Синтез полифункциональных циклоалифатических и гетероциклических соединений на основе производных М-динитробензола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бойкова, Ольга Ивановна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Тула
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
БОЙКОВА Ольга Ивановна
СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ М-ДИНИТРОБЕНЗОЛА
Специальность 02 00 03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
Тула - 2007
003061180
Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета имени Л Н Толстого
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович
доктор химических наук, профессор Лебедев Константин Сергеевич
Ведущая организация: Институт нефтехимического синтеза им А В Топчиева РАН
Защита диссертации состоится « » июня 2007 г в 14 час на заседании диссертационного совета КМ 212 271 03 в Тульском государственном университете по адресу 300600, Тула, пр Ленина, 92, учебн корп 9, ауд 101
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета Отзывы и замечания, заверенные печатью, просим направлять по адресу 300600, Тула, пр Ленина, 92, ТулГУ, ученому секретарю диссертационного совета КМ 212 271 03
Автореферат разослан мая 2007 г
Ученый секретарь диссертационного сове га, к х н
Л Д Асулян
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние десятилетия приоритетным направлением в органическом синтезе являются исследования, связанные с разработкой методов получения органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности направленного действия Одним из современных подходов к синтезу полифункциональных производных ароматического, гетероциклического и циклоалифатического рядов является использование в качестве ключевых синтонов анионных о комплексов ароматических нитросоединений Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность соединения в различных процессах, в частности, в электрофильных, например, в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами Варьирование структуры исходных нитросоединений, а также альдегидной и аминной компонент позволяет получать широкие ряды производных 3-азабицикло[3 3 1]-нонана, каркас которого входит в качестве структурного фрагмента в состав природных соединений, например, алкалоидов Данный метод примечателен и тем, что образующиеся промежуточные анионные а-аддукты могут быть использованы в качестве субстратов в реакции гидроксиметилирования (реакция Анри), которая позволяет получать широкий спектр нитроспиртов, проявляющих бактерицидные и фунгицидные свойства, а также используемых в качестве пластификаторов, красителей и т д
Широкое применение в качестве биологически активных веществ так же нашли конденсированные гетероциклические соединения, в частности, бензотиазолы, производные которых широко используются в фармацевтической практике Одним из перспективных подходов к формированию базовой структуры бензотиазолов служит метод Ганча, основанный на циклизации продуктов взаимодействия галогенпроизводных нитросоединений с тиомоче-виной Введение в молекулу бензотиазола вариабельных групп (-ЫН2,-СООН) позволяет с помощью комбинаторного синтеза получав большое количество структурно подобных соединений (комбинаторных библиотек), которые далее могут быть использованы для разработки новых лекарственных препаратов
Диссертационное исследование выполнено в сспнветствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им Л Н Толстого по теме «Разработка новых методов направленною синтеза полифункциональных Ы.О-гетероцикюн на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения I рантов РФФИ (№ 01-03-96002, 04-03-96701) и договоров с ООО «Исследонсиельский Институт Химического Разнообразия», г Химки, Московская обл (2005-2007г г )
Целью работы является
• разработка новых эффективных методов синтеза 1(2)-11-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексенов-1, широкого ряда 2,4,6- и 2,5,6-тризамещенных производных 1,3-бензотиазола,
• синтез новых 1,2,3,4,5,6(7)-гексазамещенных 3-азабицикло[3 3 1]нонанов путем введения ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в конденсацию Манниха,
• экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов,
• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантово-химических расчетов
Научная новизна и практическая ценность работы. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов Т^аВН4, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса Проведено комплексное исследование реакции гидроксиметилирования анионных а-аддуктов м-динитробензола {м-ДНБ) в условиях реакции Анри Изучена возможность использования ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в условиях реакции Манниха Выявлены термодинамические, кинетические и стери-ческие факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов, предложены механизмы исследуемых реакций
Разработаны новые мультистадийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально биологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие бензотиазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов Полученные методом параллельного жидкофазного синтеза новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных бензотиазола-1,3 удовлетворяют потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений В ходе работы синтезировано более 1000 новых соединений
Положения, выносимые на защиту:
• синтез широкого ряда 1(2)-11-3,5-динитро-3,5-диметилолииклогексенов-1, новых производных 3-азабицикло[3 3 1]нонана, а также комбинаторных библиотек 2 4 6- и 2,5,6-тризамещенных производных бензотиаюла-1,3,
• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений,
• факторы, влияющие на селективность исследуемых процессов
Апробация работы. Результаты работы были доложены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А Н Коста (Москва, 2005), на Международных конференциях молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005, 2006), на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им Л Н Толстого (Тула, 2005, 2006)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ 7 статей, 2 тезисов докладов на конференциях
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав первая глава - литературный обзор, в четырех последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение Объем работы составляет 150 страниц Список литературы состоит из 205 наименований
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Применение нитроальдольной конденсации в синтезе циклоалифатиче-
ских нитроспиртов
1.1. Продукты восстановительной активации производных м-ДНБ в условиях реакции Анри
Для получения циклоалифатических динитродиолов был использован двухстадийный способ, основанный на селективном восстановлении l-R-2,4-и 1-11-3,5-динитробензолов 1 до соответствующих солей 3,5-бис(<яг/ынитро)-циклогексена-1 2, которые, взаимодействуя с формальдегидом в условиях реакции Анри, образуют целевые продукты 3-10 (схема 1)
Ri
2СН2ОН, Н*
" В, Н-,
0,N' ^ "N02 CbN""
1 2
R,, R2= H ¡3), Ri= H, R3 = C02Me (4), C1 (5), Br (6), OPh (7), n-OPhCI (8), n-OPhBr (9), n-OPhF (10)
(1)
HO
Для восстановления производных 1,3-динитробензола при температуре 10-20°С использовали NaBH4 в смеси ТГФ - вода (1 1) с соотношением «(производное ДНЕ) «(NaBH4) = 1 4 Образовавшиеся динатриевые соли 3,5-бис(яг;инитро)циклогсксена-1 без выделения из реакционной системы обрабатывали двукратным избытком 32%-ного раствора формальдегида при охлаждении и постоянном перемешивании Подкислением до pH 5 и последующей экстракцией были получены целевые динитродиолы 3-10 с выходом 40-74%, • строение которых подтверждено данными ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии Анализ спектральных данных показал, что в ходе реакции нитроспирты образуются в виде смеси цис-транс-изомеров Для оценки устойчивости последних были проведены расчеты энтальпий их образования полуэмпирическими методами AMI и РМЗ. Так, в качестве наиболее вероятной для соединения 3 была рассмотрена конформация полукресло с различ-
ным расположением С атома в пространстве относительно плоскости двойной связи
.4
к
Рис. 1. Наиболее устойчивая конформация 3,5-динитро-3,5-диметшолцикпогексена-1 (3)
Расчеты показали, что наиболее устойчивым является конформер, в котором нитрогруппы находятся в псевдоэкваториальном положении (рис 1) Данные выводы согласуются с результатами двумерной гомо- (СОБУ) и гете-роядерной (НМВС, НЯ(ЭС) корреляционной спектроскопии
Как показали исследования синтезированные нитроспирты 3-10 достаточно стабильны и проявляют высокую реакционную способность Так, при обработке соединений 3-10 уксусным ангидридом удалось с количественным выходом выделить ацильные производные 11-15, строение которых доказано
методами ИК, ЯМР Н и
С спектроскопии (схема 2)
N0,
2(СН3С0)20, Н* -2СН3СООН
СЬК
АсО
N0,
ОАс
(2)
3-10 11-15
К,=Н, Я,=Н (11), Вг (12), и-ОРЬС! (13), п-ОРЬВг (14), СООСН3(15)
1.2. Квантово-химическое моделирование механизма реакции получения циклоалифатических динитродиолов
Квантово-химическое исследование (РМЗ) реакции получения динитродиолов показало, что лимитирующей стадией является образование двухза-рядного гидридного о-аддукта Нуклеофильное присоединение гидрид-иона к атому углерода ароматического кольца 1,3-динитробензола на первой стадии может протекать по двум электрофильным реакционным центрам - атомам С2 и С4 Большая величина заряда (я) на атоме углерода С2, расположенном между нитрогруппами в 1,3-динитробензоле, благоприятствует образованию изомера 1а (схема 3)
В то же время вклад рг орбиталей атомов углерода в НСМО субстрата, как акцептора электронной пары, характеризующий орбитальный фактор, уменьшается в ряду р7С4>р2С2, что способствует образованию изомера 16.
