Тиокарбамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамдисульфидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные классические методы тиокарбамоилирования аминосодержащих соединений

1.1.1. Взаимодействие тиофосгена с аминами

1.1.2. Взаимодействие сероуглерода с первичными и вторичными аминами

1.1.3. Взаимодействие тиоцианатов аммония и щелочных металлов с аминами.

1.1.4. Взаимодействие изотиоцианатов с аминами.

1.2. Химические свойства тиурамдисульфидов.

1.2.1. Реакция тиурамдисульфидов с алифатическими аминами и их аналогами

1.2.2. Реакция тиурамдисульфидов с ароматическими аминами

1.2.3. Реакция тиурамдисульфидов с О-, Б-нуклеофилами и нитрилами

1.2.4. Реакция тиурамдисульфидов с металлорганическими соединениями

1.2.5. Реакция тиурамдисульфидов с карбонильными соединениями

1.2.6. Реакция тиурамдисульфидов с фосфорорганическими соединениями

1.2.7. Реакция тиурамдисульфидов с галогенами и другими галогени-рующими реагентами

1.2.8. Пиролиз тиурамдисульфидов

II ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Тиокарбамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамдисульфидами

2.1.1. Тиокарбамоилирование алифатических аминов и их аналогов

2.1.1.1. Реакция тетраметилтиурамдисульфида (ТМТД) с первичными и вторичными алифатическими аминами

2.1.1.2. Механизм реакции тетраметилтиурамдисульфида с алифатическими аминами

2.1.1.3. Реакция тетраметилтиурамдисульфида с гидразином и его производными

2.1.1.4. Реакция тетраметилтиурамдисульфида с гидразонами ароматических альдегидов

2.1.1.5. Реакция тетраметилтиурамдисульфида с алифатическими а-аминокислотами

2.1.2. Тиокарбамоилирование ароматических и гетероароматических аминов тетраалкилтиурамдисульфидами (ТАТД)

2.1.2.1. Реакция тетраалкилтиурамдисульфидов с ариламинами, содержащими электронодонорные и слабые электроноакцепторные заместители

2.1.2.2. Реакция ТАТД с ариламинами, содержащими сильные электроноакцепторные заместители

2.1.2.3. Механизм реакции тетраметилтиурамдисульфида с ароматическими аминами

2.1.2.4. Реакция тетраалкилтиурамдисульфидов с аминобензойными кислотами

2.1.2.5. Реакция тетраметилтиурамдисульфида с гетариламинами

2.1.2.6. Реакция ТАТД с арилендиаминами и их аналогами

2.2. Химические превращения полученных тиокарбамоильных соединений

2.2.1. Реакция М-арил-Ы'^'-диметилтиомочевин с органическими

Галогенидами

2.2.2. Реакция К-арил(гетарил)-1<Р^Ы'-диметйлтиомочевин с N-нуклеофилами

2.2.3. Синтез арил(гетарил)изотиоцианатов и изотиоцианатобензойных кислот расщеплением соответствующих NjN-диметилтиоуреидо-производных

2.2.3.1. Расщепление Ы-арил-Ы',Кт'-диметилтиомочевин

2.2.3.1.1. Термическое расщепление N-apra-N',N'-диметилтиомочевин

2.2.3.1.2.Расщепление N-aptm-N',N'-диметилтиомочевин ацетил ирующими реагентами и минеральными кислотами

2.2.3.1.3. Реакция №(2-алкоксифенил)-М',К'-диметилтиомочевин с ацилхлоридами

2.2.3.1.4.Реакция N-apwi-N',N'-диметилтиомочевин с ароилхлоридами

2.2.3.2. Расщепление N-reTapuji-N' ,N' -диметилитомочевин

2.2.3.3. Расщепление (3,3-Диметилтиоуреидо)бензойных кислот

2.2.3.3.1. Термолиз (Ы,М-диметилтиоуреидо)бензойных кислот

2.2.3.3.2. Расщепление (3,3-диметилтиоуреидо)бензойных кислот аце-тилирующими реагентами и минеральными кислотами

2.3. Синтез на основе арил(гетарил)нзотиоцианатов и изотиоцианатобензойных кислот

2.3.1. Реакции 5-изотиоцианато-2-диметиламинобензоксазола и 5-изотиоцианатобензоксазол-2-тиола с N-нуклеофилами.

