Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в структуре пиррольный фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

ИЛЬИН АЛЕКСЕЙ ПЕТРОВИЧ

СИНТЕЗ АННЕЛИРОВАННЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ В СТРУКТУРЕ ПИРРОЛЫГЫЙ ФРАГМЕНТ

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в ООО «Исследовательский Институт Химического

Ранообразия

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Иващенко Александр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна доктор химических наук, профессор Пуцыкин Юрий Григорьевич Ведущая организация: Российский Химико-технологи-

ческий Университет им. Д.И.Менделеева (г.Москва)

Защита диссертации состоится 12 декабря 2006 года в 15 час 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д.З, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан _ноября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, доцент

Курилкин В.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Разработка эффективных методов синтеза новых азагетероциклических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные пирролосодержащие азагетероциклы привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейльштейн содержит информацию более чем о десяти тысячах физиологически активных соединений, содержащих остаток пиррола. Особый интерес представляют структуры, в которых пиррольное кольцо конденсировано с другим гетероциклом. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные заместители, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Таким образом, разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляет несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Цель работы:

1. Разработка методов синтеза альдегидо- и кетокислот пиррольного ряда и изучение их реакционной способности в реакции Уш.

2. Разработка и изучение методов синтеза фуро(тиено)пирроло-кетопиперазинов с помощью мультикомпонентной кондесации по типу реакции Уги.

3. Биологическое тестирование ряда синтезированных соединений по отношению к основным линиям опухолевых клеток.

Научная новизна исследования

Впервые осущесвлен новый вариант классической многокомпонентной реакции Уги, главной особенностью которого является использование альдегидо- и кетокислот гетероциклического ряда в качестве ключевых реагентов. Описанный метод применен для формирования целевых гетероциклических фрагментов в большинстве разработанных синтетических схем.

Синтезирован и исследован широкий ряд ранее не описанных в литературе аннелированных пирролосодержащих азагетероциклических соединений, содержащих структурные фрагменты 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1 (2Н)-она, 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Н)-она, 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]диазепина, 4#-фуро- и 4//-тиено[3,2-6] пиррола, а также замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-й/][1,2,4]триазин-8(7Я)-онов.

Практическая значимость работы

Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят весомый вклад в развитие методов синтеза аннелированных азагетероциклических соединений. Разработанный новый эффективный вариант классической четырехкомпонентной реакции Уги открывает доступ к широкому разнообразию аннелированных азагетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиррольный фрагмент. Разработаны и оптимизированы эффективные методы синтеза и выделения более 6800 новых соединений. Отработанные условия осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки пригодны для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить соединения с противоопухолевой активностью, которые в настоящее время являются объектами доклинических испытаний.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на 1-йВсеросийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. (Суздаль, 2000), международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (Москва, 2004), XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения

0.В.Богатского (Одесса, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), XX Международном конгрессе по гетероциклической химии (Палермо, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, а также 15 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях. Получено положительное решение по заявке на Патент РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработка новой модификации классической реакции Уги и ее внедрение в практику органического синтеза.

2. Методы синтеза новых аннелированных пирролосодержащих азагетероциклов.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 126 страниц, работа содержит 10 Таблиц, 32 схемы, б рисунков и список цитируемой литературы из 135 наименований. Объем приложений составляет 67 страниц.

Основное содержание работы

1. Синтез аннелированных пирролосодержащих азагетероциклов с использованием новой модификации реакции Уги

Открытая в 1959 году реакция Уги (схема 1) является ярким примером

эксперимента получать сложные структуры из простых исходных реагентов. В классическом варианте этой реакции из четырех реагентов - амина, альдегида, карбоновой кислоты и изонитрила, — образуются

привлекательной для комбинаторного и параллельного синтеза библиотек потенциальных биологически-активных соединений, поскольку ввиду ее общего характера она позволяет в широких пределах варьировать структуры реагентов, а использование бифункциональных компонентов в реакции открывает возможность получения разнообразных азагетероциклических систем, трудно-доступных другими синтетическими методами.

В настоящей работе предложена новая модификация классической реакции Уги, отличительной чертой которой является использование для конденсации с изошприлом I и первичным амином II бифункционального азагетсроциклического реагента Ша-в, содержащего пиррольный фрагмент (схема 2).

а-карбоксамидокарбоксамиды. Эта реакция является весьма

Я'-СООН + + Ю-СНО + Я'-ГЧС

Схема 1

Н'-1ЧС I

+

113-1ЧН, II

V

у

Схема 2

В результате образуются аннелированные производные пиррола IV-VI, в которых пиррольное кольцо конденсировано с 6- или 7-членным азагетероциклом.

1.1. Получение исходных реагентов

Ключевые бифункциональные реагенты — альдегидо- и кетокислоты пиррольного ряда Ша-в были получены методами, представленными на схеме 3.

X XI XII Шв

Схема 3

Взаимодействие алкил(арил)пиррол-2-карбоксилата VII с а-галогенкетонами и последующий щелочной гидролиз соединений VIII приводило к целевым продуктам Illa. В некоторых случаях оказывалось возможным использование в качестве исходного реагента пирролкарбоновой кислоты (R" = Н), что сразу приводило к целевым кетокислотам Ша. Соединение Шб было синтезировано алкилированием 2-формилпиррола IX бромуксусной кислотой. Взаимодействие ароматических и гетероароматических аминокарбоксилатов X с 2,5-

диметокситетрагидрофураном приводило к производным TV-арилпиррола XI, из которых последовательным формилированием пиррольного кольца (XII) и щелочным гидролизом сложноэфирной группы были получены альдегидокислоты Шв.

Изонитрилы I синтезированы из первичных аминов II путем их Ы-формилирования с последующей дегидратацией (схема 4). В ряде случаев в ходе настоящей работы также были использовали коммерчески доступные изонитрилы.

НСО^ А , РОС13

К'-М12 -А -^ Ri.NO

А, 2 ч Н N пиридин, Л Н 0,5 ч

II XIII, 90-95% 1,67-72%

Схема 4

Все первичные амины I, использованные в настоящей работе, были либо коммерчески доступными, либо входили в собственный каталог синтетических реагентов ИИХР.

1.2. Синтез замещенных и конденсированных 3,4-дигидропирроло[1,2-

а\ пиразин-1 (2Я)-онов 1.2.1. Синтез замещенных 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1(2Н)-онов

Кетокислота 4 была синтезирована в соответствие со схемой 3 алкилированием пирролодиметилдикарбоксилата 1 хлорацетоном в межфазных условиях. «Легкость» и региоспецифичность гидролиза 2-метоксикарбонильной группы в промежуточном соединении 2 обусловлена, по-видимому, кето-енольной таутомерией №пропанонового фрагмента, где анхимерное содействие алкоксид-аниона енольной формы 3 и обуславливает направление реакции.

Из кето-кислоты 4 в условиях модифицированной реакции Уги с изонитрилом 5а и первичным амином 6а образуются неизвестные ранее пирролокетопиперазины 7 с хорошим выходом. Структура соединения 7 установлена совокупностью данных ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометр ии.

МеСОСНгС1 Н г К,СО„ 18-кр»ун-«,

N11 1,4-дяоксан, кап.,5 ч

н,с-о ГтГ°~сн,

Н,С й 1

„, °Тся, О %тО'™-

о. 5»

МеОН, 40 8 ч

7,60%

Схема 5

Аналогично из эфира 8 были синтезированы замещенные 3,4-дигидропиррол о[ 1,2-а] пиразин-1 (2Я)-оны 11 (схема 6).

ю

11 {1-160}

Схема 6

Пирролокетопиперазины 11 были выделены из реакционных смесей с выходами 60-95%. Их строение подтверждено данными жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ЖХМС), масс-спектрометрии высокого разрешения (МСВР), а также 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Молекулярная структура соединения 11(7} однозначно установлена методом рентгеноструктурного анализа (РСА).

