Синтез, строение 1,6-диалкилпроизводных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и реакции с N-динуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

КАРМАНОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

ИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ 1,6-ДИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОКСИ-2,4-ГЕКСАДИЕН-1,6-ДИОНОВ И РЕАКЦИИ С А-ДИИУКЛЕОФИЛЛМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 НОЯ 2012

Санкт-Петербург 2012

005054800

005054800

КАРМАНОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ 1,6-ДИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОКСИ-2,4-ГЕКСАДИЕН-1,6-ДИОНОВ И РЕАКЦИИ С М-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2012

Работа выполнена на кафедре химии Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального образования «Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет»

Научный руководитель: Кандидат химических, доктор

фармацевтических наук, профессор Козьминых Елена Николаевна

Официальные оппоненты: Ефремова Ирина Евгеньевна,

доктор химических паук, профессор, профессор кафедры органической химии Российского государственного педагогического университета имени А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург)

Храмчихин Андрей Владимирович,

кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (г. Санкт-Петербург)

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Оренбургский государственный

педагогический университет»

Защита диссертации состоится 28 ноября 2012 г. в 16.00 часов в аудитории 62 на заседании диссертационного совета Д 212.230.02 при ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, 26.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, г.Санкт-Петербург, Московский проспект, 26.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр. д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Учёный совет. Тел. (812) 494-93-75, Факс (812) 712-77-91, e-mail: dissovet@techolog.edu.ru

Автореферат разослан « 8 »

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Н.Б. Соколова

Актуальность работы. Одна из главных задач органического синтеза состоит в поиске новых соединений, отличающихся высокой реакционной способностью и позволяющих получить разнообразные гетероциклические системы на их основе. К таким объектам относятся поликарбонильные соединения, в частности 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (ТКС), среди которых наименее изученными оставались 1,6-диалкилпроизводные ТКС по причине отсутствия удобных и препаративных методов их синтеза.

В качестве подобных исходных субстратов определенное место занимают 1,6-диалкилзамещенные 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (ТКС); имеющие несколько электрофильных центров, что, в свою очередь, приводит к образованию гетероциклов. 1,6-Диалкилзамещенные ТКС являются уникальными объектами для изучения кольчато-цепной таутомерии и кольчато-кольчатых интерконверсий.

Неоднозначность протеканий реакций на основе алифатических тетракарбонильных соединений и возможность получения некоторых азотистых гетероциклических систем характеризует обозначенное направление исследования значимым.

Целыо работы является разработка и усовершенствование методов синтеза 1,3,4,6-ТКС и их производных, изучение особенностей их строения на основании спектральных данных и химических (нуклеофильных) свойств.

Научная новизна работы. Впервые получены новые 1,6-диалкилзамещённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы и

модифицированы методики получения известных тетракарбонильных соединений. Обнаружено, что в растворах 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов присутствуют цепные, кольчато-цепные таутомерные равновесия и кольчато-кольчатые интерконверсии. Впервые показана структурная преемственность 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот и эфиров гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты. Особенности строения ТКС установлены методом хромато-масс-

спектрометрии. Взаимодействием 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза 1,6-диалкилзамещенных тетракарбонильных соединений в присутствии метилата натрия.

Проведен теоретический расчет биологической активности (программный комплекс PASS) синтезированных соединений. Результаты биологического эксперимента подтвердили выраженную анальгетическую активность некоторых из соединений.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены в Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» (г. Красноярск, 2012), Международной научно-практической конференции «Биология, физика и химия: вопросы и тенденции развития» (г. Новосибирск, 2012), Международной научно-практической конференции «Вопросы естественных наук: биология, химия и физика» (г. Новосибирск, 2012), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной физики» (г. Екатеринбург, 2012), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы работы представлены в 5 статьях, в том числе 4 статьи в научных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, а также 5 тезисах докладов.

Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу и установлению строения 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов;

• изучению нуклеофильных превращений 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом;

• выявлению анальгетической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 152 страницах, содержит 33 таблицы и 22 схемы.

