Синтез биологически активных окса- и азагетероциклов на основе реакций 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с NH-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. 4-АЦИЛПРОИЗВОДНЫЕ ПЯТИЧЛЕННЫХ 2,3-ДИОКСО

ГЕТЕРОЦИКЛОВ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. 4-Ацил-5-фенил-2,3-фурандионы: синтез и реакции с нуклеофильными реагентами.

1.2. 4-Ацил-2,3 -п ирролди оны. синтез и реакции с нуклеофильными реагентами.

1.3. 4,5-Пиразолдионы: синтез и . реакции с нуклеофильными реагентами.-.

1.4. Биологическая активность замещенных 2,3-фурандионов и их производных (обобщенные данные).

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ОКСА- И АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 4-БЕН30ИЛ-5-ФЕНИЛ-2,3-ФУРАНДИОНА С TVtf-НУКЛЕОФИЛАМИ

2.1. Реакции конденсации в синтезе оксопроизводных фурана и пИрана. Новые представления о протекании реакции дибензоилметана с оксал илхлоридом.

2.2. Квантово-химические расчеты.

2.3.Реакции 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с нуклеофильными реагентами.

2.3.1. Реакции с алкил- и ариламинами.

2.3.2. Реакции с динуклеофилами.

2.3.3. Реакции с арил гидразинам и.

2.3.4. Реакции с гидразидами карбоновых кислот.

2.3.5. Реакции с гидразонами альдегидов и кетонов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из важных проблем органической, биологической и комбинаторной химии является поиск реакционноспо-собных синтонов, с помощью которых можно создавать новые биологически активные вещества, моделировать структуру природных соединений и получать продукты с различными свойствами. Особое значение для конструирования различных гетероциклических систем имеют такие синтоны, в составе которых присутствуют а- и |3-дикарбонильные фрагменты. Такими реакционными темплатами являются хорошо известные 2,3-фурандионы. В то время как, химические свойства 5-арил-2,3-фурандионов, не имеющих заместителя в 4 положении хорошо известны, о свойствах их 4-ацильных аналогов имеется гораздо меньше сведений. Из числа таких удобных конструкционных блоков нами выбран доступный в препаративном отношении 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандион (фурандион Циглера). Этот оксолактон легко вступает в различные реакции циклоприсоединения. Вместе с тем нуклеофильные реакции 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона практически не изучены. Имеются лишь краткие сведения о реакциях фурандиона Циглера с анилином, п-толуидином, п-нитроанилином, о-фенилендиамином и фенилгидразином. До наших исследований практические аспекты использования продуктов химических превращений 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона известны не были. В молекуле 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона имеются несколько электрофильных центров при атомах углерода С-2,С-3,С-5 и атоме углерода карбонильной группы в

НИИ

97

ВЫВОДЫ.

ЛИТЕРАТУРА

129

128

ВВЕДЕНИЕ положении 4 цикла. Таким образом, в сравнении с известными 2,3-фурандионами, не замещенными в положении 4 цикла для 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона имеется гораздо больше возможностей для протекания нук-леофильных реакций. Неоднозначность протекания и непредсказуемость направления таких нуклеофильных реакций 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона, а также возможность получения разнообразных окса- и азагетероциклов, потенциальные биологические свойства этих продуктов, позволяют считать данное направление актуальным, значимым и перспективным.

Нуклеофильные превращения 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона приводят к новым перспективным биологически активным соединениям. Диссертационная работа выполнена в Пермской государственной фармацевтической академии в соответствии с комплексной целевой программой Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 24, шифр 4.9 "Синтез новых соединений, обладающих психотропной, противосудорожной, анальгетической, противовоспалительной, антигипоксической, нейролептической активностью".

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Целью настоящей работы является изучение нуклеофильных реакций 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с моно- и би-NH- нук-леофилами, а также исследование биологической активности продуктов этих реакций и разработка других областей практического использования окса- и азагетероциклов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследование взаимодействия 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с NH-нуклеофилами (аминами, арилгидразинами, гидразидами карбоновых кислот и гидразонами альдегидов и кетонов).