(3)
2а
Присоединение второй нуклеофильной частицы к а-аддуктам 1а и 16 протекает региоселективно с образованием диаддукта 2, чему способствует положительный заряд на атомах углерода С2 и С4, к которым присоединяется нуклеофил, основной вклад их р,, орбитали в ЕНсмо моноаддукта, а также его термодинамическая стабильность Распределение зарядов в интермедиате 2 показывает, что присоединение электрофильной частицы в положение 1 или 3 циклогексенового фрагмента определяется, прежде всего, зарядовым фактором Роль орбитального фактора незначительна, так как разница в энергии граничных орбиталей реагентов очень высока (7,79 эВ) Результаты расчетов показывают, что присоединение катиона гидроксиметилена ('СН2-ОН) к ди-аддукту 2 сопровождается значительным выигрышем энергии (349 кДж/моль), что свидетельствует о высокой экзотермичности процесса образования продуктов моногидроксиметилирования 2а Присоединение второго гидроксиметиленового катиона к интермедиату 2а при согласованном действии зарядового и орбитального факторов приводит к образованию 3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексена-1 3 При этом энергия системы снижается на 423,41 кДж/моль по сравнению с исходным 1,3-динитробензолом
Таким образом результаты проведенных экспериментальных и теоретических исследований показывают что восстановительная активация производных м-ДНБ приводит к образованию высоко реакционноспособных анионных гидридных с-диаддуктов которые при использовании их в качестве субстратов в реакции Анри дают с высоким выходом 1(2)-К-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексены-1
2. Применение конденсации по Манниху в синтезе производных 3-азабицикло[3.3.1/нонана
2.1. Синтез 6(7)-11-1,5-динитро-2,4-диметш1-3-азабицикло[3.3.1/нон-6-енов с использованием ацетальдегида
В основу метода синтеза 6(7)-11-1,5-динитро-2,4-диметил-3-азаби-цикло[3 3 1]нон-6-енов положена схема 4
R,= Н (16), СООН (17-21), R2= СН,(16,17) С2Н,(18), СН2СООН (19), СН2СН2СООН (20), СН2С6Н<(21), Ri= CN (22, 23), СООСН, (24), Rj= СН,(22, 24), С2Н,(23)
Первая стадия протекает в аналогичных условиях, как описано выше в п 1 1 Далее, на второй стадии процесса, аминометилирование по Манниху проводили без выделения образующегося на первой стадии дианиона а-аддукта 2, вводя в реакционную систему смесь, состоящую из 50%-ного водного раствора ацетальдегида и гидрохлорида соответствующего первичного амина Через 15-20 минут 20%-ной Н-,Р04 рН раствора доводили до 4 Выход продуктов в зависимости от природы заместителя при атоме азота гетероцик-ла составил 32-75 % Строение синтезированных соединений 16-24 доказано методами ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии
Анализ спектров ЯМР показал, что выделенные продукты 16-24 представляют собой смесь стереоизомеров (тройной набор сигналов) В случае соединения 16 методом дробной кристаллизации удалось выделить один из изомеров, что подтверждено результатами РСА (рис 2) Из полученных данных видно, что циклогексеновый фрагмент в молекуле 16 имеет конформа-цию софа Атом С9 отклоняется от среднеквадратичной плоскости остальных атомов на 0 76 А Пиперидиновый цикл имеет конформацию кресло Соединение 16 выделяется в форме более стабильного изомера с трансрасположением С-метильных групп Ориентация нитрогрупп при атомах С1 и С5 экваториальная (торсионные углы C7C6C5N2 150 2(2)°, C7C8C'n' 152 9(2)°) Атом азота N3 имеет тригонально-пирамидальную конфигурацию Ориентация метильной группы при атоме С4 экваториальная (торсионный угол CI2C4N'C2 178 2(2)°), а при атоме С2 - аксиальная (торсионный угол CnC2N3C4 66 7(2)°)
Для определения термодинамической вероятности образования наиболее устойчивого /иранс-2,4-димет ильного производного 1,5-Динитро-З-
1
2
16-24
азабицикло[3 3 1]нон-6-ена был проведен расчет теплот образования 16 возможных конформеров соединения 16 квантово-химическим методом РМЗ
Полученные данные показали, что из 16 возможных структур - 3 обладают наибольшей устойчивостью и характеризуются следующими структурными параметрами заместитель при атоме азота имеет экваториальное положение, циклогексеновое кольцо находится в форме софа, а пипери-диновый цикл - в форме кресла с е,а-, а,а-, а,е- расположением метальных групп при атомах С2 и С4 Причем последняя из этих трех кон-формаций, как показали расчеты, является самой устойчивой, что хорошо согласуется с данными РСА
Рис. 2. Молекулярная структура соединения 16
2.2. Влияние различных факторов на синтез бициклических дикарбоповых
кислот
На примере синтеза соединения 20 было изучено влияние на протекание процессов таких факторов, как соотношение реагентов, природа растворителя, температура реакции и кислотность среды. Варьирование соотношения реагентов в условиях эксперимента показало, что оптимальным является следующее соотношение л(3,5-динитробензойная кислота) «(СН-,СОН) л(Ш2СН2СН2СООН) =16 3 (таблица 1)
Дальнейшим этапом работы явился подбор оптимального температурного режима реакции Как следует из данных, приведенных в таблице 2 оптимальным для проведения изучаемой реакции является интервал 15-20сС
Направление реакции Манниха в значительной степени определяется кислотностью среды Варьирование значения рН как исходной аминомешли-рующей смеси, так и реакционного раствора после смешения реагентов позволило получить продукт с максимальным выходом 57% при рН 4 (таблица 3) Скорость образования электрофильного агента в реакции аминометилирования находящаяся под контролем рН среды, является, по всей вероятности, одним из главных факторов, сказывающихся на выходе целевого азабициклононана, так как промежуточные анионные а-аддукты весьма лабильны и легко разлагаются с образованием исходного соединения
Таблица 1
Влияние соотношения реагентов на выход 3-/}-карбоксипропип-2,4-диметил-/,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновои кислоты (20) [1=10-15°С, _рН-4, растворитель этанол вода (I !)/_
ДНБК СНзСОН Выход,
NH2(CH2)2COOH %
1 2 1 33
1 42 37
1 84 48
1 10 5 53
1 20 10 53
№
ДНБК СН3СОН Выход,
NH2(CH2hCOOH %
1 6 I 51
1 62 53
1 63 57
1 66 52
1 6 12 53
6
7
8
9
10
Таблица 2
Влияние температуры проведения реакции на выход 3-{1-карбоксипропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-аза0ицикло[3 3 1]нон-б-ен-7-карбоновои кислоты (20) 1рН' 4, соотношение реагентов пДНБК пСН3СОН пЫН1(СН2)2СООН= I 6 3]
№ t,°C Выход, % № t,°C Выход, %
1 0-5 24 4 15-20 57
2 5- 10 44 5 20-25 50
3 10-15 47 6 25-30 43
Таблица 3
Влияние рНреакционного раствора на выход 3-Р-карбоксипропил-2,4-диметил-1,5-
динитро-3-ам6ицикло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (20) 11 10-15°С, соотношение реагентов пДНБК пСН3СОН пЫН2(СН^2СООН= 1 6 3]
№ РН Выход, % № РН Выход, %
1 1 - 4 4 57
2 2 9 5 5 55
3 3 37 6 6 50
Таблица 4
Влияние природы органического растворителя на выход 3-/3-карбоксипропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-аюоицикло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (20) ¡1 10-15"С, рН=-4, соотношение реагентов пДНБК пС11_,СОН пМ1:>(СН,);СООН-- I б 3/
С ocian реакционной среды Выход, Состав реакционной среды Выход
(1 О % (1 1) %
Диоксан вода 26 Ацетонитрил вода 51
ГГФ вода 38 Этанол вода 57
Далее нами было изучено влияние природы растворителя на выход и чистоту продукта При выборе растворителя прежде всего учитывали особенности сольватации и ассоциации NaBH4 в различных средах, а также устойчивость образующихся моно- и диаддуктов
Анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что наиболее чистое вещество и с максимальным выходом образуется в системе этанол вода (I 1) (таблица 4)
Таким образом, для получения целевых продуктов с максимально возможными выходами необходимо использовать следующее соотношение реагентов [и(нитроарен) и(СН3СНО) и(КЫН2) =16 3], реакцию проводить в температурном интервале от 15 до 20°С при рН 4 в смеси этанол-вода
3. Разработка методов жидкофазного параллельного синтеза производных бензотиазола-1,3
Целью данного раздела диссертационного исследования была разработка методов получения новых производных 4-К-бензо[^тиазол-2,5(6)-диамина Стратегия синтеза базируется на оптимизации известных химических превращений, в ходе которых первоначально конструируется основной каркас молекулы - бензаннелированный гетероцикл, дальнейшей его функ-ционализации, позволяющей синтезировать большое количество структурно подобных соединений с разнообразными периферийными фрагментами Полученные в работе данные дескрипторного анализа фармакологически значимых свойств соединений (МЩ logP, Яо1В, позволили произвести отбор кандидатов для синтеза из большого массива виртуальных библиотек амидных, сульфамидных и карбдиамидных производных 4-Я-бензо[с/]тиазол-2,6-диамина и 6-Я-бензо[с/]тиазол-2,5-диамина
ЗА. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 4-11-бепзо[<1]тиазол-2,6-диамина
В основу получения 2-ацилированных производных 4-Я-бензо[й?]тиа-зол-2,6-диамина 28 положен трехстадийный метод синтеза, на первой стадии которого осуществлялась циклизация соответствующих 2-И-4-нитроанилинов 25 и роданида аммония под действием брома в уксусной кислоте при температуре 20-25°С (схема 5)
ЫН Я, к, и,
'"Ф — -^¿сь ^да™
N0.
