Экспериментальное и теоретическое исследование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Мелёхина, Надежда Кузьминична
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Тула
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
На правах рукописи
МЕЛЁХИНА Надежда Кузьминична
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 1,5-ДИНИТРО-3-АЗ АБИЦИКЛ О [3.3.1 ] НОН-6-ЕНОВ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
Тула 2003
Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета имени Л.Н. Толстого
Научные руководители:
доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович
кандидат химических наук, доцент Шахкельдян Ирина Владимировна
V
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Каминский Александр Яковлевич кандидат химических наук, доцент Макрушин Николай Анатольевич
Ведущая организация: Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева _
Защита диссертации состоится 3 декабря 2003 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета КМ 212.271.03 в Тульском государственном университете по адресу: 300600, Тула, пр. Ленина, 92, учеб. корп. 9, ауд. 101.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета.
Автореферат разослан 31 октября 2003 п
Учёный секретарь
диссертационного совета /З^л/ Асулян Людмила Дмитриевна
2.005-А 17?48
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Бициклические соединения привлекают к себе внимание химиков вследствие наличия у этих веществ уникальных физических и химических свойств, что делает их интересными моделями для изучения теоретических проблем конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, передачи электронных эффектов и т.д. Особый интерес вызывают производные азабицикло[3,3.1]нонана, которые помимо большой теоретической значимости имеют широкое синтетическое применение, в частности, для получения адамантановых структур. Введение в структуру молекулы бициклического соединения гетероатомов приводит к расширению возможности их применения для практических целей, например, в качестве физиологически активных веществ. Так, 3(7)- или 9-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент входит в структуру многих природных алкалоидов и биологически активных соединений с широким спектром фармакологических свойств. Они проявляют ганглиоблокирующую, гипотензивную, антитром-бозную, антивирусную, противоспазменную, противокашлевую активность. Некоторые из них обладают нейротропными и психотропными свойствами, могут быть использованы при лечении аллергии, астмы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, сахарного диабета, онкологических заболеваний, обнаруживают свойства анальгетиков и бронхолити-ков. Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является их ярко выраженная антиаритмическая активность. Кроме медицинского назначения азабицикло[3.3.1]нонаны представляют практический интерес в качестве комплексообразователей с солями металлов, антиоксидантов, ускорителей вулканизации резины и др. Многогранность применения производных азабицикло[3.3.1]нонана стимулирует исследования их физических и химических свойств, а также разработку новых, эффективных, с точки зрения технологии и селективности, методов синтеза указанных азотистых гетероциклов.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого по теме «Изучение нуклеофиль-ных реакций ароматических нитросоединений», а также выполнена в рамках работы по грантам Министерства науки и технологий РФ (расп. ГКНТ РФ № 4/00, 2000 г.), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 01-0396002), губернатора Тульской области (№ ГШ 72/Д0037, 2000 г., № ГШ 72/Д0057-Ф, 2001 г., № ГШ 72/Д0209, 2001 г.), единому заказ-наряду Минобразования РФ на 1999-2003 г. г.
Целью работы является: • установление структуры динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана методами молекулярной спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и
квантовой химии;
• изучение свойств бициклических соединений физико-химическими методами;
• разработка методов функционализации 3-азабициклононанов на примере реакций алкияирования, галогенирования и гидролиза.
Научная новизна и практическая ценность работы. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, 1D и 2D ЯМР), рентгеноструктурного анализа и квантовой химии изучено строение широкого ряда динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада исследуемых соединений под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции.
Разработаны методы функционализации ненасыщенных нитропроиз-водных ряда 3-азабициклононана. Впервые показано, что при галогенирова-нии 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-X-3-R-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.0э,7]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что N-алкилирование 6(7)-К-3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов метилиодидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя R в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной HCl происходит гидролиз виниловых эфиров 3-Я-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с образованием соответствующих 3-аза-бицикло[3.3.1]нон-7-онов. В ходе исследований синтезировано 84 ранее не описанных в литературе органических соединений.
Апробация работы. Результаты работы были доложены на 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста (Суздаль, 2000), международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2002» (Москва, 2002), международной конференции по производству и' применению химических реактивов и препаратов (Уфа-Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), научных конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. JI.H. Толстого 1999-2003 г.г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 3 статьи, 8 тезисов докладов на конференциях.
Положения, выносимые на защиту:
• молекулярная структура 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.11нон-6-енов;
• физико-химические свойства исследуемых соединений;
• методы функционализации ненасыщенных нитропроизводных 3-азабициклононана. .
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 6 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по химии азабицикло[3.3.1]нонанов. В последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Объем работы составляет 162 страницы, 22 таблицы, 16 рисунков. Список литературы насчитывает 235 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Установление молекулярной структуры и конформации нитропроизводныхЗ-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-ена
Гибкая система бицикло[3.3.1]нонана является удобной моделью для решения большого комплекса проблем конформационного анализа. Для самого бицикло[3.3.1]нонана можно представить три свободные от углового напряжения конформации кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна. Вместе с тем, в любой из этих конформаций возможно дестабилизирующее взаимодействие несвязанных атомов. Согласно данным квантовохимических расчетов (АИщег Ы.Ь., ¡971) конформация двойного кресла является более стабильной, чем конформация кресло-ванна (разность энтальпий составляет 11.4 кДж/моль). Вышеуказанные структуры являются предельными, и естественно, что при введении в молекулу гетероатомов или кратных связей будет наблюдаться более или менее значительное искажение этих идеальных форм, что приведет к уменьшению напряжения.
1.1. Оценка устойчивости конформаций замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов методами квантовой химии
Результаты расчетов методом РМЗ наиболее вероятных конформаций 3-, 3,7- и 3,6-ди-, 3,6,7-тризамещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов (1-77) (табл. 1-4) показали, что более устойчивыми для всех соединений являются конформации кресло-софа (А и Б), причем различие в энтальпиях образования варьирует в достаточно широких пределах (0.42-22.7 кДж/моль). Увеличение длины цепи Ы-алкильной группы повышает устойчивость молекул (~20 кДж/моль на каждое дополнительное метиленовое звено), что можно объяснить увеличением конформационной подвижности заместителя. Введение в положение 3 2-бромэтильной или бензильной групп дестабилизирует соединения, тогда как гидроксил- и карбоксилсодержащие заместители резко повышают устойчивость азабициклононанов, что, очевидно, связано с возможностью образования внутримолекулярных Н-связей. Для соединений с неполярным заместителей при гетероатоме наиболее устойчива конформация с э«<Эо-расположением >1-алкильных групп. Гидрокси- и карбоксиал-кильные группы предпочтительнее занимают экзо-положение.