2. Разработка препаративных методов синтеза пяти- и шестичленных аза- и ок-сагетероциклов, полученных при взаимодействии 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с моно- и би-М/-нуклеофилами.

3. Исследование особенностей строения аза- и оксагетероциклов, полученных при взаимодействии 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с М7-нуклеофилами, а также их аналогов и производных.

4. Изучение и оценка биологической активности продуктов их превращений и близких по строению соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые установлено, что реакция Кляйзена аце-тофенонов с диэтилоксалатом в среде метанола, в присутствии металлического натрия, приводит к образованию не только производных ацилпируватов - аро-илпировиноградных кислот или их эфиров, но и в значительном количестве замещенных 4-ароил-6-ароилметилен-3-гидрокси пиран-2,5-дионов. Разработаны удобные, препаративные методы синтеза окса- и азагетероциклов: оксопроиз-водных фурана, пиразола, пиридазина, пиразина (бензоксазина, бензотиазина и хиноксалона). Установлена структура синтезированных соединений на основе данных ИК-, 'Н ЯМР и масс-спектров. В результате биологического скрининга выявлены вещества, обладающие бактериостатической, анальгетической, противовоспалительной, антигипоксической, противосудорожной активностью, а также найдены вещества, обладающие антикоррозионными свойствами, предлагаемые в качестве ингибиторов коррозии металлов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ НОВИЗНА. В ходе исследования разработаны и усовершенствованы методы синтеза 7 классов соединений. Выявлено 39 веществ, обладающих бактериостатической, анальгетической, противовоспалительной, противоопухолевой, анти-ВИЧ, противосудорожной активностью, а также антикоррозионным действием.

АПРОБАТТИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава в Пермской фармацевтической академии 1998-2001 годов, на юбилейной межвузовской конференции, посвященной 275-летию г. Перми и 80-летию фармобразования на Урале (г. Пермь, 1998), на международной конференции

Фармация в XX веке: инновации и традиции" (г. Санк-Петербург, 1999), на международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (г. Звенигород, 1999), на 64й итоговой, научной конференции молодых ученых и студентов (г. Курск, 1999), на региональной конференции молодых ученых "Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии" (г. Пермь, 1999), на научной конференции "Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений" (г. Саратов, 2000), на конференции школы молодых ученых "Органическая химия в XX веке" (г. Звенигород,

2000), на межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 40-летию заочного отделения (г. Пермь, 2000), на конференции школы молодых ученых (г. Екатеринбург, 2000), представлены на III Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органической химии" (г. Ярославль, 2001), на международной конференции "Перспективы развития естественных наук в высшей школе" (г. Пермь, 2001), на научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (г. Новосибирск, 2001), на I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (г. Суздаль, 2000), на I Международной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (г. Луга, 2001), на I Международной конференции "Химия азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 9-12 октября 2001), на межвузовской научно-практической конференции" Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы" (Пермь, 13-15 октября

2001), на Юбилейной научной конференции молодых ученых, посвященной 50-летию Уфимского НЦ РАН и 10-летию Акад. Наук Республики Башкортостан (Уфа, 16-18 октября 2001), межвузовской конференции аспирантов и студентов "Студенческая наука Прикамья - проблемы регионального развития" (ПСХА, г. Пермь, 2001) и на многих других конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 22 тезиса докладов. 7

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, трех глав с приложением биологической активности и практическим применением, выводов и списка используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Содержит 34 таблицы, 2 рисунка и библиографию из 110 наименований.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено новое направление конденсации Кляйзена ацетофенонов с диэтилоксалатом в присутствии алкоголята натрия, заключающееся в синтезе

4-ароил-6-ароилметилен-3-гидроксииггаран-2,5-дионов.