25 26 27 28
Я, = Н, СН,, ОСН,, Я2 = СН, С;Н„ С6Н,, п-СН,С6Н4, С„11,,
Вы'чод 2-амино-6-нитробензо[с/]тиазола 26 составил 85% Введение до-норных заместителей, таких как СН-,, ОСН3, приводит к снижению выхода до 40-45% Для исключения возможности протекания побочных реакций на дальнейших стадиях синтеза 4-К-2-амино-6-нитробензо[а']тиазолы 26 ацили-ровали хлорангидридами соответствующих кислот в среде хлорбензола при температуре 110-130°С Выход ацилпроизводных 27 составил 75-85% В случае 4-метил-2-амино-6-нитробензо[с/]тиазола в качестве ацилпрующего агента
был использован уксусный ангидрид и выход соответствующего производного составил 85% Далее нитрогруппу соединений 27 восстанавливали на пал-ладиевом катализаторе в растворе ДМФА После отделения катализатора соединения 28 перекристаллизовывали из водного растора ДМФА в присутствии активированного угля Выход составил 70-75 %
Комбинаторная стадия включала три направления синтеза, представленные на схеме 6
ЯзСООН
Н2Ы
>соин с \
КДИ Г 1 / МНС(Ж2
К, / ЯзСО НЫ 2д
Уннсо* ( *«*■ , ДгуынсоК2 (6)
28 \ Г 30
ЯзЫНСОНИ'^^^^5 31
И, = Н, О I к, = СИ,, С2Н,,СбН,, п-СН,СбН4> С6Н„, Я! = а1ку1, сус!оа1ку1, агу1 Исгагу'! е а
Синтез тмещенных амидов общей формулы 29 осуществляли активированием карбоксильной группы комбинаторных кислот 32 взаимодействием с 1,1 -карбонилдиимидазолом (КДИ) 33 и последующим переаминированием образующегося интермедиата 33а при действии 2-ацилированным производным 4-Я-бензоГй]тиазол-2,6-диамина 28 (схема 7)
0
1
к с ООП .0 Г) О О
соя,
со2
N N
32 зз 33а (7)
( (Ж
О ГТУ-соа2 Лгу,нсоя2 + 'О
33 28 29
Примени 1С 1ьно к оиъектам данного ис^л^А^вания было установлено, что лучшей реакционной средой является смесь диоксана с ДМФА в объемном соотношении 3 1 Взаимодействие кислот 32 с КДИ проводили при температуре 60"С Время проведения синтеза варьировали от 2 до 8 часов в зависимости 01 реакционной способности соответствующих кислот 32 Контроль за ходом реакции и чистотой получаемых амидов осуществляли методом ТСХ Таким обраюм было синтезировано 155 амидов 29 с выходом 30-89%
Установлено, что наиболее эффективными условиями для синтеза сульфамидов 30 (схема 6) является взаимодействие эквимолярных количеств реагентов в диоксане при температуре 50-60°С в присутствии пиридина, используемого в качестве кислотосвязывающего агента Комбинаторная библиотека включает 127 сульфамидов, выход которых составил 35-95%
Для создания комбинаторной библиотеки соответствующих мочевин 31 наиболее оптимальным оказалось применение в качестве растворителя диок-сана, температура процесса 100°С, время синтеза 2 часа Выход продуктов 4070% Предложенная методика позволила получить 162 карбдиамидных производных Строение целевых соединений 29-31 доказано методами ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии
3.2. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 2-сульфамидных производных 4-К-бензо1(11тиазол-2,6-диамина
В качестве исходных соединений для создания комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе сульфамидных производных нами были выбраны 4-11-2-амино-6-нитробензо[с/]тиазолы 26, которые при температуре 80-90°С в присутствии пиридина обрабатывали сульфохлоридами различного строения при постоянном перемешивании в течение 3-4-х часов После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и при подкислении концентрированной соляной кислотой выделяли соответствующие сульфамиды 34 (схема 8)
(«I
гГ'Ц-'Чч Я^ОгО г^Ц-Чч II. 1М/С_ ИЧ'Чч
N02 ь ^^ я мн/^^^ Б (?
26 34 35
Я, = Н,СН, ОСН,, Кг = СН,,С2Н, С, II,, С,,Н,,П-СН1С6Н4
Продукты дополнительно очищали перекристаллизацией из водного ДМФА в присутствии активированного угля Выход УУ-^-метил-б-нитробензо[й^тиазол-2-ил)сульфамидов 34 составил 60-65 % Восстановление нитрогруппы соединений 34 проводили на паллааиевом катализаторе в растворе ДМФА Выход целевых продуктов 35 составил 65-75 %
Комбинаторная стадия включала два направления синтеза синтез амидов и мочевин на основе 2-сульфамоильных производных 4-1*-бензо[с/]тиазол-2,6-диамина 35 по схеме 9 Синте) замещенных амидов обшей формулы 36 и мочевин 37 осуществляли в аналшичных условиях, как описано выше в п п 3 1 Полученные соединения 36 дополнительно очищали с помощью перекристаллизации и флэш-хроматографии Выход соответствующих амидов составил 55-75% Комбинаторная библиотека включает 131 соединение Выход мочевин общей формулой 37 составил 45-65%, число синге-
зированных соединений - 91 Строение целевых продуктов 36 и 37 доказано методами ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии
36
(9)
r3nhcohn
R, = Н, СН,, OCH,, R2 = СН,, С2Н,, С(,Н11, С6Н5, п-СН,С6Н4, R- = alkyl, aryl, hetaryl
3.3. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 6-11-бензо/е1/тиазол-2,5-диамина
Синтез исходного блока для создания комбинаторных библиотек данной группы соединений основан на циклизации продуктов взаимодействия о-галогендинитропроизводных бензола 38 с тиомочевиной по методу Ганча (схема 10)
Ri
no2
38 39 40
o3n. ^^ n h-.n.
r2ccx\ ii т" v_ h2, pd/c
(Ю)
-nhcor2
41 42
Ri = H, CHi, R2 = CHi, C2H< GsfU
На первой стадии процесса путем нуклеофильного замещения атома галогена образуется интермедиат 39, который в результате внутримолекулярной циклизации дает 6-Я-2-амино-5-нитробензо[(/]1иазолы 40 Реакцию проводили при температуре 110-М5°С при перемешивании в течение 1 часа Наибольший выход целевых соединений 40 (75-80°о) был достигнут при использовании в качестве растворителя пиридина Полученные 2-амино-5-
нитро-6-11-бензо[</]тиазолы 40 выделяли разбавлением реакционной массы с последующим подкислением концентрированной НС1 до рН 1-2 На второй стадии синтеза ацилирование хлорангидридом соответствующей кислоты при температуре 110-130°С приводило к образованию соединений 41 с выходами 55-60% Восстановление нитрогруппы проводили водородом на палладиевом катализаторе в растворе ДМФА Выход конечных продуктов 42 составил 7075%
Комбинаторные библиотеки были синтезированы по схеме 11
Я3СООН я,соны
кди
ХЕ>-
ынссж 43
У
ынаж,
42
Я,N00
Я^ОгНЫ.