Рис. 1. Структура соединения 11 {7} в соответствии с данными рентгено-структурного анализа Кристаллографические данные (рис. 1) свидетельствуют о наличии в его молекуле внутримолекулярной водородной связи, образованной группой ЫН экзоциклического карбоксамидного фрагмента и атомом азота морфолинового цикла. В соответствии с кристаллографическими данными, почти все атомы центрального 3,4-дигидропирроло[1,2-я] пиразин-1(2//)-онового фрагмента расположены примерно в одной . плоскости, за исключением атома С7, существенно искажающего плоскость пиразинонового цикла.

1.2.2. Синтез замещенных 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-карбоксамидов

Синтез ранее не описанных в литературе 3-карбоксамидных производных 3,4-дигидропиразино[ 1,2-<з]индол-1 (2//)-онов осуществлен на основе коммерчески доступных метиловых эфиров 1//-индол-2-карбоновых кислот 12а-з (схема 7) Последние действием хлорацетона превращены в соответствующие кетоэфиры 13а-з из которых при помощи мягкого щелочного гидролиза получены соответствующие кетокислоты 14а-з.

МеСОСНгС1 К2С03,18-краун-б, дг 1,4-диоксак, кип., 5 ч

И» 60-85%

1.2 экв. КаОН, Н20 .О 70 °С, 6 ч

90-95%

12а-з

13а-з

14а-з

О-СН,

12а: К' = Кг = Н

126: И1 = 6-МеО, Л1 = Н

12в: К'Д2 = 3,6-дн-ОМе

о-сн3

12г:К2 = Г 12д: К» = ОМе 12е: Я.1 = Ме

12ж: дг = Ме

12з: Я1 = ОМе

Схема 7

Из индолокетокислот 14а-з по модифицированному варианту реакции Уга в условиях жидкофазного параллельного синтеза осуществлен синтезбольшой комбинаторной библиотеки ранее не описанных в литературе 3 -карбоксамидных производных 3,4-дигидропиразино[ 1,2-й] индол-1 (2Я)-она 15{1-1057}, состоящей из 1057 соединений (схема 8).

+ Я4^С +

5(1-10} 6(1-98}

45-96%

14а-з

15(1-1057}

Схема 8

Строение всех соединений 15{1-1057} было подтверждено при помощи 'Н ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ряде случаев удалось получить чистые кристаллы, пригодные для кристаллографического анализа, что позволило исследовать их методом РСА.

Рис. 2. Структура соединения 12{3} в соответствии с данными рентгено-структурного анализа

1.2.3.Синтез азагетероциклов, включающих 4//-фуро[3,2-6]пиррольный, 4#-тиено [3,2-6] пиррол ьный и 6//-тиено[2,3-6] пиррол ьный фрагменты

Разработанный в настоящем диссертационном исследовании модифицированный вариант реакции Уги позволил получить ряд новых гетероциклических систем, прежде не описанных в литературе. К их числу принадлежат гетероциклы 22, 23 и 31, включающие соответственно 4Н-фуро[3,2-6]пиррольный, 4//-тиено [3,2-6] пиррол ьный и 6//-тиено[2,3-6]пиррольный фрагменты (схемы 9,10). Варьирование изонитрилыюго и аминного компонентов, а также модификация пирролыюго цикла позволяет получать новые гетероциклы, в которых пиррольное кольцо имеет различные заместители или конденсировано с другими ароматическими или гетероароматическими системами.

Соединения 16 и 17 были трансформированы в соответствующие бифункциональные соединения 20 и 21 последовательным алкилированием и щелочным гидролизом.

Аминогруппа в соединениях 24 была ацетилирована,' а также трансформирована в пиррольный фрагмент Полученные таким образом

карбоксилаты 25 и 26 были по разработанной схеме превращены в бифункциональные соединения 29 и 30.

Из синтезированных таким образом кетокислот 20, 21, 29 и 30 жидкофазным параллельным синтезом по модифицированной реакции Уги были получены карбоксамиды 22, 23 и 31.

Было установлено, что более нуклеофильные алифатические амины реагируют быстрее чем ароматические. Природа изонитрильного компонента слабо влияет на скорость и эффективность образования целевых продуктов конденсации. Его выбор определяется главным образом медикохимической целесообразностью, а также синтетической или коммерческой доступностью.

Строение полученных соединений подтверждено данными ЖХМС, МСВР и 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Для некоторых соединений были получены чистые кристаллы, что позволило исследовать их методом РСА.

К<СОСН2На1 (На1 = С1, Вг; Л4 = Ме, РЬ) К2СОэ, 18-краун-6,

1.2 экв. ^ОН, Н,0

16а,б: X = О, И3 = Н, Ме 17а-г: X = в, Л3 = Н, Ме, Е^ С1

19а-з: X = Б ^

К'-]УС 5{1-7} 1*ЧЧНг б {1-98}

20а-г: Х = О 21а-з: X = в

22(1-620}: Х = О 1Ъ{1-632}\ Х = в

Схема 9

24а: Я1 =■ Я4 - Н 246: Я3 - Н4 - Ме

И5

П

^ о-снл сн.

1.2 экв. N3011, НгО 70 °С, 6 ч

90-95%

27

28

К« К5

в N он

V

СИ,

29 (из 27)

30 (из 28)

Схема 10

К,-1ЧС 5 {1-7} КГМ12 6(1-98} МсОН, 40 °С, 4-8 ч

43-74%

.О

I ?

н /^си,

дЧ

«ц о

31(1-110}

Рис. 3. Структура соединения 22{1} и 23{5} в соответствии с данными рентгено-структурного анализа

1.3. Синтез соединений, включающих 1,2-дигидропирроло[1,2-д]пиразин-

3(4//)-оновый фрагмент

Для синтеза таких соединений в качестве бифункционального азагетероцикла использовали 1 -(2-оксопропил)- 1.//-пиррол-2-карбоновую кислоту, которая была получена на основе коммерчески доступного 2-формил-1//-пиррола 32. Из альдегидокислоты 33 по модифицированной реакции Уги получены ранее не описанные в литературе пирролокетопиперазины 34 а-к (схема 11).

о

г~^он к1-"4

В1Ч

КгСОл 18-краун-б Н:-М12 6

о

х

Н ю-краун-с

1,4-диоксан, кип., 5 ч

N0 5

V

МеОН 40 -С, 4-18 ч 74% 40-81%

Схема 11

Строение соединений 34 а-к подтверждено при помощи ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения.

1.4. Синтез азагетероциклов, включающих 3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент

Разработанные к настоящему времени методы синтеза данного класса соединений имеют серьезные ограничения по типу допустимых заместителей вокруг гетарилдиазепинового фрагмента, что в сильной мере ограничивает конструирование библиотек потенциальных лекарств на их основе. В настоящей работе разработан эффективный синтетический подход к получению арил- и гетероарил-аннелированных карбоксамидных производных пирроло [ 1,2-<я] [ 1,4]диазепинового гетероцикла, которые до сих пор не были описаны в литературе.

ЛсОН, 4 ч

НС<ЖМе./РОС1,

■I Аг

35а-в

зба, 97%

збб,78%

збв, 90% О

О; 37а, 64% 376,73% 37в, 77%

1% водн. N«011 ( Аг

О 37а-в

40 'С, 8 ч

V Аг

Ап

38а, 84% 386,67% 38в, 62%

Схема 12

Нами был осуществлен синтез новых альдегидокислот 38а-в для конденсации Уги (схема 12). Коммерчески доступные аминокарбоксилаты 35а-в реакцией с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте были конвертированы в соответствующие 1//-пиррольные производные Зба-в (выходы 78-97%). Последние реакцией Вильсмайера были превращены в 2-формил-1//-пирролы 37а-в с (выходы 64-77%). Щелочным гидролизом сложноэфирной группы из 37а-в были получены целевые альдегидокислоты 38а-в (выходы 62-84%).

По новому варианту реакции Уги из альдегидокислот 38а-в, изонитрилов и аминамов в метаноле при 40 °С с хорошими выходами получены в виде смеси энантиомеров новые пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазепины 39а-м, 40а-з и 41а,б (схема 13).

