Циклизации 3-R-гидразино(амино)-производных 2-полифторбензоилакрилатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ5 01

2 5 ДЕК т

На правах рукописи

НОСОВА Эмилия Владимировна

ЦИКЛИЗАЦИИ З К-ГИДРАЗИНО(АМИНО)-ИРОИЗВОД1ШХ 2-ПОЛИФТОРБЕНЗОИЛАКРИЛАТОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского ' государственного технического университета УГТУ-УПИ. Научные руководители - чл.-кор. Российской Академии наук,

профессор, доктор химических наук В.Н. Чарушин

профессор, доктор химических наук Г.Н. Ляпунова

Официальные оппоненты -

профессор, доктор химических наук В.Г. Ненайденко

старшин научный сотрудник, кандидат химических наук Я.В. Бургарт

Ведущая организация -

Государственный научный центр РФ "НИОПИК"

Защита состоится 4 декабря 2000 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д.063.14.09 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-242.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета-УГ1И.

Автореферат разослан 3 ноября 2000 г. Ученый секретарь

диссертационного совета, ____,__;

ст. науч. сотр., кандидат химических наук Л^Т.Г. Кокшарова

Г 2.46.2.-2.44.9,0

гоао, О -4 О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние годы широкое распространение получили высокоэффективные антибактериальные препараты - фторхи-нолоны - фторпроизводные 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Синтез новых соединений этой группы осуществляется как модификацией базовых бициклических структур, так и построением новых полициклических систем. В ряду полициклических фторхинолонов наибольший интерес представляют [г',/]-аннелированные производные, известными представителями которых являются офлоксацин и марбофлоксацин. Это связано с тем, что среди них найдены не только антибактериальные агенты с широким спектром действия и более эффективные, чем бициклические, но и соединения, обладающие противовирусной, противоопухолевой и туберкулостатической активностью.

Анализ литературных данных показывает, что схемы построения [у]-аннелированных фторхинолонов, включающие как циклизацию соответствующих Ы-замещенных 8-фторхинолонов, так и достраивание пиридонового кольца в бензазинах, имеют определенные ограничения. Поиск новых путей синтеза три-, тетра- и пенгациклических соединений, содержащих фторхиполоновый фрагмент, продолжает оставаться актуальной задачей.

Цель работы:

• синтез и изучение циклизаций 3-(бензазол-2-ил)гидразино-, 3-[Л-карбо1шл(тиокарбонил)]гидразино- и З-азолиламино-2-полифторбен-зоилакрилатов; выявление зависимости направлений циклизации (внутримолекулярное замещение атома фтора или реакция с участием карбонильной группы) от структуры субстрата и условий реакции;

• исследование строения и свойств полифторированных азагсте-роциклов, в частности конкурентных реакций замещения атомов фтора на остатки аминов;

• анализ результатов биологических испытаний новых производных.

Новизна и научное значение. Разработан новый подход к [у]-аннелированию хинолинов триазиповьш, тиа(окса)диазиновым циклами, основанный на использовании акрилатов, содержащих у С3 способные к таутомерии группировки. Впервые синтезированы производные новых гетероциклических систем: бензазоло[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1 -у]хи-нолина, бензимидазо[1,2-а]пиразоло[1,5-с]хиназолина, 1,3,4-гиадиазино-[б^Д-^хинолина. Показано, что для пентациклических соединений, содержащих хинолоновый фрагмент, характерны нарушение планарности, наличие дальних КССВ 7.ДТ,1') и бУ(Р,Н), а также различия в реакционной способности атомов фтора по сравнению с три- и тетрациклическими производными. Осуществлено прямое [а]-шшелированис хинолинов пирроль-ным циклом. Изучено влияние аннелированных фрагментов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильпого замещения под действием аминов.

Практическое значение работы. Разработаны эффективные методы синтеза новых цента- и трициклических гетероциклов, содержащих фторхинолоновый фрагмент, что открывает широкие возможности для модификации фторхинолонов. Полученные соединения прошли биологические испытания в российских и зарубежных исследовательских центрах: Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург), Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург), Национальном институте рака (США) и Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (США). Среди них выявлен ряд веществ, обладающих противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XV международном конгрессе по гетероциклической химии (Тейпей, Тайвань, 1995), XIV международном симпозиуме по медицинской химии (Маастрихт, Нидерланды, 1996), XVII европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), XVI международном конгрессе по гетероциклической химии (Боземен, США, 1997), международной

конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постов-ского (Екатеринбург, 1998), международной конференции по химии природных продуктов и физиологически активных соединений (Новосибирск, 1998), XVII международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000).

Публикации. Основной материал диссертационной работы опубликован в 8 статьях и в тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав и выводов. Работа изложена на 207 страницах, содержит 76 таблиц и 9 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 119 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Конденсированные фторхинолоны (краткий обзор литературных данных)

В данной главе приводятся литературные данные по методам синтеза и биологической активности конденсированных фторхцнолонов.

2. Циклизации 3-(бензазол-2-ил)гидразшю-2-полифторбензоилакрилатов 2.1. Синтез, строение и свойства производных 4-оксо-4Н-бенз-азоло[2\3':3,4]-1,2,4-триази11о|5,6,1-/,7]хннол1Ш-5-карбоновон кислоты

Для построения фторхинолонового остова нами был выбран метод, основанный на внутримолекулярных циклизациях производных акриловой кислоты. Взаимодействием акрилатов 1 с 2-гидразинобензазолами 2 в толуоле синтезирован ряд этиловых эфиров 3-(бензазол-2-ил)гидразино-2-полифторбензоилакриловой кислоты 3. Способность этих соединений к амино-иминной таутомерии позволила осуществить циклизации с [/,/]-аннелированием хинолинсв триазиновым циклом. Реакцию проводили при

нагревании в СНзСЫ в присутствии реагентов, связывающих НР: диазо-бициклоундец-7-сна (ОВи), КР и триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБА). Только при использовании ОВи из акрилатов За-д были получены конденсированные хинолоны 5а-д с выходами 10-70%. Соединение 5а также удалось получить и при проведении циклизации в присутствии КР. Основным направлением реакции в присутствии КГ и ТЭБЛ является замыкание пиразольного цикла (см. раздел 2.2).

СООЕ1

ОЕ1

мн-ын,

СООЕ1

идХ

4а, е, ж

СООЕ1

5а-д

X = ЫСН3, Я = Р, У = Р (а), Н (б); Я = У = Н (в); У = Б, Л = Ш2 (е), Вг (ж); X = Б, Л = Н, У = Р (г), Н (д).

Показано, что циклизация акрилатов 3 в хинолоны 5 протекает через образование бициклических производных 4. Соединение 4а синтезировано при кипячении За в СНзСЫ в присутствии ТЭБА. Нагреванием 4а в СНзСЫ в присутствии БВи был получен конденсированный хинолон 5а.

Строение производных 5 подтверждено данными ЯМР 'Н, |9Р и масс-спектров. Следует отмстить, что этиловые эфиры 4-оксо-4Н-бензазо-ло[2\3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолин-5-карбоновой кислоты (5) являются представителями новой гетероциклической системы. Рентгено-структурный анализ соединения 5д (рис. 1) показал, что его планарность

существенно нарушена, причем все конденсированные циклы некопланарны друг другу. Очевидно, нарушение планарности является единственно возможным способом увеличения расстояния р'-Н12.