1 1 (11) 44
^-ынссж2 45
Я, = Н, СН3, = СН3, С2Н< С6Н5, = а!ку1, агу1, Ье1агу1
Синтез соответствующих амидов 43 проводили при температуре 60°С с добавлением 1,1 '-карбонилдиимидазола (КДИ) в мольном соотношении к исходному амину 1 25 1 в системе диоксан-ДМФА в объемном соотношении 3 1 Время проведения синтеза варьировали от 2 до 8 часов Выход амидов 43 составил 57-65% Полученная комбинаторная библиотека включает 119 амидов
Синтез сульфамидов 44 осуществляли путем добавления соответствующих сульфохлоридов при температуре 50-60°С в течение 3 часов Таким образом, с выходом 40-87% было получено 104 сульфамида 44.
Для создания комбинаторной библиотеки на основе соответствующих мочевин 45 в качестве растворителя был использован диоксан, температура процесса 100°С, время выдержки реакционной смеси 2 часа С выходом 6580% было синтезировано 186 мочевин 45 Строение целевых продуктов 43-45 установлено методами ЯМР 'Н и пС-спектроскопии
ВЫВОДЫ
1 Разработан способ получения динитродиолов, основанный на восстановлении с помощью тетрагидрицобората натрия 1-Я-2,4- и 1-Я-3,5-динитробензолов до соответствующих динатриевых солей 3,5-
бис(ацинитро)-циклогексена-1 с последующим их взаимодействием в условиях реакции Анри с формальдегидом
2 Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-Я-1,5-динитро-2,4-диме-тил-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-енов, основанный на селективном восстановлении соответствующих производных jw-динитробензола тетрагидри-доборатом натрия с последующей конденсацией по Манниху с ацеталь-дегидом и первичными аминами
3 Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, квантово-химическими расчетами (РМЗ, AMI) изучено строение синтезированных бициклических соединений и динитродиолов, установлена их молекулярная структура и показано, что для динитродиолов цик-логексеновое кольцо находится в конформации полукресло с расположением нитрогрупп в экваториальном (е) и псевдоэкваториальном (е') положениях, а в 3-азабицикло[3 3 1]нон-7-енах циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл — кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме
4 На основании квантово-химического моделирования реакции гидрокси-метилирования анионных аддуктов м-ДНБ предложен механизм реакции Анри, заключающийся в постадийном присоединении катионов гидро-ксиметилена с образованием промежуточных 1,3-динитромоно- и 1,3-динитро-1,3-диметилолциклогесенов Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, влияющие на регио- и стерео-селективность процессов
5 С использованием реакции внутримолекулярной циклизации продуктов взаимодействия о-галогеннитропроизводных бензола с тиомочевиной оптимизирован метод синтеза 6-Я-2-амино-5-нитробензо[о!]тиазола с последующим восстановлением последнего водородом на палладиевом катализаторе
6 Разработана схема получения ряда 2-ацилированных 4-11-бензо[й^тиазол-2,6-диаминов, включающая циклизацию соответствующих 2-R-4-нитроанилинов с роданидом аммония при действии брома в уксусной кислоте
7 На основе комплексного использования разнообразных органических реакций показана возможность создания новых комбинаторных библиотек сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных 4-R-бензо[б?]тиазол-2,6-диамина и 6-К-бензо[<^]тиазол-2,5-диамина, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы
Основное содержание диссертации опубликовано в работах: 1 Бойкова О И Аминометилирование ацетальдегидом и первичными аминами анионного а-аддукта 3,5-динитробензойной кислоты / Бойкова О И, Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М , Якунина И Е, Никишина МБ// Известия ВУЗов Химия и хим технология -2007 -Т 50, вып 3 -С 110-112
2 Шахкельдян И В Аминометилирование формальдегидом и первичными аминами анионного о-аддукта 2,4-динитрофенола с карбанионом ацетофе-нона / Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М , Леонова О В , Бойкова О И , Борбулевич О Я , Гринцелев-Князев Г В , Якунина И Е , Щукин А Н , Али-фанова Е Н , Субботин В А // Журнал органической химии -2003 -Т 39, вып 11 -С 1663-1672
3 Мартынов ДА Синтез и строение 3-замещенных-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновых кислот / Мартынов Д А , Бойкова О И , Атрощенко Ю М , Шахкельдян ИВ // Сб тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А Н Коста -Москва МГУ, 2005 -С 242
4 Бойкова О И Ацетальдегид в качестве карбонильной компоненты в реакции Манниха / Бойкова О И , Атрощенко Ю М , Шахкельдян И В , Якунина И Е // Сборник известия ТулГУ Серия Химия -Тула, 2006 -Вып 6 -С 99103
5 Бойкова О И Взаимодействие производных динитробензола с тетрагидри-доборатом натрия, ацетальдегидом и первичными аминами / Бойкова О И , Атрощенко Ю.М , Шахкельдян И В , Якунина И Е , Мартынов Д А , Нехае-ва Е С // Сборник научных трудов преподавателей и аспирантов ТГПУ им Л Н Толстого -Тула, 2005 -С 235-238
6 Якунина И Е Анализ спектров ЯМР 3,9-дизамещенных 5,7-динитро-З-азабицикло[3 3 1]нон-7-ен-6-онов / Якунина И Е, Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М , Бойкова О И , Субботин В А //Актуальные проблемы современной науки Тр 1-го Международн форума (6-й Международн конференции молодых ученых и студентов) -Самара, 2005 -Естественные науки Ч 9 Органическая химия -С 107-110
7 Бойкова О И Динитрокарбоновые кислоты в синтезе производных 2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-енов / Бойкова ОИ, Атрощенко Ю М , Шахкельдян И В , Якунина И Е // Актуальные проблемы современной науки Тр 1-го Международн форума (6-й Международн конференции молодых ученых и студентов) -Самара, 2005 -Естественные науки Ч 9 Органическая химия -С 17-20
8 Бойкова О И Разработка метода синтеза 3,5-динитро-3,5-диметилолцик-логексена-1 / Бойкова О И , Атрощенко Ю М , Шахкельдян И В , Якунина И Е // Сборник известия ТулГУ Серия Химия -Тула, 2006 -Вып 6 -С 103-108
9 Бойкова О И Синтез спиртов и их производных на основе динитроаренов ■ Бойкова О И , Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М , Якунина И Е // Тр 2-1 о Международн форума «Актуальные проблемы современной науки» Сам-ГТУ -Самара, 2006-Ее 1 еегвенные науки Ч 9 Органическая химия -С 810
Выражаю благодарность сотрудникам кафедры органической и биоюгической химии ТГПУ им Л Н Толстого, особенно к х н, вне Ще /ь-цыну В К, за помощь в выполнении работы
Издательство Тульского государственного педагогического университета им Л Н Толстого 300026, Тула, просп Ленина, 125 Формат 60x90/16 Бумага офсетная Печать трафаретная Уел печ л 1,25 Уч-изд л 1,0 Подписано в печать 23 05 07 Тираж 100 экз Заказ 07/085
Отпечатано в Издательском центре ТГПУ им Л Н Толстого 300026, Тула, просп Ленина, 125
ВВЕДНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Применение нитроаренов в синтезе бензаннелированных гетероциклических соединений
1.1. Синтезы на основе производных нитроарилкарбоновых кислот (метод Байера-Древсена).