Установлено, что природа альдегидокислот 38, строение радикалов в изонитрилах и первичных аминах не оказывает существенного влияния на время конверсии и выхода целевых продуктов.

Строение соединений 39-41 доказано совокупностью методов спектрального анализа, включая *Н ЯМР, 13С ЯМР и МСВР. Молекулярная структура отдельных предстваителей рядов установлена методом РСА.

о

•Лон о

6

38а

386

Кг-1ЧН2 + К'-1ЧС МеОН, 40 °С, 4-18 ч

67-85%

МеОН, 40 "С, 4-18 ч 60-78%

ИМЧНг + Ш-1ЧС МеОН, 40 °С, 4-18 ч

75-85%

40а-з

38в

41а-б

Схема 13

2. Синтез аннелированных пирролосодержащих азагетероциклов с использованием бифункциональных исходных реагентов В данной части работы разработаны методы синтеза на основе пирролосодержащих альдегидо- и кетокислот новых аннелированных пирролосодержащих азагетероциклов, не связанные с использованием мультикомпонентных конденсаций.

2.1. Синтез замещенных 4//-фуро- и 4//-тиено[3,2-6]пирролов

Из метиловых эфиров 4//-фуро[3,2-6]пиррол-3-карбоновых кислот 16а,б и 4//-бензофуро[3,2-6]пиррол-3-карбоновой кислоты 16в, а также их тиофеновых аналогов 17а-г в условиях жидкофазного параллельного синтеза получено несколько комбинаторных библиотек ранее не описанных в литературе фуро- и тиенопирролов (схемы 14,15).

Rs-Hal NaOH

(Hal = CI, Br) H20/Me0H

42{1-24} rh( CHj A, 2 ч

MeCN, K2C03 r/ ^ О 90.95„/o

18-краун-6, кип., 5 ч RS

X = 0: ,6a'6 ^*65"85% 43/7-/5/: X = О

16в: R»,Rj = |ГД 44{1-43}: X = S

X = S: 17a-r: R»,R* = H, A!k, Ar, Hal

v 1) CDI, ДМФА „ ^

/I О 2) R3R4NH

R" RS 6(1-97}, AT{1-40} R1 R'

45{1-15}: X = О 4S{1-132}: X = О

46(1-43}: X = S ДМ^М°„;С' 4 4 49(1-603}: X = S

30-80 Л

Схема 14

Для синтеза библиотек 48{1-132} и 49(1-603} 4//-фуро- и 4//-тиено[3,2-6]пиррол-3-карбоксамидов, соотвественно пирролкарбоксилаты 16а-в и 17а-г алкилировали алкилгалогенидами 42{1-24} в среде ацетонитрила в присутствии К2СО3 и каталитических количеств 18-крауна-6. N-алкилированные пирролы 43{1-15} и 44(1-43}, полученные с хорошим выходом, щелочным гидролизом в водно-метанольной смеси превращались кислоты 45{1-15} и 46{1-4}. Из последних под действием аминов при 1,1-карбонилдиимидазольной (CDI) активации карбоксильной группы получены карбоксамиды 48 и 49. В большинстве случаев целевые вещества выделялись в чистом виде экстракцией. При необходимости проводили дополнительную очистку перекристаллизацией из этанола.

Для синтеза производных, содержащихкарбоксамидный фрагмент в радикале у пиррольного азота, соединения 1ба-в и 17а-г алкилировались хлорзамещенными кислотами 50а-г. Карбоксильная группа полученных моноэфиров 51 {1-15} и 52{1-15} активировалась карбонилдиимидазолом и действием аминов превращалась в карбоксамиды. Метиловые эфиры 4-карбамоилалкил-4Я-фуро-[3,2-6]пиррол-3-карбоновых кислот 53 {1-90}, а

также их тиофеновых аналогов 54{1-166}, получены с высокими выходами (схема 15).

С1-СН1Г(СН2)0-С02Н

16а,б _50а-г_

17а г МеС1Ч, К2СО„ К1

18-краун-б, кип., 12 ч

О О

и7

50а: К7 = Н 50г 506: И7 = Ме 50в: К7 = Е1

о 1 <•

НО Г'П

о

5\{1-15}% Х = О 52{1-15}: Х = Б

1)СШ,ДМФА 60 "С, 2,5 ч

2) Я3К4М1 6{1-97}, 47{1-40}

ДМФА, 70 'С, 4 ч

55-65%

53 {1-90}: X = О 54{1-166}: Х = Ъ

Схема 15

2.2. Синтез замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-Л][1,2,4]триазин-8(7#)-онов

Синтез амидов 3-(4-оксо-4,8-дигидро-3-окса-5,6,8-триаза-

циклопента[а]инден-5)-уксусных, -пропионовых и -бутановых кислот 64/7495}, а также соответствующих тиофеновых аналогов 65{1-628} представлен на схеме 16.

Исходные гидразиды 55а,б и 56а,б были получены из соответствующих метиловых эфиров 16а,б и 17а,б при помощи прямого гидразинолиза сложноэфирной группы. Циклизация этих гидразидов с отртоэфирами 57а-в при кипячении в ДМФА привело к образованию замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-с(|[1,2,4]триазин-8(7//)-онов 58а-е и 59а-е. При алкилировании последних этилхлорацетатами бОа-г, образуются эфиры 61/7-/5/. и 62{1-15}, которые щелочным гидролизом были конвертированы в соответствующие кислоты 6Ъ{1-15} и 64{1-15} и далее в карбоксамиды 65{1-495} и 66{1-628}.

62(1-15}: X = О 64(1-15}: Х = в

65(1-495}: X = О 66(1-628}: Х = в

ДМФА, 70 °С, 4 н

Схема 16

Карбоксамиды 65 и 66, были охарактеризованы при помощи *Н ЛМР- и хроматомасс-спектрометрии. По данным ЖХМС, чистота образцов, полученных в результате осуществления параллельных синтетических процедур, во всех случаях превышала 95%.

3. Биологическая активность синтезированных соединений

В качестве объектов испытаний были выбраны 44 репрезентативных соединения, принадлежащих финальным библиотекам, описанным в настоящей работе. Каждое из них было испытано на способность подавлять рост 59 различных линий опухолевых клеток, входящих в состав известной панели в Национальном институте рака (США).

В соответствии со стандартной экспериментальной процедурой, в ходе испытаний оценивалась величина подавления роста клеточной линии (в % по отношению к отрицательному образцу сравнения, для которого эта величина равна 0%) при концентрации исследуемого образца 100 мкмоль/л.

Основные количественные параметры проведенных испытаний представлены в таблице 1.

Таблица 1

Некоторые количественные параметры испытаний на противоопухолевую активность

Параметр Величина

Число линий опухолевых клеток, входящих в экспериментальную панель 59

Число видов опухолевых патологий, связанных с данными линиями клеток 9

Число протестированных соединений 44

Число активных соединений (подавляющих рост как минимум одной линии клеток как минимум на 50%) 42

Число селективных соединений 14

Число соединений, проявивших избирательную активность по отношению к линиям клеток, связанных только с одним видом патологии 2

Число соединений, проявивших избирательную активность по отношению к линиям клеток, связанных только с двумя видами патологии 5

Было установлено, что 42 из 44 протестированных соединений способны подавлять рост как минимум одной опухолевой линии, по меньшей мере, на 50%. Большинство активных соединений оказалось способным полностью подавлять рост как минимум 20 различных опухолевых клеток. Этот факт свидетельствует как о высокой активности, так и об отсутствии селективности действия. Важно отметить, что 14 соединений из 42 проявляли ту или иную степень селективности, избирательно подавляя определенные линии клеток и не затрагивая при этом другие.

Было обнаружено, что 7 соединений проявили достаточно высокую селективность, действуя на линии клеток, связанные всего с одной или двумя патологиями. Это свойство является чрезвычайно важным для противоопухолевых лекарственных соединений, которые должны эффективно подавлять рост злокачественных клеток, не затрагивая при этом нормальные. В таблице 2 показаны структуры семи наиболее селективных соединений, а также профиль их активности по отношению к исследуемым видам опухолей.