Рис 1. Строение соединения 5д

Электронное и пространственное влияние аннелнрованного трициклического фрагмента С, О, Е в соединениях 5, 6 в случае У = II проявляется в изменении реакционной способности атомов фтора. В отличие от известных три- и тетрациклических [/,/]-аннелированных фторхинолонов, в данных соединениях на остатки аминов замещается атом Р2. Так, при использовании в качестве амина пирролидина нам удалось-выделить дизамещенный хинолон 8 и монозамещенный продукт 7. 'В случае других аминов (например, бутиламин, метилпиперазшг) образуется смесь 1- и 2-монозамещенных продуктов. В кислотах 6 при У = Р происходит замещение атомов р' и Р3 на остаток амина (например, превращение 6а в 9), в соединении 5а замещается только атом Р1.

Другой особенностью соединений 5, 6 является наличие дальних КССВ 7./(Р', Рп) = 3,5-4,0 Гц и Н12) = 2,0-3,0 Гц в спектрах ЯМР |9Р. В 1 -(пирролидин-1 -ил)производном 10 наблюдается константа 9Л¥х\ Н2) =

=3,0-3,5 Гц. Очевидно, спин-спиновое взаимодействие между атомами фтора (соединения 5, 6) или атомами Р и Н (соединение 10) осуществляется через пространство вследствие геометрической близости взаимодействующих ядер.

2.2. 2-(5-Полифторфеш1Л-4-этокснкарбонилпиразол-1-ил)бензазолы: синтез и свойства

Циклизация акрилатов 3 в производные пиразола может осуществляться двумя путями: с участием как карбонила полифтор-бензоильной группировки, так и сложноэфирной группы с образованием 2-(5-полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1-ил)бензазолов 11 или 2-(4-полифторбензоил-5-отоксипиразол-1 -ил)бензазолов 12 соответственно. Обнаружено, что направление реакции зависит от характера гетероцик-ла: легкость образования соединений 12 увеличивается в ряду бензимида-зол, бензотиазол, бензоксазол. Из бензоксазолилакрилата Зи удалось получить только пиразол 12и. При циклизации бензотиазолилпроизводного Зд в

бензоле в присутствии ОВи получается смесь соединений 11д и 12д в соотношении 2:1, а циклизация акрилатов 3 (X = МСН3, МН) идет с преимущественным образованием пиразолов 11 при нагревании растворов соответствующих акрилатов 3 в этаноле или СН3СМ.

11а-з,к-о За-о 12д,н

X = NCH3, R = F, Y = F (а), Н (б); R = Y = II (в); R = N02, Y = F (е), Н (з); R = Вг (ж); X = S, R = Н, Y = F (г), Н (д); X = О, R = Y = Н (и); X = NH, R = Н, Y = F (к), Н (л); R = F, Y = F (и), Н (н); R = Br, Y = Н (о).

В спектре ЯМР 'Н соединений 11 сигнал Н3 пиразольного цикла находится в области 8,5-8,7 м.д., в производных 12 имеет место слабопольный сдвиг этого сигнала до 9,2 м.д. В отличие от пиразолов 11, в масс-спектрах соединений 12 наблюдается пик m/z 177, что свидетельствуете наличии фрагмента C6HF4-C(0).

Осуществлено замещение атома F4 в соединениях 11а-д на остатки аминов. Следует отметить, что для пиразолов 11з и 12и взаимодействие с амином приводит к замещению не F4 , а пиразольного фрагмента на остаток амина с образованием соответствующих 2-(циклоалкилими-но)бензазолов. В случае соединения 11з это обусловлено, вероятно, электроноакцепторным влиянием МОг-группы.

2.3. Бснзимидазо[1,2-а]пиразоло(1,5-с']хиназол1111ы: производные новой гетероциклической системы

При нагревании акрилатов 3 (X = N1:1) в СНзСИ в присутствии КР в течение 4-6 ч получены производные новой гетероциклической системы -бензимидазо[1,2-я]пиразоло[1,5-с]хиназолины 13 с выходами 45-70%. Показано, что соединения 13 образуются в результате циклизации пиразолилпроизводпых 11к-о.

Зк-о—- 11к-о"

М^^-СООЕ!

----N

Л.

"V- СООЕ1

Н N1 =

н' +

14

р р

Р—СООЕ1

N

Н

15

При замене КР на триэтилбензиламмоний хлорид только в случае акрилата Зм образуется полициклическое соединение 13м, для других акрилатов 3 (X = ЫН) реакция останавливается на стадии пиразолил-производных 11.

Электронные спектры соединений 13 резко отличаются от спектров акрилатов 3 и производных пиразола 11, 12 и характеризуются интенсивным поглощением в области 240-350 им. Данные ЯМР 'Н, '';Р и масс-спектров соответствуют строению бензимидазо[1,2-я]пиразоло[1,5-с]хина-золннов 13, которое было также доказано методом рентгенострукгурного анализа, выполненного для соединения 13л (рис. 2). Рентгеноструктурный анализ производного 13л показал, что вся циклическая система из атомов С и N почти плоская. Двугранные углы между плоскостями бензимидазола, пиримидина и бензольного цикла хиназолина равны 6,4° и 13,3°

соответственно. Пиразолышй цикл почти копланарен с пиримидиновым циклом: угол между их средними плоскостями равен 3°.

Было проведено замещение атома Рб производного 13л на остатки аминов. В спектре ЯМР 'Н замещенных продуктов 14 сигнал И4 проявляется в виде дублета дублетов с константами 3,ДН4, Р1) = 14,0-14,5 Гц и -5ДН4,Р7) = 1,8-2,3 Гц.

Рис. 2. Строение соединения. 13л

Нагревание соединения 13л в смеси уксусной и соляной кислот (4:1) приводит к образованию 1-[2-(4-этоксикарбонилпнразол-5-ил)-4,5,6-три-фторфенил]-2,3-дигидробензимидазол-2-она 15. Такое превращение происходит, очевидно, в результате расщепления связи С-И, которое облегчается предварительным протонированием атомов Ы1 и М13. Данные ИК, ЯМР 'Н, И)Р спектров соответствуют структуре 15. Гидролиз сложноэфирной группы соединения 13л удалось провести при нагревании 13л в 30%-ном растворе ЫаОН.

3. Синтез и циклизации 3-|П-карбонил(тиокарбонил)]гндразино-2-полифторбензоилакрилатов 3.1. 1,3,4-Тиадиазнно[6,5,4-/,у]-аннелированные хннолоиы - новый тип интермедиатов в синтезе трнцнклических фторхинолонов

Используя способность бензоилакрилатов 17, полученных из эфиров 1 и замещенных тиосемикарбазидов 16, к тион-тиолыюй таутомерии, удалось осуществить [/',у']-аннелирование хинолона тиадиазиновым циклом.

У о

У

о

?

0Е1

С00Е1

+

С00Е1

у

и

У о ^ - С00Е1

У

к

14

Б

19

18

17,19: II = морфолин-1-ил, У= Н(а), Р(б); Я = гексаметилсиимин-1-нл, У= Н(в), 1(г); Я = тиоморфолин-1-ил, У= Н(д), Р(с); Я = пиперидин-1-ил, У= Р(ж); II = пирролидин-1-ил, У= Н(з), Р(и); Я = циклогексиламино,

При кипячении акрилачов 17 в бензоле или толуоле в течение 1-2 ч были получены эфиры 2-К-8-У-9,10-дифтор-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиа-зино[6,5,4-/(/']хинолин-6-карбоновых кислот 19 с выходом 40-60%. Циклизация соединений 17 протекает в более мягких условиях но сравнению с гетерилгидразинопризводными 3. Увеличение выхода продуктов 19 наблюдается при переходе от тстра- к пентафторпроизводным 17.