1. Синтез и строение динатриевых производных с активированным акцепторным tf i/o 1,3-днкарбоп ильным звеном

С целью получения, изучения строения и свойств натриевых 1,3-дикетонатов на основе 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов нами проведена конденсация алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия в соотношении реагентов 2:1:2 в среде диэтилового эфира. В результате реакции с количественным выходом (78-87%) выделены динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонаты (la-k) (схема 1).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1

Синтез и структурное разнообразие динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов (la-k)

о

Л1к"\,СТ1з г">

и

о

чА1к* Na*

О

О

OV^t)

Na

О

AU

2 Н20 2 .NaOU

О

Alk1 = Al к2 = СН3 (la), С2Н5 (lb), н-С3 Н7(1с), //-С5НП (ld), н-С6Н,3(1е); А1к1 = СН3, Alk2 = С2Н5 (If), Alk1 = СН3, Alk2 = «-C3H7(lg), Alk1 = C2H5, Alk2 = «-C3H7(lit), Alk1 = C2H5, Alk2 = н-С5Н„ (lk)

Строение соединений (1а-к) установлено методами ИК и ЯМР !Н спектроскопии. В твердом состоянии бис-сноляты (1а-к) существуют в виде (£,£)-изомера с делокализованными двойными связями, о чем свидетельствует интенсивная, широкая, относительно низкочастотная полоса поглощения в области 1605-1655 см"1 в ИК спектрах соединений (1). В растворах соединений (1а-к), кроме преобладающего (£,£)-изомера (87-100%), нами в большинстве случаев обнаружен минорный (Д2)-изомер (0-13%), о чем свидетельствуют спектры ЯМР 'Н, записанные в растворе ДМСО.

В качестве маркерного сигнала в спектрах ЯМР *Н соединений (1а-к), снятых в диметилсульфоксиде, нами выделен синглет метинового протона С(2,5)Н формы 1А (£',£-изомср), находящийся в ограниченном интервале значений химических сдвигов - 5 5,48-6,04 м.д. (таблица 1).

Таблица 1 - Сигналы маркерных метановых протонов динатрий-бис-1,3-дикетонатов (1)

№ соединения А1к' А1к2 (¿■,5-изомер), С(2,5)Н, м.д. (Д2-изомер), С(2,5)Н, м.д.

1а СН3 СН3 5,48 5,86

1Ь С2н5 с2н5 5,48 5,81

1с К-СЗН7 Н-С3Н7 5,49 5,90

Ы Н-С5Н11 н-С5Нц 5,49 5,90

1е н-С6Н,з н-С6Н13 - 6,04

И СН3 С2Н5 5,49 5,91

Ч СН3 Н-С3Н7 5,43 5,83

1Ь С2Н5 Н-С3Н7 5,52 5,83

1к С2Н5 К-С5Н11 5,44 5,82

В спектрах ЯМР !Н динатрий-бмс-диалкил-1,3-дикетонатов (1а-к) сигнал преобладающего (£,£)-изомера находится в области относительно более сильного поля по сравнению с (Д2)-изомером. Возможный (Д/Г)-изомер 1С в спектрах ЯМР *Н нами не обнаружен. В спектрах соединений (1а-к) найдены

дополнительные синглеты в области 5 8,34-8,53 м.д., которые отнесены к сигналам полуацетальной гидроксильной группы продукта гидролиза натриевых Р-дикетонатов - соответствующего оксофурана 1 С. Традиционный маркерный двухдублетный сигнал взаимодействующих протонов метиленовой группы СН2 гидроксифуранонов 1С, образующихся при гидролизе, в спектрах не заметен из-за существенного перекрывания с метиленовыми группами алкильных звеньев.

2. Синтез н строение 1,6-дналкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов

С целью получения и исследования деталей строения алкилпроизводных ТКС проведена реакция алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия при соотношении реагентов 2:1:2 с последующим подкислением реакционной смеси, в результате чего с удовлетворительными выходами получены 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2а-к).

С помощью спектральных методов у соединений (2а-к) обнаружено несколько таутомерных форм А-Р (схема 2).

1,6-Диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2а-к) в твердом состоянии и неполярных растворах (например, хлороформе) находятся полностью (твердая фаза) или преимущественно (раствор) в линейной диоксодиенольной форме 2В. Это хорошо согласуется с имеющимися литературными данными по 1,6-диарилпроизводным 1,3,4,6-тетракетонов.

