Экспериментальное и теоретическое исследование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Мелёхина, Надежда Кузьминична АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Тула МЕСТО ЗАЩИТЫ
2003 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Экспериментальное и теоретическое исследование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов»
 
Автореферат диссертации на тему "Экспериментальное и теоретическое исследование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов"

На правах рукописи

МЕЛЁХИНА Надежда Кузьминична

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 1,5-ДИНИТРО-3-АЗ АБИЦИКЛ О [3.3.1 ] НОН-6-ЕНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Тула 2003

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета имени Л.Н. Толстого

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

кандидат химических наук, доцент Шахкельдян Ирина Владимировна

V

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Каминский Александр Яковлевич кандидат химических наук, доцент Макрушин Николай Анатольевич

Ведущая организация: Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева _

Защита диссертации состоится 3 декабря 2003 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета КМ 212.271.03 в Тульском государственном университете по адресу: 300600, Тула, пр. Ленина, 92, учеб. корп. 9, ауд. 101.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета.

Автореферат разослан 31 октября 2003 п

Учёный секретарь

диссертационного совета /З^л/ Асулян Людмила Дмитриевна

2.005-А 17?48

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бициклические соединения привлекают к себе внимание химиков вследствие наличия у этих веществ уникальных физических и химических свойств, что делает их интересными моделями для изучения теоретических проблем конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, передачи электронных эффектов и т.д. Особый интерес вызывают производные азабицикло[3,3.1]нонана, которые помимо большой теоретической значимости имеют широкое синтетическое применение, в частности, для получения адамантановых структур. Введение в структуру молекулы бициклического соединения гетероатомов приводит к расширению возможности их применения для практических целей, например, в качестве физиологически активных веществ. Так, 3(7)- или 9-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент входит в структуру многих природных алкалоидов и биологически активных соединений с широким спектром фармакологических свойств. Они проявляют ганглиоблокирующую, гипотензивную, антитром-бозную, антивирусную, противоспазменную, противокашлевую активность. Некоторые из них обладают нейротропными и психотропными свойствами, могут быть использованы при лечении аллергии, астмы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, сахарного диабета, онкологических заболеваний, обнаруживают свойства анальгетиков и бронхолити-ков. Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является их ярко выраженная антиаритмическая активность. Кроме медицинского назначения азабицикло[3.3.1]нонаны представляют практический интерес в качестве комплексообразователей с солями металлов, антиоксидантов, ускорителей вулканизации резины и др. Многогранность применения производных азабицикло[3.3.1]нонана стимулирует исследования их физических и химических свойств, а также разработку новых, эффективных, с точки зрения технологии и селективности, методов синтеза указанных азотистых гетероциклов.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого по теме «Изучение нуклеофиль-ных реакций ароматических нитросоединений», а также выполнена в рамках работы по грантам Министерства науки и технологий РФ (расп. ГКНТ РФ № 4/00, 2000 г.), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 01-0396002), губернатора Тульской области (№ ГШ 72/Д0037, 2000 г., № ГШ 72/Д0057-Ф, 2001 г., № ГШ 72/Д0209, 2001 г.), единому заказ-наряду Минобразования РФ на 1999-2003 г. г.

Целью работы является: • установление структуры динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана методами молекулярной спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и

квантовой химии;

• изучение свойств бициклических соединений физико-химическими методами;

• разработка методов функционализации 3-азабициклононанов на примере реакций алкияирования, галогенирования и гидролиза.

Научная новизна и практическая ценность работы. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, 1D и 2D ЯМР), рентгеноструктурного анализа и квантовой химии изучено строение широкого ряда динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада исследуемых соединений под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции.