Таблица 2

Структуры наиболее селективных соединений, а также профиль их активности по отношению к исследуемым видам опухолей

Структура соединения Вид опухоли*

1 2 3 4 5 6 7 8 9

¿¿¿О - - + - - - - - -

- - - - + - - - -

О - - - + - - - - +

- - + - - - - - +

о - + - - - - + - -

+ - - - + - - - -

ф - - - - + - + - -

* «1» - лейкемия, «2» - немелкоклеточный рак легких, «3» - опухоль прямой кишки, «4» -опухоль ЦНС, «5» - меланома, «6» - рак яичника, «7» - рак почек, «8» - рак простаты, «9» - рак молочной железы

(+) означает активность, превышающую 80%, как минимум к одной клеточной линии, относящейся к данной опухоли; (-) означает отсутствие активности, превышающей 50%, к соответствующим клеткам.

Экспериментальные данные приведенные в таблице 2 свидетельствуют о том, что представители всех синтезированных в настоящей работе библиотек проявляют ту или иную степень противоопухолевой активности. Следует отметить, что среди активных и селективных соединений обнаружены представители всех библиотек, синтез которых описан в настоящей диссертационной работе.

Выводы

1. Предложена и внедрена в практику новая модификация классической четырехкомпонентной реакции Уги для синтеза пирролокетопиперазинов, заключающаяся в конденсации изонитрила, первичного амина и бифункционального азагетероциклического реагента, представляющего собой пирролсодержащую альдегидо- или кетокислоту; последние представляют собой структуры, включающие фрагмент (2-оксоэтиламино)-уксусной кислоты или фрагмент 3-(2-оксоэтиламино)~ акриловой кислоты; продуктами реакции являются гетероциклические соединения, включающие соответственно 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1(2//)-оновый, 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-оновый или 3,4-дигидропирроло[ 1,2-а] пиразин-1 (2//)-оновый гетероциклы в качестве центральных фрагментов.

2. На базе разработанного метода получены большие структурные ряды соединений, содержащих 3,4-дигидропирроло[1,2-а]ниразин-1(2//)-оновый фрагмент. Впервые синтезированы замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-карбоксамиды, а также соединения, содержащие 4//-фуро[3,2-Ь]пиррольный, 4#-тиено[3,2-Ь]пиррольный и 6//-тиено[2,3-Ь]пиррольный фрагменты.

3. На основе доступного реагента 2-формил-1#-пиррола двустадийным синтезом получены ранее не описанные замещенные 1,2-дигидропирроло [ 1,2-а] пиразин-3 (4//)-оны.

4. Разработан новый эффективный метод синтеза соединений, включающих 3 -оксо-2,3 - дигидро-1 Я-пирро л о [ 1,2-а] диазепиновый фрагмент. Метод предусматривает широкие возможности для введения в центральный фрагмент различных заместителей.

5. Разработаны эффективные подходы к синтезу больших структурных рядов замещенных 4/7-фуро- и 4//-тиепо[3,2-6]пирролов> а также фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-й?][1,2,4]триазин-8(7Л)-онов на основе пиррол-содержащих бифункциональных реагентов.

6. В ходе биологических испытаний серии синтезированных соединений на активность по отношению к представительной панели опухолевых клеток была продемонстрирована высокая перспективность протестированных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Ильин А.П. / Параллельный синтез — перспективное направление развития органической химии // Тез. докл. 1 Всеросийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. — Суздаль. — 2000. — с. 45.

2. Ильин А.П., Кобак В.В., Иващенко A.B. и др. / Аннелированные карбамоилазагетероциклы. Фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ их получения. Патент РФ по заявке № 2004 109819 от 04.01.2004.

3. Modern strategies of High-throughput medicinal chemistry. Biocharacterized privileged unique scaffolds in design of target-biased libraries / Tkachenko S.E., Ilyin A.P., Ivachtchenko A.V. et al. // International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. - Moscow. — 2004.-P. 189.

4. Ильин А.П., Поляков А.И., Иващенко A.B. и др. Конденсация Уги как универсальный метод получения библиотек разнообразных, потенциально биологически активных химических соединений, / Тез. докл.

XX Украинской конференции по органической химии, поев. 75-летию со дня рождения акад. О.В. Богатского. - Одесса, 2004, - часть I. - С. 197.

5. One-Step Construction of Peptidomimetic 5-Carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones / A.P.Ilyin, A.S.Trifilenkov, A.V.Ivachtchenko et al // J. Comb. Chem. - 2005. - 7, № 3. - p. 360-363 (англ.).

6. An efficient synthesis of novel heterocycle-fused derivatives of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine using Ugi condensation / A.P.Ilyin, J.A.Kuzovkova, A.V.Ivachtchenko et al // Tetrahedron Lett. - 2005. - 46. - p. 881-884 (англ).

7. Synthesis of Novel Derivatives of 3,4-Dihydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l(2H)-one using a New Four-component Ugi Reaction / A.P.Ilyin, J.A.Kuzovkova, A.V.Ivachtchenko et al // 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book and Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 2-P02. - p. 315.

8. Новый вариант реакции Уги для синтеза конденсированных карбамоилазагетероциклических систем / Ильин А.П., Иващенко А.В. // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии.-Казань.-2005. СЗ-143.-с. 319.

9. Синтез Ш-алкил-2-алкил(арил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидов по реакции Уги / Ильин А.П., Иващенко А.В., Кравченко Д.В. и др. // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань. - 2005. СЗ-144. - с. 320.

10. Использование реакции Уги для синтеза конденсированных гетероциклических систем / Ильин А.П., Иващенко А.В., Кравченко Д.В. и др. // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань. - 2005. У-3. - с. 26

11. Synthesis of Annelated Azaheterocycles Containing 5-Carbamoyl-pyrazin-3-one Fragment Using Evolutionary Modification of Four-Component Ugi Reaction / A.P.Ilyin, V.V.Kobak, A.V.Ivachtchenko et al // Eur. J. Org. Chem. -2005. - 21. p. 4670-4679 (англ.).

12. Synthesis and Biological Activity of 6,7-Dihydrofuro- and 6,7-Dihydrothieno[2',3':4,5]pyrrolo[l,2-a]pyrazin-8(5H)-ones / S.E.Tkachenko, A.P.Uyin, A.V.Ivachtchenko // 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book and Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 2-P05. - p. 318.

13. New Four-component Ugi-Type Reaction. Synthesis of 3-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepine-l-CarboxyIic Acid Amides / A.P.Ilyin, A.S.Trifilenkov, A.V.Ivachtchenko et al. // J. Org. Chem. - 2005. - 70, № 4. - p. 1478-1481.

14. Синтез Ni -ал кил-2-алкил (арил)-З -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидов по реакции Уги / Ильин А.П., Иващенко А.В., Кравченко Д.В. / Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань. - 2005. СЗ-144. - с. 320.

15. Synthesis and Biological Activity of 4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo[4,3-f]pyrrolo[l ,2-a] [1,4]diazepine-6-carboxamides / S.E.Tkachenko, A.P.Ilyin, A.V.Ivachtchenko // 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 2-P04. — p. 317.

16. Novel Strategies in Assembly of Heterocycles: One-Pot Syntheses of Compounds for Target-biased Screening Libraries / Ilyn A.P., Tkachenko S.E., Ivachtchenko A.V. et al // 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 1C-OC7. - p. 176.

17. Synthesis and Biological Activity of Novel 6-oxo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-a][l,4]benzodiazepine~4-carboxamides / A.P.Ilyin, J.A.Kuzovkova, A.V.Ivachtchenko // 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 2-P09. - p. 322.

18. Synthesis and Biological Activity of 6-Oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-[ 1 ]benzothieno[3,2-f]pyrrolo[l ,2-a][ 1,4]diazepine-4-carboxamides / A.P.Ilyin, J.A.Kuzovkova, A.V.Ivachtchenko // 20lh International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Palermo-Italy. - 2005. - 2-POl 1. - p. 324.