Характеристическим маркерным сигналом в спектрах ЯМР *Н соединений (2а-к), снятых в дейтерохлороформе, является синглет метинового протона С(2,5)Н преобладающей формы 2В, находящийся в узком интервале значений химических сдвигов- 5 6,33-6,34 м.д.

В полярных растворах (ацетоне, диметилсульфоксиде) у соединений (2а-к), судя по данным спектроскопии ЯМР ]Н, присутствует (ацетон) или количественно преобладает (ДМСО) кольчатая оксофурановая форма 2С, находящаяся в подвижном кольчато-цепном таутомерном равновесии с линейной формой 2В. Кроме преобладающих форм 2В и 2С в спектрах ЯМР 'Н

тетракетонов (2а-к) также обнаружены минорные таутомерные формы 2А, 20, 2Е, 2Р в количестве не более 3% (форма 2Г найдена только в дейтерохлороформе). Из них оксофурановая форма 2Е обнаружена нами

впервые.

Схема 2

Синтез и таутомерия 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (2а-к)

он

Alk (Alk ) О 2 F

Л1к'=А11^=СН3 (2а); Alk^Alk^H, (2b); Alk'=A]kWC3H; (2с); Alk^Alk^-CjH,, (2d); Alk^Alk^i-CeH,,; (2e);

Alk'CHj, Alk^H, (20, Alk'-CHj, Alk^x-CjH, (2g);Alk'=C2H!, Alk2=«-C3H7 (2h); Alk1 = C2H5, AlkWCstl,, (2k)

По данным хромато-масс-спектрометрии в реакционной смеси нами впервые кроме тетракетонов (2) обнаружены побочные продукты: представитель ацилпируватов - метиловый эфир 2-гидрокси-4-оксо-2-пентеновой кислоты (9), а также производное 1,2-циклопентандиона - 3-бутаноил-4-метилциклопент-З-ен-1,2-дион (10) (схема 3). К сожалению, в свободном виде соединения (9) и (10) не получены. Однако при проведении оксалильной конденсации пропанона с 2-пентаноном нам удалось выделить смесь (Зг,5г)-4,5-дигидроксиокта-3,5-диен-2,7-диона (2а), содержание 60% и (5Z, 72)-6,7-дигидроксидодека-5,7-диен-4,9-диона (2с), содержание 40%.

Характер и особенности масс-фрагментации 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) до наших исследований не изучались.

Схема 3

Результаты хромато-масс-спектрометрии 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2)

о

о о он о Д ' -- О 01!

А1к'=А1к:-СН, (1а). А1к'=А1к: С,Н5 (2Ь). А!к,-Л1к,=н-С3Н3<2с), А1к,'Л1к;-и-С,Н„ (Ы), А1к'=А!к:=к-СлНп (2е). А!к'-СН„ А11Г-С.Н, {20. А1к'=СН,. А1к!=«-С:Н.(2е). А1к'=С,1[,. А1к:-и-С.Н-, (2Ь). А1к'~С,Н,, А&:-к-С,Н., <2к}, А1к'- С.Н,. А1к2-/-С4Н,

1 о ОН

А1к -СН3 (9)

А1к'

0=

А1к2'

'«Ме. А1к: =С-Рг(10)

Л1к21"А0

В масс-спектрах 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) имеется сходство фрагментных ионов, что позволило нам представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (схема 4).

Схема 4

Масс-фрагментация 1,3,4,6-тетраоксогексанов

"г

А1кЦ:>СОСН :СО ]

б - 100%

Для 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2а-к) преобладающими являются два основных направления фрагментации. Первое

направление Ф| связано с разрывом связи С(3)0-С(4)0 с образованием двух равноценных алканоилацетильных звеньев. Вторым значимым направлением фрагментации является отщепление алканоильного иона с одновременным образованием иона Фз (М - А1к1(2)СОП+).

3. Синтез и строение эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот

Впервые нами целенаправленно изучены тетракарбонильные структуры, представляющие собой звено от собственно 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, имеющих традиционные карбонильные группы к их аналогам, в которых одно концевое звено замещено на сложноэфирный фрагмент.

