Синтез и строение производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нонана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза азааналогов бицикло[3.3.1]-нонаиа.

1.1. 3-Азабицикло[3.3.1 ]нонаны.

1.1.1. Реакция Манниха.

1.1.2. сх,а'-Аннелирование циклических кетонов и их енаминов.

1.1.3. Внутримолекулярная циклизация.

1.2. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны.

1.2.1. Реакция Манниха.

1.2.2. Раскрытие цикла диазаадамантанов

1.2.3. Внутримолекулярная циклизация.

1.3. 3,9-Диазабицикло[3.3.1]нонаны.

1.4.3-Окса- и 3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонаны.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 1,3-ДИНитробензола.

2.1. Восстановление 1 -К-2,4- и 1-К-3,5-динитробензолов тетрагидридоборатами щелочных металлов.

2.2. Синтез З-И-1,5-динифо-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов.

2.3. Восстановление и алкилирование 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена.

2.4. Синтез 1 ,п-бис( 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил)-алканов. этанолов.о!

4. Получение 3-азабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотные остатки.

4.1. Синтез аминокислотных производных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена.

4.2. Поведение синтезированных соединений под действием электронного удара.

5. Синтез фторсодержащих производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе фторалкиловых эфиров 3,5-динитрофенола.

5.1. Синтез и строение 7-полифторалкокси-1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.2. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных производных 3-азабицикло[3.3.1 ]нонана.

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6.1. Синтез исходных соединений и очистка растворителей.

6.1.1. Синтез исходных соединений.

6.1.2. Очистка растворителей.

6.2. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана.

6.2.1. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ена.

6.2.2. Восстановление и алкилирование 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена.

6.3. Методы физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Пристальный интерес химиков к изучению гетероаналогов бицик-ло[3.3.1]нонана обусловлен наличием у этих соединений комплекса уникальных свойств, что делает их ценными с теоретической и практической точки зрения. Так, азапроизводные бицикло[3.3.1]нонана являются удобными моделями для изучения проблем конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, а также находят применение в качестве физиологически активных веществ. Одним из малоизученных подходов к синтезу 3-азабицикло[3.3.1]нонанов является восстановление комплексными гидридами щелочных металлов ароматических нитросоединений в циклоалифатиче-ские, которые далее используются в качестве СН-кислотной компоненты в конденсации Манниха с альдегидами и первичными аминами. Тем не менее, к его очевидным достоинствам следует отнести: универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа электронодефи-цитных ароматических соединений, в том числе гетероциклов, в качестве субстратов для синтеза ключевых синтонов - алициклических нитросоединений; простую схему синтеза (2-3 стадии) полифункциональных производных бициклононана; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезированных продуктов. Таким образом, разработка данного метода получения бициклононановых структур открывает новые возможности для направленного синтеза биологически активных веществ.

В связи с этим в задачу настоящей работы входило: изучение реакции селективного восстановления производных 1,3-динитробензола тетрагидри-доборатами щелочных металлов; разработка эффективного метода получения 3-азабицикло[3.3.1]нонанов по реакции Манниха; изучение строения и свойств целевых продуктов.

Нами впервые осуществлено восстановление большого ряда производных 1,3-Динитробензола тетрагидридоборатами натрия и калия до соответствующих солей 3,5-бис(аг/м-нитро)-1 -циклогексенов.

Реакцией Манниха синтезированы серии не описанных ранее 1,5-динитро-бСУ^К^З-^-З-азабициклор.ЗЛЗнон-б-енов (R1, R2 = Alk, О Alk, Hlg, СООН, COOR, CONH2 и др.). На примере 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена показано, что данные соединения могут легко трансформироваться в диаминопроизводные при каталитическом восстановлении водородом и образовывать четвертичные аммониевые соли под действием алкилирующего агента - подметана.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР *Н, 13С, 19F) и рентгеноструктурного анализа изучено строение полученных соединений. Установлено, что циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, а пиперидиновый - кресло. Предложена схема распада 3-азабицикло-[3.3.1]нонанов под действием электронного удара на примере (7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил)уксусной кислоты.

Универсальность предлагаемого метода синтеза полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана позволяет получать большие серии соединений, что важно для количественного изучения зависимостей структура - свойство. Компьютерный прогноз спектра биологической активности наиболее перспективных соединений показал, что они являются потенциальными нейротропными и антимикробными препаратами.

1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР Методы синтеза азааналогов бицикло[3.3.1]нонана

ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный метод синтеза 3-азабицикло[3.3.1]нонанов, основанный на селективном восстановлении производных 1,3-динитробензола тетрагидридоборатами щелочных металлов и последующей реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами.