19. Модифицированные мультикомпонентные реакции Уги с использованием бифункциональных реагентов / А.П. Ильин // Тез. докл. 2-ой международной конференции по химии гетероциклических соединений им. А.Н. Коста. - Москва. - 2005. - П16. - с. 24.

Ильин Алексей Петрович (Россия)

СИНТЕЗ АННЕЛИРОВАННЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ В СТРУКТУРЕ ПИРРОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

Предложена и внедрена в практику новая модификация классической четырехкомпонентной реакции Уги для синтеза пирролокетопиперазинов, заключающаяся в конденсации изонитрила, первичного амина и бифункционального азагетероциклического реагента, представляющего собой пирролсодержащую альдегидо- или кетокислоту. В зависимости от структуры стартового материала продуктами реакции являются производные 1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидропирро[ 1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды, 1 -оксо-

1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-карбоксамиды, 8-оксо5,6,7,8-тетрагидротиено[2',3' :4,5]пирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды и 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрофуро[2',3' :4,5]пирроло[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды.

Alexey P. Ilyin (Russia)

SYNTHESIS OF ANNELATED AZAHETEROCYCLES CONTAINING IN THEIR STRUCTURE PYRROLE RING

New modification of classical four-component Ugi reaction leading to pyrroloketopiperasines - condensation of isonitrile, primary amine and bifimctional azaheterocyclic reagent containing 2-pyrrolocarboxylate function is offered and introduced in practice. According to the structure of starting material in this reaction the post-condensation products are l-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a] pyrazine-3 -carboxamides, 1 -oxo-1,2,3,4-tetrahy dropyrazino [ 1,2-a] indole-3 -carboxamides, 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2',3':4,5]pyrrolo[l,2-a]pyrazine-6-carboxamides, 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2',3':4,5]pyrrolo[l,2-a]pyrazine-6-carbox-amides.

Подписано в печать У/. О Формат 60x84/16. Тираж экз. Усл. печ. л. У. Заказ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Для заметок

Введение

Глава 1. Синтез аннелированных азагетероциклических соединений с использованием многокомпонентных реакций. Обзор литературы

1.1 .Многокомпонентные реакции в современной органической 8 химии

1.2.Многокомпонентные реакции в синтезе аннелированных азагетероциклов

Глава 2. Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в структуре пиррольный фрагмент.

2.1. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 26 с использованием новой модификации конденсации Уги

2.1.1. Получение исходных реагентов для конденсации

2.1.2. Синтез соединений, включающих 3,4-дигидропирроло[1,2- 31 я]пиразин-1(2Я)-оновый фрагмент

2.1.2.1. Синтез замещенных 3,4-дигидропирроло[1,2-д]пиразин- 31 1(2Я)-онов

2.1.2.2. Синтез замещенных 1-оксо-1,2,3,4- 37 тетрагидропиразино[ 1,2-а]индол-3-карбоксамидов

2.1.2.3. Синтез азагетероциклов, включающих 4Я-фуро[3,2- 41 6]пиррольный, 4Я-тиено[3,2-6]пиррольный и 6Я-тиено[2,3-£]пиррольный фрагменты

2.1.3. Синтез соединений, включающих 1,2-дигидропирроло[1,2- 48 а]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент

2.1.4. Синтез азагетероциклов, включающих 3-оксо-2,3-дигидро- 51 1Я-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент

2.2. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 57 с использованием бифункциональных исходных реагентов

2.2.1. Синтез замещенных 4Я-фуро- и 4Я-тиено[3,2-£]пирролов

2.2.2. Синтез замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2d\ [ 1,2,4]триазин-8(7//)-онов

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений. 65 Результаты испытаний на панели опухолевых клеток

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Исходные вещества, растворители

4.2. Методики синтеза

4.3. Методы аналитического контроля 82 Заключение 108 Выводы 111 Список литературы

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных азагетероциклических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные пиррол-содержащие азагетероциклы привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейльштейн содержит информацию о более чем 10 тысячах физиологически активных соединений, содержащих остаток пиррола. Особый интерес связан со структурами, в которых пиррольное кольцо конденсировано с другим гетероциклом. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений. В большинстве разработанных синтетических схем ключевая стадия формирования целевых гетероциклических фрагментов основана на новом, открытом и впервые описанном автором диссертационной работы варианте классической многокомпонентной реакции Уги. Главной особенностью этого метода является использование бифункциональных реагентов в качестве ключевых реактантов.

Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе соединений, включающих 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-1(2.£/)-оновый фрагмент.

Получены новые соединения, включающие 1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент.

Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент.

Разработаны методы синтеза новых 4#-фуро- и 4#-тиено[3,2-£]пирролов, а также замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-й(|[1,2,4]триазин-8(7//)-онов.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов синтеза аннелированных азагетероциклических соединений.

Разработан новый эффективный вариант классической четырехкомпонентной реакции Уги, открывающий доступ к широкому разнообразию аннелированных азагетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиррольный фрагмент. Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 4 тысяч 700 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить соединения с противоопухолевой активностью, которые в настоящее время являются объектами доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 1-й Всеросийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. (Суздаль, 2000), международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (Москва, 2004), XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О. В. Богатского (Одесса, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry (Palermo, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в отечественных и зарубежных журналах, а также 13 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 126 страниц, работа содержит 10 таблиц, 32 схемы, 6 рисунков и список цитируемой литературы из 134 наименований. Объем приложений составляет 7 страниц.

выводы

Главным итогом выполненной диссертационной работы является синтез широкого ряда новых аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов, обладающих потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. Были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, очистки и анализа целевых продуктов. В ходе работ применялись как методы параллельного жидкофазного синтеза, так и традиционные синтетические подходы. Вероятно, наиболее ценным вкладом в теорию и практику органического синтеза является разработка новой модифицированной версии классической четырехкомпонентной реакции Уги, основанной на использовании специфических бифункциональных реагентов. Проведены широкие исследования в сфере доказательства строения полученных соединений, основанные на современных аналитических методах. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Далее представлены результаты и выводы по отдельным частям диссертационной работы.

1. Предложена и внедрена в практику новая модификация классической четырехкомпонентной реакции Уги, заключающаяся в конденсации между изонитрилом, первичным амином и бифункциональным азагетероциклическим реагентом; последние представляют собой структуры, включающие фрагмент (2-оксоэтиламино)-уксусной кислоты или фрагмент 3-(2-оксоэтиламино)-акриловой кислоты; продуктами реакции являются гетероциклические ► соединения, включающие соответственно 3,4-дигидропирроло[1,2а]пиразин-1 (2Я)-оновый, 1,2-дигидропирроло[ 1,2-д]пиразин-3(4Я)оновый или 3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин- 1(2Я)-оновый гетероциклы в качестве центральных фрагментов.

2. На базе разработанного метода получены большие структурные ряды новых соединений следующих типов: замещенные 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1(2Я)-оны; замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-я]индол-3-карбоксамиды; замещенные 4 Я-фуро[3,2-6]пирролы, 4Я-тиено [3,2-Ь] пиррол ы и 6Я-тиено[2,3-6]пирролы; замещенные 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-оны; соединения, включающие 1,2-дигидропирроло[1,2-д]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент.

3. Разработаны эффективные подходы к синтезу больших структурных рядов новых соединений следующих типов: замещенные 4Я-фуро- и 4Я-тиено[3,2-6]пирролы; замещенные фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-£/][1,2,4]триазин-8(7Я)-оны.