В результате постадийной оксалильной конденсации метилкетона с диметилоксалатом, метилацетатом и метилатом натрия в соотношении 1:1:1:2, нам удалось препаративно получить эфиры 6-замещенных-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (3) (схема 5).

Схема 5

" о ' МсО№

А|к^.Ме Е«Х Д. Ме^,ОМе Н+

V + ^Г ОЕ'+ П 2:1:2

О

О о оно

" о О з О он

о

АН

О

4

4а: А1к=СН3 4Ь: А1к = я-СЛ1,

За: А1к = СН3 ЗЬ: А1к = С2Н, Зс: А1к = н-С3Н,

В ИК спектрах соединений (За, с), записанных в пасте вазелинового масла, имеется слабая, сравнительно низкочастотная полоса валентных колебаний гидроксильной группы при 3230—3287 см"1, а также двойная уширенная полоса при 1573 см"1 и 1580 см"', соответствующая раздельным характеристическим валентным колебаниям карбонильных групп в бис-ОН-хелате.

Спектры ЯМР !Н соединений (3), снятые в растворе дейтерохлороформа, характеризуются стандартным значением метоксигруппы сложноэфирного фрагмента (8 3,80 м.д.), а также классическими значениями констант спин-спинового взаимодействия взаимно расщепляемых протонов. Характеристическими маркерными сигналами в спектрах ЯМР *Н соединений (За-с), снятых в дейтерохлороформе, являются синглеты метиновых протонов С(2)Н и С(5)Н шестичленного хелата, находящиеся в интервале значений химических сдвигов - 5 5,95-6,25 м.д. и 5 6,25-6,34 м.д., соответственно. Непосредственным подтверждением бие-хелатной структуры синтезированных соединений (3) является моносигнал протоносодержащей гидроксильной группы при С(3)ОН, находящийся в узком интервале значений химического сдвига 5 11,62-11,63 м.д., а также уширенный моносигнал гидроксильной группы при С(4)ОН, лежащий в интервале 5 14,65-14,77 м.д.

4. Синтез и особенности строения 2,3-£ис-(2-оксоилнден)-1,3,4,6-тетрагндрохиноксалинов

Нами впервые получены практически значимые 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины (5а-о), имеющие различные алкильные заместители в ацилметиленовых звеньях, в результате кратковременного нагревания 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом в этаноле (метод А) (схема 6). Впервые удалось осуществить однореакторную конденсацию алкилметилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия при соотношении 2:1 с последующей нейтрализацией и действием 1,2-диаминобензола, в результате которой были выделены новые &мс-(оксоилиден)хиноксалины (5) (метод Б).

Соединения (5а-<») в твердом состоянии существуют в форме 2,3-эндо-С=М- изомера 5А, о чем свидетельствует отсутствие полос поглощения в области 3100—3400 см"1 группы А'Н и высокочастотных сигналов карбонильных групп ацильных звеньев при 1705-1737 см"1 в ИК спектрах. В полярных растворителях у соединений (5а^) преобладающей и наиболее устойчивой

является форма 5В (86-99%), стабилизированная двумя АЗД-хелатными циклами.

Схема 6

Синтез 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалинов (5а-£)

он о

(MeON») 0 0 ,о, LÄ ,„

иегаа А П О

Я>

(Alk1 ■ СН3, Alk1 = CjHji Alk1 - CH„ Alk1 - «-C,H, Alk1 = C,Hä. Alk1 = я-CjH,)

Alk1 = Alk2 = C21IS (2b, 5a); Alk1 = Alk2 = h-CjII, (2c, 5b);

Alk'- Alk2 - h-C;H„ (2d, 5c); Alk'= Alk2 = я-С«,Н„ (2e, 5d); Alk'CHj, Alk2 = C,IIS (2f, 5e);

Alk'=CH„ Alk2 = h-C3H7 (2g, 5Г): Alk'-C2Hs, Alk2 = h-C3H7 (2h, 50-

Химический сдвиг Л'(1,4)Я-протонов изомера 5B соединений (5) является значительно более сильнопольным (на 8 0,7 м.д.) по сравнению с химическим сдвигом Аг(4)Я-протонов минорных изомеров 5D и 5С (для соединения 5g).