2. Восстановлением 1,3-динитробензола тетрагидридоборатами натрия и калия до 3,5-бис(ш/м-нитро)-1 -циклогексена и последующим аминометили-рованием формальдегидом и первичными аминами получена серия 3-11-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов. Использование ацетальдегида и метиламина приводит к образованию 2,3,4-триметил-1, 5-динитро-З-азабицикло[3.3.1 |нон-6-еиа.

3. Показано, что 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен легко трансформируется в 1,5-диамино-3-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан при каталитическом гидрировании, при этом восстановлению подвергается и двойная связь. Алкилирование З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло( 3.3.1 ]~ нон-6-ена иодметаном приводит к образованию четвертичной аммониевой соли.

4. Путем конденсации формальдегида и алифатических диаминов с 3,5-бис(ш/м-нитро)-1 -циклогексеном синтезированы 1 ,п-бис( 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)алканы (п = 2, 4, 6).

5. Восстановлением 1-11-2,4- и 1-Е-3,5-динитробензолов тетрагидридоборатами натрия и калия и последующей конденсацией с формальдегидом и 2-аминоэтанолом получен ряд 2-( 1,5-динитро-6(7)-И-3-азабицикло| 3.3.1]-нон-6-ен-3-ил)этанолов. В аналогичной реакции с аминокислотами (глицин, р-аланин, ВЬ-аспарагиновая кислота, ОЬ-аспарагин, ОТ ,-глутаминовая кислота) синтезированы 1,5-динитро-6(7)-К-3-К1-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ены, содержащие аминокислотные фрагменты при третичном атоме азота.

123

6. При использовании в реакции Манниха динитроциклогексенов, полученных из фторалкиловых эфиров 3,5-динитрофенола, синтезированы 7-полифторалкокси-1,5~динитро-3-К.~3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ены.

7. Методами ИК, ЯМР (1Н, 13С, 19Р) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, изучено молекулярное строение синтезированных соединений. Установлено, что циклогексеновый цикл имеет конформацию софа, а пи-перидиновый - кресло. Третичный атом азота имеет тригонально-гшрамидальную конфигурацию.

В. Предложена схема фрагментации полученных соединений при электронном ударе на примере (7-метокси-1,5-динигро-3-азабицикло[3.3.1 ]шш-6-ен-3-ил)уксусной кислоты.

1. Пат. 6723941 (1967). Япония // С.А. 1968. Vol. 69. N 35982у.

2. Blicke F. F., McCarty F. J. И J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 9. P. 1379-1380.

3. Schneider W., Götz H. // Naturwiss. 1960. Bd 47. N 3. S. 397-399.

4. Пат. 13950 (1967). Япония // С.А. 1968. Vol. 68. N 114442e.

5. House H.O., Wickham P.P., Müller H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. N 20. P. 3139-3147.

6. Азербаев H.H., Омаров T.T., Губашева А.Ш., Альмуханова К.А., Байсалбаева С.А. // Веста. Акад. наук Каз. ССР. 1975. N. 2. С. 47-50.

7. Азербаев H.H., Омаров Т.Т., Альмуханова К.А., Байсалбаева С.А. /У ЖОрХ. 1976. Г. 12. Вып. 6. С. 1207-1209.

8. Severin Т., Schmitz М, Adam R. // Chem. Ber. 1963. Bd 96. N 11. S.3076-3080.

9. Severin Т., Locke J., Scheel D. // Chem. Ber. 1969. Bd 102. N 11. S. 39093914.

10. Wall R.T. // Tetrahedron. 1970. Vol. 26. N. 9. P. 2107-2117.

11. Blackall C.J., Hendry D., Pryce R.J., Roberts S.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1995. N 10. P. 2767-2771.

12. Severin Т., Adam M. // Chem. Ber. 1964. Bd 97. N 1. S. 186-189.

13. Severin Т., lern me II.-L. // Chem. Ber. 1965. Bd 98. N 4. S.1159-1163.

14. Buchanan C.L. / Topic in Carbocyclic Chemistry. Plenum Press, N.Y., 1969. P. 199.

15. Speckamp W.N., Dijkink J., Huismann H.O. // Chem. Commun. 1970. N 4. P. 197-198.

16. Britten A.Z., O'Sullivan J. // Chem. and Ind. 1972. N 8. P. 336-337.

17. Пат. 3829427 (1974). США //С.А. 1974. Vol. 81. N 135998z.

18. Becker H.G.O., Bergmann G., Szabö L. // J. Prakt. Chem. 1968. Bd 37. N 1-2. S. 47-58.

19. Зефиров Н.С., Рогозина C.B. // Усп. хим. 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 423-441.

20. Schneider W., Götz IL //Naturwiss. 1960. Bd 47. N 3. S. 61-62.

21. Rossi S„ Valvo C. // Chim. Ind. (Milan). 1960. Vol. 42. N 8. P. 637-641.

22. Leonard N.J., Conrow K., Sauess R.R. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. N 19. P. 5185-5193.

23. Schill D„ Schneider W. // Arch. Pharm. 1975. Bd 308. N 12. S. 925-933.

24. Takeda M., Kawaramori M., Noguchi K., Nurimoto S. // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. N 5. P. 1777-1781.