Циклизация бензоилакрилатов 17 в конденсированные фтор-хинолоны 19 протекает через бициклические интермедиаты 18, которые не всегда удается выделить из-за высокой скорости замыкания тиадиа-зинового цикла. Так, производное 18л изолировано при проведении реакции акрилата 17л в кипящем этаноле, однако нагревание 17л в толуоле дает исключительно конденсированный хинолон 19л.

Строение трициклических фторхинолонов 19, которые являются представителями новой гетероциклической системы 1,3,4-тиадиазино-[6,5,4-/,/]хинолина, подтверждено данными ЯМР 'Н, 19Р и масс-спектров.

У= Н(к), Р(л).

Рентгеноструктурный анализ соединения 19г (рис. 3) показал, что трициклическая система является почти плоской, двугранный угол между плоскостью хинолинового фрагмента и тиадиазинового цикла равен 3,1°. Гексаметилениминовый заместитель имеет конформацию кресла. Судя по длинам связей, имеется некоторое сопряжение в цепочке Ы-С^Ы^-Ы'1.

Для получения аналогов офлоксацииа на основе производных 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-/',у]хинолина был проведен гидролиз сложпозфирной группы эфиров 19 в кислой среде и изучены реакции замещения атомов фтора на остатки аминов в эфирах 19 и соответствующих карбоновьтх кислотах 20.

Замещение атомов фтора в соединениях 19 и 20 проводили при нагревании их с аминами в СНзСЫ в присутствии каталитических количеств ОВи или в пиридине в течение 2-4 ч. В эфирах 19 и кислотах 20, имеющих в положении 8 атом водорода (У = Н), замещение атома Р10 на остатки аминов приводит к производным 21, 22. В спектрах ЯМР ,ЧР соединений 21, 22 сигнал атома фтора проявляется в виде дублета с константой 3Я?\ Н8) 11,5-13,0 Гц. Гидразиды 23 были получены при нагревании соответствующих эфиров 21 в смеси гидразин-гидрата и пиридина.

ч.

Рис. 3. Строение соединения 19г

19 (Ъ = ЕО, 20 (г = Н) 21 (г = ЕО, 22 (г = Н) 23

(У=Р)

24 (7 = ЕО, 25 (I = Н) 26 (г = ЕО, 27 (1 = Н)

В соединениях 19 и 20, имеющих в положении 8 атом фтора (У = Р), в зависимости от природы амина замещается атом Р8 либо атомы фтора Р10 и Р8. Так, в реакции с морфолином были получены монозамещенные производные 24, 25, но увеличение продолжительности реакции и количества амина приводит к дизамещенным хинолонам 26, 27. В спектрах ЯМР соединений 24, 25 наблюдаются сигналы двух атомов фтора в виде дублетов с константой "1/(Р9, Р10) = 22,0-22,5 Гц, а в соединениях 26, 27 сигнал атома фтора проявляется в виде сннглета. Строение трициюшческих фторхинолонов 20-27 подтверждено данными ЯМР 'Н, 1ЧЕ и масс-спектров.

3.2. Другие продукты циклизаций 3-(11-тиокарбоннл)гндразино-2-полиф торбензоилакрилатов

Было обнаружено, что акрилаты 17 способны также к реакциям с участием карбонильной группы. При кипячении 17а в толуоле наряду с хинолоном 19а был выделен 1,4,5-тризамещенный пиразол 28 с выходом

60%, при нагревании 17а в этаноле также образуется продукт 28. Образование пиразолов типа 28 протекает при участии карбонила слож-поэфирной группы, ß ИК спектре соединения 28 наблюдается только одна полоса Vc-o в области 1630 см'1, которую на основании литературных данных можно отнести к кетонной. Наиболее интенсивный пик в масс-спектре 28 (m/z 177) соответствует отщеплению тетрафторбензоильного фрагмента. Сигнал протона Н3 в спектре ЯМР 'Н пиразола 28 проявляется в виде сннглета при 8,82 м.д.

; При нафевании акрилата 17д в бензоле в присутствии DBU происходит циклизация с участием кетогруппы с образованием 1.4.5-тризамещснпого пиразола 29, для которого сигнал протона Н3 в спектре ЯМР 'iL наблюдается при 8,12 м.д. Сигналы Н2 тиоморфолинового

фрагмента проявляются в виде двух мультиплетов, а сигнал F2. в спектре ЯМР i9F отличается от трех остальных и проявляется в виде неразрешенного мультиплета. Взаимодействие между атомами Н2 и F2 соединения 29 через пространство можно объяснить 1,2-расположением тетрафторфенильного и тиоморфолинового фрагментов. В ИК спектре соединения 29 наблюдается одна полоса vc o при 1720 см"1, которая относится к сложноэфириой.

о

A COOEt

F

31

N-N

Н '

OEt

F

NH

HN R

т

17 S

V I

F

28

OEt

EtOOC

30

ЕЮОС

V-

W

l'Ja У

f ' -" F

.-S

F

29

Нагревание акрилата 17д в бензоле в присутствии следов воды приводит к 4,5-дизамещенному пиразолу 30, который образуется, оче-

R

F

F

видно, в результате гидролиза соединений 29 по тиоамидной группе. Данные ЯМР 'Ы, l9F и масс-спектров пиразолов 28-30 соответствуют их структуре.

При нагревании акрилатов 17 в ацетонитриле в присутствии KF или К2С03 были получены калиевые соли 31, УФ спектры которых характеризуются интенсивной полосой поглощения при 380-385 нм (в длинноволновой по сравнению с акрилатами 17 области). В ИК спектрах соединений 31 полосы vc=o кетонной и сложноэфирной групп сближены по сравнению с соответствующими vc=0 в акрилатах 17. В спектрах ЯМР 1Н солей 31 сигналы СН= и NH-групп проявляются в виде дублета, как у акрилатов 17. При добавлении к солям 31 уксусной кислоты образуются продукты, идентичные по спектральным данным акрилатам 17.

В спектре ЯМР 13С соединения 31а не наблюдается других сигналов тетраэдрических атомов углерода в сильном поле, кроме сигналов этильной группы и морфолинового остатка. Таким образом, 31а не может являться продуктом внутримолекулярного присоединения NH- или SH-фрагментов молекулы 17а к карбонильной группе. Расчетные данные для структур 31а с локализацией отрицательного заряда на атомах N или S наиболее близки экспериментальному спектру ЯМР 13С соединения 31а. По-видимому, повышенная кислотность групп SH в тиольной форме акрилатов 17 способствует образованию устойчивых калиевых солей.

3.3. Синтез и свойства производных 1,3,4-оксадиазнно[6,5,4-/Лхинолнна

Циклизация акрилатов 33, получешгых взаимодействием эфиров 1 с гидразидами 32 в этаноле или толуоле при комнатной температуре, также может протекать по двум направлениям (внутримолекулярное замещение атома фтора и реакция с участием карбонильной группы).

Так, нагревание соединений 33 в бензоле или толуоле в течение 1-2 ч приводит к образованию 1-(11-карбамоил)-замещенных хинолонов 34 с

выходами 55-90%. В ряде случаев хинолоны 34 были получены без выделения промежуточных гидразидоакрилатов 33.

В присутствии оснований (например, К2СО3) соединения 34 (Я = Аг, Ру) претерпевают дальнейшую циклизацию с образованием производных 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-/,у']хинолина 35. Из акрилатов 33 (У = Р, Я = Ру) соответствующие конденсированные хинолоны 35 были получены также при кипячении в СНзСЫ в присутствии К.Р в течение 3 ч.