2. Разработан новый способ получения 4-бензоил-2-дибензоилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранона конденсацией дибензоилметана с оксалилхлоридом.

3. Установлено, что в отличии от известных данных, 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандион взаимодействует с аминами с образованием, в основном, 5-аминопроизводных 2-фуранона.

4. Разработаны препаративные методы синтеза 5-аминозамещенных 3-гидрокси

5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-она, З-дибензоилдекагидро-2-хиноксалона, 3-дибензоилметилен-1,4-бензотиазин-2-она, 2-дибензоилметилен-1,4-бензок-сазин-3 -она, 3 -дибензоилметилен-5,6-дициано-2-пиразинона, пиразол-3 -карбоновых кислот, пиридазин-3,4-дионов взаимодействием 4-бензоил-5-фенил-2,3-фурандиона с NH-, ОН- и 57/-нуклеофилами.

5. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие бактериостатической, анальгетической, противовоспалительной, антигипо-ксической, противоопухолевой, анти-ВИЧ активностью и антикоррозионными свойствами.

6. Синтезированы 73 соединения, не описанные ранее в литературе.

1. Erlenmeyer Е. Unber die Entslehung eines Oxalal cetons bei der condensation von Benzaldehyd und Brenztraubensaure // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899. Bd. 32. S. 1450-1455.

2. Ziegler E., Kollenz G., Idel H. 158. (Uber reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen, 5 Mit) //Monatsh. Chem. 1967. Bd. 98. S. 2249-2251.

3. Колленц Г. Синтез, свойства и реакционная способность 4-бензоил- и 4-а-(арилимино)бензил.-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фуранов // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, Пермь: изд. ПТУ, 1994. С. 59.

4. Saalfrank W., Lutz Т. Facile synthesis of 4-acyl-2,3-dioxo-2,3-dihydrofurans and alkyldenebutenolides // Angew. Chem. 1990. vol. 29, N9. P. 1041 -1042.

5. Масливец A.H., Андрейчиков Ю.С. Методы синтеза реакции 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // Химия пятичленных 2,3-диксогетероциклов, Пермь: изд. ПТУ, 1994. С. 91-122.

6. Некрасов Д. Д. Биологическая активность пяти- и шестичленных азагетероциклов и их синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов // ХГС. 2001. N3. С. 291-304.

7. Шуров С.Н., Андрейчиков Ю.С. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, Пермь: изд. ПТУ, 1994. С. 5-55.

8. Козлов А.П., Андрейчиков Ю.С. Механизм нуклеофильных реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, Пермь: изд. ПТУ, 1994. С. 122-147.

9. Пименова Е.В., Андрейчиков Ю.С. Методы синтеза и химические превращения 4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов // Химия пятичленных 2,3-диксогетероциклов, Пермь: изд. ПТУ. 1994. С. 188-204.

10. Ziegler Е., Eder М., Belegratis С., Prewedourakis Е. Uber Reactionen mit Oxalylchlorid //Monatsh. Chem. 1971. Bd. 102. N6. S. 1769-1776.

11. Murai Sh., Hasegawa K., Sonoda N. Synthesis und thermische decarbonylierung von 2,3-furandionen// Angew. Chem. 1975. Vol. 87. N18. P. 668-669.

12. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Тарасова О.П., Иваненко О.И., Симончик O.JI. Способ получения 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // Кислородсодержащие гетероциклы. Тез. докл. Всесоюзного совещания. Краснодар. 1990. С. 116.

13. Hnach М., Aycard L.P., Zineddine Н. Synthesis and С13 FT NMR spectroscopy of furan-2,3-dione derivatives // Bull. Soc. Chem. France Vol. 128. №6. 1991. S. 393-396. (анг.)

14. Saalfrank R.W., Lutz T. Einfache Synthese von 4-Acyl-5-alkyl-2,3-dioxo-2,3-dihydrofuranen und Alkylidenbutenoliden // Angew. Chem. 1990. Bd. 102. N.6. P. 1064-1066-РЖХИ. 1991. 10 Ж 203.