1.2. Трансформация 2-нитроарилацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе).
1.3. Восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов.
1.4. Синтез индолов по Неницеску).
1.5. Синтез гетероциклических соединений по Фишеру.
1.6. Метод Рейссерта.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ГЛАВА 2. Применение нитроальдольной конденсации в синтезе алифатических нитроспиртов.
2.1. Продукты восстановительной активации производных м-динитробензола в условиях реакции Анри.
2.2. Оценка устойчивости конформаций 3,5-динитро-3,5-диметилол циклогексена-1 методами квантовой химии.
2.3. Квантово-химическое моделирование механизма оксиметили-рования а-адцукта 1,3-динитробензола.
2.4. Синтез ацильных производных 1-R-2,4(3,5)-динитро-2,4(3,5)-диметилолциклогексенов.
ГЛАВА 3. Применение конденсации по Манниху в синтезе производных 3-азабицикло[3.3.1 ]нонана.
3.1. Анионные ст-аддукты нитроаренов в синтезе насыщенных N,0-гетероциклических систем.
3.2. Синтез 6(7)-К-1,5-динитро-2,4-диметил-3-азабицикло[3.3.1]нон
6-енов с использованием ацетальдегида.
3.3. Оценка устойчивости конформаций 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты методами квантовой химии.
3.4. Влияние условий протекания реакции на выход бициклических дикарбоновых кислот.
3.4.1. Влияние соотношения реагентов на выход 3-/?-карбокси-пропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты.
3.4.2. Влияние температурного фактора на выход азабицикло-нонанов.
3.4.3. Варьирование значения рН.
3.4.4. Выбор системы растворителей.
ГЛАВА 4. Разработка методов жидкофазного параллельного синтеза
Производных бензотиазола.
4.1 Дескрипторный анализ свойств и отбор кандидатов для синтеза.
4.2. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных 4-Я-бензо-[<фиазол-2,6-диамина.
4.3. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных б-Я-бензо-Итиазол-2,6-диамина.
4.4. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 2-сульфоамидных производных 4-К-бензо[^тиазол-2,6-диамина.
ГЛАВА 5.Экспериментальная часть.
5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.
5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.
5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.
5.2. Общая методика синтеза 1(2)-К-3,5-динитро-3,5-диметилол-циклогексенов-1.
5.3. Общая методика синтеза ацилированных 1(2)-11-3,5-динитро
3,5-диметилолциклогексенов-1.
5.4. Общая методика синтеза 3-11-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-6-енов.
5.5. Синтез 2-ацилированных производных 4-11-бензо[<1]тиазол-2,6-диамина.
5.6. Синтез 2-сульфамидных производных 4-R-6eH30[<1]тиазол-2,6-диамина.
5.7. Синтез 2-ацилированных производных бензо[<1]тиазол-2,6-диамина.
5.8. Рентгеноструктурное исследование 2,3,4-триметил-1,5-динит-ро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена.
5.9. Изучение влияния факторов на выход 3-(3-карбоксипропил-2,4-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты.
5.10. Проведение физико-химических исследований.
ВЫВОДЫ.
Актуальность проблемы.
В последние десятилетия приоритетным направлением в органическом синтезе являются исследования, связанные с разработкой методов получения органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности направленного действия. Одним из современных подходов к синтезу полифункциональных производных ароматического, гетероциклического и циклоалифатического рядов является использование в качестве ключевых синтонов анионных а-комплексов ароматических нитросоединений. Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность соединения в различных процессах, в частности, в электрофильных, например, в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами. Варьирование структуры исходных нитросоединений, а также альдегидной и аминной компонент позволяет получать широкие ряды производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, каркас которого входит в качестве структурного фрагмента в состав природных соединений, например, алкалоидов. Данный метод примечателен и тем, что образующиеся промежуточные анионные а-аддукты могут быть использованы в качестве субстратов в реакции гидроксиметилирования (реакция Анри), которая позволяет получать широкий спектр нитроспиртов, проявляющих бактерицидные и фунги-цидные свойства, а также используемых в качестве пластификаторов, красителей и т.д.
Широкое применение в качестве биологически активных веществ так же нашли конденсированные гетероциклические соединения, в частности, бен-зотиазолы, производные которых широко используются в фармацевтической практике. Одним из перспективных подходов к формированию базовой структуры бензотиазолов служит метод Ганча, основанный на циклизации продуктов взаимодействия галогенпроизводных нитросоединений с тиомочевиной. Введение в молекулу бензотиазола вариабельных групп (-NH2,-СООН) позволяет с помощью комбинаторного синтеза получать большое количество структурно подобных соединений (комбинаторных библиотек), которые далее могут быть использованы для разработки новых лекарственных препаратов.
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии 11 НУ им. JI.H. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных 1Ч,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения грантов РФФИ (№ 0103-96002, 04-03-96701) и договоров с ООО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г.Химки, Московская обл. (2005-2007г.г.). Целью работы является:
• разработка новых эффективных методов синтеза 1(2)-11-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексенов-1, широкого ряда 2,4,6- и 2,5,6-тризамещенных производных 1,3-бензотиазола;
• синтез новых 1,2,3,4,5,6(7)-гексазамещенных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов путем введения ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в конденсацию Манниха;
• экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;
• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантово-химических расчетов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов NaBHU, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса. Проведено комплексное исследование реакции гидроксиметилирования анионных о-адцуктов м-динитробензола (л/-ДНБ) в условиях реакции Анри. Изучена возможность использования ацетальдегида в качестве карбонильной компоненты в условиях реакции Манниха. Выявлены термодинамические, кинетические и сте-рические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов, предложены механизмы исследуемых реакций.
Разработаны новые мультистадийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально биологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие бензотиазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов. Полученные методом параллельного жидкофазного синтеза новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных бензотиазола-1,3 удовлетворяют потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений. В ходе работы синтезировано более 1000 новых соединений.
Положения, выносимые на защиту:
• синтез широкого ряда 1(2)-К-3,5-динитро-3,5-диметилолциклогексенов-1, новых производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, а также комбинаторных библиотек 2,4,6- и 2,5,6-тризамещенных производных бензотиазола-1,3;
• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;
• факторы, влияющие на селективность исследуемых процессов.
ВЫВОДЫ
1. Разработан способ получения динитродиолов, основанный на восстановлении с помощью тетрагидридобората натрия l-R-2,4- и l-R-3,5-динитробензолов до соответствующих динатриевых солей 3,5-бис(а^инитро)-циклогексена-1 с последующим взаимодействием в условиях реакции Анри с формальдегидом.
2. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-R-1,5-динитро-2,4-диме-тил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, основанный на селективном восстановлении соответствующих производных м-динитробензола тетрагидри-доборатом натрия с последующей конденсацией по Манниху с ацетальде-гидом и первичными аминами.
3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, квантово-химическими расчетами (РМЗ, AMI) изучено строение синтезированных бициклических соединений и динитродиолов, установлена их молекулярная структура и показано, что для динитродиолов цик-логексеновое кольцо находится в конформации полукресло с расположением нитрогрупп в экваториальном (е) и псевдоэкваториальном (е) положениях, а в 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-енах циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.
4. На основании квантово-химического моделирования реакции гидроксиме-тилирования анионных аддуктов м-ДНБ предложен механизм реакции Анри, заключающийся в постадийном присоединении катионов гидро-ксиметилена с образованием промежуточных 1,3-динитромоно- и 1,3-динитро-1,3-диметилолциклогесенов. Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, влияющие на регио- и стерео-селективность процессов.
5. С использованием реакции внутримолекулярной циклизации продуктов взаимодействия огалогеннитропроизводных бензола с тиомочевиной оптимизирован метод синтеза 6-К-2-амино-5-нитробензо[</]тиазола с последующим восстановлением последнего водородом на палладиевом катализаторе.