В этих условиях циклизация акрилатов 33 (У = Н, Я = Ру) протекает при участии карбонильной группы и ведет к пиразолам 36, а при проведении реакции в присутствии следов воды происходит гидролиз амидной группы с образованием пиразола 30. Строение хинолонов 34, 35 подтверждено данными ЯМР 'Н, 19Р и масс-спектров.

38 35

У = Н, Б; Я = СН3, СН2СМ, РЬ, 3-М02С6Н4, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, Г-этил-6'-фтор-7'-циклоаткилимино-Г,4'-дигидро-4'-оксохинолин-3'-карбонил.

Гидролиз эфиров 35 (У = Н) и замещение атома Р10 в полученных карбоновых кислотах на остатки аминов позволили получить производные 38, которые являются своеобразными аналогами марбофлоксацина. Был проведен гидролиз сложноэфирной группы хинолонов 34 (Я = Г-этил-6'-фтор-7'-циклоалкилимино-Г,4'-дигидро-4'-оксохинолин-3'-карбонил) в кислой среде (при этом сохраняется амидная группировка) и замещение атома Р7 на остатки циклических аминов, в результате чего получены соединения 37.

3.4. Циклизация 3-[Я-С(КН)]гидрази11о-2-полифторбензо11лакрилатов

Соединения 40, являющиеся аза-аналогами акрилагов 17 и 33, были получены взаимодействием эфиров 1 с бензамидразоном 39 в этаноле при комнатной температуре. При нагревании акрилатов 40 в толуоле в течение 3 ч образуются хинолоны 41, которые не удалось превратить в трицик-лические производные в условиях, использованных нами при получении конденсированных систем 5,13, 19, 35.

У О У О У о

N4 N4 рь

39 40 41

На основании экспериментальных данных можно сделать вывод, что склонность этиловых эфиров 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот, содержащих в положении 1 остаток МП-С(Х)-11, к реакциям циклизации зависит от природы гетероатома X следующим образом: Б > О » КН. С использованием кваитово-химических методов проведен анализ реакционной способности соединений 18, 34 и 41 в реакциях циклизации (внутримолекулярное замещение фтора).

4. Циклизации некоторых 3-К-амино-2-полифторбензоилакрилатов 4.1. З-Азолнламинопронзводные

Взаимодействием эфиров 1 и 3-аминоазолов 42 в этаноле были получены З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилаты 43. В зависимости от природы X и У циклизации акрилатов 43 в СН3СК в присутствии КР протекают в разных направлениях.

О

1

м-ы н

42

СООЕ1

ЕЮОС^ 6

X = СН, У = Н(а), Р(б); Х = Ы, У = Н(в),Р(г)

45

X = СП(а), N (б)

44

Из акрилата 436 был получен 1-замещенный хинолон 44, стороение которого доказано спектральными данными. Соединение 44 не удалось превратить в тетрациклический фторхинолон, даже при использовании ОВи. Вероятно, подобная циклизация затруднена вследствие высокой напряженности аннелированной структуры.

Циклизация акрилата 43а протекает с образованием не хинолоновой структуры типа 44, а производного пиразоло[1,5-а]пиримидина 45а, строение которого доказано на основании данных ЯМР 'Н, 19Р и масс-спектров. Его аза-аналогом является триазоло[1,5-а]пиримидин 456, полученный из акрилата 43в. В спектре ЯМР |3С соединения 456 сигналы атомов С2 и С3

проявляются в виде дублетов в области 157,5 и 155,7 м.д. с константами 'У(ИС-'Н) 210,7 и 191,8 Гц соответственно. Для узлового атома С3а наблюдается сигнал в области 155,4 м.д. в виде дублета дублетов с константами V(C3a, H5) = 15,3 Гц и -l/(C3a, Н2) = 9,8 Гц. Было проведено замещение атома F4 в азолопиримидинах 45 на остатки аминов.

! Акрилат 43г при нагревании в CH3CN в присутствии KF или DBU не образует продуктов типа 44 или 45. Меньшая склонность к циклизациям с участием карбонила для пентафторбензоилакрилатов но сравнению с тет-рафторпроизводными отмечалась нами и ранее при изучении циклизаций акрилатов 3,17, 33.

Была предпринята попытка получения тетрациклического фтор-хинолона с использованием в качестве амина 1-амино-1,2,3-триазола 46. Триазолозамещеиный хинолон 48 был получен при нагревании акрилата 47 в бензоле, строение соединения 48 подтверждено спектральными данными. Однако осуществить дальнейшую циклизацию за счет 5-гидроксигруппы с образованием тетрациклической структуры не удалось при нагревании хинолона 48 в толуоле в присутствии К2СО3 или в CH3CN в присутствии DBU.

4.2. Синтез интермедиатов для [д]-а1шелнрованных фторхинолонов

Реакцией этилового эфира глицина 49 с эфирами 1 были получены акрилаты 50, которые при нагревании в толуоле в присутствии К2С03 образуют Ы-(карбоэтокси)метилхинолоны 51. Взаимодействием хинолонов 51 с метилметакрилатом в присутствии NaH получены производные 7,8,9-трифтор-6-оксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидропирроло[1,2-а]хинолина 52 в виде смеси двух диастереомеров с соотношением 4:1.

В спектре ЯМР 'Н главного изомера 52, выделенного методом колоночной хроматографии, сигналы Н2а и Н26 проявляются в виде дублета дублетов при 1,8-1,9 и 3,1-3,2 м.д. с константами 27(Т12а, Н2°) = 13,4 Гц, 3У(Н2а, Н1) = 9,5 Гц, 1/(Н2П, Н1) = 6,1 Гц. Пространственная структура основного изомера 52 установлена на основании двумерных спектров гомоядерной корреляции 'Н-'Н-СОБУ, а также гетероядерной корреляции ПС-'Н на прямых и дальних константах спин-спинового взаимодействия.

COOEt

OEt

Г

COOEt

49

COOEt

51

52

5. Биологическая активность синтезированных соединении

5.1. Прогнозирование спектра биологической активности

В НИИ биомедицинской химии РАМН был выполнен математический прогноз для большинства соединений, синтезированных в данной работе.

5.2. Антибактериальная активность

Минимальная подавляющая концентрация хинолонов (20, 22, 38) в отношении Bacillus subtilis, Bacillus pumilis и Staphylococcus aureus составила 1-4 мг/л.

5.3. Туберкулостатичсская активность

Среди акрилатов 33, хинолонов 20, 22, 34 обнаружены производные с минимальной ипгибирующей концентрацией 0,1-0,4 мкг/мл в отношении Micobacteriwn tuberculosis H37Ry Несколько соединений проходят испытания на острую и хроническую токсичность.

5.4. Противоопухолевая активность

В Национальном институте рака США изучена противоопухолевая активность 20 соединений на культурах 60 линий раковых клеток девяти групп. Выявлена зависимость противоопухолевой активности от строения соединений. Среднее значение логарифма концентрации, при которой происходит торможение роста клеток на 50%, составляет -5,81 для соединения 6а, -5,64 для производного 13м. Соединение 19и обладает избирательной активностью в отношении лейкемии. Несколько производных проходят дальнейшее изучение в экспериментах in vivo.

6. Экспериментальная часть

В главе 6 приведены методики синтеза и физико-химические характеристики синтезированных соединений.

Выводы

1. Разработаны методы [/./¡-анпелировапия хинолинов триазиновым и тиа(окса)диазиновым циклами, основанные на использовании 2-поли-фторбензоилакрилатов, содержащих в положении С3 способные к таутомерии бензазолиламино- и [11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-группировки.