15. Kollenz G., Kappe C.O., Hesham Abd el Nabey H. On the reaction of 2,2,6,6-tetrametyl-3,5-heptanedione ("Dipivaloylmethane") with oxalyl chloryde // Heterocycles. 1991. Vol. 32. N4. P. 669-673.

16. Пустоваров B.C., Зубков О.А., Чикина H.JI., Панина A.H., Шеленин Н.Е. Синтез (3-фурилкетонов // Тез. докл. III Всесоюзного совещания по химическим реактивам. Ашхабад, 1989. Т. 2. С. 31.

17. Козьминых В.О., Коньшина Л.О., Игидов Н.М. Стратегия синтеза 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Тез. докл. Саратов. 1992. Ч. 2. С. 94.

18. Игидов Н.М. Рециклизадия 5-арил-2-ацетилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов и продуктов их гидратации по экзоэтиленовой связи под действием моно- и бинуклеофилов: Автореф. . .к. х. н. Пермь, 1993.- 18С.

19. Способ получения 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов: Патент РФ 2002729 (1991) //В.О. Козьминых, О.В. Булкина, Н.М. Игидов, Ю.С. Андрейчиков//Изобретение 1993. N. 41-42.

20. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Соколова Е.Ю. Катализируемая основанием конденсация 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с метиленактивными карбонильными соединениями // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Тез. докл. Саратов, 1992. Ч. 1. С. 42.

21. Kozminykh V.O., Konshina L. О., Igidov N. М. l,3,4,6-tetradiaruyl-3,4-dihydroxy-hexa-2,4-diene-1,6-diones from 5-aryl-furan-2,3-diones // J. Prakt. Chem.1993. Bd. 335. N.8. S. 714-716.

22. Kozminykh E. N., Konshina L. O., Igidov N. M., Shavkunova G. A., Berezina E. S., Kozminykh V.O. 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds: the synhesis and structure peculiarities of l,6-diaryl-3,4-dihydro-2,4-hexadien-l,6-diones // Monatsh. Chem.1994. (press).

23. Березина E.C. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия дикарбонильных соединений с ацилметилентрифенил-фосфоранами: Автореф. дисс. к. фарм. наук, Пермь, 1997. 20С.

24. Yates P., Weisbach J.A. 3-Furanes. 1. The yellow compound of kleinfetler and Fiesselmann // J. Amer. Chem. Soc. 1963. vol. 85. N19. P. 2943-2950.

25. Yates P., Weisbach J.A. 2-Desylidene-4,5-diphenyl-3(2H)-furanone // Chem.and Ind. 1957. N. 45. P. 1482-1483.

26. Yates P., Weisbach J.A. 3-Furanes. The white compound of kleifeller and Fiesslmann // J. Amer. Chem. Soc. 1963. vol. 85. N. 19. P. 2950-2955

27. Корзун E.H. Взаимодействие бензоилацетальдегида с оксалилхлоридом. Синтез 4-бензоил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона // Молодежная научная школа по органической химии. Тез. докл. Екатеринбург. 2000. С. 163.

28. Катаев С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: Автореф. дис.к.х.наук, Пермь, 1998.-23С.

29. Способ получения 4-метил-5-арилфурандионов-2,3: А. с. СССР № 777030, МИК СО 7 Д 307/4 / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов № 2714291, Заявл. 16.01.79; Опубл. 7.11.80 (ПГФИ).

30. Залесов В.В. Диазосоединения и их производные трифенилфосфазины в превращениях с производными 2,4-диоксокислот: Автореф. док.х.н., Пермь. 1998.-40С.

31. Kollenz G. Zur Reacthin substituierter-2,3-Dihydropyrrol-2,3-dione mit o-phenylendiamin // Ziebigs Ann. Chem. 1972. Bd. 762. S. 13-22.