6. Разработана схема получения ряда 2-ацилированных 4-Я-бензо{d\тиазол-2,6-диаминов, включающая циклизацию соответствующих 2-R-4-нитроанилинов с роданидом аммония при действии брома в уксусной кислоте.
7. На основе комплексного использования разнообразных органических реакций показана возможность создания новых комбинаторных библиотек сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных 4-R-бензо[й(]тиазол-2,6-диамина и бензо[</]тиазол-2,5-диамина, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга, и имеющих клинические и производственные перспективы.
139
1. Makosza М, Wojciechowski К. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.
2. Kim J.N., Lee K.Y., Kim H.S., Kim T.Y // Organic Letters. 2000. N 3. P. 343345.
3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с.
4. Basavaiah D., Reddy R.M., Kumaragurubaran N., Sharada D.S. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. N 19. P. 3693-3697.
5. OTDell D.K., Nicholas K.M. // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. N 6. P. 747-754.
6. Boix C„ de la Fuente J.M, Poliakoff M. // New. J. Chem. 1999. Vol. 23. P. 641-643.
7. Giannopoulos Т., Ferguson J.R., Wakefield B.J., Varvounis G. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 3. P. 447-453.
8. Cobb J., Demetropoulos I.N., Korakas D., Skoulika S., Varvounis G. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. N 12. P. 4485-4494.
9. Jiang Y., Zhao J., Hu L. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 26. P. 4589-4592.
10. Nishiyama Y., Hirose M., Kitagaito W., Sonoda N. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 10. P. 1855-1858.1 l.Karp G.M., Manfredi M.C., Guaciaro M.A., Ortlip C.L., Marc P., Scamosi I.T. // J. Agric. Food Chem. 1997. Vol. 45. N 2. P. 493-497.
11. Karp G.M. //J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. N4. P. 1131-1135.
12. Karp G.M. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 22. P. 8156-8160.
13. Baumgartner M.T., Nazareno M.A., Murguia M.C., Pierini A.B., Rossi R.A. // Synthesis. 1999. N 12. P. 2053-2056.
14. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений М.: Мир, 1975. 398 с.
15. Strazzolini P., Giumanini A.G., Runcio A., Scuccato М. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N4. P. 952-958.
16. Kim B.H., Jin Y., Jun Y.M., Han R., Baik W., Lee В. M. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 13. P. 2137-2140.
17. Kim B.H., Kim Т.К., Cheong J.W., Lee S.W., Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1999. Vol. 51. N 8. P. 1921-1928.
18. Kim B.H., Lee Y.S. Kwon W., Jin Y., Так J.A., Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1998. Vol. 48. N 12. P. 2581-2592.
19. Kim B.H., Jun Y.M., Kim Т.К., Lee Y.S., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1997. Vol. 45. N2. P. 235-240.
20. Familoni O.B., Kaye P.T., Klaas P.J. // J. Chem. Soc. Chem Commun. 1998. N 23. P. 2563-2564.
21. Chen B.-C., Chao S.T., Sundeen J.E., Tellew J., Ahmad S. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 9. P. 1595-1596.
22. Stephensen H., Zaragoza F. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 31. P. 57995802.
23. Stephensen H., Zaragoza F. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 7. P. 2555-2557. 25.Stephensen H., Zaragoza F. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 18. P. 6096-6097. 26.Scott T.L., Soderberg B.C.G. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 9. P. 16211624.
24. Bates D.K., Li K. //J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. N24. P. 8662-8665.
25. Macor J.E., Forman J.T., Post R.J., Ryan K. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N10. P. 1673-1676.
26. Boger D.L., Johnson D.S. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Vol. 35. P. 1439-1442.
27. ТеЬЬе M.J., Spitzer W.A., Victor F., Miller S.C., Lee C.C., Sattelberg T.R., Mckinney E., Tang J.C. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. N 24. P. 3937-3946.
28. Jan Т., Dupas В., Floner D., Moinet C. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 34. P. 5949-5952.
29. Halama A., Kavalek J., Machacek V., Weidlich T. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 13. P. 1839-1845.
30. Halama A., Machacek V. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 17. P. 24952499.
31. Makosza M., Stalewski J., Wojciechowski K., Danikiewicz W. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N1. P. 123-124.
32. Makosza M., Ludwiczak S. // Pol. J. Chem. 1998. Vol. 72. N 7. P. 1168-1172.
33. Nenitzescu C.D. // Chem. Ber. 1925. Bd. 25. S. 1063-1064.
34. Soderberg B.C., Shriver J.A. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 17. P. 58385845.
35. Nishiyama Y., Maema R., Kengou O., Masaharu H., Sonoda N. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N31. P. 5717-5720.
36. Penoni A., Nicholas K.M. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2002. N 5. P. 484485.
37. Hume W. E., Tokunaga Т., Nagata Ryu. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. N 18. P. 3605-3611.
38. Dobbs A.P., Voyle M., Whittall N. // Synlett. 1999. N 10. P. 1594-1596.
39. Dobbs A.P. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 2. P. 638-641.
40. Kawakami Т., Uehata K., Suzuki H. // Organic Lett. 2000. N 3. P. 413-415.
41. Uehata K., Kawakami Т., Suzuki H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 5. P. 696-702.
42. Ostrowski S., Wolniewicz A.M. // ХГС. 2000. № 6. C. 806-815.
43. Bunce R.A., Herron D.M., Ackerman M.L. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 9. P. 2847-2850.
44. Holland R.J., Hardcastle I.R., Jarman M. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 36. P. 6435-6437.
45. Gardiner J.M., Loyns C.R., Schwalbe C.H., Barrett G.C., Lowe P.R. // Tetrahedron. 1995. Vol. 51. N 14. P. 4101-4110.
46. Gardiner J.M., Procter J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 30. P. 51095111.
47. Брукштус А., Сирвидите A. // ХГС. 1996. № 2. C. 214-218.
48. Брукштус А., Сирвидите А., Гаралене В., Лабанаускас Л. // ХГС. 1997. № 6. С. 765-771.
49. Мицкявичюс В., Сапиянскайте Б. // ХГС. 1997. № 9. С. 1277-1278.
50. Smith J., Krchnak V. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 43. P. 7633-7636.
51. Krchnak V., Szabo L., Vagner J. // Tetrahegron Lett. 2000. Vol. 41. N 16. P. 2835-2838.
52. Krchnak V., Smith J., Vagner J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 9. P. 1627-1630.
53. Krchnak V., Smith J., Vagner J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 13. P. 2443-2446.
54. Zhang J., Barker J., Lon В., Saneii H. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 48. P. 8405-8408.
55. Sun Q., Zhou X., Kyle D.J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 25. P. 41194121.
56. Phillips G.B., Wei G.P. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 28. P. 4887-4890.
57. Papageorgiou G., Corrie J.E.T. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 41. P. 81978205.
58. Kawase M., Sinhababu A.K., Borchardt R.T. // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. N6. P. 1499-1501.
59. Buchanan J.G., Stoddart J., Wightman R.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. N11. P. 1417-1426.
60. Толкунов C.B., Кальницкий M.H., Ляшук C.H., Дуленко В.Н. // ХГС. 1997. №3. С. 406-411.
61. Zhu Z., Lippa B.S., Townsend L.B. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 12. P. 1937-1940.
62. Ruhland Т., Kunzer H. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 16. P. 2757-2760.
63. Kamal A., Reddy B.S.P., Reddy B.S.N. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 13. P. 2281-2284.
64. Hu W.-P., Wang J.-J., Lin F.-L., Lin Y.-C., Lin S.-R., Hsu M.-H. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 8. P. 2881-2883.
65. Kamal A., Laxman E., Reddy P.S.M.M. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 44. P. 8631-8634.
66. Wang Т., Lui A.S., Cloudadale I.S. // Org. Lett. 1999. Vol. 1. N 11. P. 18351837.
67. Hari A., Miller B.L. // Organic Lett. 2000. N 23. P. 3667-3670.
68. LaskarD.D., Prajapati D., Sandhu J.S. //J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1. 2000. N 1. P. 67-69.