2. Исследованы циклизации 3-[11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-2-полифторбензоилакрилатов, определены направления конкурентных реакций и найдены условия, ведущие к производным 1,3,4-окса(тиа)диа-зино[6,5,4-/.у]хинолина - ключевым интермедиатам в синтезе трицикли-ческих фторхинолонов. Получен ряд новых аналогов офлоксацина.

3. Впервые получены пентациклические соединения, содержащие фторхинолоновый фрагмент, - производные новой гетероциклической системы 4-оксо-4Н-бензазоло[2',3' :3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1 -г'Лхиполин-5-карбоновой кислоты. Изучено их строение, выявлены дальние КССВ 7J(F,F) и б.7(Г',Н), показаны особенности реакций замещения атомов фтора.

4. Показана возможность использования разработанных методов для синтеза других фторированных азагетероциклов - бензимидазо[1,2-д]пира-

золо[1,5-с]хиназолинов, азоло[1,5-д]пиримидинов, 2-(5-полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1-ил)бензазолов. Изучены конкурентные реакции замещения атомов фтора в новых фторсодержащих азагетероциклах.

5. Выявлены соединения с противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью, перспективные для углубленного изучения.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Benzimidazo [l,2-a]pyrazolo[l,5-c]quinazoline: a novel heterocyclic system / G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Granovskaya, O.M. Chasovskikh, V.N. Charushin // Mendeleev Communications. 1996. № 1. P. 15-17.

2. Novel pentacyclic fluoroquinolones / G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Nosova, L.I. Rusinova, V.N. Charushin // Mendeleev Communnications. 1997. №3. P. 109-110.

3. Синтез и циклизация производных З-гетерилгидразино-2-полифтор-бензоилакриловой кислоты / Г.Н. Липунова, Г.А. Мокрушина, Э.В. Носова, О.М. Часовских, Л.И. Русинова, Г.Г. Александров // ЖОрХ. 1997. Т.ЗЗ, вып. 10. С. 1556-1565.

4. Синтез новых пентациклических фторхинолонов / Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Г.А. Мокрушина, О.М. Часовских, Л.И. Русинова, В.Н. Чарушин, Г.Г. Александров // ЖОрХ. 1998. Т.34, вып.З. С. 436-443.

5. l,3,4-Oxa(thia)diazino[6,5,4-/,y]quinoline: novel heterocyclic systems / V.N. Charushin, G.N. Lipunova, E.V. Nosova, L.P. Sidorova, O.M. Chasovskikch // Mendeleev Communnications. 1998. № 4. P. 131-133.

6. Полициклические фторхинолоны (обзор) / Г.А. Мокрушина, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин // ЖОрХ. 1999. Т. 35, вып. 10.-С. 1447-1463.

7. Фторсодержащие гетероциклы. III. Производные тиадиазино[6,5,4-у]-хинолина - новой гетероциклической системы / Г.Н. Липунова, Л.П. Сидорова, Э.В. Носова, Н.М. Перова, В.Н. Чарушин, Г.Г. Александров //ЖОрХ. 1999. Т. 35, вып. 11. С. 1729-1735.

8. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов / Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Г.А. Мокрушина, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин // Химико-фармацевтический журнал. 2000. № 1. С. 20-23.

9. Cyclizations of 3-hetarylhydrazino-2-polyfluorobenzoyl substituted ethyl acrilates / G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, O.M. Chasovskikh, E.V. Granovskaya, V.N. Charushin // Abstracts of the 15-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Taipei (Taiwan), 1995. POS-44.

10. Synthesis of condensed fluoroquinolones / G.A. Mokrushina, G.N. Lipunova, E.V. Nosova, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin // Abstracts of the 14-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Maastricht (Netherlands), 1996. P. 1007.

11. New heterocyclic systems derived from of ethyl 3-[P~(benzazolyl-2)hyd-razino]-2-polyfluorobenzoyl acrylates / G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Nosova, L.I. Rusinova, V.N. Charushin // Abstracts of the 17-th European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Regensburg (Germany), 1996. P. 41.

12. Synthesis of fluorinated derivatives of l,3,4-thiadiazino[6,5,4-/',/]quinoline-6-carboxylic acid / G.N. Lipunova, E.V. Nosova, L.P. Sidorova, V.N.Charushin // Abstracts of the 16-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Bozeman (USA), 1997. P. 36.

13. 3-R-Hydrazino-2-polyfluorobenzoyl acrilates in the synthesis of heterocycles / G.N. Lipunova, E.V. Nosova, G.A. Mokrushina, L.P. Sidorova, V.N. Charushin // Abstracts of International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry. Ekaterinburg (Russia), 1998. P. 92.

14. Anticancer Activity of Condenced Derivatives of Fluorinated Quinolines and Quinazolines / E.V. Nosova, G.N. Lipunova, V.N. Charushin // Abstracts of International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances. Novosibirsk (Russia), 1998. P. 24.

15. Synthesis of pyridof 1,2,3-4<?][ 1,3,4]benzoxadiazines / V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, O.M. Chasovskikh // Abstracts of 17-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Vienna (Austria), 1999. P. 585.

Подписано в печать 26.10.2000 Формат 60x84 1/16

Бумага писчая Офсетная печать Усл. печ. л. 1,39

Уч.-изд. л. 1,00 Тираж 100 Заказ 285 Бесплатно

Издательство УГТУ-УПИ

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

ЗАО "Наука-Сервис"

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

Введение

Глава 1. Полициклические фторхинолоны (краткий обзор литературных данных)

Глава 2. Циклизации 3-(бензазол-2-ил)гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

2.1. Синтез, строение и свойства производных 4-оксо-4Н- бензазоло-[2,,3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-7,у]хинолин-5-карбоновой кислоты -пентациклических фторхинолонов

2.2. 2-(5-Полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1 -ил)бензазолы: синтез и свойства

2.3. Бензимидазо[ 1,2-а]пиразоло[ 1,5-с]хиназолины: новая гетероциклическая система

Глава 3. Синтез и циклизации 3-(К-карбонил(тиокарбонил))гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

3.1. 1,3,4-Тиадиазино[6,5,4-у]-аннелированные хинолины - новый тип интермедиатов в синтезе трициклических фторхинолонов

3.2. Другие продукты циклизаций 3-(11-тиокарбонил)гидразино-производных 2-полифторбензоилакрилатов

3.3. Синтез и свойства производных 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-у]хинолина

3.4. Циклизация 3-(К-С(ЪШ))гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

3.5. Квантово-химические расчеты для этиловых эфиров 1-(К-С(Х))амино-4-оксо-6,7,8-трифтор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот

Глава 4. Циклизации некоторых 3-К-амино-2-полифторбензоилакрилатов

4.1. Синтез и циклизации З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилатов

4.2. Получение интермедиатов для синтеза некоторых а] -аннелированных фторхинолонов

Глава 5. Биологическая активность синтезированных производных хинолина, хиназолина и пиразола

5.1. Прогнозирование спектра биологической активности

5.2. Антибактериальная активность

5.3. Туберкулостатическая активность

5.4. Противоопухолевая активность

Глава 6. Экспериментальная часть 156 Выводы 195 Список литературы

Синтетические препараты фторхинолонового ряда - производные 4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты нашли широкое применение в качестве антибактериальных средств. Помимо широты спектра и высокого уровня активности, важным преимуществом фторхинолонов в сравнении с пенициллинами, цефало-споринами, аминогликозидами и другими антибиотиками является их устойчивость в химическом отношении: у них нет лабильных связей, гидролизуемых ферментами. Механизм действия антибиотиков и фторхинолонов различен и в последнем случае он обусловлен ингибированием бактериальной топоизомеразы II (ДНК-гиразы) -фермента, ответственного за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК [1-3]. Данные о методах синтеза фторхинолонов, их химической модификации приведены в многочисленных статьях, патентах, обзорах и монографиях [4-18].