2.3.2. Реакция изотиоцианатобензойных кислот с N-нуклеофилами

2.3.2.1. Взаимодействие изотиоцианатобензойных кислот с гетероциклическими аминами

2.3.2.2. Взаимодействие изотиоцианатобензойных кислот с гидразингидратом

2.2.3.3. Взаимодействие изотиоцианатобензойных кислот с моноэтанолом и 2-бромэтиламином

2.2.3.4. Взаимодействие изотиоцианатобензойных кислот с алифатическими аминокислотами

2.4. Олиго-4-(3,3-диметиотиоуреидо)етирол. Синтез и реакции

Ш БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТИОКАРБАМОИЛЬНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ И ПРОДУКТОВ НА ИХ ОСНОВЕ

3.1. Пестицидная активность

3.1.1. Инсектоакарицидная активность

3.1.2. Фунгицидная активность

3.1.3. Гербицидная активность

3.1.4. Рострегулирующая активность

3.1.5. Нематоцидная активность

3.2. Фармакологические свойства

3.2.1. Антибактериальная активность

3.2.2. Антимикотическая активность

3.2.3. Гипертензивная активность

-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Исходные реагенты

4.2. Тиокарбамоилирование аминосодержагцих соединений действием TATД

4.3. Химические превращения тиокарбамоильных соединений

4.4. Синтез на основе изотиоцианатов

4.5. Олигомеры.

ВЫВОДЫ

Химия сероорганических соединений является в настоящее время одним из наиболее развивающихся разделов органической химии. Ряд факторов стимулировал развития этого направления. С одной стороны, постоянно растет потребность промышленности, сельского хозяйства и медицины в новых видах ускорителей вулканизации, стабилизаторов полимерных материалов, пестицидов и лекарственных препаратов, содержащих атомы серы, в частности, тиокарбамоильные остатки. С другой стороны, при изучении химических свойств обнаружилась селективная способность ЫНС(8) группировки к ком-плексообразованию с металлами, что открывает возможность применения этих соединений в качестве аналитических реагентов. В растворах тиокарбамоильные соединения способны к структурным изменениям, которые служат хорошими моделями при изучении таких вопросов теоретической химии, как тиол-тионная таутомерия и конформационный анализ. До сих пор тиокарбамоильные соединения получали в основном обработкой аминов тиофосгеном или сероуглеродом. Однако из-за высокой токсичности последних эти методы не отвечают возросшим требованиям экологии. В связи с этим поиск новых способов введения тиокарбамоильной группы в органические молекулы другими, экологически более чистыми методами, безусловно, является очень актуальной задачей.

Одним из перспективных подходов к решению этой проблемы могла бы быть реакция тиокарбамоилирования аминов тетраалкилтиурамдисульфидами (ТАТД). Эти соединения являются продуктами крупнотоннажного высоко автоматизированного промышленного производства. Благодаря своей доступности и низкой токсичности ТАТД могли бы послужить хорошими заменителями ядовитых тиофосгена и сероуглерода. Однако реакция еще мало изучена, не раскрыты и ее синтетические возможности. В литературе описано всего несколько работ, посвященных этой проблеме. В этих работах, которые были выполнены достаточно давно, на нескольких примерах показана возможность тиокарбамоилирования аминов тетраалкилтиурамдисульфидами с образованием в качестве конечных продуктов тиомочевин. Между тем, благодаря наличию в ТАТД нескольких реакционных центров при их взаимодействии с аминами можно ожидать получения более широкой гаммы серосодержащих органических соединений.

Целью настоящей работы является детальное исследование реакции тиокарбамоилирования аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами как нового пути введения тиокарбамоильной группировки в органические молекулы, в первую очередь, для разработки новых, более безопасных, препаративных подходов к созданию доступной сырьевой базы для синтеза серосодержащих соединений многоцелевого назначения, в частности, веществ с потенциальной биологической активностью.

В ходе исследования был установлен механизм реакции тиокарбамоилирования алифатических и ароматических аминов тетраалкилтиурамдисуль-фидами. Показано, что реакция протекает через две последовательные стадии. На первой стадии, независимо от природы исходных аминов, образуются сульфенамиды и соли дитиокарбаминовых кислот. На второй стадии производные первичных аминов трансформируются в тиомочевины по двум параллельным процессам: 1) через промежуточное генерирование изотиоцианатов и 2) через термическое расщепление солей дитиокарбаминовых кислот, а трансформация производных вторичных алифатических аминов завершается преимущественным образованием "симметричных" дитиокарбаматов.