Разработаны методы функционализации ненасыщенных нитропроиз-водных ряда 3-азабициклононана. Впервые показано, что при галогенирова-нии 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-X-3-R-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.0э,7]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что N-алкилирование 6(7)-К-3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов метилиодидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя R в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной HCl происходит гидролиз виниловых эфиров 3-Я-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с образованием соответствующих 3-аза-бицикло[3.3.1]нон-7-онов. В ходе исследований синтезировано 84 ранее не описанных в литературе органических соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста (Суздаль, 2000), международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2002» (Москва, 2002), международной конференции по производству и' применению химических реактивов и препаратов (Уфа-Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), научных конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. JI.H. Толстого 1999-2003 г.г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 3 статьи, 8 тезисов докладов на конференциях.

Положения, выносимые на защиту:

• молекулярная структура 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.11нон-6-енов;

• физико-химические свойства исследуемых соединений;

• методы функционализации ненасыщенных нитропроизводных 3-азабициклононана. .

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 6 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по химии азабицикло[3.3.1]нонанов. В последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Объем работы составляет 162 страницы, 22 таблицы, 16 рисунков. Список литературы насчитывает 235 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Установление молекулярной структуры и конформации нитропроизводныхЗ-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-ена

Гибкая система бицикло[3.3.1]нонана является удобной моделью для решения большого комплекса проблем конформационного анализа. Для самого бицикло[3.3.1]нонана можно представить три свободные от углового напряжения конформации кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна. Вместе с тем, в любой из этих конформаций возможно дестабилизирующее взаимодействие несвязанных атомов. Согласно данным квантовохимических расчетов (АИщег Ы.Ь., ¡971) конформация двойного кресла является более стабильной, чем конформация кресло-ванна (разность энтальпий составляет 11.4 кДж/моль). Вышеуказанные структуры являются предельными, и естественно, что при введении в молекулу гетероатомов или кратных связей будет наблюдаться более или менее значительное искажение этих идеальных форм, что приведет к уменьшению напряжения.

1.1. Оценка устойчивости конформаций замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов методами квантовой химии

Результаты расчетов методом РМЗ наиболее вероятных конформаций 3-, 3,7- и 3,6-ди-, 3,6,7-тризамещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов (1-77) (табл. 1-4) показали, что более устойчивыми для всех соединений являются конформации кресло-софа (А и Б), причем различие в энтальпиях образования варьирует в достаточно широких пределах (0.42-22.7 кДж/моль). Увеличение длины цепи Ы-алкильной группы повышает устойчивость молекул (~20 кДж/моль на каждое дополнительное метиленовое звено), что можно объяснить увеличением конформационной подвижности заместителя. Введение в положение 3 2-бромэтильной или бензильной групп дестабилизирует соединения, тогда как гидроксил- и карбоксилсодержащие заместители резко повышают устойчивость азабициклононанов, что, очевидно, связано с возможностью образования внутримолекулярных Н-связей. Для соединений с неполярным заместителей при гетероатоме наиболее устойчива конформация с э«<Эо-расположением >1-алкильных групп. Гидрокси- и карбоксиал-кильные группы предпочтительнее занимают экзо-положение.

Таблица 1

Энтальпии образования конформаций 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-енов,

рассчитанные методом РМЗ

№ соединения 3-Я Ши кДж/молъ

гК /Л Я— М: !\ ч$ ОзЫ В Я ОгЫ Г

I ^ А я Б

1 Ме 2.51 0.84 8 37 5.02

2 Е1 -1925 -22.18 -14 23 -18.41

3 н-С3Н7 -43 4В -45.11 -35.82 -39.13

4 /-С3Н7 -44.44 -33.77 -37 20 -29.13 с

5 Н-С4Н9 -64.28 -67.84 -56.62 -59.93

£ Н-С5Н11 -87.13 -88.59 -79.61 -82.69

7 СН2СН2Вг 15 48 11.0 21.34 20.50

8 СНгРИ 118.41 117.57 121.75 121.75

9 1 -бицикло- 12.09 -34.02 а а

[2 2 1]гексилэтил

10 СН2СН2ОН -180.75 -182.84 -171.96 -171.96

11 СН(С2Н5)СН2ОН -228.87 -205.43 -226.77 -207.11

12 СН2С02Н -363.59 -361.92 -350.37 -354.80

13 (СН2)2С02Н -386.18 -385.77 -378 65 -378.65

14 СН(С02Н)СН2С02Н -735.13 -722.16 -719.23 713.37

15 СН(С02Н)СН2С0Ш2 -523.0 -51045 -509.19 -500.83

16 СН(С02Н)(СН)2С02Н -764.84 -745.59 -745.17 -750 61

Примечание а Геометрия молекулы не оптимизируется.