25. Ferris J.P., Miller N.C. // J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. N 9. P. 13251328.

26. Garcia-Blanco S., Florencio F.; Smith-Verdier P. // Acta Crystallogr. Sect. В. 1976. Vol. 32. N 5. P. 1382-1386.

27. Lora-Tamayo M., Garcia-Munoz G., Madroñera R. // Bull. Soc. chim. Fr. 1958. N 11-12. P. 1334-1337.

28. Синица А.Д., Небогатова Л.О. // ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 3. С. 522-525.

29. Mannich С., Veit F. // Chem. Вег. 1935. Bd 68В. S. 506.

30. Hennig IL, Pesch W. // Arch. Pharm. 1974. Bd 307. N 7. S. 569-572.

31. Steck E. A., Fletcher L. Т., Brundage R. P. // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. N 9. P. 2233-2238.

32. Kyi Z.-Y., Wilson W.//J. Chem. Soc. 1951. Vol. 16. N 11. P. 1706-1709.

33. Andrisano R., Angeloni A., Gottarelli G. // Gazz. chim. ital. 1967. Vol. 97. N 12. P. 1762-1769.

34. Gottarelli G. // Tetrahedron Lett. 1965. N 32. P. 2813-2816.

35. Chiavarelli S., Toeffler F., Landi-Vittory R., Mazzeo P. // Gazz. chim. ital. 1964. Vol. 94. N 10. P. 1021-1027.

36. Chiavarelli S., Toffler F., Gramiccivani L., Valsecchi G. P. /7 Gazz. chim. ital. 1968. Vol. 98. N 10. P. 1126-1131.

37. Зефиров LLC., Зык H.B., Вацадзе С.З., Тюрин B.C. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. N 11. С. 2687.

38. Smissman E.E., Ruemtz P.C. Weis JA. /7 J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. N 11. P. 1576-1578.

39. Hohenlohe-Oehringen K. ii Monatsh. Chem. 1963. Bd 94. N 6. S. 1208 1216.

40. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Червин И.И., Вознесенский В.Н. /У Изв. АН. Сер. хим. 1996. N 4. С. 1037-1039.

41. Misiti D., Chiavarelli S. // Gazz. chim. ital. 1966. Vol. 96. N 12. P. 16961714.

42. Chiavarelli S., Settimj G. // Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. N 10. P. 12531261.

43. Stetter H„ Schafter J„ Dieminger K. // Chem. Ber. 1958. N 3. Bd 91. S. 598604.

44. Chiavarelli S., Fennoy L.V. // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N 12. P. 48954898.

45. Sasaki Т., Eguchi S„ Kiriyama Т., Sakito Y. // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N 9. P. 1648-1652.

46. Chiavarelli S„ Settimj G. ii Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. N 10. P. 12341239.

47. Stetter H„ Dieminger K., Rauscher E. ii Chem. Ber. 1959. N 3. Bd 92. S. 2057-2061.

48. Кузнецов А.И., Якушев П.Ф., Унковский Б.В. // ЖОрХ. 1974. Т. 10. N 4. С. 841-845.

49. Stetter iL Merten R. // Chem. Ber. 1957. Bd 90. N 6. S. 868-875.

50. Galinovsky F., Sparatore F., Langer H. // Monatsh. Chem. 1956. Bd 87. S. 100.

51. Galinovsky F., Langer H. // Monatsh. Chem. 1955. Bd 86. N 4. S. 449-451.

52. Bohlmann F., Ottava N. ii Chem. Ber. 1955. Bd 88. N 12. S. 1828-1835.

53. Bohlmann F., Ottava N„ Keller R. ii Lieb. Ann. 1954. Bd 587. S. 162-166.

54. Rubtsov M.Y., Mikhlma E.E., Yakhontov L.N. ii Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.). 1960. Vol. 29. N l.P. 74-105.

55. Dietz G., Fiedler W., Faust G. // Chem. Ber. 1969. Bd 102. N 12. S. 41474151.

56. Bruice T.C., Bradbury W.C. // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. N 12. P. 34033407.

57. Gault iL, Delaire M. // C. r. 1953. Vol. 236. P. 490-492.

58. Iloerlein U., Kurz Т., Lipinski D. //' Chem. Ber. 1977. Bd 110. N 11. S. 38943899.

59. Никитская E.C., Усовская B.C., Рубцов M.B. // ЖОХ. 1961. Т. 31. N 10. С. 3202-3205.

60. Никитская Е.С., Левкоева Е.И., Усовская B.C., Рубцов М.В. // ЖОрХ. 1965. Т. 1.N 1.С. 174-182.