В результате выяснения механизма удалось овладеть ходом исследуемой реакции, оптимизировать выходы целевых продуктов. Установлено, что взаимодействие первичных алифатических аминов с ТАТД приводит, главным образом, к симметричным тиомочевинам при соотношении амин: ТАТД > 4, а когда это соотношение < 2, основными продуктами являются смешанные тиомочевины. Выявлено, что реакция первичных ароматических аминов, содержащих электронодонорные или слабые электроноакцепторные заместители, с ТАТД дает высокие выходы М,]\т-диалкил-1\т'-арилтиомочевин при соотношении реагентов 2:1, а реакция ариламинов, содержащих сильные акцепторы электронов, протекает только в диполярных апротонных растворителях, давая аналогичные выходы тиомочевин при эквимольном соотношении реагентов.

В итоге проведенных исследований процессов тиокарбамоилирования большого ассортимента аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами предложены простые препаративные методы синтеза широкого круга органических соединений серы: алифатических, ароматических и гете-роароматических тиомочевин, производных 1,3,4-тиадиазол-2-тиола, бензи-мидазол-, бензоксазол- и бензотиазол-2-тиолов, замещенных тиосемикарбази-дов, труднодоступных (3,3-диалкилтиоуреидо)бензойных кислот и других гетероциклических систем.

Впервые обнаружена способность 1,3-фенилендиамина к гетероцикли-зации при взаимодействии с ТМТД. Эта реакция открывает оригинальный путь синтеза труднодоступного 5-диметилтиоуреидобензотиазол-2-тиола -важного полупродукта для получения биологически активных соединений.

Впервые осуществлено тиокарбамоилирование олигомеров, содержащих аминогруппу; путем олигомераналогичных модификаций полученного олиго-4-тиоуреидостирола разработаны препаративные методы получения ряда новых олигомерных антиоксидантов, эффективно стабилизующих полимерные материалы при работе в вакууме или агрессивных средах.

Предложен новый препаративный метод получения арилизотиоцианатов, в том числе, ранее труднодоступных гетарилизотиоцианатов и изотиоциана-тобензойных кислот действием кислотных или ацетилирующих реагентов на соответствующие ЫДчГ-диметилтиоуреидопроизводные.

На основе целенаправленных химических превращений полученных тиокарбамоильных соединений разработаны новые препаративные методы синтеза арил(гетарил)тиосемикарбазидов, М-арил-Ы'-(2-гидроксиэтил)тиомо-чевин и ряда известных и новых гетероциклических соединений, в частности, производных 1,3-оксатиолов, 1,3,4-тиадиазол~2-тиолов, тиазолинов, имидазо-линов и пиримидинов, содержащих карбоксильную группу. Эти соединения легко растворяются в слабоосновной водной среде и служат удобными объектами исследования потенциальной биологической активности

Изучены пестицидная и фармакологическая активности более 100 синтезированных соединений и выявлена некоторая взаимосвязь между химической структурой и биологической активностью. Так показано, что введение алкоксигруппы в оргао-положение арильного кольца усиливает нематоцид-ную активность ацилпроизводных арилтиомочевин. Установлено, что одновременное присутствие тиольного и таосемикарбазидного остатков в молекуле 5-[4-(5-нитрофурфурилидено)тиосемикарбазидо]бензоксазол-2-тиола усиливает антибактериальную и фунгицидную активности соединения. Из числа исследованных наиболее перспективными оказались 5-[4-(5-нитрофурфурил-идено)тиосемикарбазидо]бензоксазол-2-тиол (ФУРАТИОЛ), обладающий высокой антибактериальной и фунгицидной активностью и 1М,]Ы-диметил-М'-(2-метоксифенил)-1чР-пропионилтиомочевина которая проявила высокую нематоцидную активность.

Таким образом, поставленная в работе задача была успешно решена. В результате исследования создано новое направление в органической химии: тиокарбамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами как универсальный метод синтеза сероорганических тиокарба-моильных соединений соединений.

Диссертация состоит из введения, 4 глав (литературного обзора, обсуждения результатов исследования, исследования биологической активности полученных соединений и экспериментальной части), выводов, приложения и списка цитируемой литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Создано новое научное направление в органической химии: тиокар-бамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамдисульфи-дами как новый и безопасный путь синтеза сероорганических соединений.