Таблица 2

Энтальпии образования конформаций 3,7 -дизамеи(енных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов,

рассчитанные методом РМЗ

№ соединения 7-Я1 3-Я2 ДЯг, кДж/моль

А ым Б _К, N02 о2ы В Я2 г

17 ОСНз Ме -160.58 -160.87 -157.61 -157.35

18 ОСН, СН2СН2ОН -341.83 -345.18 -328 86 -328.44

19 СО№2 СН2СН2ОН -33932 -338.49 -332.21 -330.54

20 С02Н СН2СН2ОН -546.01 -543.92 -535 97 -535.97

21 С02СН3 СН2СН2ОН -507.52 -510.87 -495 39 -500 41

22 СЫ СН2СН2ОН -22.59 -20.92 -12.97 -11 72

23 ОСН3 (СН2)2С02Н -547.81 -55036 -540.69 -536.22

24 С02Н СНз -36233 -361 50 -357.73 -355.22

25 со2н С2Н5 -387.44 -383.25 -380.33 -376.14

26 со2н н-СзН, -407.86 -406.56 -398.94 -399.61

27 СО;Н |-СзН, -405.14 -399.36 -399.95 -403 38

28 со2н н-С4Н» -432.63 -427.19 -422.58 -422.17

29 со2н н-С5Н„ -451.25 -451.67 -446 97 -445.17

30 со2н СН2СН2Вг -349.78 -347.69 -342.67 -330.12

31 сош2 Ме -158.28 -156.10 -148.93 -152.38

32 со2н сн2со2н -727.60 -724.25 -713.79 -717.14

33 со2н (СН2)2С02Н -74935 -74935 -740.99 -741.41

34 соын2 (СН2)2С02Н -544.84 -550.24 -534.46 -537.84

35 С02СНз (СН2)2СОгН -717.22 -718.85 -651.32 -708.26

36 СОЫ(СН2)5 (СН2)2С02Н -586.72 -599.65 -586.93 -588.47

37 сы (СН2)2С02Н -226.56 -224 63 -214.83 -221.24

Таблица 3

Энтальпии образования конформаций 3,6 -дизамещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов,

