, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 5. - С. 683 - 686.

110. Носачев, С.Б. Синтез и химические превращения 2,2(3Н)-дикарбонитрил-1Н-пирролизинов / С.Б. Носачев, Т.А. Попова, А.Г. Тырков // Матер. Междун. конфер. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. - 2009. С. 404.

111. Носачев, С.Б. Замещенные 1-нитро-2-фенилэтены в реакции с N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидами / С.Б. Носачев, К.А. Дельнецкая, H.A. Соловьев, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 9.-С. 1422- 1424.

112. Носачев, С.Б. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-4,4(5Я)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов / С.Б. Носачев, О.В. Дегтярев, В.В. Жижикина, А.Г. Тырков // Хим.-фарм. журнал. 2010. Т. 44. №9. - С. 26 - 27.

113. Носачев, С.Б. Замещенные 2-фенил-1-цианоэтены в реакции с арила-зидами / С.Б. Носачев, H.A. Щурова, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. - С. 574 - 577.

114. Носачев, С.Б. Замещенные 2-фенил-1-цианоэтены в реакции с фенила-зидом / С.Б. Носачев, И.Г. Пак, К.А. Мамедова, А.Г. Тырков // Тез. докл. XL VI Всеросс. конф. по пробл. матем., информ., физ. и химии. -Москва, РУДН. 2010. С. 136 - 138.

115. Аткинсон, P.C. Общая органическая химия / Ред. Д. Бартон, У.Д. Ол-лис.-М.: Химия, 1982, т. 3. С. 315.

116. Тырков, А.Г. 1,2,4-Оксадиазолы (синтез, строение, свойства, применение): монография / А.Г. Тырков. Астрахань: Изд-во АГУ, 2003. -215 с.

117. Носачев, С.Б. 1,1-Дициан-2-фенилэтен в реакции трехкомпонентной гетероциклизации / С.Б. Носачев, А.Г. Тырков // Матер. II Междун. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», под. ред. Н.М. Алыкова. Астрахань, АГУ. - 2008. С. 277.

118. Момотов, Е.В. Реакции алкилирования 5-карбонитрил-4-фенил-17У-пиразолов / Е.В. Момотов, С.Б. Носачев, А.Г. Тырков, Т.Р. Добрянская // Изв. высш. учеб. завед. Хим. и хим. технол. 2010. Т. 53. Вып. 7. -С. 101 - 102.

119. Владимирова, М.Г. О порядке присоединения спиртов к эфирам гли-цида / М.Г. Владимирова, JI.A. Петров // Журн. Общей химии. 1947. -Т. 17, вып. 1.-С. 51-54.

120. Шевцова, И.А. Синтез и химические превращения 2,2-динитро-2-3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил.ацетонитрилов / И.А. Шевцова // Дисс. . канд. хим. наук. 02.00.03. Астрахань, 2009 г.

121. Тырков, А.Г. Нитрометил-1,2,4-оксадиазолы. Синтез, строение, реакции и биологическая активность / А.Г. Тырков // Дисс. .докт. хим. наук. 02.00.03. Саратов, 2005 г. - С. 257.

122. Патент РФ № 2402214. Применение 5-карбонитрил-1//-пиразол-4-фенилов в качестве регуляторов роста томата. Тырков А.Г., Носачев С.Б., Момотов Е.В., Тыркова Е.А. Опубл. 27.10.2010. Бюл. № 30.

123. Методические рекомендации по проведению лабораторных испытаний синтетических регуляторов роста растений / ВНИИХСЗР. Черкассы, 1990.-С. 35.

124. Носачев, С.Б. Синтез и росторегулирующая активность 5-карбонитрил-1#-пиразол-4-фенилов / С.Б. Носачев, А.Г. Тырков, H.H. Антипенко // Матер. Всеросс. науч. конф. «Успехи синтеза и комплек-сообразования». Москва, РУДН. - 2011. С. 193.

125. Муромцев, Г.С. Основы химической регуляции роста и продуктивности растений / Г.С. Муромцев. М.: Агропромиздат, 1987. С. 33 - 80.

126. Навашин, П.С. Антифунгальная химиотерапия: успехи и проблемы / П.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. №8, 1998. - С. 3 - 6.

127. Рациональная антимикробная фармакотерапия / Под ред. В.П. Яковлева, C.B. Яковлева. М.: Изд-во «Литтера», 2003 г. С. 600 601.

128. Патент РФ № 2412174. З-Замещенные 4,4(5/У)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью. Тырков А.Г., Носачев С.Б., Дегтярев О.В., Жижикина В.В. Опубл. 20.02.2011. Бюл. №5.

129. Espinel-Ingroff, A. In vitro antifungal activities of voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: Review of literature / A. Espinel-Ingroff, K. Kathleen Boyle, D.J. Sheehan // Mycopathologia. -2001 (150).-P. 101 115.

130. Сергеев, Ю.В. Фармакотерапия микозов / Ю.В. Сергеев, Б.И. Шпигель, А.Ю. Сергеев. М.: «Медицина для всех», 2003. С. 199.

131. Герхард, Ф. Методы общей бактериологии / Ф. Герхард. М.: Мир. -Т.2. 1983. С. 29.

132. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ / М.: ИИА, Ремедиум. 2000. С. 360 -385.

133. Елизарова, О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении / О.Н. Елизарова. М.: «Медицина». 1971. С.С. 240, 207.

134. Потапов, В.М. Практикум по органической химии / Под ред. В.М. Потапова//М.: Мир, 1979. Т. 2. С. 150.

135. Ried, W. Reactionen mit Nitroacetonitril / W. Ried, E. Kohler // Lieb. Ann.- 1956. Bd. 598. - № 2. - S. 145 - 158.

136. Priebs, B. Veber die Einwikung des Benzaldehyds aut Nitromethan und Ni-troathan / B. Priebs // Ann. 1884. - Bd. 225. - № 2. - S. 319 - 364.

137. Кост, A.H. Общий практикум по органической химии / Под ред. А.Н. Кост // М.: Мир. 1965. - С. 680.

138. James, A. The synthesis and stereochemistry of 5-substituted 2-methylcycloheptanones / James A., Marshall J, Partridge J // J. Org. Chem.- 1968.-Vol. 33, № 11.-P. 4090-4097.

139. Stetinova, J. 5-Nitro-2-furfuryl-N-onium bromides / J. Stetinova, M. Dan-darova, V. Knoppova, J. Kovac // Coli. Czech. Com. 1978. - Vol. 43. -P. 2041 -2045.

140. Grundmann, C. The nitril oxides. Springer verlag / C. Grundmann // Berlin. 1971. -P. 31 -61.

141. Ugi, J. Die reduction von alkyl- und aryl- ariden mit alkaliscem / J. Ugi, H. Perlinger, L. Behringer L. // Arsenit. Chem. Ber. 1958. - Bd. 91, № 11. -S. 2330-2336.

142. Титце, JI. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Л. Титце, Т. Айхер // Пер. с нем. М.: Мир, 2009. С. 69 - 70.

143. Huisgen, R. Diphenylnitrilimin und seine 1,3-dipolaren addition an alkene und alkine / R. Huisgen, M. Seidel, G. Walbailch, H. Krupfer // Tetrahedron. 1962. - Vol. 17, № iр. з 24.