32. Ott W., Ziegler E., Kollenz G. Synthese von heterocyclen; 19. Reactionen mit cyclishen oxalyl-Verbindungen; 15. Umsetzung von 4-benzoy 1-2,3-dioxo-5-pheny 1-2,3-dihydrofuran mit o-phenylendiamin// Synthesis. 1976. N. 7. P. 477-478.

33. Juhasz Riedl Zs., Hajos G., Kollenz G., Messmes A. Synthesis and ring transformation of new fused as-triazinum salt// Chem. Ber. 1989. Bd. 112. Vol. 122. № 10. S. 1939-1938.

34. Kollenz G., Igel H., Ziegler E. Uber Reaktionen mit cyclischen oxalylverbindungen, 6. Mit // Monatch. Chem. 1972. Bd. 103. S. 945-950.

35. Eistert В., Muller G.W., Marackal T.J. Synthese und Reactionen substituierter pirrolin-2,3-dione mit Diazoalkanen // J. Liebigs Ann. Chem. 1976. N6. S. 10231030.

36. Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы, как циклические енаминодикетоны // Енамины в органическом синтезе. Тез. докл. II Региональной конференции. Пермь. 1999. С. 11.

37. Ott W., Kollenz G., Ziegler E . Synthese von Heterocyclen; 195 Reaktionen von Cyclishen Oxalyl-Verbindungen; 172 Cyclokondensation von Oxalyl-chlorid und Malonyl-chlorid mit l,3H-aktiven Carbonyl-Verbindungen // Synthesis. 1976. N. 8. P. 546-547.

38. Sano Т., Tsuda V. Termal reaction of l-phenyl-2-ethoxy-carbonyl-3-benzoyl-A2-pyrroline-4,5-dione with olefins // Heterocycles. 1976.Vol. 4, N7.P Л 227-1242.

39. Красных О.П. В ну три* и межмолекулярные реакции ацил(имидоил)кетенов, генерируемых декарбоксилированием 4-ацил-2,3-ДИгидро-2,3-пирролдионов: Автореф. дисс.к.х.н. Пермь. 1995. 18С.

40. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 1-арил5.метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с первичными ариламинами //ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 5. С. 1748.

41. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация 5-амино-4-ацилтетрагидро-2,3-пирролдиона в 4-аминоуметилен-5-гидрокситетрагидро-2,3-пирролдиона в растворе // ЖОрХ. 1995. Вып. 1. С. 145.

42. Масливец А.Н., Красных О.П., Андрейчиков Ю.С. Региоселективное восстановление 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона формамидом//ЖОрХ. 1988. Вып. 10. С. 2233-2234.

43. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Некрасов Д.Д., Шуров С.Н. Замещенные 2,3-дигидрофуран- и 2,3-дигидропиррол-2,3-дионы в синтезе гетероциклических реагентов // Башкирск. хим. журн. 1996. Т. 3. Вып. 1-2. С. 113.

44. Масливец А.Н., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLI-Взаимодействие 4-ацил-2,3-дигидро-2,3 -пирролдионщ с о-аминотиофенолом // ЖОрХ. 1995. Вып. 5. С. 765-768.

45. Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом и N-фенил- и о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1992. Т. 28. С. 2141.

46. Масливец А.Н.Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированные с азагетероциклом со стороной а.: Автореф. дисс.д.х.н., Саратов. 1996. 32С.

47. Пименова Е.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXVIII Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов и их взаимодействие с водой и спиртами // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 2. С. 376-389.

48. Пименова Е.В., Масливец А.Н., Шуров С.Н., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVIII Взаимодействие З-ароил-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-4,5-пиразолдионов с ариламинами // ЖОрХ. 1995. Вып. 4. С. 604.

49. Пименова Е.В., Масливец А.Н., Хаматгалеев P.JL, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы.ХУИ. Взаимодействие 1-арил-З-ароил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4,5-дионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 9. С. 1404-1408.