рассчитанные методом РМЗ

№ соединения 6-Я1 з-а2 Д#г, кДж/моль

А /зу Б т в Ю Г

38 Вг Ме 46.83 48.08 54.86 50.80

39 0(СН2)2С1 Ме -180.66 -182.17 -177.06 -179.79

40 С1 Ме -13.22 -11.55 -5.69 -8.33

41 осн, Ме -149.70 -147.60 -141.19 -144.88

42 ОМе (СН2)2ОН -331.37 -332.21 -323.84 -322.59

43 Вг (СН2)2ОН -135.14 -132.21 -127.19 -133.05

44 Ме (СН2)2ОН -210.87 -212.55 -203.34 -201.67

45 С1 (СН2)2ОН -19539 -194.97 -187.44 -186.19

46 С02Н (СН2)2ОН -532.21 -540.15 -523.84 -529.69

47 СКСНгЪОН (СН2)2С02Н -755.72 -729.10 -714.84 -710.65

48 Ме СНгС02Н -393.7 -391.62 -379.07 -384.09

49 Вг сн2со2н -318.44 -315.89 -305.43 -309.62

50 С1 сн2со2н -377.82 -373.63 -363.59 -367.77

51 ОМе сн2со2н -51631 -514.21 ' -501.66 -506.26

52 Вг (ОЩЮгН -340.16 -339.86 -334.8 -333.42

53 С! (СН2)2СОгН -400.62 -391.79 -392.75 -391.79

54 ОМе (СНгЬСОгН -537.93 -537.88 -530.32 -527.16

55 счсн^а (СН2)2СОгН -567.98 -569.02 -558.02 -558.06

56 Ме (СН2)2СОгН -416.18 -423.0 -408.82 -405.88

57 С02Н Ме -356.18 -352.13 -344.55 -348.23

58 со2н Е» -380.58 -375.30 -34739 -371.03

59 СОгН н-С3Н, -403.09 -395.93 -392.75 -394.05

60 СОзН '-С]Н7 -398.11 -387.56 -392.54 -388.90

61 СО;Н Н-С4Н9 -425.59 -421.12 -393.13 -408.23

62 СОМ(СН,)5 Ме -190.97 -190.31 а -188.61

63 СОМ(СН2), Е1 -215.88 * а

64 со2н (СН2)2С02Н -742.97 -739 65 -712 15 -727.22

65 С02Ме (СН2)2С02Н -71132 -705.34 -699 65 -697.85

66 ОРЬ Ме -5.65 -5.02 -0.43 -3 06

67 ОРИ (СН2)2ССЬН -396.04 -391.17 . -381.76 -381.78

Примечание а Геометрия молекулы не оптимизируется.

Таблица 4

Энтальпии образования конформаций 3,6,7 -тризамещенных 1,5-динитро-3-азабицикпо[3.3.1]нон-б-енов,

рассчитанные методом РМЗ

ДЯг, кДж/моль

№ сое-дине 6-Я1 7-Я2 3-Я3 \з ¿Г к2 Б ЯЗ—ы

-ния А о2н Я1 К В Я' ^ Г

68 ОМе CONH2 |-С3Н7 -341.75 -332.80 -339.48 -333.50

69 ОЕ1 СОЫН2 1-С3Н7 -365 84 -370.83 -362.34 -357 37

70 С1 СОЫН2 г-С,Н, -213.4 -195.74 -204.09 -200 80

71 С1 соын2 СНз -165.86 -161.39 -156 33 -158 63

72 С1 СОМН2 с2н5 -188.02 -183.29 -179.13 -180 83

73 ОМе СОЫН2 сн2со2н -666.04 -661.50 -661.28 -654.62

74 <Ж СОЫН2 сн2со2н -685.19 -685.62 -679.13 -674.73

75 ОМе СОЫН2 (СН2)2С02Н -691.44 -687.62 -677.25 -679.07

76 ОЕ1 СОЫН2 (СН2)2С03Н -713.38 -711.66 -702 03 -700.49

77 С1 СОЫНг (СН2)2С02Н -552.25 -548.90 -545.01 -545 01

1.2. Особенности спектров ЯМР синтезированных соединений

Для конформационного анализа исследуемых соединений в растворе были использованы одно- и двумерные спектры ЯМР. В качестве объектов, кроме соединений из таблиц 1-4, были использованы 3-азабициклононаны 78-112.

78-112

Ri=H (78-107), Me (108), 0(СН2)20Н (109,110), С02Н (111), OPh (112), R2=H (78, 79, 108-112), OMe (80-83, 92), СОгН (102, 103), С02Ме (96, 98), CONH2 (95, 97), CON(C2H5)2 (99), C0N(C2H4)20 (101), CON(CH2)s (100), OPh (104), OCH2CF3 (84-87, 91, 93, 94), OCH2(CF2),CF2H (90), OCH2C2F4H (88,89), OC6H4-4-F (105), SPh (106), 2-(3,1-бензоксазинон-4-ил) (107); R)=Me (84, 88, 90, 96, 104-109), Et (80, 85, 112), Pr (81), /-Pr (82, 95), C2H4Br (83, 87, 111), C2II4OH (91), CH2Ph (86, 89, 110), CH2C02H (92, 93, 97-101), (CH2)2C02H (94), -(CH2)2- (102), -(CH2)4- (103), i-C5H,i (78), C(CH2OH), (79)

Характерные особенности спектров ЯМР *Н и |3С синтезированных веществ целесообразно рассмотреть на примере простейшего соединения - 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена(1).