Таблица 1
Энтальпии образования конформаций 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-енов,
рассчитанные методом РМЗ
№ соединения 3-Я Ши кДж/молъ
гК /Л Я— М: !\ ч$ ОзЫ В Я ОгЫ Г
I ^ А я Б
1 Ме 2.51 0.84 8 37 5.02
2 Е1 -1925 -22.18 -14 23 -18.41
3 н-С3Н7 -43 4В -45.11 -35.82 -39.13
4 /-С3Н7 -44.44 -33.77 -37 20 -29.13 с
5 Н-С4Н9 -64.28 -67.84 -56.62 -59.93
£ Н-С5Н11 -87.13 -88.59 -79.61 -82.69
7 СН2СН2Вг 15 48 11.0 21.34 20.50
8 СНгРИ 118.41 117.57 121.75 121.75
9 1 -бицикло- 12.09 -34.02 а а
[2 2 1]гексилэтил
10 СН2СН2ОН -180.75 -182.84 -171.96 -171.96
11 СН(С2Н5)СН2ОН -228.87 -205.43 -226.77 -207.11
12 СН2С02Н -363.59 -361.92 -350.37 -354.80
13 (СН2)2С02Н -386.18 -385.77 -378 65 -378.65
14 СН(С02Н)СН2С02Н -735.13 -722.16 -719.23 713.37
15 СН(С02Н)СН2С0Ш2 -523.0 -51045 -509.19 -500.83
16 СН(С02Н)(СН)2С02Н -764.84 -745.59 -745.17 -750 61
Примечание а Геометрия молекулы не оптимизируется.
Таблица 2
Энтальпии образования конформаций 3,7 -дизамеи(енных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов,
рассчитанные методом РМЗ
№ соединения 7-Я1 3-Я2 ДЯг, кДж/моль
А ым Б _К, N02 о2ы В Я2 г
17 ОСНз Ме -160.58 -160.87 -157.61 -157.35
18 ОСН, СН2СН2ОН -341.83 -345.18 -328 86 -328.44
19 СО№2 СН2СН2ОН -33932 -338.49 -332.21 -330.54
20 С02Н СН2СН2ОН -546.01 -543.92 -535 97 -535.97
21 С02СН3 СН2СН2ОН -507.52 -510.87 -495 39 -500 41
22 СЫ СН2СН2ОН -22.59 -20.92 -12.97 -11 72
23 ОСН3 (СН2)2С02Н -547.81 -55036 -540.69 -536.22
24 С02Н СНз -36233 -361 50 -357.73 -355.22
25 со2н С2Н5 -387.44 -383.25 -380.33 -376.14
26 со2н н-СзН, -407.86 -406.56 -398.94 -399.61
27 СО;Н |-СзН, -405.14 -399.36 -399.95 -403 38
28 со2н н-С4Н» -432.63 -427.19 -422.58 -422.17
29 со2н н-С5Н„ -451.25 -451.67 -446 97 -445.17
30 со2н СН2СН2Вг -349.78 -347.69 -342.67 -330.12
31 сош2 Ме -158.28 -156.10 -148.93 -152.38
32 со2н сн2со2н -727.60 -724.25 -713.79 -717.14
33 со2н (СН2)2С02Н -74935 -74935 -740.99 -741.41
34 соын2 (СН2)2С02Н -544.84 -550.24 -534.46 -537.84
35 С02СНз (СН2)2СОгН -717.22 -718.85 -651.32 -708.26
36 СОЫ(СН2)5 (СН2)2С02Н -586.72 -599.65 -586.93 -588.47
37 сы (СН2)2С02Н -226.56 -224 63 -214.83 -221.24
Таблица 3
Энтальпии образования конформаций 3,6 -дизамещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов,
рассчитанные методом РМЗ
№ соединения 6-Я1 з-а2 Д#г, кДж/моль
А /зу Б т в Ю Г
38 Вг Ме 46.83 48.08 54.86 50.80
39 0(СН2)2С1 Ме -180.66 -182.17 -177.06 -179.79
40 С1 Ме -13.22 -11.55 -5.69 -8.33
41 осн, Ме -149.70 -147.60 -141.19 -144.88
42 ОМе (СН2)2ОН -331.37 -332.21 -323.84 -322.59
43 Вг (СН2)2ОН -135.14 -132.21 -127.19 -133.05
44 Ме (СН2)2ОН -210.87 -212.55 -203.34 -201.67
45 С1 (СН2)2ОН -19539 -194.97 -187.44 -186.19
46 С02Н (СН2)2ОН -532.21 -540.15 -523.84 -529.69
47 СКСНгЪОН (СН2)2С02Н -755.72 -729.10 -714.84 -710.65
48 Ме СНгС02Н -393.7 -391.62 -379.07 -384.09
49 Вг сн2со2н -318.44 -315.89 -305.43 -309.62
50 С1 сн2со2н -377.82 -373.63 -363.59 -367.77
51 ОМе сн2со2н -51631 -514.21 ' -501.66 -506.26
52 Вг (ОЩЮгН -340.16 -339.86 -334.8 -333.42
53 С! (СН2)2СОгН -400.62 -391.79 -392.75 -391.79
54 ОМе (СНгЬСОгН -537.93 -537.88 -530.32 -527.16
55 счсн^а (СН2)2СОгН -567.98 -569.02 -558.02 -558.06
56 Ме (СН2)2СОгН -416.18 -423.0 -408.82 -405.88
57 С02Н Ме -356.18 -352.13 -344.55 -348.23
58 со2н Е» -380.58 -375.30 -34739 -371.03
59 СОгН н-С3Н, -403.09 -395.93 -392.75 -394.05
60 СОзН '-С]Н7 -398.11 -387.56 -392.54 -388.90
61 СО;Н Н-С4Н9 -425.59 -421.12 -393.13 -408.23
62 СОМ(СН,)5 Ме -190.97 -190.31 а -188.61
63 СОМ(СН2), Е1 -215.88 * а
64 со2н (СН2)2С02Н -742.97 -739 65 -712 15 -727.22
65 С02Ме (СН2)2С02Н -71132 -705.34 -699 65 -697.85
66 ОРЬ Ме -5.65 -5.02 -0.43 -3 06
67 ОРИ (СН2)2ССЬН -396.04 -391.17 . -381.76 -381.78
Примечание а Геометрия молекулы не оптимизируется.
Таблица 4
Энтальпии образования конформаций 3,6,7 -тризамещенных 1,5-динитро-3-азабицикпо[3.3.1]нон-б-енов,
рассчитанные методом РМЗ
ДЯг, кДж/моль
№ сое-дине 6-Я1 7-Я2 3-Я3 \з ¿Г к2 Б ЯЗ—ы
-ния А о2н Я1 К В Я' ^ Г
68 ОМе CONH2 |-С3Н7 -341.75 -332.80 -339.48 -333.50
69 ОЕ1 СОЫН2 1-С3Н7 -365 84 -370.83 -362.34 -357 37
70 С1 СОЫН2 г-С,Н, -213.4 -195.74 -204.09 -200 80
71 С1 соын2 СНз -165.86 -161.39 -156 33 -158 63
72 С1 СОМН2 с2н5 -188.02 -183.29 -179.13 -180 83
73 ОМе СОЫН2 сн2со2н -666.04 -661.50 -661.28 -654.62
74 <Ж СОЫН2 сн2со2н -685.19 -685.62 -679.13 -674.73
75 ОМе СОЫН2 (СН2)2С02Н -691.44 -687.62 -677.25 -679.07
76 ОЕ1 СОЫН2 (СН2)2С03Н -713.38 -711.66 -702 03 -700.49
77 С1 СОЫНг (СН2)2С02Н -552.25 -548.90 -545.01 -545 01
1.2. Особенности спектров ЯМР синтезированных соединений
Для конформационного анализа исследуемых соединений в растворе были использованы одно- и двумерные спектры ЯМР. В качестве объектов, кроме соединений из таблиц 1-4, были использованы 3-азабициклононаны 78-112.