Большинство промышленно освоенных препаратов фторхинолонового ряда, такие как пефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др., имеют в своей основе бициклическую систему хинолин-3-карбоновой кислоты. Вполне оправдано, что на первых этапах модификации 6-фторхинолонов большее внимание уделялось варьированию заместителей в положениях 1, 5, 7, 8 этой кислоты [19]. Затем направление поиска существенно расширилось, и было синтезировано много полициклических фторхинолонов.

В последние годы возрос интерес к полициклическим аналогам фторхинолонов, наиболее известным представителем которых является офлоксацин [20]. Это связано с тем, что среди них найдены не только высокоактивные антибактериальные агенты, такие как энантиомер офлоксацина левофлоксацин [21, 22], препарат КВ-5246 [23], но и вещества, обладающие противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса гепатита В и ВИЧ-инфекции [24, 25], противоопухолевые препараты [26-28]. левофлоксацин КВ-5246 полициклические фторхинолоны - антибактериальные агенты

Анализ литературных данных показывает, что схемы построения [/,/]-аннелированных фторхинолонов, включающие как циклизацию соответствующих И-замещенных 8-фторхинолонов, так и достраивание пиридонового кольца бензазинов имеют ограничения по исходным синтонам. Поиск новых интермедиатов для синтеза три-, тетра- и пентациклических фторхинолонов продолжает оставаться актуальной задачей.

Целью работы является: синтез и изучение циклизаций 3-(бензазол-2-ил)гидразино-, 3-[К-карбонил(тиокарбонил)]гидразино- и З-азолиламино-2-полифтор-бензоилакрилатов; выявление зависимости направления циклизации (внутримолекулярное замещение атома фтора или реакция с участием карбонильной группы) от структуры субстрата и условий реакции; исследование строения и свойств полифторированных азагетероциклов, в частности конкурентных реакций замещения атомов фтора на остатки аминов; анализ результатов биологических испытаний новых производных. 5

Научная новизна работы заключается в том, что разработан новый подход к [/,/]-аннелированию хинолинов триазиновым, тиа(окса)диазиновым циклами, основанный на использовании акрилатов, содержащих у С способные к таутомерии группировки. Впервые синтезированы производные новых гетероциклических систем: бензазоло-[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолина, бензимидазо[1,2-я]пиразоло[1,5-с]хиназо-лина, 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г,у]хинолина. Показано, что для пентациклической системы

7 К характерно нарушение планарности, наличие дальних КССВ ДР5Р) и ДР,Н), а также различия в реакционной способности атомов фтора по сравнению с три- и тетрациклическими производными. Осуществлено прямое [а]-аннелирование хинолинов пиррольным циклом. Изучено влияние аннелированных фрагментов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильного замещения под действием аминов.

Разработаны эффективные методы синтеза новых пента- и трициклических гетероциклов, содержащих фторхинолоновый фрагмент, что открывает широкие возможности для модификации фторхинолонов. Полученные соединения прошли биологические испытания в российских и зарубежных исследовательских центрах: Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург), Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург), Национальном Институте Рака (США) и Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (США). Среди них выявлен ряд веществ, обладающих противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы [/,/]-аннелирования хинолинов триазиновым и тиа(окса)диазиновым циклами, основанные на использовании 2-полифтор-бензоилакрилатов, содержащих в положении С3 способные к таутомерии бензазолиламино- и [11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-группировки.

2. Исследованы циклизации 3-[11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-2-полифторбензоилакрилатов, определены направления конкурентных реакций и найдены условия, ведущие к производным 1,3,4-окса(тиа)диазино[6,5,4-/,/|хинолина -ключевым интермедиатам в синтезе трициклических фторхинолонов. Получен ряд новых аналогов офлоксацина.

3. Впервые получены пентациклические соединения, содержащие фторхинолоновый фрагмент, - производные новой гетероциклической системы 4-оксо-4Н-бензазоло [2',3': 3,4] -1,2,4-триазино [5,6,1 -у]хинолин-5-карбоновой кислоты. Изучено их строение, выявлены дальние КССВ и 6/(Р,Н), показаны особенности реакций замещения атомов фтора.

4. Показана возможность использования разработанных методов для синтеза других фторированных азагетероциклов - бензимидазо [ 1,2-<я] пиразоло[ 1,5 -с] хина-золинов, азоло[1,5-я]пиримидинов, 2-(5-полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1-ил)бензазолов. Изучены конкурентные реакции замещения атомов фтора в новых фторсодержащих азагетероциклах.

5. Выявлены соединения с противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью, перспективные для углубленного изучения.

1. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты // Хим.- фарм. журнал,- 1993. № 5. - С. 4-19.

2. Smith J.T., Lewin C.S. The quinolones / Ed. T.V. Andriole. N.Y.: Academic Press. 1988. - P. 23-82.

3. Rosen T. // Progress in Medicinal Chemistry. / Eds G.P. Ellis, G.B. West. Amsterdam-N.Y.- Oxford: Elsevier. 1990. - Vol. 27. - P. 235-295.

4. Leysen D.C., Zhang M.Q., Haemers A., Bollaert W. Synthesis of antibacterial 4-quino-lone-3-carboxylic acids and their derivatives // Pharmazie. 1991. - Vol. 46. - № 7. - P. 485-501.

5. Leysen D.C., Zhang M.Q., Haemers A., Bollaert W. Synthesis of antibacterial 4-quino-lone-3-carboxylic acids and their derivatives // Pharmazie. 1991. - Vol. 46. - № 8. - P. 557-572.

6. Radl S., Bouzard D. Recent advances in the synthesis of antibacterial quinolones // Heterocycles. 1992. - Vol. 34. - № 11. - P. 2143-2177.

7. Petersen U., Bartel S., Bremm K.-D., Himmler Т., Krebs A., Schenke T. The synthesis and biological properties of 6-fluoroquinolonecarboxylic acids // Bull. Soc. Chim. Belg. 1996. -Vol. 105.-№ 10-11.-P. 683-699.

8. Мокрушина Г.А., Алексеев С.Г., Чарушин B.H., Чупахин О.Н. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот // ЖВХО. -1991. Т. 36. - № 4. С. - 447-455.

9. Нагибина Н.Н., Сидорова Л.П., Клюев Н.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Применение методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения для синтеза новых фторхинолонов //ЖОрХ. 1997. - Т.ЗЗ. - № 10. - С. 1548-1555.

10. Нагибина Н.Н., Чарушин В.Н., Сидорова Л.П., Клюев Н.А. Молекулярные перегруппировки 1,2,3-триазолинов адцуктов 7-азидо-6-фторхинолона-4 с алкенами // ЖОрХ. - 1998. - Т.34. - № з. С. 461-474.

11. Wentland М.Р. The new generation of quinolones / Eds C. Siporin, C.L. Heifetz, J.M. Domagala. N.-Y. London: Marcel Dekker. 1990. - P. 1-43.

12. Shen L.L. Quinolone Antibacterial Agents / Eds D.C. Hooper, J.S. Wolfson. Second

13. Edition. Washington: American Society for Microbiology. 1993. - P. 77-95.

14. Пат. 2199645 Канада. МКИ CI С 07 D215/56. Preparation of quinolonecarboxylates from oxotetrahydroquinolines. / Ian E., Khashayar К., Tao X., Leoung Т., Regis C.S.H., Fat T.T., Bo L. Заявл. 11.03.97; опубл. 11.09.98; С. A. 1999.-Vol. 131. -87832t.