4. В ходе биологических испытаний серии синтезированных соединений на активность по отношению к представительной панели опухолевых клеток была продемонстрирована высокая перспективность протестированных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

113

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная органическая химия представляет собой зрелую, чрезвычайно развитую дисциплину, которая обладает мощным теоретическим базисом, широким арсеналом синтетических и аналитических методов, а также выраженной практической направленностью исследований. Интенсивное развитие экспериментальных методов обеспечило как качественный, так и количественный прогресс в синтезе химических соединений. Качественный рост выражается в том, что в настоящее время при условии наличия необходимых ресурсов мы можем синтезировать почти любую возможную структуру, включая наиболее сложные молекулы, характерные для живой материи. В частности, синтез натуральных соединений в последние годы явился ареной великолепных достижений, на которой выдающиеся химики наглядно продемонстрировали колоссальные возможности синтетических подходов [132]. Говоря о количественном прогрессе, нам в первую очередь необходимо упомянуть достижения комбинаторной химии [133,134]. Эта сравнительно молодая дисциплина в последние годы демонстрирует впечатляющие достижения, позволяя получать большие ряды комплексных структур при минимальных затратах. При этом происходит постоянное совершенствование методов комбинаторного синтеза, интенсивно аккумулирующего лучшие достижения традиционных методик. Это приводит к тому, что синтез многих сложных структур (например, антибиотиков, пептидов, олигонуклеотидов, молекул с хиральными центрами), еще недавно являвшийся областью безраздельного господства классических органохимических подходов, может быть успешно осуществлен посредством параллельных высокопроизводительных схем химических превращений в растворе или на твердой фазе.

Указанные достижения привели в настоящее время к тому, что комбинаторный синтез стал одной из ключевых технологий исследований в различных областях органической химии и смежных дисциплин. Например, в сочетании с методами высокопроизводительного экспериментального тестирования, он является основой исследовательских программ в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях.

Настоящая работа выполнена как раз на волне этой мощной тенденции в современной органической химии. В нескольких словах эту тенденцию можно охарактеризовать как развитие высокопроизводительных методов синтеза оригинальных, комплексных органических соединений при минимальных ресурсозатратах. По мнению автора диссертационной работы, положенный в ее основу стратегический метод - использование многокомпонентной схемы синтеза, - является одним из наиболее действенных подходов к решению этой актуальной задачи.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала как новых, так и описанных в литературе химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано почти 5 тысяч новых соединений указанного типа. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех высокодинамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом. Так, например, в целях обеспечения синтеза такого количества структур в ходе этой работы пришлось использовать широкий арсенал самых современных технологических решений, от специальных реакторов для параллельного синтеза до новейших высокопроизводительных методов аналитического контроля.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза, преимущественно в области разработки новых лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе этой работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений. Наиболее перспективные вещества в настоящее время находятся на стадии углубленных доклинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов.

Представленные здесь синтетические подходы являются плодом нескольких лет интенсивной исследовательской работы, порою небезошибочной, но насыщенной подлинным творческим энтузиазмом. Автор диссертации надеется, что результаты этой работы будут полезны для будущих исследователей в этой области. Вынося этот труд на суд оппонентов, рецензентов и всей оставшейся части глубокоуважаемой читательской аудитории, автор надеется на благосклонное и внимательное к нему отношение.

Ill

1. Strecker S. Amino Acid Synthesis. Erlenmeyer, Tiemann, Zclinsky-Stadnikoff and Knoevenagel-Bucherer Modifications. Liebigs Ann. Chem. 1850, 75,27-45.

2. D. Enders, J. P. Shilvock. Some Recent Applications of a-Amino Nitrile Chemistry.Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 359-373.

3. Groger H. Catalytic enantioselective Strecker reactions and analogous syntheses. Chem Rev. 2003, 103(8):2795-828.

4. Hantzsch A. Uber die Synthese Pyridinartiger Verbindungen aus Acetessigather und Aldehydammoniak. Justus Liebigs Ann.Chem. 1882, 215,1-82.

5. P. Biginelli. Gazz. Chim. Ital. 1893,23, 360-413.

6. С. O. Kappe. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. Acc Chem Res. 2000,33(12):879-888.

7. Mannich C., Kroschl W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647.

8. H. Heaney, in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 2 (Eds.: В. M. Trost, I. Fleming), Pergamon Press, Oxford, 1991, p. 953.

9. Kleinman E.F. The Bimolecular Aliphatic Mannich and Related Reactions in Comprehensive Organic Synthesis, (Hrsg.: В. M. Trost), Pergamon Press, Oxford, 1991,1. Aufl., Bd. 2, Kapitel 4.1, 893.

10. Tramontini M., Angiolini L. Mannich Bases: Chemistry and Uses, CRC Press, Boca Raton, FL, 1994.

11. Arend M., Westermann В., Risch N. Modern variants of the Mannich Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37,1045-1070.

12. Ugi, I.; Lohberger, S.; Karl, R. The Passerini and Ugi Reactions in Comprehensive Organic Synthesis Vol.2; Trost, В. M.; Flemming, I.; Heathcock, C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991, pp. 1083-1109.

13. Domling, A.; Ugi, I. Multicomponent Reactions with Isocyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2000,39(18):3168-3210.

14. Petasis N.A., Zavialov I.A. 2001, US Pat. 6,232,467; ChemAbstr. 128(12)141018K.

15. Kappe C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey. Eur. J. Med. Chem. 2000,35(12): 1043-1052.

16. Ugi I. Recent progress in the chemistry of multicomponent reactions, Pure Appl. Chem., Vol. 73, No. 1, pp. 187-191, 2001.

17. Floyd, C.D.; Harnett, L.A.; Miller, A.; Patel, S.; Saroglou, L.; Whittaker, M. Rapid Synthesis of Matrix Metalloproteinase Inhibitors via Ugi Four-Component Condensation. SynLett, 1998, 637-639.

18. Cao X. et al. Synthesis of NH-acyl-alpha-aminoamides on Rink resin: Inhibitors of the hematopoietic protein tyrosine phosphatase (HePTP). Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 2953-2958.

19. A four component coupling strategy for the synthesis of D-phenylglycinamide-derived non-covalent factor Xa inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2003,13(14):2255-9.

20. An Investigation of Imidazole and Oxazole Syntheses Using Aiyl-Substituted TosMIC Reagents. J. Org. Chem.; 2000; 65(5), 1516 1524.

21. Ugi I., Wischofer E. The synthesis of simple penicillin derivatives. Chem. Ber. 1962, 95, 136.

22. Zhu J. Recent Developments in the Isonitrile-Based Multicomponent Synthesis of Heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2003, No 7, 1133-1144.

23. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R. Studies on Isocyanides and Related Compounds: A Novel Synthesis of Pyrroles via Ugi Reaction Synthesis 1994, 765-766.

24. Studies on isocyanides and related compounds. A facile synthesis of 1-substituted 3-cyano-2-methoxy-3-phenylpyrroles. Heterocycles, 50, №1, 1999, pp. 463-467

25. Bossio R., S. Marcaccini, R. Pepino, T. Torroba. Studies on Isocyanides and Related Compounds: A Novel Synthetic Route to Furan Derivatives. Synthesis 1993,783-785.

26. R. Bossio et al. Studies of Isocyanides and Related Compounds. Synthesis of a Novel Class of Furan Derivatives. Liebigs Ann. Chem. (1994), 5, 527-528.

27. Studies on isocyanides and related compounds. Synthesis of furan derivatives and their transformation into indole derivatives. J. Heterocyclic Chem. 37(6), 2000, 1501-1503.

28. Piscopio A.D., Miller J.F., Koch K. Ring closing metathesis in organic synthesis: Evolution of a high speed, solid phase method for the preparation of b-turn mimetics Tetrahedron 1999, 55, 8189-8198.

29. Bossio R, Marcaccini S, Pepino R: Studies on isocyanides and related compounds: synthesis of oxazole derivatives via a Passerini reaction. Liebigs Ann Chem 1991:1107-1108.

30. Bossio R. et al. J. Chem. Res. (S) 1991, 320-321.

31. Bossio R. et al. Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24, 188-191.

32. Zhang, C., Moran, E.J., Woiwode, T.F., Short, K.M., Mjalli, A.M.M. (1996) Synthesis of tetrasubstituted imidazoles via a-(N-acyl-N- alkylamino)-b-ketoamides on Wang resin. Tetrahedron Lett. 37, 751-754. #3869

33. Hulme C. et al. Tetrahedron Lett. 1999,40, 7925-7928.

34. Studies on Isocyanides and Related Compounds. A Novel Synthetic Route to l,6-Dihydro-6-oxopyridine-2-carboxylic Acid Derivatives. Ricardoк Bossio, Carlos F. Marcos, Stefano Marcaccini and Roberto Pepino.