Рис. 1. Спектр ЯМР 'Н (250 МГц, CDCl3) 3-метил-1,5-дииитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-ена (1)

В спектре ЯМР 'Н исследуемого соединения (рис. 1) сигналы олефи-новых протонов Н6 и Н7 наблюдаются в наиболее слабом поле в области 8 6.0 м.д. Диастереотопные протоны Н8 образуют с соседним протоном Н7 в спектре ЯМР 'Н АВХ -систему. АВ часть спектра состоит из дублета дублетов (2J 17.0 , 3J 2.5 Гц) протона Н8СИ(/„ и дублета (V 17.0 Гц) протона Н8Ы„ при 8 2.80 и 2.47 м.д. Метиленовые протоны Н2, Н4, Н8, Н9 образуют группы дублетных

сигналов в области 8 2.4 -3.3 м.д., а синглет в сильном поле (5 2.43 м.д.) соответствует протонам ЫМе-группы. При отнесении сигналов диастереотопных СН2-протонов пиперидинового фрагмента мы учитывали известный факт, что сигналы аксиальных протонов в шестичленных циклах расположены в более высоком поле, чем экваториальных протонов, что обусловлено диамагнитной анизотропией С-С связей. Кроме того, ширина сигналов экваториальных протонов на половине высоты равна ~5.0 Гц, что обусловлено способностью протонов Н2С,, Н4С, Н9е, лежащих в одной плоскости, к дальнему взаимодействию друг с другом (^-взаимодействие), тогда как аксиальным протонам кольца соответствуют более узкие сигналы (~2.5 Гц). В спектре ЯМР |3С соединения 1 (рис. 2) наблюдаются сигналы 8 неэквивалентных атомов углерода, которые определяются из двумерных спектров гетероядерной |3С-'Н корреляции тос и ШВС.

с' (.'

а

с* ММ«

«Й*

Ю

Рис. 2. Спектр ЯМР С (62.9 МГц, СйС13) 3-метш-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I)

Конформация соединения 1 в растворе была определена с помощью ядерного эффекта Оверхаузера (рис. 3). Наличие в ИОЕ8У спектре исследуемого соединения корреляционных пиков, соответствующих 1,3-взаимо-действию пространственно сближенных аксиальных атомов Н2а, Н^ и Н9а, а также отсутствие в спектре контакта мостикового протона И9а и ЫМе-группы, однозначно указывает на креслообразную конформацию азотсодержащего цикла в молекуле исследуемого соединения. Экваториальное положение заместителя при гетероатоме следует из наблюдаемых в спектре N0-£5У его контактов с экваториальными протонами Н^. и Н7С„ Сделанный вывод согласуется с тем, что сигналы аксиальных протонов Н2а и Н4„ смещены в сильное поле по сравнению с экваториальными Н2,, и Н4С, (Зас 0.82 и 0.64 м.д.) вследствие о-делокализации неподеленной пары электронов атома азота

/ирамс-копланарными связями С2(4)-Н. Таким образом, согласно данным ЯМР, пиперидиновый цикл соединения 1 в растворе находится в конформа-ции кресло с экваториальным положением КМе-группы.

Ж^У дц

АЛ ^ № И

/Л _______V

Ме/4£.

"1

«л,

Рис. 3. Двумерный Н- Н корреляционный спектр ЯЭО (1ЧОЕБУ) З-метил-1,5-динитро-3-азабщикпо[3.3.1]нон-б-ена (1)

Сравнительнй анализ спектров ЯМР 3-, 3,6- и 3,7-ди-, 3,6,7-три-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов (1-112) позволил выявить их основные особенности, которые подтверждают сделанный на основе молекулярного моделирования вывод о строении исследуемых соединений.