15. Пат. 11158150 Япония. МКИ CI С 07 D215/56. Preparation of 5-amino-l-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids as microbicides. / Yusuke H., Kazuto U. Заявл. 26.11.97; опубл. 15.06.99; С. А, 1999.-Vol. 131. -44749h.

16. Мокрушина Г. А., Чарушин B.H., Чупахин O.H. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов // Хим.-фарм. журн. 1995. -№9.-С. 5-19.

17. Hayakawa I., Hiramitsu Т., Tanaka Y. Synthesis and antibacterial activities of substituted 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol,2,3-i/,e.[l,4]benzoxazine-6-carboxylic acids // Chem. Pharm. Bull. 1984. - Vol. 32. - № 12. - P. 4907-4913.

18. Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa I. Assymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of S-(-)ofloxacin (DR-3355) //J. Heterocycl. Chem. -1991. Vol. 28. - № 2. - P. 329-331.

19. Atarashi S., Yokohama S.,Yamazaki K., Sakano K., Imamuro M., Hayakawa I. Synthesis and antibacterial activities of optically active ofloxacin and its fluoromethyl derivative // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. -№ 5. - P. 1896-1904.

20. Taguchi M., Kondo H., Inoue Y., Kawahata Y., Jinbo Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic quinolone antibacterials // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - № 1. - P. 94-99.

21. Пат. 0469339 Япония. МКИ CI A 61 Kl/535. Anti-AIDS virus agents contaning pyridonecarboxylic acid derivative. / Narita H., Hori Т., Todo Y., Furuta Y., Takano S. Заявл. 06.07.90; опубл. 04.03.92; С. A. 1992. - Vol. 117. - 137670x.

22. Пат. 424802 Европа. МКИ CI С 07 C333/06. Preparation of quinolinoisothiazole derivatives as antitumor agents. / Chu D.T.W., Daniel Т., Plattner J., Jacob J., Klein J.L., ShenL.L. Заявл. 23.10.89; опубл. 02.05.91; С. A. -1991. Vol.115. - 136090e.

23. Chu D.T.W., Hallas R., Clement J.J., Alder J.J., McDonald E., Platner J.J. Sinthesis and antitumor activities of quinolone antineoplastic agents // Drugs Exp. Clin. Res. 1992. -Vol. 18.-№7.-P. 275-282.

24. Мокрушина Г.А., Носова Э.В., Липунова Г.Н., Чарушин В.Н. Полициклические фторхинолоны //ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - № 10. - С. 1447-1463.

25. Kondo Н., Taguchi М., Inoue Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of thiazolo-, oxazolo- and imidazolo3,2-a.[l,8]naphthyridinecarboxylic acids // J. Med. Chem. 1990. - Vol 33. - № 7. - P. 2012-2015.

26. Ziegler C.B., Morgan D.B., Fenton T.J., Lin Y. The sinthesis and biological activity of 8-fluoro-9-(4-methyI-l-piperazinyl)-6-oxo-6H-benzoc.quinolizine-5-carboxylic acid // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. - № 3. - P. 587-589.

27. Coppola G.M., Damon R.E. Novel heterocycles. 6. The condensation of ethyl o-fluorobenzoyl acetate with cyclic imino ethers // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. -№8.-P. 1729-1731.

28. Пат. 58392 Европа. МКИ CI С 07 D513/04. Substituted carboxylic acid derivatives. / Matsumura S., Kise M., Ozaki M., Tada S., Kazuno K., Watanabe H., Kunimoto K., Tsuda M., Enomoto H. Заявл. 18.02.81; опубл. 25.08.82; С. A. 1983. - Vol. 98. - 53877w.

29. Солоутин В.И., Базиль И.Т., Скрябина З.Е., Шуров С.Н., Перевалов С.Г. Реакции 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с гидразинами и о-фенилендиамином//ЖОрХ. 1995. - Т.31. - № 5. - С. 718-725.

30. Пат. 0491090 Япония. МКИ CI С 07 D498/16. Preparation of tetracyclic compounds as antibacterials. / Nishimura Y., Nakano J., Matsumoto J., Nakamuro S. Заявл. 03.08.90; опубл. 24.03.92; С. A. 1992. - Vol.117. - 111622h.

31. Chu D.T.W., Lico I.M., Claiborne A.K. Structure-activity relationship of quinolone antibacterial agents. The effects of C2-substitution // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. - Vol. 16.-№ 5.-P. 215-224.

32. Пат. 4767762 США. МКИ С 07 D401/14. Tricyclic quinoline and naphthyridin antibacterials. / Chu D.T.W. Заявл. 11.12.86; опубл. 30.08.88; С. A. 1988. - Vol. 108. -167015b.

33. Ceccetti V., Fravolini A., Sabatini S., Tabarrini O., Xin T. Dibenzol,6.naphtyridinediones as modified quinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. 1998. - Vol. 33. - № 11. - P. 899-903.

34. Fujita M., Egawa H., Kataoka M., Miyamoto Т., Nakano J., Matsumoto J. Imidazo- and triazoloquinolones as antibacterial agents. Synthesis and structure-activity relationships // Chem. Pharm. Bull. 1995. - Vol. - 43. - № 12. - P. 2123-2132.

35. Ilavsky D., Heleyova K., Nadaska J., Bobosik V. Gould-Jacob reaction of 5- and 6-amino-2-substituted benzoxazoles. I. Reaction with diethyl ethoxymethylene-malonate // Collect. Czech. Chem. Commun. 1996. - Vol. 61. - № 2. - P.268-275.

36. Nishimura J., Minamida A., Matsumoto J. An intramolecular cyclization of 7-substituted 6-fluoro-l,8-naphthiridine and quinoline derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25. - № 2. - P. 479-485.

37. Cooper C.S., Tufano M.D., Donner P.K., Chu D.T.W. The synthesis and in vitro antibacterial activity of conformationally restricted quinolone antibacterial agents // Bioorg. Med. Chem. 1996. - Vol. 4. - № 8. - P. 1307-1315.

38. Пат. 0770478 Япония. МКИ CI С 09 D5/14. Microbicidal compositians and preparation of microbicidal materials with them. / Kashivabaro S., Sato M. Заявл. 03.09.93; опубл. 14.03.95; С. A. 1995. - Vol.123. - 41008k.

39. Пат. 04221383 Япония. МКИ CI С 07 D471/14. Preparation of pyrazinol,2-/.[l,7]phenantroline-9-carboxylic acid compounds. / Nagamatsu Т., Asahara N., Masuda K., Yajima M., Takagi J. Заявл. 21.12.90; опубл. 11.08.92; С. A. 1993. - Vol. 118. -169118k.

40. Lee J.K., Chang S.J. Quinolone (II): synthesis of fluoro-substituted pyrido3,2-h.quinolone derivatives as potential antibacterials // Korean J. Med. Chem. 1994. - Vol 4. - № 2. -P.92-100.

41. Lee J.K., Lee S.H., Chang S.J. New quinolones.I. Synthesis of new pyrido3,2-A.quinoline derivatives and their antibacterial activities // Bull. Korean Chem. Soc. 1992. - Vol.13. -№ 5.- P.571-573.

42. Пат. 4719302 США. МКИ CI С 07 D471/14. Preparation and testing of 1,7-phenantrolines as medicinal fungicides. / Skotnicki J.S., Strike D.P., Steinbaugh B.A.