50. Карре С.О., Kollenz G., Wentrup К. An impoved synthesis of 5-Alkyl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones // Heterocycles. 1994. vol. 38. N. 4. P. 779-784

51. Сычев Д.И. 2,3-дигидрофуран-2,3-дионы из ацетофенонов и оксалилхлорида // ЖорХ. 1990. Т. 26. Вып. 12. С. 2636.-РЖ Химия. 1991. 13 Ж 199.

52. Козьминых Е.Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений: Автореф. дис.д.х.наук. Пермь. 1999. -44С.

53. Андрейчиков Ю.А., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д., Сараева Р.Ф., Тендрякова С.П. 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы // ХГС. 1975. N11. С. 1468-1470.

54. Трапезникова H.H., Козьминых E.H., Чупилова E.A., Козьминых В.О. Синтез, строение и свойства замещенных 3-гидрокси-2,5-пирандионов // Молодежная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии"2-6 апреля 2001. Новосибирск. С. 263.

55. A.П. Кривенько, Саратов, 2000. С. 113-115.

56. Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Трапезникова Н.Н., Касаткина Ю.С., Козьминых В.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином// ЖорХ. 2001. Т. 37. № 7. С. 1067-1075.

57. Софьина О.А., Игидов Н.М., Березина Е.С., Трапезникова Н.Н., Козьминых

58. B.О. Методы синтеза биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидро-2Н-бензоЬ.-1,4-оксазин-2-онов // Органический синтез и комбинаторная химия. Международная науч. конф. Тез.докл. Москва, Звенигород, 3-7 марта 1999 г. М., 1999 г. № П-77. С. 105.

59. Некрасов Д.Д., Кольцова С.В., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 5-арил2.3-дигидрофуран-2,3-дионов с некоторыми N- и С-замещенными нигрилами-нами // ЖорХ. 1995. Т. 31. Вып. 4. С. 591-592.

60. Некрасов Д.Д. Исследование реакций 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с соединениями, содержащими цианоамино-, гидроксиимино- и тиокарбомо-ильную группу: Автореф. дисс.д.х.н., Пермь. 2000.- 32 С.

61. Студенческая наука Прикамья проблемы регионального развития. Тез. докл. LVIII -LIX межвуз. конф. аспирантов и студентов. Изд-во: Пермская гос. сельскохоз. акад., Пермь, 2001. С. 13.

62. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.И. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.:"Медицина", 1977. С. 196-197.

63. Першин П.Н. Фармакологические изучения химиотерапевтических препаратов // Методы экспериментальной химиотерапии.- М.; Медгиз, 1971.-С. 100-105.

64. Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР // Справочник. М., 1990. С. 82, 223, 472.I

65. Greves M.R., Schepartz S.A., Chabner В.А. The national cancer Istitute: Cancer drug discovery and development program // Seminars in oncology 1992. Vol. 19. № 6. P. 622-638.i i

66. Салямон П.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса // Л.:

67. Медицина-1958.-С. 47-51. ' 105. Методические рекомендации по экспериментальному изучению не1.стеройдных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ

68. СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982.- М.-1982.143

69. Randeoll Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Jnternat. Pharmacodyn. Et ther. -1957. vol. 11.- № 4. - S. 409-419.

70. Кораблев M.B., Лукшенко П.И. Фармакология и токсикология. Изд-во: "Медиум". М., 1967, № 2. С. 186.

71. Фокин М.Н., Жигалов К.А. Методы коррозионных испытаний металлов. Защита металлов от коррозии. Под редакцией академика Я.М. Колотыркиной. Изд.: Москва "Металлургия". 1986. С. 11-26.

72. Романов В.В. Методы исследования коррозии металлов. М: Металлургия, 1965. 280С.

73. Раевская К.С. К методике активности и сравнительной оценке проти-восудорожных средств. Фармакология и токсикология, 1961. 24. - № 4. - С. 495-497.