2. Изучение свойств нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена физико-химическими методами

2.1. Диссоциативный распад под действием электронного удара

С целью установления связи между строением синтезированных нами бициклических соединений и их поведением под действием электронного удара были проведены масс-спектрометрические исследования производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, содержащих различные замести-

тели как в циклогексеновом, так и в пиперидиновом фрагментах бицикло-нонановой системы. Анализ полученных данных показал, что для исследуемых соединений в зависимости от природы и расположения заместителей начало фрагментации реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей, содержащихся в циклогексеновом и пиперидиновом циклах (схема 1). Причем, для ряда би-циклононанов один из этих путей может доминировать, для других же серий соединений они являются конкурирующими процессами.

сн2 ф,

я, м*

Я)

м-мо

Б ■ N02

-ОН'

л г"2 л

,-сц +

ж ^ 1

<¡>6 1 СИ, ф,

-ода.

Щ М-Ж>2

N0;

,-Щ- +

к

Кз

М" N0" ОН

Ф,

ф4

2.2. Исследование стабильности 3-азабицикло[3.3.1/нонанов термогравиметрическим методом

Методом дериватографии произведена оценка термической устойчивости ряда 3-азабициклононанов. Все незамещенные в циклогексеновом фрагменте динитросоединения (1, 7, 8, 10) являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным эндоэффектом в области температур ниже 110° С (табл. 5), тогда как для большинства карбоксипроиз-водных эядоэффект лежит в области температур 120-200° С.

Таблица 5. Данные оценки термической устойчивости производных 1,5-

динитро-3-азабицикло[3,3.1]нонанов

дгг ДТА

дине- Стадия Начало, Мак- Окон- ря массы, Начало, Макси- эффект,

ния процесса "С симум, °С чание, °С %) "С мум, "С кДж/моль

24 1. плавление - - - - 175 180 -9.9

2. разложение 185 193 200 39.5 183 191 164

3. разложение 258 282 335 51.4 252 280 -

25 1. плавление - - - - 158 170 -14.6

2. разложение 180 192 220 36 4 179 190 132

3. разложение 225 275 385 50.1 223 277 -

33 1. плавление - - - - 195 197 -6.4

2. разложение 198 208 228 28.1 196 206 184

3. разложение 250 320 350 47.9 250 317 -

28 1. удаление 80 105 120 5.4 95 105 -

растворителя

2. плавление - - - - 120 132 -24 2

3 разложение 153 178 204 176 155 180 48 5

4. разложение 205 243 305 42 2 207 245 -

30 1. разложение 185 195 212 169 187 196 ' 267

2. разложение 212 240 270 29.5 225 243 -

32 1. удаление 80 91 95 9.7 78 88 -68.1

растворителя

2. разложение 191 200 220 36.5 190 198 169

3. разложение 225 255 310 51.2 225 310 -

20 1. плавление - - - - 155 165 -

2. разложение 165 177 208 25.6 164 176 196

3. разложение 207 280 350 49.8 208 295 -

102 1. удаление 68 88 100 4.7 68 88 -

растворителя

2. разложение 180 202 211 21.4 182 203 269

103 I. разложение 187 193 206 56 5 186 192 363

8 1. плавление - - - - 40 44 -

2. разложение 255 292 323 37.6 257 294 317

1 1 плавление - - - - 76 80 -

2 разложение 233 255 305 38.4 235 257 455

7 1. плавление - - - - 76 78 -

2. разложение 210 218 238 12 5 211 220 749

10 1. плавление - - - - 105 108 -

| 2. разложение [ 190 | 205 | 220 | 15.0 | 192 [ 200 | 273 3. Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов

Возможность изменения свойств синтезированных веществ в желаемом направлении крайне важна для получения биологически активных веществ и изучения зависимостей "структура-свойство". Наличие в молекуле синтезированных соединений таких реакционных центров, как высокоосновный третичный атом азота пиперидинового цикла, эидоциклическая двойная связь, нитрогруппы и заместители в положении 3, 6 и 7, открывают широкие возможности для их химической модификации.

Интерес к реакции Ы-алкилирования обусловлен тем, что перевод нейтральных азотсодержащих гетероциклических соединений в четвертичные соли изменяет соотношение гидрофильность/липофильность веществ, что имеет существенное значение, например, для процессов связывания с ферментами и рецепторами, при транспорте через мембраны, поступлении в клетки и распределении между тканями.