78-112
Ri=H (78-107), Me (108), 0(СН2)20Н (109,110), С02Н (111), OPh (112), R2=H (78, 79, 108-112), OMe (80-83, 92), СОгН (102, 103), С02Ме (96, 98), CONH2 (95, 97), CON(C2H5)2 (99), C0N(C2H4)20 (101), CON(CH2)s (100), OPh (104), OCH2CF3 (84-87, 91, 93, 94), OCH2(CF2),CF2H (90), OCH2C2F4H (88,89), OC6H4-4-F (105), SPh (106), 2-(3,1-бензоксазинон-4-ил) (107); R)=Me (84, 88, 90, 96, 104-109), Et (80, 85, 112), Pr (81), /-Pr (82, 95), C2H4Br (83, 87, 111), C2II4OH (91), CH2Ph (86, 89, 110), CH2C02H (92, 93, 97-101), (CH2)2C02H (94), -(CH2)2- (102), -(CH2)4- (103), i-C5H,i (78), C(CH2OH), (79)
Характерные особенности спектров ЯМР *Н и |3С синтезированных веществ целесообразно рассмотреть на примере простейшего соединения - 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена(1).
Рис. 1. Спектр ЯМР 'Н (250 МГц, CDCl3) 3-метил-1,5-дииитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-ена (1)
В спектре ЯМР 'Н исследуемого соединения (рис. 1) сигналы олефи-новых протонов Н6 и Н7 наблюдаются в наиболее слабом поле в области 8 6.0 м.д. Диастереотопные протоны Н8 образуют с соседним протоном Н7 в спектре ЯМР 'Н АВХ -систему. АВ часть спектра состоит из дублета дублетов (2J 17.0 , 3J 2.5 Гц) протона Н8СИ(/„ и дублета (V 17.0 Гц) протона Н8Ы„ при 8 2.80 и 2.47 м.д. Метиленовые протоны Н2, Н4, Н8, Н9 образуют группы дублетных
сигналов в области 8 2.4 -3.3 м.д., а синглет в сильном поле (5 2.43 м.д.) соответствует протонам ЫМе-группы. При отнесении сигналов диастереотопных СН2-протонов пиперидинового фрагмента мы учитывали известный факт, что сигналы аксиальных протонов в шестичленных циклах расположены в более высоком поле, чем экваториальных протонов, что обусловлено диамагнитной анизотропией С-С связей. Кроме того, ширина сигналов экваториальных протонов на половине высоты равна ~5.0 Гц, что обусловлено способностью протонов Н2С,, Н4С, Н9е, лежащих в одной плоскости, к дальнему взаимодействию друг с другом (^-взаимодействие), тогда как аксиальным протонам кольца соответствуют более узкие сигналы (~2.5 Гц). В спектре ЯМР |3С соединения 1 (рис. 2) наблюдаются сигналы 8 неэквивалентных атомов углерода, которые определяются из двумерных спектров гетероядерной |3С-'Н корреляции тос и ШВС.
с' (.'
а
с* ММ«
«Й*
Ю
Рис. 2. Спектр ЯМР С (62.9 МГц, СйС13) 3-метш-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I)
Конформация соединения 1 в растворе была определена с помощью ядерного эффекта Оверхаузера (рис. 3). Наличие в ИОЕ8У спектре исследуемого соединения корреляционных пиков, соответствующих 1,3-взаимо-действию пространственно сближенных аксиальных атомов Н2а, Н^ и Н9а, а также отсутствие в спектре контакта мостикового протона И9а и ЫМе-группы, однозначно указывает на креслообразную конформацию азотсодержащего цикла в молекуле исследуемого соединения. Экваториальное положение заместителя при гетероатоме следует из наблюдаемых в спектре N0-£5У его контактов с экваториальными протонами Н^. и Н7С„ Сделанный вывод согласуется с тем, что сигналы аксиальных протонов Н2а и Н4„ смещены в сильное поле по сравнению с экваториальными Н2,, и Н4С, (Зас 0.82 и 0.64 м.д.) вследствие о-делокализации неподеленной пары электронов атома азота
/ирамс-копланарными связями С2(4)-Н. Таким образом, согласно данным ЯМР, пиперидиновый цикл соединения 1 в растворе находится в конформа-ции кресло с экваториальным положением КМе-группы.
Ж^У дц
АЛ ^ № И
/Л _______V
Ме/4£.
"1
«л,
Рис. 3. Двумерный Н- Н корреляционный спектр ЯЭО (1ЧОЕБУ) З-метил-1,5-динитро-3-азабщикпо[3.3.1]нон-б-ена (1)
Сравнительнй анализ спектров ЯМР 3-, 3,6- и 3,7-ди-, 3,6,7-три-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов (1-112) позволил выявить их основные особенности, которые подтверждают сделанный на основе молекулярного моделирования вывод о строении исследуемых соединений.
2. Изучение свойств нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена физико-химическими методами
2.1. Диссоциативный распад под действием электронного удара
С целью установления связи между строением синтезированных нами бициклических соединений и их поведением под действием электронного удара были проведены масс-спектрометрические исследования производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, содержащих различные замести-
тели как в циклогексеновом, так и в пиперидиновом фрагментах бицикло-нонановой системы. Анализ полученных данных показал, что для исследуемых соединений в зависимости от природы и расположения заместителей начало фрагментации реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей, содержащихся в циклогексеновом и пиперидиновом циклах (схема 1). Причем, для ряда би-циклононанов один из этих путей может доминировать, для других же серий соединений они являются конкурирующими процессами.
сн2 ф,
я, м*
Я)
м-мо
Б ■ N02
-ОН'
л г"2 л
,-сц +
ж ^ 1
<¡>6 1 СИ, ф,
-ода.
Щ М-Ж>2
N0;
,-Щ- +
к
Кз
М" N0" ОН
Ф,
<ь
ф4
2.2. Исследование стабильности 3-азабицикло[3.3.1/нонанов термогравиметрическим методом
Методом дериватографии произведена оценка термической устойчивости ряда 3-азабициклононанов. Все незамещенные в циклогексеновом фрагменте динитросоединения (1, 7, 8, 10) являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным эндоэффектом в области температур ниже 110° С (табл. 5), тогда как для большинства карбоксипроиз-водных эядоэффект лежит в области температур 120-200° С.