35. Heterocycles, 45, 1589-1592 (1997)

36. С. F. Marcos, S. Marcaccini, R. Pepino, C. Polo, T. Torroba. Studies on Isocyanides and Related Compounds; A Facile Synthesis of Functionalized 3(2H)-Pyridazinones via Ugi Four-Component Condensation. Synthesis 2003,691-694.

37. Rossen K, Pye PJ, DiMichele LM, Volante RP, Reider PJ: An efficient asymmetric hydrogenation approach to the synthesis of the Crixivan piperazine intermediate. Tetrahedron Lett. 39(38):6823-6826. 1998.

38. C. Faggi, M. Garcia-Valverde, S. Marcaccini, R. Pepino, M. C. Pozo. Studies on Isocyanides and RelatedCompounds: A Facile Synthesis of 1,6-Dihydro-6-oxopyrazine-2-carboxylicAcid Derivatives via Ugi Four-Component Condensation Synthesis 2003: 1553-1558

39. One-Step Construction of Peptidomimetic 5-Carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones, Ilyin, A. P.; Trifilenkov, A. S.; Kurashvili, I. D.; Krasavin, M.; Ivachtchenko, A. V.; J. Comb. Chem. 2005; 7(3); 360-363.

40. Cheng J.-F. et al. A convenient solution and solid-phase synthesis of delta5-2-oxopiperazines via N-acyliminium ions cyclization. Tetrahedron Lett. 2002, 43(36), 6293-6295.

41. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M.C. Studies on isocyanides and related compounds; A facile synthesis of 4-phenyl-l-(2H)phthalazinone-2-alkanoic acid amides. Synthesis 2001, 85-88.

42. Nixey Т., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-Boc/cyclize) strategy. Tetrahedron Lett. 2002, 43 (9) 1637-1639.

43. P. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme. MCC/SNAr methodology. Part 1: Novel access to a range of heterocyclic cores. Tetrahedron Lett. 2001, 42(30), 4963-4968.

44. Tempest P., Pettus L., Gore V., Hulme C. MCC/SNAr methodology. Part 2: Novel three-step solution phase access to libraries of benzodiazepines.k- Tetrahedron Lett. 2003,44 (9), 1947-1950.

45. Keating T.A., Armstrong R.W. A remarkable two-step synthesis of diverse 1,4-benzodiazepine-2,5-diones using the Ugi four-component condensation. J. Org. Chem. 1996, 61, 8935-8939.

46. Faggi C., Marcaccini S., Pepino R., Pozo M.C. Studies of Isocyanides and Related Compounds; Synthesis of l,4-Benzodiazepine-2,5-diones via Ugi Four-Component Condensation. Synthesis 2002, 2756-2760.

47. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-Component Reactions 13: Synthesis of 7-Lactams as Part of a Multi-Ring System via Ugi-4-Centre-3-Component Reaction Tetrahedron Lett. 1998, 39,2725-2728.

48. Ley S.V., Taylor S. A Polymer-Supported 1,3,2. Oxazaphospholidine for the Conversion of Isothiocyanates to Isocyanides and Their Subsequent Use in an Ugi Reaction J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 18131816.

49. Short K.M., Mjalli A.M.M. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 359-362.

50. Zhang, J.; Jacobson, A.; Rusche, J. R.; Herlihy, W. Unique Structures Generated by Ugi 3CC Reactions Using Bifunctional Starting Materials Containing Aldehyde and Carboxylic Acid. J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 1074-1076.

51. S. Marcaccini, D. Miguel, T. Torroba, M. Garcia-Valverde. 1,4-Thiazepines, 1,4-Benzothiazepin-5-ones, and 1,4-Benzothioxepin Orthoamides via Multicomponent Reactions of Isocyanides J. Org. Chem. 2003. Vol. 68(8). P. 3315-3318.

52. Иванцова M.H., Миронов M.A., Мокрушин B.C. Тезисы докладов конференции "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск. 2003.

53. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R. Liebigs Ann. Chem. 1993, 1229-1231.

54. Golebiowski A., Klopfenstein S.R., Shao X., Chen J.J., Colson A.-O., Grieb A.L., Russell A.F. Solid-supported synthesis of a peptide beta-turn mimetic. Org. Lett. 2000,2, 2615-2617.

55. Randolph J.T., DeGoey D.A. Peptidomimetic Inhibitors of HIV Protease Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol 4(10) 1079-1095.

56. Jones RM, Boatman PD, Semple G, Shin YJ, Tamura SY. Clinically validated peptides as templates for de novo peptidomimetic drug design at G-protein-coupled receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol 3(5). P. 530533.

57. C. O. Kappe. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Tetrahedron, 1993,49, 6937-6963.

58. Schnell, В.; Krenn, W.; Faber, K.; Kappe, С. O. Synthesis and Reactions of Biginelli compounds. 24. Part 23: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4382-4389.

59. Taguchi, H.; Yazawa, H.; Arnett, J. F.; Kishi, Y. A promising cyclization reaction to construct the saxitoxin ring system Tetrahedron Letters, Volume 18, Issue 7, 1977, 627-630.

60. Kishi Y. Total Synthesis of d,l-Saxitoxin. Heterocycles 1980, 14(10), 14771495.

61. Tanino H. et al. A stereospecific total synthesis of d,l-saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(8), 2818-2819.

62. Hong C.Y., Kishi Y. Enantioselective total synthesis of (-)-decarbamoylsaxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114(18), 7001-7006.

63. Elliott M.C., Kruiswijk E. Highly diastereoselective hetero-Diels-Alder l reactions of alkenyldihydrooxazoles as an approach to novel pyrimidinederivatives. Chem. Commun. 1997, 2311-2312.

64. Elliott M.C., Kruiswijk E., Willock D.J. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions. Mechanism of the reaction of alkenyloxazolines with isocyanates Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8911-8914.

65. Elliott M.C., Monk A.E., Kruiswijk E. et al. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions with heterocumulenes. Synlett 1999, 1379-1382.

66. Elliott M.C., Kruiswijk E. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions of alkenyldihydrooxazoles. Synthesis of oxazolo3,2-c.pyrimidines and related compounds. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3157-3166.

67. Elliott M.C., Kruiswijk E., Willock D.J. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions. Reactions of oxazolo3,2-c.pyrimidines. Tetrahedron Lett. 2001, 57,10139-10142.

68. Elliott M.C., Long M.S. Highly Diastereoselective Dimersation of Alkenylthiazolines. Tetrahedron Lett. 2002,43, 9191-9194.

69. McDonald A.I., Overman L.E. Tuning Stereoselection in Tethered Biginelli Condensations. Synthesis of cis or trans 1-Oxo- and 1-Imino-hexahydropyrrolo-l,2-c.pyrimidines. J. Org. Chem. 1999, 64(5), 15201528.

70. Franklin A.S. et al. Application of the Tethered Biginelli Reaction for Enantioselective Synthesis of Batzelladine Alkaloids. Absolute Configuration of the Tricyclic Guanidine Portion of Batzelladine. B. J. Org. Chem. 1999, 64(5), 1512-1519.

71. Cohen F, Overman LE, Sakata SK. Asymmetric total synthesis of batzelladine D. Org. Lett. 1999,1(13), 2169-2172.

72. L. E. Overman, M. H. Rabinowitz, P. A. Renhowe. Enantioselective Total Synthesis of Ptilomycalin A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657-2658.

73. D. Coffey, A. I. McDonald, L. E. Overman and F. Stappenbeck. Enantioselective Total Synthesis of 13,14,15-Isocrambescidin 800. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6944-6945.

74. К 77.Heys L., Moore C.G., Murphy P. J. Chem. Soc. Rev. 2000,29, 57-67.