Причина этого, вероятно, связана с большим сопряжением ароматического гетероцикла с А7/-монохелатным фрагментом изомеров 5D и 5С, обусловленным наличием ]Ч(1)=С(2)-эндоциклической двойной связи по сравнению с бмс-хелатными изомерами 5В. Большее сопряжение ЛЗД-хелата с ароматическим кольцом приводит к возрастанию анизотропного дезэкранирующего эффекта и смещению сигнала /УЯ-протонов в слабое поле. Неожиданно при съемке хромато-масс-спектров 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (5с, d) отмечена серия соединений - 7,9-диалкил-<5Я-

циклогепта[Ь]хиноксалинов (5А) (схема 7). К сожалению, выделить соединения (6) не удалось.

Схема 7

Ы:А1к =С2Н5.А1к -С;Н7 бе: А1к' = СИ,, А|к* =» С,Н}

На схеме 8 представлено предполагаемое направление реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом.

Вероятно, такое протекание реакции обусловлено не только зарядовым контролем, не объясняющим удовлетворительно особенности нуклеофильной атаки, а преимущественно, орбитально и, отчасти, термодинамически контролируемым процессом, расчеты которых не проводились из-за ограниченности полуэмпирических методов расчета.

По-видимому, реакция начинается с нуклеофильной атаки электроноизбыточной аминогруппы по С(3) 1,3,4,6-тетракарбонильного соединения (форма А). В основе такой атаки лежит реакция нуклеофильного присоединения с образованием интермедиата (С), который затем подвергается дегидратации с образованием другого интремедиата (Б). Далее протекание реакции может быть связано с возможностью двух параллельно идущих процессов.

С одной стороны, интермедиат (Б) подвергается дальнейшей дегидратации с образованием промежуточного соединения (Е), а с другой стороны - нуклеофильной атакой второй электроноизбыточной аминогруппы

1,2-диаминобензола по С(4) тетраоксоформы А, результатом которой является соединения (I).

Схема 8

Направление реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом

4

Отметим, что с энергетической позиции образование интермедиата (Е) является более выгодным (Е = 44,5591 ккал/моль), чем соединения (I) (Е = 56,2672 ккал/моль). Тем не менее, нами на схеме 8 представлены оба пути протекания данной реакции, которые, в конечном итоге, приводят к образованию 2,3-бг<с-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (5).

5. Синтез и строение 3-(2-оксоалкиден)-3,4-дигндро-2//-1,4-бензоксазинов

Нами изучена реакция 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом, в результате чего выделены {32)-3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-оны (7) и 2-алканоилметил-2-гидрокси-3-(2-оксоилиден)-2Я-3,4-дигидро-1,4-бензоксазины (8) (схема 9).

Схема 9

Синтез 3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-онов (7,8)

О Ч+ 2МеОИа О О ОН О

О о 1)-2МеОН,-2ЕЮМ О О О ОН

2)-2\аС1 Л 2 В

Alk' - Alk1 = CHj (2a), Alk1 = Alk1 = СгН5 (2b), Alk1 - Alk' = «-C,H7 (2c), Alk' = Alk1 = M-CsHM(2d), Alk1 - Alk2 = «С,НИ (2e); Alk' - C2H5, Alk' -«-C,Il,(2h)

II „OvAlk

,Alk«21

Ггт -_

X^O O ° ,,. MeCOAlk

(X-II) 7B 7 7A 2)- II/)

Alk'=AIk'-CH, (7a), C,HS (7b),

-11,0

ч-CjHj (7c), h-CsH„ (7d), h-C6H„ (7e)

H , ..O^AIW"2'

i H V

8B ä 8 „AT

OH

X = H, Alk' = Alk2 = K-C,II, (8a), X = N02, Alk' =■ Alk2 - ч-С,Н, (8b);

X - Ц Alk' - C.H,, Alk2 = m-CjH7 (8c), X - H, Alk' = н-С,Н„ Alk2 -- C;H5 (8d)

В кристаллах соединения (7a, d, e) представлены енаминной структурой 7A, содержащей ТУЯ-хелатный фрагмент с внутримолекулярной водородной связью (ВВС) типа -N—H...O=C. Об этом свидетельствует широкая низкочастотная полоса, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы, сопряженного алканоильного звена iVH-хелата при 3468-3489 см'1 в ИК спектрах 3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-онов (7а, d, е), колебания карбонильной группы находятся в интервале 1744-1759 см"1.