Таблица 5. Данные оценки термической устойчивости производных 1,5-
динитро-3-азабицикло[3,3.1]нонанов
дгг ДТА
дине- Стадия Начало, Мак- Окон- ря массы, Начало, Макси- эффект,
ния процесса "С симум, °С чание, °С %) "С мум, "С кДж/моль
24 1. плавление - - - - 175 180 -9.9
2. разложение 185 193 200 39.5 183 191 164
3. разложение 258 282 335 51.4 252 280 -
25 1. плавление - - - - 158 170 -14.6
2. разложение 180 192 220 36 4 179 190 132
3. разложение 225 275 385 50.1 223 277 -
33 1. плавление - - - - 195 197 -6.4
2. разложение 198 208 228 28.1 196 206 184
3. разложение 250 320 350 47.9 250 317 -
28 1. удаление 80 105 120 5.4 95 105 -
растворителя
2. плавление - - - - 120 132 -24 2
3 разложение 153 178 204 176 155 180 48 5
4. разложение 205 243 305 42 2 207 245 -
30 1. разложение 185 195 212 169 187 196 ' 267
2. разложение 212 240 270 29.5 225 243 -
32 1. удаление 80 91 95 9.7 78 88 -68.1
растворителя
2. разложение 191 200 220 36.5 190 198 169
3. разложение 225 255 310 51.2 225 310 -
20 1. плавление - - - - 155 165 -
2. разложение 165 177 208 25.6 164 176 196
3. разложение 207 280 350 49.8 208 295 -
102 1. удаление 68 88 100 4.7 68 88 -
растворителя
2. разложение 180 202 211 21.4 182 203 269
103 I. разложение 187 193 206 56 5 186 192 363
8 1. плавление - - - - 40 44 -
2. разложение 255 292 323 37.6 257 294 317
1 1 плавление - - - - 76 80 -
2 разложение 233 255 305 38.4 235 257 455
7 1. плавление - - - - 76 78 -
2. разложение 210 218 238 12 5 211 220 749
10 1. плавление - - - - 105 108 -
| 2. разложение [ 190 | 205 | 220 | 15.0 | 192 [ 200 | 273 3. Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов
Возможность изменения свойств синтезированных веществ в желаемом направлении крайне важна для получения биологически активных веществ и изучения зависимостей "структура-свойство". Наличие в молекуле синтезированных соединений таких реакционных центров, как высокоосновный третичный атом азота пиперидинового цикла, эидоциклическая двойная связь, нитрогруппы и заместители в положении 3, 6 и 7, открывают широкие возможности для их химической модификации.
Интерес к реакции Ы-алкилирования обусловлен тем, что перевод нейтральных азотсодержащих гетероциклических соединений в четвертичные соли изменяет соотношение гидрофильность/липофильность веществ, что имеет существенное значение, например, для процессов связывания с ферментами и рецепторами, при транспорте через мембраны, поступлении в клетки и распределении между тканями.
Алкилирование метилиодидом в ацетонитриле при температуре 50°С дает 6(7)-3-К-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иоди-ды 113-121 (схема 2), состав и строение которых подтверждены элементным анализом, а также спектральными методами.
113-121
R = Н (113), 6-СН, (114), 6-ОСН, (IIS), 6-0(СН2)2С1 (116), 6-OPh (117), 6-С1 (118), б-Вг (119), 7-
ОСН, (120), 7-CONH2 (121)
На выход четвертичных солей существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 6 или 7 субстрата. Данные, представленные в таблице 6, свидетельствуют о том, что наличие электроноакцепторных групп снижает выход целевых продуктов по сравнению с незамещенным соединением, а введение электронодонорных заместителей - повышает. Полученные результаты отражают общйе закономерности, характерные для электрофиль-ных процессов. Однако, принципиальное значение имеет природа заместителя в положении 3. При использовании в качестве субстратов производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащих при атоме азота другие заместители,
V
3.1. Алкилирование 6(7)-замещенныхЗ-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1/нон-6-енов
(2)
такие как Е1, Е1Вг, СН2РИ, СН2С02Н, ЕЮН, СН(С2Н3)СН2ОН, нам не удалось получить продукты алкилирования. Это свидетельствует о значительных сте-рических препятствиях, создаваемых более объемными группами, для атаки атома азота метилиодидом. Отчасти этот вывод подтверждается и тем фактом, что использование в реакции этилиодида также не привело к желаемым продуктам даже в реакции с И-метильными производными 3-азабицикло-нонана.
Таблица 6. Зависимость выхода продуктов алкилирования 113-121 от при_роды заместителя /? в положении 6 или 7 субстрата_
№ соединения Я Выход, % № соединения Я Выход, %
115 6-ОСН, 95 117 6-ОРЬ 54
120 7-ОСН, 87 121 7-СОШ2 46
114 6-СНз 87 118 6-С1 45
116 6-0(СН2)2С1 83 119 6-Вг 42
ИЗ н 73
Состав и строение продуктов реакции алкилирования были подтверждены данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. В ИК спектрах синтезированных соединений наиболее характеристичные полосы валентных колебаний С=С-связей и Ы02-фупп смещены в область более высоких частот по сравнению с аналогичными сигналами в спектре исходных веществ, что обусловлено появлением положительного заряда на атоме азота. Последний также является причиной сильного смещения в слабое поле (Д<5 -1.0 м.д.) сигналов метиленовых протонов Н2,4 (д 4.11-4.66 м.д.) и неэквивалентных И-метиль-ных групп ((5 3.52, 3.53 м.д.) по сравнению с сигналами этих протонов исходных соединений (<5 2.5-3.5 и ~2.5 м.д., соответственно) в спектрах ЯМР 'н.
Близкие значения геминальных КССВ протонов пиперидинового цикла в спектрах ЯМР 'Н четвертичных солей и исходных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов указывают на то, что пространственное строение бициклононенов после кватернизации существенно не меняется, о чем свидетельствует и проведенное рентгеноструктурное исследование* одного из синтезированных соединений - иодида 3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ена (113). Согласно полученным данным (рис. 4), катион четвертичной соли сохраняет конформацию исходного соединения. Пиперидиновый цикл в исследуемом соединении находится в конформации кресло. Длины связей С-несколько превосходят обычную величину (1.499 А) для этого типа связей, что свидетельствует о возникновении стерических затруднений в катионе исследуемого соединения. Это подтверждается также наличием целого ряда укороченных внутримолекулярных контактов в данном фрагменте катиона: С ...С" 3.30 А (3.42 А, здесь и далее в скобках приведена сумма ван-
* Автор выражает благодарность О Я. Борбулевичу и член-кор. РАН М.Ю. Антипину (ИНЭОС РАН, г. Москва) за проведение рентгеноструктурного анализа.
дер-ваальсовых радиусов соответствующих атомов), С8...С" 3.24 А, С7...Нпс 2.68 А (2.87 А), С8...Н11С 2.77 А, Н2В...НИВ 2.21 А (2.32 А), Н4В...Н,0В 2.02 А.
Восемь атомов водорода находятся в ближайшей координационной сфере иодид-иона, образуя укороченные контакты 1...Н на расстоянии, меньшем суммы ван-дер-ваальсовых радиусов атомов С и Н, равной 3.30 А: 1'...Н2Й 2.92 А, 1'...Н|,В
3.12 А, 1,...НбВ' (1+х, 1+у, г) 3.24 А, 1'...Н4А' 3.00 А, 1'...Н4В" (1-х, 0.5+у, 1г) 3.09 А, 1'...Н9В" 2.94 А, 1'...Н,0В"
3.13 А, 1'...Н9А'' (1+х, у, 1+2)2.91 А.
Интересно, что все эти контакты за
, _ . .. - , исключением ]1...Н6В 3.24 А также
Рис. 4. Молекулярная структура 3,3- „
| димет 15 динит о-З азониа короче так называемой средне-
име ил- , - ини ро- - н - статистической длины (3.13 А) кон-
6ицикпо[3.3.1]нон-6-ениодида(113) такта| д
Стерическая "перефуженность" молекул синтезированных соединений объясняет особенности их распада при электронном ударе. В отличие от исходных азабициклононанов, характерным для четвертичных солей является первоначальная диссоциация связей С-Ы гетероциклического фрагмента, сопровождающаяся отщеплением диметиламинокатиона Ме2»+ (т/г 44), который далее, теряя молекулу водорода, превращается в циклический амин с т/г 42, относительная интенсивность пиков которого в спектрах очень высокая, а иногда - максимальная. Другой путь фрагментации связан с отрывом молекулы метилиодида и образованием катиона Фь диссоциация которого сопровождается постадийным элиминированием радикальных частиц N0", ОН", N02* или заместителя Я в циклогексеновом фрагменте.