75. Petasis N.A., Zavialov I.A. 2001, US Pat. 6,232,467; ChemAbstr. 1998, 128(12)141018K.

76. Walborsky, H. M.; Niznik, G. E. Synthesis of Isonitriles. J. Org. Chem. 1972,37(2), 187.

77. Ugi, I.; Meyr, R. Isonitrile I. Darstellung von Isonitrilen aus monosubstituierten Formamiden durch Wasserabspaltung. Chem. Ber. 1960, 93,239.

78. Ugi, I.; Fetzer, U.; Eholzer, U.; Knupfer, H.; Offermann, K. Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie IV. Isonitril-Synthesen. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 4,452-464 (1965).

79. Skorna, G.; Ugi, I. Isonitril-Synthese mit Diphosgen. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1977,16, 259.

80. Barton, D. H. R.; Bowles, T:, Husinec, S.; Forbes, J. E.; Llobera, A.; Porter, A. E. A.; Zard, S. Z. Reductive Formylation of Oximes: An Approach to the Synthesis of Vinyl Isocyanides. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3343.

81. Bose, D. S.; Goud, P. R. Aryl chlorothionoformate: A new versatile reagent for the preparation of nitriles and isonitriles under mild conditions. Tetrahedron Lett. 1999, 40(4), 747.

82. Launay, D.; Booth, S.; Clemens, I.; Merritt, A.; Bradley, M. Solid Phase Mediated Synthesis of Isonitriles. Tetrahedron Lett. 2002,43, 7201-7203.

83. Porcheddu A. et al. Microwave-Assisted Synthesis of Isonitriles: A General Simple Methodology. J. Org. Chem. 2005. Vol. 70. № 10. P. 4218-4218.

84. Abbiati, G.; Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Zoni, C. Regioselectivity on the i, Palladium-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Indole Derivatives. J.

85. Org. Chem. 2003, 68(20), 7625-7628.

86. Guandalini L.; Martini, E.; Gualtieri, F.; Romanelli, M. N.; Varani, K. Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of rigid analogues of the nicotinic agonist l,l-dimethyl-4-phenylpiperazinium iodide (DMPP). ARKIVOC 2004, V, 286-300.

87. Freed, M. E. Application: US 71-196178, 19711105; CAN 87:68421; AN 1977:468421.

88. Boes, M. Eur. Pat. Appl. (1993), Application: EP 93-108129 19930519. Priority: CH 92-1819, 19920605; CH 93-1307, 19930429; CAN 120:191736; AN 1994:191736.

89. Ильин А.П., Иващенко A.B. Новый вариант реакции Уги для синтеза конденсированных карбамоилазагетероциклических систе. VIII Молодежная научная школа конференция по органической химии, Казань, 2005, Тезисы докладов, СЗ-143, 319.

90. Cafieri, F.; Fattorusso, E.; Taglialatela-Scafati, O. Novel bromopyrrole alkaloids from the sponge Agelas dispar. J. Nat. Prod. 1998, 61(l):122-5.

91. Li, C-J.; Schmitz, F. J.; Kelly-Borges, M. Novel bromopyrrole alkaloids from the sponge Agelas dispar. J. Nat. Prod. 1998, 61(1), 387-389.

92. Poullennec, K., Romo, D. Enantioselective Total Synthesis of (+)-Dibromophakellstatin. J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 6344-6345.

93. Tapia, R. A.; Prieto, Y.; Pautet, F.; Domard, M.; Sarciron, M-E.; Walchshofer, N.; Fillion, H. Synthesis and Antileishmanial Activity of Indoloquinones Containing a Fused Benzothiazole Ring. Eur. J. Org. Chem. 2002,23,4005-4010.

94. Dumas, D. J. Total synthesis of peramine. J. Org. Chem. 1988, 53(20), 4650-4653.

95. Капеко, Т.; Wong, H.; Doyle, Т. W.; Rose, W. C.; Bradner, W. T. Bicyclic and tricyclic analogues of anthramycin. J. Med. Chem. 1985, 28(3), 388-392.

96. Нага, Т.; Kayama, Y.; Mori, Т.; Itoh, K.; Fujimori, H.; Sunami, Т.; Hashimoto, Y.; Ishimoto, S. Diazepines. 5. Synthesis and biological action of 6-phenyl-4H-pyrrolol,2-a.[l,4]benzodiazepines. J Med. Chem. 1978, 21(3), 263-268.

97. Vega, S.; Gil, M. S.; Darias, V.; Sanchez Mateo, С. C.; Exposito, M. A. Synthesis and pharmacological study of 5,6,8,9-tetrahydro-4H, 7H-pyrrolol,2-a.cyclopenta[b]thieno[3,2-f][l,4]diazepines. Pharmazie 1995, 50(1), 27-33.

98. Atack, J. R. Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2(4), 213-232.

99. Codding, P. W.; Muir, A. K. Molecular structure of Rol5-1788 and a model for the binding of benzodiazepine receptor ligands. Structural identification of common features in antagonists. Mol. Pharmacol. 1985, 28(2), 178-184.

100. Boulouard, M.; Dallemagne, P.; Alsaiedi, A.; Rault, S. Pyrrolothieno 1,4. diazepines. Part.IV: First synthesis of pyrrolo [1,2-a] thieno [2,3-f] [1,4] diazepine derivatives. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1743-1749.

101. Boulouard, M.; Rault, S.; Alsaidi, A.; Dallemagne, P.; Robba, M. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1719-1724.

102. Feng, X.; Lancelot, J.-C.; Gillard, A.-C.; Landelle, H.; Rault, S. First synthesis of 5,6-dihydro-4H-furo3,2-f.pyrrolo[l,2-a][l,4] diazepines. J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 1313-1316.

103. Ильин А.П., Иващенко A.B., Кравченко Д.В., Лосева М.В.; Кузовкова Ю.А. Синтез Ж-алкил-2-алкил(арил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло1,2-а.[1,4]диазепин-1-карбоксамидов по реакции Уги. VIII

104. Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005, Тезисы докладов, СЗ-144, 320.

105. Tkachenko, S.E.; Ilyn, А.Р.; Trifilenkov, A.S.; Kuzovkova, J.A.;

106. Kutepov, S.A.; Nikitin, A.V.; Okun, I.A.; Ivachtchenko, A.V. Synthesis and

107. Biological Activity of 4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo4,3-f.pyrrolo[l,2tha.l,4]diazepine-6-carboxamides. 20 International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book and Abstracts. Palermo-Italy, 2005, 2-P04, 317.

108. Kennedy, A. L.; Fryer, A. M.; Josey, J. A. A new resin-bound universal isonitrile for the Ugi 4CC reaction: preparation and applications to the synthesis of 2,5-diketopiperazines and l,4-benzodiazepine-2,5-diones. Org. Lett. 2002,4(7), 1167-1170.

109. Bobosik, V.; Krutosikova, A.; Dandarova, M. Synthesis of substituted Шго2*,3':4,5.ругго1о[1,2-^-[1,2,4]1паго1о[3,4-1][1,2,4]1палпе8. Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 60(4), 709-714.

110. Krutosikova, A.; Mastik, S.; Dandarova, M.; Lycka, A. Synthesis and reactions of 8-hydrazinofuro2\3':4,5.pyirolo-[l,2-d][l,2,4]triazines. Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62(10), 1612-1622.

111. Krutosikova, A.; Kovac, J.; Kralovicova, E. Collect. Czech. Chem. Commun. 1983,48,1878-1884.

112. Krutosikova, A.; Dandarova, M.; Bobosik, V. Derivatives of furo3,2-b.pyrrole. Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59(2), 743-481.

113. Monks, A.; Scudiero, D.A.; Johnson, G.S.; Paull, K.D.; Sausville, E.A. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets. Anticancer Drug Des., 1997, 12(7), 533.

114. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965. 231 с.

115. Nicolaou К.С., Sorensen Е. J. Classic in Total Synthesis / Weinheim: Wiley-VCH. 1996. 798 P.

116. Terrett N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J. Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. V. 51. № 30. P. 81358173.

117. Bannwarth W., Felder E. Combinatorial chemistry: a practical approach / Weinheim: Wiley-VCH. 2000. 430 P.