69. Benin V., Kaszynski P. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 20. P. 6388-6397.
70. Kim B.H., Kim S.K., Lee Y.S. Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N48. P. 8303-8306.
71. Крапивко А.П., Савиткина E.A., Антарес K.A., Астахов А.А., Варламов
72. A.В.//ХГС. 1996. №3. С. 338-341.
73. Boduszek В., Halama A., Zon J. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 33. P. 1139911410.76.vonRichterV. //Chem. Ber. 1875. Bd. 8Л. S. 1418-1425.
74. Rosenblum M. // J. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. N 14. P. 3796-3798.
75. Terrier F. Nucleophilic Aromatic Displacement. The Influence of the Nitro Group. N. Y.: VCH Publishers Inc. 1991. p. 460.
76. Makosza M., Ludwiczak S. // Synthesis (BRD). 1986. N 1. P. 50-52.
77. Швехгеймер М.-Г.А., Пятаков Н.Ф., Новиков C.C.// Успехи химии. 1959. 28. С. 466.
78. Houben-weyl. Methoden der Organischen Chemie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag.1971.Vol. ХЛ. llllp.
79. Новиков C.C., Швехгеймер М.-Г.А., Севостьянова B.B., Шляпочников
80. B.А. Химия, алифатических и алициклических нитросоединений. М. Химия. 1974. 624 с.
81. Hudlicky, Т., Entwistle D. A., Pitzer К. К., Thorpe A. J. // Chem. Rev. 1996. Vol. 96. N2. P. 1195.
82. Kanai К., Nishigaki J., Ogawa S., Suami T. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. N 60. P.261.
83. Sasai H., Suzuki Т., Itoh N., Arai S., Shibasaki M. /tetrahedron Lett. 1983. N 34. P. 2657.
84. Sakanaka S.,Ohmori Т., Kozaki S., Suami T. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. N 60. P. 1057.
85. Hanessian S., Devasthale P. V. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. P. 987.
86. Corey E. J., Zhang F. Y. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. Vol. 38. P. 1931.
87. Baer H. H., Urbas L. The Chemistry of the Nitro and Nitroso Groups. N. Y.: Interscience. 1970.Vol. 2. 801p.
88. Козлов JI.M., Бурмистров В.И. Нитроспирты и их производные. КХТИ. Казань. 1960.
89. Rosini G. Comprehensive Organic Synthesis. N. Y.: Pergamon. 1992. Vol. 2. 235 p.
90. ШвехгеймерМ.-ГА// Успехи химии. 1998. Т. 67. Вып. 1. С. 39-74.
91. Morao I., Cossio F. Р. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 6. P. 6461.
92. Kisanga P. В., Verkade J. G. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 8. P.4298.
93. Ballini R., Boscia G. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 9. P. 425.
94. Pettit G. r., Pettit G. R., Backhaus R. A., Boyd M. R., Meerow A. W. // J. Nat. Prod. 1993. N56. P. 1682.
95. Shibasaki M., Sasai H., Arai Т., Satow Y., Houk K. N. // J. Am. Chem. Soc.1995. Vol. 111.P. 6194. 98.1seki K., Oishi S., Sasai H., Shibasaki M. // Tetrahedron Lett. 1996.Vol. 37. P. 9081.
96. Kiess F. M., Poggendorf P., Picasso S., Jager V. // Chem. Commun. 1998. P. 119.
97. Ainscow T.A., Belmont M.R., Henshall J.L., Hooper r.m., Simmonds D.J. // Tetrahedron. 1987. Vol. 43. P. 115.
98. Ситкин А.И., Сафиулина O.3., Черняева Р.Ф., Николаева А.Д. // ЖОрХ. 1975. Т. 11. Вып. 3. С. 452
99. Ситкин А.И., Ротова Г.М., Николаева А.Д. В кн. Сб. науч. тр. Кузбасск. Политех. Ин-та. 1971. Вып. 36. С. 62.1972. РЖХим., 15 Ж 221
100. Пат. 3759998 США; Chem. Abstr., 79,125813 (1973).
101. Тищенко И.Г., Березовский В.В., Лапко В.Н. // Вестн. Белорусск. Ун-та. 1973. Сер.2. Вып.З.С.И.
102. Беляев В.Ф., Грушевич В.И., Прокопович В.П. // ЖорХ. 1976. Т. 12. Вып. 1.С. 32.
103. Фокин А.В., Комаров В.А., Рапкин А.И., Фросина К.В., Посевина К.И., Веренкин О.В. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. № 8 . С. 1922.
104. Пат. 3783144 США; Chem. Abstr. 1974. 80. 70328.
105. Ballini R., Petrini M., Rosini G. // Tetrahedron. 1990.Vol. 46. P. 7531.
106. Ohrlein R., Schwab W., Jager V. // Sinthesis. 1986. P. 538.
107. Корсакова И.С., Иванов А.И., Садыков P.A. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1974. № 17. С. 1174.
108. SitzmannМ.Е., Gilligan W.H.,//J.Heterocycl. Chem. 1986. Vol. 23. N 1. P. 81.
109. Заявка 875159 США; Chem. Abstr. 1987.107.25638.
110. Пат.3950385 США; Chem. Abstr. 1976. 85.20610.
111. Golding P., Powell J.L., Ridd J.H. // J.Chem. Soc. Perkin Trans. 2.1996. N 4. P. 813.
112. Баранов Г.М., Перекалин B.B. // ЖОХ. 1987. Т. 57. Вып. 3. С. 793.
113. А.с. 228013 СССР; Chem. Abstr. 1972. 77.19197.
114. Mukaiyama Т., Hata Е., Yamada Т. // Chem. Lett. 1995. P. 505.
115. Яндовский B.H., Рябинкин И.И., Целинский И.В. // ЖОрХ. 1980. Т. 16. Вып. 7. С. 2084.
116. Стоцкий А.А., Ткачева Н.П. // ЖорХ. 1976. Т. 12. Вып. 8. С. 235.
117. Wehrli Р.А., Schaer В. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 2939.
118. Demir A.S., Tanyeli C., Mahasneh A.S., Aksoy H. // Synthesis. 1994. P. 155.
119. Shin Ch.-Qi., Yonezawa Ya., Narukawa H., Nanjo K., Yoshimura J. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972. Vol. 45. P. 3595.
120. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds. N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.372 р.
121. Shibasaki M., Sasai, H., Arai Т. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997.N 36. P. 1236.
122. Cavallo A. S., Lapitais H., Buchert P., Klein A., Colonna S. // J. Organomet. Chem. 1987. N330. P. 357.
123. Sasai H., Suzuki Т., Arai S., Arai Т., Shibasaki M. // J. Am. Chem. Soc. 1992.Vol.l 14.N 9. P.4418.
124. Ballini R., Bosica G., Petrini M. // Chem. Lett. 1999. P.l 105.
125. Wollenburg R. H., Miller S. J. // Tetrahedron Lett. 1978. P.3219.
126. Ohrlein R., Jager V. // Tetrahedron Lett.1988. N 29. P. 6083.
127. Seebach D., Beck A. K., Lehr F., Weller Th., Colvin E.W. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1981. Vol. 20. P. 397.
128. Rosini G., Ballini R., Sorrenti P. // Synthesis. 1983. P.1014.
129. Melot J. M., Texier-Boullet F., Foucaud A. // Tetrahedron Lett. 1986. Vol. 27. P. 493.
130. Sasai H., Arai S., Shibasaki M. // J. Org. Chem. 1994.Vol. 59. N 3. P. 2661.
131. Wade P. W., Giuliano R. M. Nitro Compounds Recent Advances in Synthesis and Chemistryed. 1990. N. Y: by H. Feuer and A. T. Nielsen, VCH.
132. Gonzalev F. S., Mateo F. H. // Synlett. 1990. P. 715.
133. Gonzalez F. S., Vargas B. A. // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. P. 4083.
134. Ogawa S., Yuming Y. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. P. 890.
135. Fernandez R., Gasch C., G-Sanchez A., Vichezz J. E. // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. P. 3225.