43. Заявл. 13.10.86; опубл. 12.01.88; С. А. 1988. - Vol.108. - 150456b.

44. Пат. 9726262 Европа. МКИ CI С 07 D498/06. Preparation of pyrido3,2,l-y.-l,3,4-benzoxadiazines as antibacterial agents. / Dorgan R.G. Заявл. 17.01.96; опубл. 24.07.97; С. A 1997. - Vol.127. - 161843h.

45. Пат. 28020 Германия. МКИ CI С 07 D498/04. Preparation of S-(-)-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-l,2,3-<i,e.-l,4-benzoxazine-6-carboxylic acids. / Antons S., Beitzke В. Заявл. 08.08.94; опубл. 15,02.96; С. A. 1996. - Vol.124. -317187y.

46. Katsuhiro K., Shohgo A., Youichi K., Makoto Т., Isao H. Synthesis and antibacterial activity of novel pyridobenzoxazine analogs // Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. - № 11.-P. 1710-1715.

47. Dax S.L., Wei C.-C. Quinolone antibacterials: a hydroxymethilation-intramolecular cyclization route to pyrido3,2,l-/j.-l,3,4-benzoxadiazines // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - № 2. - P. 744-746.

48. Пат. 03133983 Япония. МКИ CI С 07 D471/06. Solubilization of pyridobenzoxazinecarboxylic acids and their salts. / Takakura I., Yamakawa Т., Kitayama I., Fujishima J. Заявл. 20.10.89; опубл. 07.06.91; С. A. -1991. Vol.115. - 214833г.

49. Пат. 9813370 Европа. МКИ С1 С 07 D498/06. Preparation of pyridobenzoxazine derivatives as antibacterial agents. / Takemura M., Takahashi H., Kawakami К. Заявл. 27.09.96; опубл. 02.04.98; С. A. 1998. - Vol.128. - 244057b.

50. Пат. 106489 Европа. МКИ CI С 07 D401/04. Naphthiridine- and quinolinecarboxylic acid esters as bactericides. / Culbertson T.P., Mich T.F., Domagala J.M., Nicols J.B. Заявл. 09.09.82; опубл. 25.04.84; С. A. 1884.-Vol. 101. - 72740р.

51. Пат. 9420105 Европа. МКИ CI А 61 К31/7. Benzoheterocyclic interleukin-1 -inhibitors, compositions contaning them, and their therapeutic use. / Adachi M., Tamaoka H., Ono Y. Заявл. 10.03.93; опубл. 15.09.94; С. A. 1995. - Vol.122. - 17199g.

52. Kata M., Vilimszky Z., Dombi G., Varga J. Development and investigation of preparations contaning kitasamycin and flumequine // Acta Pharm. Hung. 1994. Vol. 64. № 2. P.51-56.

53. Пат. 228661 Европа. МКИ CI С 07 D498/16. Preparation of isoxazolopyridobenzoxazinesand isothiazolopyrido-benzoxazines as bactericides. / Chu D.T.W. Заявл. 23.12.85; опубл. 15.07.87; С. A. 1988. - Vol. 108. - 21912n.

54. Jinbo Y., Kondo H., Taguchi M., Inoue Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterial agents // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - № 17. - P. 2791-2796.

55. Koga H., Itoh A., Murayama S., Susue S., Irikura I. Novel amino substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships // J. Med. Chem . 1984 - Vol. - 27. - № 9. - P.l 103-1109.

56. Grohe K., Heitzer H. Synthese von l-amino-4-chinolon-3-carbonsauren // Liebigs Ann. Chem. 1987. - № 10. - P. 871-879.

57. Aizikovich A.Ya., Nikonov M.V., Kodess M.I., Korotaev V.Yu., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Novel 1-trifluoromethyl substituted 1,2-ethylenediamines and their use for the synthesis of fluoroquinolones // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 1923-1927.

58. Jinbo Y., Taguchi M., Kondo H., Taguchi M., Tsujishita H., Kotera Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - № 18. - P. 2621-2626.

59. Jinbo Y., Taguchi M., Inoue Y., Kondo H.,Miyasaka Т., Tsujishita H., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - № 21. - P. 3148-3153.

60. Inoue Y., Kondo H., Taguchi M., Jinbo Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterials // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - № 5. - P. 586-592.

61. Гетероциклические соединения. T.5. Под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. М.: ИЛ, 1961. с. 43.

62. Чернова Е.Ю., Мокрушина Г.А., Чупахин O.H., Котовская С.К., Ильенко В.И., Андреева О.Т., Боренко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко JI.B. // Хим.- фарм. журн. -1991.-№ 1.-С. 50-52.

63. Moran D.B., Ziegler С.В., Dunne T.S., Kuck N.A., Lin Y. Synthesis of novel 5-fluoro analogues of norfloxacin and ciprofloxacin // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - № 6. -P.1313-1318.

64. Беллами А. Инфракрасные спектры сложных молекул. Издательство ИЛ. Москва. 1963.590 с.

65. К.И. Пашкевич, P.P. Латыпов, В.И. Филякова. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - С. 2576-78.

66. Elkaim L., Lacroix S. Trichloroacylhydrazones as new electrophiles and their application to pyrazole synthesis // Trans-Mediterranean Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Marseille, February 1-5л 2000, p. 101.

67. Parikh V. D., Fray A. H., Kleinman E. F. Synthesis of 8,9-difluoro-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydropyrrolo3,2,l-/j'.quinoline-5-carboxylic acid // J. Heterocyclic Chem. 1988. -Vol. 25,-№5.-P. 1567-1569.

68. Десенко C.M., Орлов В.Д., Шишкин О.В., Барыкин К.Э., Линдеман С.В., Стручков

69. Ю Т. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов // ХГС. 1993. № 10. С. 1357-1363.

70. Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю., Успенская T.JI. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино1,5-а.пиримидина // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 12. С. 1867-1876.

71. Вартаян М.М., Соловьева Т.Ю., Елисеев О.Л., Панина М.Е. Реакция 1,1-диацетилциклопропана с 3-амино-1,2,4-триазолом как новый метод синтеза 6-функционально замещенных 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов//Изв. АН. Сер. хим. 1993. №7. С. 1322.

72. Кривопалов В.П., Маматюк В.И, Мамаев В.П. Исследование методом ЯМР ГН и 13С азидотетразольной таутомерии 2-азидо-4-метилпиримидина // ХГС 1990. - № 12.-С. 1648-1654.

73. Уломский Е.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Русинов Г.Л., Чернышев А.И., Александров Г.Г. Нитроазины. 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции // ХГС.- 1987.-№11.-С. 1543-1550.

74. Cobb J., Cheeseman G.W.H. Carbon-13 NMR spectra of pyrrolol,2-a.quinoxaline, pyrrolo[l,2-a]pyrazine and inidazo[l,2-a]quinoxaline // Magnetic resonance in chemistry. -1986. Vol. 24. - P. 231-237.

75. Соколов В.А. Неотложные задачи фтизиатрии в условиях недостаточного финансирования и значительного распространения туберкулезной эпидемии // Противотуберкулезная работа в Уральском и Волго-Вятском регионах (материалы научой сессии). 2000. - С. 3.

76. Л. А. Каюкова, К. Д. Пралиев. Основные направления поиска новых противотуберкулезных средств (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2000. - №1. - С. 12-19.

77. Suto M.J., Domagala J.M., Roland G.E., Mailloux G.B., Cohen M.A Fluoroquinolones: relationships between structural variations, mammalian cell cytotoxicity and antimicrobial activity// J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - № 25. - P. 4745-4750.