В спектрах ЯМР !Н 1,4-бензоксазинов (7а, d, е), снятых в растворе дейтерохлороформа, присутствуют сигналы метановых СН-протонов в области 5 6,30-6,32 м.д., группа сигналов ароматических протонов в области 5 6,967,56 м.д. Положение протонов N(4)H в спектре ЯМР 'Н указывает на наличие

ВВС, которая образуется между атомом водорода гетероцикла и атомом кислорода карбонильной группы боковой цепи.

В спектрах ЯМР 'Н соединений (8а-<1), записанных в растворе дейтерохлороформа, присутствует двухдублетный сигнал метановых протонов группы СН2 при 5 2,68-3,21 м.д. Расщепление сигнала метиленовых протонов происходит по причине их неэквивалентности, которая связана с наличием рядом с СН2 группой асимметрического атома углерода С(2).

В спектрах ЯМР 'Н соединений (7а, (1, е), записанных в растворе ДМСО-с16, присутствуют сигналы метановых протонов в области 8 6,19-6,20 м.д. Эти сигналы объединяют ацильные звенья с гетероциклом и относятся к преобладающим изомерам (7а, изомер 7А, 100%), (7(1, изомер 7В, 100%), (7е, изомер 7А, 94%). Подтверждением наличия изомера А является присутствие в спектрах ЯМР 'Н соединений (7а, <1, е) сигналов Аг(4)Я-протонов преобладающего изомера 7А в области 8 12,19-12,26 м.д.

Из ряда бензоксазинов (7) при съемке хромато-масс-спектра были выделены соединения (7Ь) и (7с). К сожалению, получить в индивидуальном виде 3,4-дигидро-2#-1,4-бензоксазин-2-оны (7Ь, с) нам не удалось.

На схеме 10 представлено предполагаемое направление реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом.

Схема 10 Направление реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом

6. Прикладные исследования синтезированных соединений

Выявлена аналитическая активность соединений (la-c, If, lh, 2е, 5а). Результаты оценивали по увеличению времени наступления оборонительного рефлекса по сравнению с исходными данными. Контрольной группе животных вводили эквиобъемное количество 2% раствора крахмальной слизи. В качестве препарата сравнения использовалась коммерчески доступная субстанция метамизола натрия ООО «Фармхимкомплект» в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Исследуемые соединения обладают анальгетической активностью, которая колеблется от 19 до 21 с против 10,70±1,62 в контроле. Анальгетическая активность этих соединений превышает на 75% анальгетическую активность эталонного препарата метамизола натрия 16,33±3,02.

С целью объяснения полученных экспериментальных данных, а также получения дополнительной информации о строении синтезированных соединений, нами проведен расчет методами квантовой химии геометрических и электронных характеристик молекул соединений (2с, Зс, 5Ь, 7с, 8а, 8Ь) полуэмпирическим методом ССП МО ЖАО в приближении AMI [M.J.S. Dewar et al, J. Am. Chem. Soc. 107 3902-3909 (1985)]. Расчеты выполнены с помощью пакета программ МОРАС 2009 [МОРОАС2009, James J.P. Stewart, Stewart Computational Chemistry, Version 9.096W web: HTTP:// OpenMOPAC.net] на ПК Pentium IV.

Как следует из расчетов, молекулы 1,3,4,6-ТКС практически планарны, т.е. атомы углерода и кислорода лежат в одной плоскости. Существованию 1,3,4,6-ТКС в форме с двумя внутримолекулярными водородными связями не противоречат данные расчетов.

ВЫВОДЫ

1. Систематическими исследованиями реакции алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия разработаны и усовершенствованы методы синтеза 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и 6-алкилзамещенных эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.