Анализ данных термогравиметрии (ДТГ и ТГ) показал, что для всех исследуемых соединений наблюдаются две четко выраженные стадии уменьшения массы, первая из которых сопровождается эидоэффектом, вторая - эюоэффектом. Сравнение рассчитанных и экспериментальных величин уменьшения массы (Дтп) позволяет предположить, что первая стадия термолиза (115-220 °С) является реакцией дезалкилирования и сопровождается выделением метилиодида с образованием соответствующих производных ^ 1,5-динитро-3-азабициюю[3.3.1]нон-б-ена. Процесс характеризуется тепло-
вым эффектом, величина которого варьирует в пределах от -96 кДж/моль для соединения 120 до -264 кДж/моль для соединения 116, и относительно высокими значениями энергии активации (101-163 кДж/моль), что свидетельствует о большой устойчивости четвертичных солей. Вторая стадия деструкции (218-310 °С) для большинства соединений, наоборот, сопровождается значительным тепловым эффектом (163-361 кДж/моль) и низкими значениями
энергии активации (40-110 кДж/моль). Исключение составляют соединения 115, 116, 120 с алкоксильными группами в положении 6 или 7, для которых величина теплового эффекта лежит в пределах 71-94 кДж/моль.
3.2. Галогенирование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов
Одним из подходов к модификации молекулы азабициклононена является функционализация двойной связи в реакциях электрофильного присоединения. В качестве модельной, позволяющей изучить реакционную способность С=С связи циклогексенового фрагмента бициклической системы, была выбрана реакция галогенирования. *
Результаты эксперимента оказались неожиданными, поскольку в реакции брома с 1,5-динитиро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-еном (1) в СС14 продукт присоединения галогена по двойной связи - 3-метил-6,7-дибром-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан (II) не был получен (схема 3). При добавлении двухкратного избытка Вг2 из реакционной смеси в виде оранжевого осадка выпадает 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03,7]-нонантрибромид (122). В пользу того, что выделенное соединение 122 имеет структуру четвертичной аммониевой соли и содержит комплексный трибро-мид-анион, указывает характер ИК и ЯМР спектров и данные элементного анализа. В ИК спектре обнаружены полосы средней силы при 760-680 см'1, соответствующие колебаниям связи С-Вг. Отсутствие в спектре полосы колебаний связи С=С свидетельствует о насыщенном характере соединений.
R = СН, (122,134), С2Н, (123,135); С.,Н, (124,136); /-С,Н, (125,137); С4Н, (126,138); С5НИ (127, 139); (СН2)2ОН (128,140), СН(С2Н,)СН2ОН (129,141); (СН2)2Вг (130,142); CH2Ph (131,143); 1-бицикло[2 2.1]гексилэтил (132,144), i-CsHM (133,145)
Для проведения конформационного анализа полученного соединения были записаны двумерные спектры ЯМР трибромида 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03-7]нонана (122). Спектр ЯМР !Н соединения 122 представляет собой сложную десятиспиновую систему, однако ана-
лиз его упрощает наличие в молекуле связи C7-N3, благодаря которой пипе-ридиновое и циклогексановое кольца жестко фиксируются в конформации кресло. Наблюдаемая в спектре НМВС вицинальная КССВ между протонами метильной группы и атомом С7 свидетельствует о наличии ковалентной связи C7-N3. Экваториальный протон Н80 согласно данным квантовохимических расчетов молекулы соединения 122 методом РМЗ, находится на расстоянии 2.47 А от протона Н2С. Следовательно, для этих протонов должен наблюдаться эффект Оверхаузера, что и было подтверждено Л'О/КУ-экспериментом. Спектр ЯЭО указывает на близкое расположение аксиальных протонов пипе-ридинового цикла Н2„, Н4„ и Н9„, что подтверждает его кресловидную кон-V формацию. Корреляционный пик в спектре протона Н7 и протонов N-
метильной группы также свидетельствует об их пространственной близости и, следовательно, наличии связи C7-N3 (расчет межпротонного расстояния Н7-Ме дает величину 2.62 Ä). Отметим, что в спектре ЯМР 13С соединения 122 отсутствуют сигналы атомов углерода двойной связи в области 120-140 м.д.
Отдельно следует рассмотреть вопрос о стереохимии атома С6 в молекуле соединения 122. Об аксиальном положении атома брома в циклогекса-новом фрагменте (65-конфигурация) говорят следующие данные. В COSY-спектре гомоядерной 'Н-'Н корреляции фиксируется кросс-пик, обусловленный ^-взаимодействием протонов Н9а и Н6, что предполагает экваториальную ориентации последнего. В <¥0£5У-спектре наблюдается корреляционный пик протонов Н4С, и Н6, обусловленный близостью их расположения относительно друг друга. Оптимизация геометрии молекулы соединения 122 с экваториальной и аксиальной ориентацией атома брома в положении 6 дает значения межатомных расстояний Н6-Н4С, 3.81 и 2.49 Ä, соответственно. Следовательно, ЯЭО возможен только между диэкваториально расположенными атомами Н6е и Н4е.
Таким образом, анализ спектров ЯМР показал, что в результате реакции был получен 65-стереоизомер, т.е. продукт aw/им-присоединения. Следовательно, образующемуся при атаке бромом молекулы азабициклононена катиону, можно приписать мостиковую структуру I. В образовавшемся ион-молекулярном комплексе I вследствие насыщения пространственное строение циклогексанового фрагмента меняется: из конформации софа он переходит в более энергетически выгодную конформацию кресло, что делает стери-чески возможной 3,7-циклизацию в результате внутримолекулярного алки-лирования атома азота пиперидинового цикла под действием карбокатиона III. Образование последнего происходит при участии второй молекулы ^ брома, которая способствует отщеплению бромид-иона от дибромпроизвод-
ного II за счет образования комплексного аниона Вг3", т.е. реализуется три-молекулярный механизм реакции, в результате чего конечный продукт выделяется в виде четвертичной бромониевой соли.
Круг синтезированных трибромидов был расширен введением в реакцию галогенирования ряда 3-азабициклононенов, содержащих различные заместители у атома азота пиперидинового цикла, в результате чего с коли-
чественным выходом получены 6-бром-3-11-1,5-динитро-3-азониатрици1сло-[3.3.1.03,7]нонан трибромиды (122-133).
Установлено, что на ход реакции оказывает влияние природа растворителя. Бромирование в малополярных растворителях при различных температурах приводит к образованию с выходом 68-96% трибромидов. Проведение реакции в полярных средах сопровождается образованием смеси моно- и трибромидов, с преимущественным содержанием первого. Обработкой полярными растворителями удалось с количественным выходом перевести трибромиды в монобромиды 134-145. Аналогичный переход может быть осуществлен также и термическим способом при нагревании трибромидов выше 130°С.