61. Никитская Е.С., Усовская B.C., Рубцов М.В. / В кн.: Химия гетероциклических соединений. Сб. 1. Азотсодержащие гетероциклы. - М.: 1967. С. 445.

62. Johnson Н.Е., Crosby D.G. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 4. P. 1298-1301.

63. Baiiah V., Mangalam G. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16B. N 3. P. 234-237.

64. Haller R„ Unholzer H. /./ Arch. Pharm. 1972. Bd 305. Nll.S. 855-863.

65. Hahn W. E., Korzeiniewski C. // Soc. Sei. Lodz., Acta Chim. 1971. Vol. 16. N 2. P. 113-122.

66. Arjuman P., Berlin K.D. // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. N 16. P. 3196-3204.

67. Haller R. // Arch. Pharm. 1965. Bd 298. N 5. P. 306-312.

68. Baiiah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15B. N 1. P. 91.

69. Weill C.E., Panson G.S. // J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. N 7. P. 803.

70. Shine HJ., Mallory H.E. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 7. P. 2390-2391.

71. Hutchins R.O., Lamson D.W., Rua L., Milewski C.A., Maryanoff B. // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. N 6. P. 803-806.

72. Kaplan L.A. // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. N 4. P. 740-741.

73. Bell ILM., Vanderclice A. Spehar A. //' J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. N 12. P. 3923-3926.

74. Gold V., Mm A.Y., Robinson S.R. // J Chem. Soc. Perkin Trans. II. N 2. P. 243-249.

75. Shine H.J., Tsai M. // J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. N 10. P. 1592-1593.

76. Kniel P. // Helv. chim. acta. 1968. Vol. 51. N 2. P. 371 -372.

77. Bird K.J., Rae J.D., White A.M. // Austral. J. Chem. 1973. Vol. 26. N 8. P. 1683-1688.

78. Zefirov N.S., Palyulin V.A. / Topics in Stereochemistry. Vol. 20. / Ed. E.L. Eliel, S.H. Wilen. 1991. P. 171-230.

79. Evans E.N., Newson A.T., March L.A., Nowell I.V., Wasvvorth A.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1987. N 1. P. 137-141.

80. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. //Усп. хим. 1989. Т. 58. Вып. 5. С.713-746.

81. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 3. М.: Химия, 1982. С. 134.

82. Агабабян А.Г., Геворгян Г.А., Мнджоян О.Л. // Усп. хим. 1982. Т. 51. Вып. 4. С. 678-695.

83. Хмельницкий Р.А., Ефремов Ю.А., Дрозд В.Н., Каминский А.Я. // Изв. ТСХА. 1975. Вып. 1. С. 203-207.

84. Studies in Organic Chemistry. Organofluorine Compounds in Medical Chemistry and Biomedical Applications. / Eds. R. Filles, Y. Kobauashi, and L.M. Yagupolskii. Vol. 48. Elseiver, Amsterdam, 1993. 386 p.

85. Jeyaraman R„ Avila S. // Chem. Rev. 1981. Vol. 81. N2. P. 149-174.

86. Поройков В.В. //Химия в России. 1999. N 2. С. 8-12.

87. Поройков В.В. // Компьютерные технологии в медицине. 1998. N 1. С. 87-93.

88. Справочник химика. Т. 2. М.-Л.: Химия, 1964. С. 509.

89. Beilst., Е III. Bd 5. S. 759.

90. Beilst., Е III. Bd 5. S. 690.

91. Beilst., E III. Bd 6. S. 858.

92. Beilst, E III. Bd 9. S. 1781.

93. Beilst., E III. Bd 9. S. 1936.

94. Справочник химика. Т. 2. M.-JL: Химия, 1964. С. 789.

95. Справочник химика. Т. 2. М.-Л.: Химия, 1964. С. 1031.

96. Bennet J.M., Wain R.L. // J. Chem. Soc. 1936. Vol. 8. N 7. P. 1108-1131.

97. Beilst., E III. Bd 9. S. 1777.

98. Губен И. Методы органической химии / Под ред. А.Я. Бергмана. Т. IV. Вып. 1. Кн. 2. М.-Л.: Госхимиздат, 1949. С. 1274.

99. Препаративная органическая химия / Под ред. Н.С. Вульфсона. М.-Л.: Химия, 1964. С. 692-694.

100. Губен-Вейль. Методы органической химии. Т. 2. Методы анализа. М.: Химия, 1967. С. 453-454.

101. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541 с.

102. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.

103. Sheldrick G.M. SHELXTL PLUS. PC Version. A System of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data. Rev. 5.02. Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Germany, 1994.

104. Стрельцов B.A., Заводник B.E. /У Кристаллография. 1989. Т. 34. Вып. 6. С. 1369-1375.

105. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen A. J., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1987. SI. P. 1-19.I