2. Установлено, что в твердом состоянии и неполярных растворителях 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы находятся преимущественно в диоксодиенольной форме, а в полярных растворителях присутствует и количественно преобладает оксофурановая форма.

3. Впервые установлены особенности строения ТКС с помощью хромато-масс-спектрометрии и выявлены побочные продукты конденсации 1,3,4,6-тетраоксосистем: метиловый эфир 2-гидрокси-4-оксо-2-пентеновой кислоты, а также производное 1,2-циклопентандиона — З-бутаноил-4-метилциклопент-З-ен-1,2-дион.

4. Установлено, что динатрий-бмс-диалкил-1,3-дикетонаты в твердом состоянии и растворе ДМСО существуют в виде преобладающего (Е, Е)-изомера (87-98%) и минорного (Z,Z)-изомера (0-13%).

5. Впервые в результате реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с iV-динуклсофилами получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина. Установлено, что 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалиньт в твердом состоянии существуют преимущественно в форме 2,3-3H<)o-C=N- изомера и 3-(2-оксоалкиден)-3,4-дигидро-2//-1,4-бензоксазины в кристаллическом состоянии представлены енаминной структурой.

6. Выявлено, что анальгетическая активность синтезированных соединений (la-c, lf, lh, 2е, 5а) на 75% превышает анальгетическую активность препарата сравнения метамизола натрия.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Карманова О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». — г.Челябинск, 2012 - №13 (272). - С. 4 - 9.

2. Карманова О.Г. Меотоллопроизводные р-7с-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и ß-диоксофрагментами.

Сообщение 4. Синтез и строении динатрий-б«с-диалкил-1,3-дикетонатов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Башкирский химический журнал. г.Уфа, 2012.-№2 -С. 82-85.

3. Карманова О.Г. Структурное разнообразие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, их аналогов и азотсодержащих производных (обзор) / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, E.H. Козьминых // Вестник ЮжноУральского государственного университета. Серия «Химия». - г. Челябинск, 2012.-№24-С. 39-45.

4. Муковоз П.П. Простой однореакторный синтез 2,2'-хиноксалин-2,3-диилдиацетатов / П.П. Муковоз, О.Г. Карманова, E.H. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский химический журнал. Уфа, 2012. - № 2 - С. 12 - 15.

5. Карманова О.Г. Новый модифицированный метод получения 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-1,6-гексадиен-1,6-дионов / Карманова О.Г., Зыкова С.С., Муковоз П.П., Козьминых В.О. // Современные фундаментальные и прикладные исследования. Международное научное издание. - г. Кисловодск, 2011. - № 3. - С. 106-109.

6. Карманова О.Г. От оксо-форм 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем через оксоенолы и оксадиены к ацеталям и оксофуранам: длинный путь к истине / О.Г. Карманова [и др.] // Успехи синтеза и комплексообразования. Вторая Всероссийская науч. конф. с международным участием, посвященная 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова. -Москва, 2012.-С. 226.

7. Карманова О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкилзамещённых 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений / О.Г. Карманова [и др.] // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы XXII Российской молодёжной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения A.A. Тагер. - г. Екатеринбург, 2012. - С. 334-335.

8. Карманова О.Г. Синтез и хромато-масс-спектрометрия 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова [и др.] // Материалы Международной заочной научно-практической конференции: вопросы

естественных наук: биология, химия, физика. - г. Новосибирск, 2012. - С. 95101.

9. Карманова О.Г. Синтез и строение 2,3-быс-(2-оксоалкилиден)1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов / О.Г. Карманова [и др.] // Материалы Международной заочной научно-практической конференции: биология, химия, физика: вопросы и тенденции развития. — г. Новосибирск, 2012. - С. 117-122.

10. Карманова О.Г. Синтез и особенности строения 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов / О.Г. Карманова, С.С. Зыкова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Сборник статей V Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века». - г. Красноярск. -2012.-Т.3-264-269.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60x90Vi6 Печ.л. 1,25. Тираж экз. 82. Зак. № 176.

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СП6ГТИ(ТУ), тел. 49-49-365, e-mail: publ@technolog.edu.ru