Бромирование 7-карбамоил-3-метил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (31) и 6-хлор-3-метил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (40) сопровождается образованием молекулярных комплексов 146 и 147, в которых азабициклононаны выступают в роли донора, а галоген - акцептора неподеленной электронной пары атома азота. Анализ спектров ЯМР полученных соединений указывает на их ненасыщенный характер: в спектре ЯМР 'н наблюдается поглощение олефиновых протонов при 5 6.0-6.75 м.д., а в спектре ЯМР |3С атомам углерода С=С связи соответствуют сигналы в области 125-135 м.д. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что электрофильное присоединение галогена по двойной связи данных субстратов в условиях нашего эксперимента не происходит.
Хлорирование З-Л-производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена газообразным хлором в аналогичных бромированию условиях приводит только к монохлоридам 148-158.
Обработка соединений 134,135, 148, 149 раствором метоксида натрия в метаноле при комнатной температуре приводи? к образованию 8-галоген-З-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 159-162 (схема 4). Вероятно, данный процесс происходит через стадию дезалкилирования с образованием промежуточных дигалогенпроизводных IV, которые под действием МеОТЯа дегидрогалогенируются в конечные продукты. Строение соединений 159-162 следует из рассмотрения их спектров ЯМР. Дублет дублетов (V 9.7, 4.3 Гц) олефинового протона Н7 наблюдается в наиболее слабом поле при б 6.25-6.35 м.д. Дублеты протонов Н6 и Н8 фиксируются в области 5 6.01-6.16 и 5.26-5.40 м.д., соответственно. Диастереотопные протоны Н2, Н4 и Н9 образуют группу из шести разрешенных дублетов (V 10.25-11.7 Гц) в области 5 2.5-3.5 м.д.
Я = СН, (148); С2Н5 (149); С,Н7 (150); 1-С,Н, (151); н-СЛ, (152); С)Н„ (153); /-С,Н„ (154); (СНг)2Вг (155); СН2РЬ (156); (СН2)2ОН (157); (СН2)2СООН (158)
Сигналы атомов углерода двойной связи в спектре ЯМР (3С полученных аза-бициклононенов наблюдаются при 6 125-131 м.д.
(4)
134,135,148,149
Н Hai IV
159-162
№<111(159,161), Сг11,(160,162); На1=Вг(159,161); СЦ160, 162)
3.3. Гидролиз 3-Я-7-метокси-1,5-дипитро-3-азабии1икло-[3.3. Цпоп-6-енов
В качестве примера для изучения модификации заместителей, находящихся в цикпогексеновом фрагменте, была выбрана реакция гидролиза 7-метоксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 13, 17, 18, 23, 80-83, 163, 164, синтезированных исходя из 3,5-динитроанизола, которые, являясь сопряженными виниловыми эфирами, могут служить источником насыщенных аминокетонов бициклической структуры. 7-Метокси-З-аза-бициклононаны при обработке концентрированной соляной кислотой при температуре 90-100 °С в течение 2 часов превращаются в продукты гидролиза - 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-оиы (165-174) (схема 5). Выход соединений 165-174 составил 60-90%.
165-174
R - СН, (165), С2Н5 (166), С,Н, (167), /-С,Н7 (168), н-С4Н, (169), (СН2)2Вг (170), (СН2)2ОН (171), (СН2)СООН (172), (СН2)2СООН (173), CH2Ph (174)
Гидролитическое расщепление исходных виниловых эфиров под действием соляной кислоты протекает, вероятно, через неустойчивые оксоние-вые соединения V, которые под действием воды, изомеризуются в полуаце-тали и распадаются, отщепляя метанол, с образованием аминокетонов (схема 6).
Представляло интерес на примере синтезированных соединений рассмотреть проблему конформационного строения бициклических аминокетонов. В спектре ЯМР *Н соединения 165 сигналы метиленовых протонов на-
блюдаются в виде шести дублетов с соотношением интегральных интенсив-ностей 2:2:1:1:2:2, что указывает на симметричное строение молекулы. Дублеты протонов Н6, Н8 циклогексанового фрагмента расщеплены с большей КССВ, чем сигналы протонов Н2, Н4 пиперидинового цикла (2Уое 15-16 и И Гц, соответственно), и поэтому легко определяются. Объяснением этому различию в геминальных константах могут служить результаты квантовохими-ческих расчетов методом РМЗ молекулы аминокетона 165, согласно которым карбонилсодержащий цикл является более уплощенным (валентные углы С'С2Ы3 и С'С8С7 равны 110.55 и 112.69 °) вследствие наличия тригонального зр1 атома углерода С=0 связи.
Можно было ожидать, что изменение электронной структуры атома азота аминогруппы вследствие 3,7-взаимодействия с карбонилом приведет к смещению сигналов Ы-заместителя и протонов Н2, Н4 в спектре ЯМР 'Н. Наблюдаемые для аминокетона 165 химические сдвиги сходны с положением аналогичных сигналов исходного бицикло[3.3.1]нон-6-ена 17, что служит доказательством отсутствия трансаяиуляриого взаимодействия.
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нонанов методами ИК, Ю и 20 ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и квантовой химии. Показано, что в производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ена циклогексе-новый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл -кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло.
2. Методом масс-спектрометрии электронного удара показано, что в зависимости от природы и положения заместителей в молекулах исследуе-
мых 3-азабициклононанов начальная фрагментация реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей в циклогексеновом или пиперидиновом циклах. В некоторых сериях указанные процессы конкурируют.
3. Методом ДТА и ТГ анализа произведена оценка термической устойчивости моно- и дикарбоксипроизводных азабициклононана и их незамещенных в циклогексеновом фрагменте аналогов. Все незамещенные динит-росоединения являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным эндоэффектом в области температур ниже 110° С. Для большинства карбоксипроизводных э/к)оэффект, соответствующий плавлению этих веществ, лежит в области температур от 120 до 200° С.
4. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-!1-3,3-диметил-1,5-ди-нитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкилирования производных 3-азабициклононанов метилиодидом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электронодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.
5. Обнаружено, что при взаимодействии 3-замещенных 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов с молекулярным хлором и бромом происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроиз-водных с образованием 6-галоген-3-метил-1,5-динитро-3-азониатри-цикло[3.3.1.03,7]нонан галогенидов.
6. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-З-R-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов, позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие траисаннулярного 3,7-взаимодействия в синтезированных бициклических аминокетонах.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Влияние условий синтеза на выход целевого продукта в конденсации по Манниху 1,5-дининтроциклогексена с формальдегидом и метиламином / Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко^ Н.К. Мелёхина и др.// Современные проблемы биологии и химии: Регион, сб. науч. тр. молодых ученых. Ярославль, 2000. С. 214-218.
2. Синтез и свойства производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана - потенциальных биологически активных веществ / Ю.М. Атрощенко, И.В. Шах-кельдян, Е.Г. Никифорова, Н.К. Мелёхина и др.// Тез. докл. 1-ой Всероссийской конф. по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста. Суздаль, 2000. С. 52.
3. Изучение реакции алкилирования 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов алкилиодидами / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощен-
f
• 17 5 4 о2оо?-Д
ко, В.А. Субботин и др.// Сб. науч. тр. преподавателей, аспирантов и сту-110 дентов ТГПУ им. JI.H. Толстого. Тула, 2001. С. 81-88.