136. Simoni D., Invidiata F. P., Manfredini S., Ferroni R., Lampronti H., Roberti M., Pollini G. P. // Tetrahedron Lett.1997. Vol. 38. N 12. P.2749.
137. Ono N., Katayama H., Nishiyama S., Ogawa T. // J. Heterocyclic Chem. 1994. Vol. 31. N4. P.707.
138. Ono N., Kawamura H., Maruyama K. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989. Vol. 62. P. 3386.
139. Ono N., Maruyama K. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. Vol. 61.P. 4470.
140. Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Бойкова О.И., Субботин В.А. //Сборник известия ТулГУ. Серия Химия. Вып. 5. Тула: Изд-во ТулГУ, 2005. С. 109-116.
141. Berkowitz Ph., Baum К. // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P. 4853
142. Аветисян Э.А., Симонян JI.A., Гамбарян Н.П. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. С. 2742.
143. Фахрутдинов Р.З., Воронкова В.А., Банковская Т.Р., Козлов JI.M. Нефтепереработка и нефтехимия. Казань: КХТИ. 1975. Вып. 3. С. 61.
144. Фахрутдинов Р.З., Воронкова В.А., Козлов JI.M., Простоквашина Г.А. Химия и технология элементоорганических соединений и полимеров.-Казань: КХТИ. 1976. Вып.5. С. 62.
145. Бурмистров В .И., Фахрутдинов Р.З., Воронкова В.А. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 9. С. 1349.
146. Э. Преч, Ф. Бюлбманн, К. Аффольтер Определение строения органических соединений. 2006. М.: Изд-во «Мир». 439 с.
147. Dai W.-M., Lai K.W. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 31. P. 5275-5278.
148. Потапов B.M. Стереохимия. M.: Химия. 1976. 696 с.
149. Алифанова E.H., Чудаков П.В., Каминский А.Я., Мамаев В.М., Глориозов И.П., Ахмедов Н.Г., Грудцын Ю.Д., Борбулевич О.Я., Шишкин О.В., Антипин М.Ю., Атрощенко Ю.М., Гитис С.С. // Изв. АН. Сер. хим. 2001. N 6. С. 771-777.
150. Buncel Е., Dust J.M., Terrier F. // Chem. Rev. 1995. V. 95. N 7. P. 22612280.
151. Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Гитис C.C., Грудцын Ю.Д., Шишкин О.В., Андрианов В.Ф., Шахкельдян И.В. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1339.
152. Справочник химика. M.-JI.: Химия, 1964. Т.2.
153. Terrier F. // Chem. Rev. 1982. Vol. 82. N 2. P. 77-152.
154. Дж. Макоми. Защитные группы в органической химии. М.: Мир. 1976. С. 109.
155. Юнусов М.С. // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. Вып. 5.1. С. 47.
156. Kogel В., Christoph Т., Friderichs Е., Hennies Н.-Н., Matthiesen Т., Schneider J., Holzgrabe U. // CNS Drug Reviews, 1998. N 4. P. 54
157. Шахкельдян И.В., Мелехина E.K., Атрощенко Ю.М., Ефремов Ю.А., Алифанова Е.Н., Копышев М.В., Троицкий Н.А., Субботин В.А., Никишина М.Б. // ЖОрХ. 2003. Т. 39. Вып. 4. С. 625.
158. Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Шишкин О.В., Андрианов В.Ф., Шахкельдян И.В. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1339-1343.
159. Shishkin O.V., Atroschenko Y. М., Gitis S.S., Alifanova E.N., Shakhkeldyan I.V. // Acta Cryst.(C). 1998. N 54. P. 271.
160. Попов К.И., Цирульникова H.B., Дятлова H.M. // Усп. Химии. 1995. Т. 64. Вып. 6. С. 1003.
161. Шахкельдян И.В., Никифорова Е.Г., Грудцын Ю.Д., Атрощенко Ю.М., Борбулевич О.Я., Ефремов Ю.А., Гитис С.С., Моисеев Д.Н., Алифанова Е.Н., Чудаков П.В., Ковалевский А.Ю. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 617-625.
162. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Харьков: Тор-синг. 1997. 787 с.
163. Мелехина Е.К., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Мелехина Н.К., Субботин В.А. // Химическая технология. 2003. № 8. С. 8-11.
164. Petrenko-Kritschenko К. //Вег. 1906. В. 39. S. 1358.
165. Otto Hieronimus. Диссертация. Берлин. 1938.
166. Mannich Mohs. // Ber. 1930. B. 63. S. 608.
167. Brandt W., Drosihn S., Holzgrade U., Nachtsheim C. // Arch. Pharm. (Wein-heim). 1996. B. 329. N 6. S. 311-323.
168. Зефиров H. С. // Усп. химия. 1975. Т. 44. Вып. 3. С. 413-443.
169. Zefirov N.S., Palyulin V.A. // Topics in Stereochemistry. 1991. Vol. 20. P. 171-230.
170. Jeyaraman R., Avila S. // Chem. Rev. 1981. 81. N 2. P. 149-174.
171. Shine H.J., Malloiy H.E. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 9. P. 2390.
172. Weill C.E., Panson G.S. // J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. N 5. P. 803.
173. Hutchins R.O., Lamson D.W., Rua L., Milewski C., Maryanoff B. // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. N 6. P. 894.
174. Гитис C.C., СтемпиньН.Д. //ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 9. С.1516-1518.
175. Карташова Т.Д., Глаз А.И., Гитис С.С. // Реакц. способн. орган, соед. 1989. Т. 26. Вып. 3 (95)-4(96). С. 149-156.
176. Савинова JI.H., Гитис С.С., Гольтеузен Э.Э., Каминский А.Я. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 8. С.1629-1634.
177. Голополосова Т.В., Гитис С.С., Савинова JI.H., Каминский А.Я., Глаз А.И. // Реакц. способн. орган, соед., Тарту. 1980. Т. 17. С. 14-23.
178. Тарасова Е.Ю., Алифанова Е.Н., Шахов Ю.К., Гитис С.С., Каминский А.Я. // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 3. С.467-470.
179. Днепровский А.С., Темников Т.Н. Теоретические основы органической химии. JI: Химия. 1991. 560с.
180. Шахкельдян И.В., Гитис С.С., Глаз А.И. // Реакц. способн. орган, соед. 1987. Т. 24. Вып. 1. (85). С. 40-47.
181. Хайош А. Комплексные гидриды в органической химии. JI: Химия. 1971. 624с.
182. Репинская И.Б., Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: НГУ. 2000.284 с.
183. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: «Вузовская книга». 2001. 384 с.
184. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир. 2007. 192 с.
185. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (Справочник). М.: Изд-во «Медицина». 1971.328 с.
186. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных препаратов. М.: МИА. 2005. ISBN-5-218-6.
187. Sidoova Е., Loos D. et. al. // Molecules. 1997. N 2. P. 36-42.
188. Saxena A. K., Pandey S. K., Seth P. et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2001. N. 9. P. 2025-2034.
189. O'Brien S. E., Browne H. L., Bradshaw T. D., et. al. // Org. Biomol. Chem. 2003. N1. P. 493-497.
190. Kaplancikli Z. A., Turan-Zitouni G., Revial G., Guven K. // Arch. Pharm. Res. 2004. Vol. 27. N. 11. P. 1081-1085.
191. Yoshida M., Hayakawa I., Hayashi N., et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2005. N. 15. P. 3328-3332.
192. Racane L., Stoykovic R. et. al. // Molecules. 2006. N 11. P. 325-333.
193. Mahram M. A., Samia W. et. al. // Molecules. 2007. N 12. P. 622-633.
194. Lipinski C.A. et. al. // Adv. Drug. Rev. 1997. N 23. P. 3-25.
195. Metzger J.V. Tiazole and its derivatives. New York.: John Wiley. 1979. Т. 1. 612 p.
196. Beilstein, E III. Bd. 5. S. 690.
197. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1781.
198. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1777.
199. Агрономов A.E., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. Изд. 2-е. М.: Химия, 1974.375 с.
200. Вайсбергер А., Проскуер Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.
201. Sheldrick G.M., SHELXTL-97 V5.10, 1997, Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA.