2. Установлен механизм реакции тиокарбамоилирования алифатических и ароматических аминов тетраалкилтиурамдисульфидами. Показано, что реакция протекает через две последовательные стадии. На первой стадии, независимо от природы исходных аминов образуются сульфенамиды и соли ди~ тиокарбаминовых кислот. На второй стадии образующиеся производные первичных аминов трансформируются в тиомочевины по двум параллельным процессам: 1) через промежуточное генерирование изотиоцианатов и 2) через термическое расщепление солей дитиокарбаминовых кислот, а трансформация производных вторичных аминов завершается преимущественным образованием "симметричных" дитиокарбаматов.

Выявление механизма позволило овладеть ходом исследуемых реакций и оптимизировать выходы целевых продуктов. Установлено, что взаимодействие первичных алифатических аминов с ТАТД приводит, главным образом, к симметричным тиомочевинам при соотношении амин:ТАТД > 4, а когда это соотношение < 2, основными продуктами являются смешанные тиомочевины. Выявлено, что реакция первичных ароматических аминов, содержащих элек-тронодонорные или слабые электроноакцепторные заместители с ТАТД, дает высокие выходы N-apnji-N' ,N' -диалкилтиомочевин при соотношении реагентов 2:1, а реакция ариламинов с сильными акцепторами электронов протекает только в диполярных апротонных растворителях, давая аналогичные выходы тиомочевин при эквимольном соотношении реагентов.

3. На основе проведенных исследований процессов тиокарбамоилирования тетраалкилтиурамдисульфидами алифатических аминов, ароматических моно- и диаминов и их гетероароматических аналогов, а также гидразина и его производных разработаны препаративные методы синтеза широкого круга органических соединений серы: алифатических, ароматических и гетероароматических тиомочевин, производных 1,3,4-ти адиазол-, бензимидазол-, бензоксазол-, бензотиазол-2-тиолов, замещенных тиосемикарбазидов, ранее труднодоступных (3,3-диалкилтиоуреидо)бензойных кислот и ряда известных и новых гетероциклических соединений.

4. Впервые обнаружена способность 1,3-фенилендиамина к гетеро-циклизации при взаимодействии с ТМТД, установлен механизм и оптимизированы условия этой реакции как нового оригинального метода синтеза труднодоступного 5-диметилтиоуреидобензотиазол-2-тиола - важного полупродукта для получения биологически активных соединений.

5. Предложен новый препаративный метод получения арилизотиоциа-натов, в том числе, ранее труднодоступных гетарилизотиоцианатов и изотио-цианатобензойных кислот, действием кислотных или ацетилирующих реагентов на соответствующие Ы,Ы-диметилтиоуреидопроизводные. Установлено, что на процесс расщепления влияет характер и положение функциональных групп в ароматическом цикле. Так, расщепление 1М-(2-алкоксифенил)-М',]\Р-диметилтиомочевин ацилхлоридами определяется внутримолекулярными водородными связями: в полярных и диполярных апротонных растворителях реакция протекает с образованием 2-алкоксифенилизотиоцианатов, а в неполярных растворителях - Н-(о-алкоксифенил)-К-ацил-М',Ы'-диметилтио-мочевин.

6. Впервые осуществлено тиокарбамоилирование олигомеров, содержащих аминогруппу, тетраметилтиурамдисульфидом; путем олигомеранало-гичных модификаций полученного олиго-4-(3,3-диметилтиоуреидо)стирола разработан новый способ получения серосодержащих олигомерных антиок-сидантов, эффективно стабилизующих полимерные материалы от процессов быстрого старения при работе в вакууме или агрессивных средах.

7. Взаимодействием арил(гетарил)тиомочевин с алкилирующими реагентами, а арил(гетарил)изотиоцианатов с Ы-нуклеофилами осуществлен целенаправленный синтез большого ассортимента серосодержащих полупродуктов и ряда гетероциклических систем, в частности, производных 1,3-оксатиолов, 1,3,4-тиадиазолов, тиазолинов, имидазолинов и пиримидинов,

224 содержащих карбоксильную группу. Последние способны растворяться в слабой водно-щелочной среде и служат техническими удобными объектами исследования потенциальной биологической активности.

8. Изучены пестицидная и фармакологическая активности более 100 синтезированных соединений. Установлено, что М,Ы-диметил~]\Р-(2-метокси-фенил)-1\Р-пропионилтиомочевина проявляет высокую нематоцидную активность против клубневых нематод Ditilenchus Destructor и стеблевых галловых Meloidogyne incognita, а 5-[4-(5-нитрофурфурилидено)тиосемикарбазидо]-бензоксазол-2-тиол обладает высокой антибактериальной и фунгицидной активностями.