4. Алкилирование производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана / Н.К. Мелёхи-на, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др.// Тез. докл. III научно-технической конф. молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева. Новомосковск, 2001. С. 258 .
5. Синтез 6(7)-3,3 -диметил-1,5-динитро-З -азониабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен иодидов / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, В.А. Суб- " ботин и др.// Матер, международ, научно-практич. конф. молодых ученых "Современные проблемы естествознания". Владимир, 2001. С. 123124. i
6. Синтез и физико-химические свойства производных 3-азабицикло-[3.3.1]нонана / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др.// Тез. докл. 1-ой между народ, конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Москва, 2001. С. 204.
7. Синтез и химические свойства 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Н.К. Мелёхина, Е.К. Мелёхина, Е.В. Алексеева // Матер, международной конф. студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2002". Секция "Химия". Москва, 2002. Т.1. С. 69.
8. Необычный пример галогенирования молекулярным бромом З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Н.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.К. Мелехина и др.// Известия ТулГУ. Серия "Химия". Тула, 2002. Вып. 3. С. 54-56.
9. Бромирование 3-замещенных 1,5-динитроЗ-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-енов / Н.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян, Е.К. Мелехина и др.// Матер. XVI международ, научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2003. С. ^5.
10. Функционализация производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Н.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко, И.ВгШахкельдян, Е.К. Мелехина и др.// Матер. XVI международ, научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2003. С. 71.
11. Новые полифункциональные производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана / Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Копышев М.В., Мелехина Н.К и др. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань, 2003, Т.1.С. 99.
Подписано в печать 27.10 2003. Тираж 100 экз. Заказ 03/126
Издательство Тульского государственного педагогического университета им. Л Н.Толстого 300026,Тула, просп. Ленина, 125.
ВВЕДЕНИЕ.•.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Строение и свойства азабициклононанов.
1.1. Установление структуры и конформаций соединений физико-химическими методами.
1.1.1. Инфракрасная спектроскопия.
1.1.2. Спектроскопия ЯМР.
1.1.3. Масс-спектрометрия.
1.2. Реакционная способность 3-азабицикло[3.3.1 ]нонанов.
1.2.1. Реакции по атому азота.
1.2.2. Реакции с участием карбонильных групп.
1.2.3. Реакции гидроксильных групп.
1.2.4. Реакции внутримолекулярной циклизации.
1.2.5. Другие реакции бициклических соединений.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2. Установление строения и свойств нитропроизводных 3-аза-бицикло[З.ЗЛ]нонанов физико-химическими методами.
2.1. Оценка устойчивости конформаций замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов методами квантовой химии.
2.2. Особенности спектров ЯМР синтезированных соединений.
2.3. Диссоциативный распад нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов под действием электронного удара.
2.4. Исследование стабильности 3-азабицикло[3.3.1]нонанов термогравиметрическим методом.
3. Алкилирование 6(7)-замещенных 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-енов.
3.1. Синтез 6(7)-К-3,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.
3.2- Установление структуры продуктов алкилирования методами молекулярной спектроскопии и РСА
3.3. Диссоциативный распад 6(7)-11-3,3-ДИметил-1, 5-динитро-З-азаниабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов под действием электронного удара.
3.4. Термодеструкция продуктов алкилирования.
4. Галогенирование 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
4.1. Синтез и строение продуктов бромирования.
4.2. Влияние условий на протекание реакции бромирования.
4.3. Бромирование 6(7)-замещенных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
4.4. Хлорирование 3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
5. Гидролиз 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6енов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.
6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.
6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.
6.2. Синтез нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
6.3. Синтез 6(7)-К-2,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.
6.4. Синтез 3-К-6-галоген-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03'7]нонан галогенидов и тригалогенидов.
6.5. Синтез 3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-онов.
6.6. Методы физико-химических исследований.
ВЫВОДЫ.
Актуальность проблемы. Бициклические соединения привлекают к себе внимание химиков вследствие наличия у веществ такого типа уникальных физических и химических свойств, что делает их интересными моделями для изучения теоретических проблем конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, передачи электронных эффектов и т.д. Особый интерес вызывают производные азабицикло[3.3.1]нонана, которые помимо большой теоретической значимости имеют широкое синтетическое применение, в частности, для получения адамантановых структур. Введение в структуру молекулы бициклического соединения таких гетероатомов, как >Т, Б, О, приводит к расширению возможности их применения для практических целей, например, в качестве физиологически активных веществ. Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является их ярко выраженная антиаритмическая активность. Кроме медицинского назначения 3-азабицикло[3.3.1]нонаны представляют практический интерес в качестве комплексообразователей с солями металлов, антиоксидантов, ускорителей вулканизации резины и др. Многогранность применения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана стимулирует исследования их физических и химических свойств, а также разработку новых, эффективных, с точки зрения технологии и селективности, методов синтеза указанных азотистых гетероциклов.
Целью работы является:
• установление структуры динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана методами молекулярной спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантовой химии;
• изучение свойств бициклических соединений физико-химическими методами;
• разработка методов функционализации 3-азабициклононанов на примере реакций алкилирования, галогенирования и гидролиза.
Научная новизна и практическая ценность работы. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, !Н и 13С ЯМР), рентгеноструктурного анализа изучено строение динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.11нонанов в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада исследуемых соединений под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции. Методом полярографии определена зависимость восстановительных потенциалов азабици-клононанов от их строения.
Впервые показано, что при галогенировании 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-Х-3-К-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.0 ' ]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что Ы-алкилирование 6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов метилиодидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя Я в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной НС1 происходит гидролиз виниловых эфиров 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов с образованием соответствующих 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-онов.
В ходе исследований синтезировано 84 ранее не описанных в литературе органических соединений.
Положения, выносимые на защиту:
• молекулярная структура 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов;
• физико-химические свойства исследуемых соединений;
• методы функционализации ненасыщенных нитропроизводных 3-азабициклононанна.
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нонанов методами ИК, 1D и 2D ЯМР !Н и 13С спектроскопии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа. Показано, что в производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме, как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло.
2. Методом масс-спектрометрии электронного удара показано, что в зависимости от природы и положения заместителей в молекулах исследуемых 3-азабициклононанов начальная фрагментация реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей в циклогексеновом или пиперидиновом циклах. В некоторых сериях указанные процессы конкурируют.
3. Методом ДТА и ТГ анализа произведена оценка термической устойчивости моно- и дикарбоксипроизводных азабициклононана и их незамещенных в циклогексеновом фрагменте аналогов. Все незамещенные динитросоединения являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным автоэффектом в области температур ниже 110° С. Для большинства карбоксипроизводных эндоэффект, соответствующий плавлению этих веществ, лежит в области температур от 120 до 200° С.
4. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-К-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкилирования производных 3-азабициклононанов метилиодидом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электронодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.
5. Обнаружено, что при взаимодействии 3-замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с молекулярным хлором и бромом происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроизводных с образованием 6-галоген-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03'7]нонан галогенидов.
6. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие трансаннулярного 3,7-взаимо действия в синтезированных аминокетонах.
1. Азербаев И.Н., Омаров Т.Т., Алмуканова К.А., Байсалбаева С.А. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 6. С. 1207-1209.
2. Bohlman F. // Chem. Ber. 1958. Vol. 91. №10. P. 2157-2167.
3. Bohlman F. // Chem. Ber. 1959. Vol 92. №8. P. 1798-1808.
4. Hamlow H.P., Okuda S., Nakagawa N. // Tetrahedron Lett. 1964. №37. P. 2553-2559.
5. Masamune Т., Takasugi M. // Chem. Commun. 1967. №13. P. 625-627.
6. Агашкин С. В., Артгукин B.J1., Соколов Д.В., Запаров В.Т., Клуднева К.И., Литвинеко И.С. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1969. № 5. С. 4648.
7. Fernandez J.E., Fowler J.S., Gilaros S.J. // J. Org. Chem. 1965.Vol. 30. № 8. P. 2787-2791.
8. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №12. P. 1127-1128.
9. House H.O.; Wickham P.P., Muller H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. № 16. P. 3139-3147.
10. Wiewiorowski M., Skolik, J. // Bull. Akad. Pol. Sci., Ser. Sci. Shim 1962. № 10. P. 1-5.
11. Азербаев И. H., Омаров Т.Т., Алмуканова К.А. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1975. № 25. С. 56-58.
12. Азербаев И.Н., Омаров Т.Т. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 11. С. 2475.
13. Омаров Т.Т., Чераватова Н.К. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1978. №28. С. 41-44.
14. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. № 9. P. 852853.
15. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №9. P. 832834.
16. Smissman E.E., Ruenitz P.C. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 9. P. 1593-1597.
17. La Londe R.T., Wong C.F., Das K.S. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 19. P. 6342-6349.
18. Wall R.T. //Tetrahedron. 1970.Vol. 26. № 9. P. 2107-2117.
19. Ganapathy K., Gropalakrishnan V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1979. Vol. 17 B. №4. P. 417-419.
20. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №9. P. 791795.
21. Ruenits P.S. //J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 14. P. 2910-2913.
22. Lambert J.B. // Acc. Chem. Res. 1971. Vol. 4. №3. P. 87-94.
23. Chen C.Y., Le Ferve R.J. // J. Chem. Soc. B. 1966. № 6. P. 539-544.
24. Wilson N.K., Stothers J.B. // Top. Stereochem. 1974. Vol. 8. P. 1-4.
25. Wiseman J.R, Krablenhoft H.O. // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 22. P. 3222-3224.
26. Dalling D.K., Grant D.M. // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. № 15. P. 5318-5322.
27. Dalling D.K., Grant D.M., Paul E.G. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 11. P. 3718-3724.
28. Crutzner J.B., Jautelat M., Dence J.B., Smith R.A., Roberts J.D. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 24. P. 7107-7120.
29. Roberts J.D., Weigert F.J., Kroschwitz J.I., Reich H.J. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 5. p. 1338-1347.
30. Dalling D.K., Grant D.M. // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. № 25. P. 6612-6622.
31. Pehk T., Lippmaa E. // Org. Magn. Reson. 1971. Vol. 3. №6. P. 679-687.
32. Lippmaa E., Pehk T., Paasivirta J., Belikova N., Plate A. // Org. Magn. Reson. 1970. Vol. 2. №6. P. 581-604.
33. Pehk T., Lippmaa E., Sevostjanova V.V., Krayuschkin M.M., Tarasova A.I. // Org. Magn. Reson. 1971. Vol. 3. №6. P. 783-790.
34. Eliel EX., Bailey W.F., Koop, Willer R.L., Grant D.M., Bertrand R., Christensen K.A., Dalling D.K., Duch M.W., Wekert E., Schell F.M., Cochran D.W. // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 97. № 2. P. 322-330.
35. McKenna J., McKenna J.M. // J. Chem. Soc. B. 1969. № 6. P. 644-646.
36. Scheiber P., Nador K. // Acta chim. Acad. Sei. Hung. 1975. Vol. 84. № 1. P. 193-196.
37. Johnson R.A. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. № 9. P. 3627-3632.
38. Allinger N.L., Carpenter J.D., Karkowski F.M. // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. №6. P. 1232-1236.
39. Аверина H.B., Семиошкин A.A., Борисова Г.С., Зефиров Н.С. // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 4. С. 550-556.
40. Ruenitz P.C., Smissam Е.Е. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. № 6. P. 937941.
41. Bohlmann F., Schumann D., Schulz H. // Tatrahedron Lett. 1965. №3. 173177.
42. Jennings W. B. // Chem. Rev. 1975. Vol. 75. №2. P. 307-311.
43. Chakrobaty M.R., Ellis R.L. Roberts J.L. // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. №2. P. 541-542.
44. Bok Th.R., Spekamp W.N. // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. № 7. P. 787-791.
45. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1971 Vol. 304. №11. P. 866-871.
46. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1972. Vol. 305. №11. P. 855-863.
47. Baiiah V., Mangalam Gr. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №3. P. 237238.
48. Baiiah V., Usha R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №8. P. 684-689.
49. Baiiah V., Chellathurai T. // Indian J. Chem. 1971. Vol. 9 B. №5. P. 424426.
50. Baiiah V., Bhavani N. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №9. P. 776-778.
51. Baiiah V., Mangalam G. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №3. P. 213215.
52. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1971. Vol. 304. №9. P. 654-659.
53. Hawthorne D.Gr., Johns S.R., Willing R.J. // Aust. J. Chem. 1976. Vol. 29. № 6. P. 315-319.
54. Bok Th.R., Spekamp W.N. // Tetrahedron. 1979. Vol. 35. № 2. P. 267-272.
55. Zefirov N.S., Palyulin V.A. // Top. Stereochem. 1991. Vol. 20. P. 171-176.
56. Gdaniec M., Pham M, Polonski T. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 16. P. 5619-5622.
57. Milewska M.J., Polonski T. // Magn. Reson. Chem. 1994. Vol. 32. P. 631635.
58. Власова Т.Ф., Никицкая E.C., Шейнкер Ю.Н. // Докл. АН ССР. 1969. Т. 188. С. 1049.
59. Bryant W.M., Burlingeame.A.L., House Н.О., Pitt C.Gr., Tefertiller B.A. // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. № 10. P. 3120-3127.
60. Longevialle P., Alazard J. P., Lusinchi X. // J. Org. Mass. Spectom. 1974. Vol. 9. №5. P. 480-484.
61. Britten A.Z., О'Sullivan // J. Org. Mass. Spectrom. 1974. Vol. 8. №2. P. 109-112.
62. MacLeod J.K. Wells R.J. // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 2. № 8. P. 23872391.
63. Green M.M., Bafus D., Franclin J. // J. Org. Mass. Spectrom. 1975. Vol. 10. №8. P. 679-681.
64. Green M.M., Cook R.J., Schwale J.M., Roy R.B. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 10. P. 3076-3083.
65. Cable J., Macleod J.K., Vegar M.R., Wells R. // J. Org. Mass Spectom. 1973. Vol. 7. №10. P. 1137-1152.
66. Avila S.M. // Sc. Thesis. American college. Madurai. 1980. P. 55.
67. Dekkers A.W.J, Nibbring N.M.M., Speckamp W.N. // Tetrahedron. 1972. Vol. 28. №6. P. 1829-1838.
68. Ruenitz P. C., Smissman E. E., Wright D. S. // J. Heterocycl. Chem. 1977. Vol. 14. №3. P. 423-427.69.