Алкилирование метилиодидом в ацетонитриле при температуре 50°С дает 6(7)-3-К-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иоди-ды 113-121 (схема 2), состав и строение которых подтверждены элементным анализом, а также спектральными методами.

113-121

R = Н (113), 6-СН, (114), 6-ОСН, (IIS), 6-0(СН2)2С1 (116), 6-OPh (117), 6-С1 (118), б-Вг (119), 7-

ОСН, (120), 7-CONH2 (121)

На выход четвертичных солей существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 6 или 7 субстрата. Данные, представленные в таблице 6, свидетельствуют о том, что наличие электроноакцепторных групп снижает выход целевых продуктов по сравнению с незамещенным соединением, а введение электронодонорных заместителей - повышает. Полученные результаты отражают общйе закономерности, характерные для электрофиль-ных процессов. Однако, принципиальное значение имеет природа заместителя в положении 3. При использовании в качестве субстратов производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащих при атоме азота другие заместители,

V

3.1. Алкилирование 6(7)-замещенныхЗ-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1/нон-6-енов

(2)

такие как Е1, Е1Вг, СН2РИ, СН2С02Н, ЕЮН, СН(С2Н3)СН2ОН, нам не удалось получить продукты алкилирования. Это свидетельствует о значительных сте-рических препятствиях, создаваемых более объемными группами, для атаки атома азота метилиодидом. Отчасти этот вывод подтверждается и тем фактом, что использование в реакции этилиодида также не привело к желаемым продуктам даже в реакции с И-метильными производными 3-азабицикло-нонана.

Таблица 6. Зависимость выхода продуктов алкилирования 113-121 от при_роды заместителя /? в положении 6 или 7 субстрата_

№ соединения Я Выход, % № соединения Я Выход, %

115 6-ОСН, 95 117 6-ОРЬ 54

120 7-ОСН, 87 121 7-СОШ2 46

114 6-СНз 87 118 6-С1 45

116 6-0(СН2)2С1 83 119 6-Вг 42

ИЗ н 73

Состав и строение продуктов реакции алкилирования были подтверждены данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. В ИК спектрах синтезированных соединений наиболее характеристичные полосы валентных колебаний С=С-связей и Ы02-фупп смещены в область более высоких частот по сравнению с аналогичными сигналами в спектре исходных веществ, что обусловлено появлением положительного заряда на атоме азота. Последний также является причиной сильного смещения в слабое поле (Д<5 -1.0 м.д.) сигналов метиленовых протонов Н2,4 (д 4.11-4.66 м.д.) и неэквивалентных И-метиль-ных групп ((5 3.52, 3.53 м.д.) по сравнению с сигналами этих протонов исходных соединений (<5 2.5-3.5 и ~2.5 м.д., соответственно) в спектрах ЯМР 'н.

Близкие значения геминальных КССВ протонов пиперидинового цикла в спектрах ЯМР 'Н четвертичных солей и исходных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов указывают на то, что пространственное строение бициклононенов после кватернизации существенно не меняется, о чем свидетельствует и проведенное рентгеноструктурное исследование* одного из синтезированных соединений - иодида 3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ена (113). Согласно полученным данным (рис. 4), катион четвертичной соли сохраняет конформацию исходного соединения. Пиперидиновый цикл в исследуемом соединении находится в конформации кресло. Длины связей С-несколько превосходят обычную величину (1.499 А) для этого типа связей, что свидетельствует о возникновении стерических затруднений в катионе исследуемого соединения. Это подтверждается также наличием целого ряда укороченных внутримолекулярных контактов в данном фрагменте катиона: С ...С" 3.30 А (3.42 А, здесь и далее в скобках приведена сумма ван-

* Автор выражает благодарность О Я. Борбулевичу и член-кор. РАН М.Ю. Антипину (ИНЭОС РАН, г. Москва) за проведение рентгеноструктурного анализа.

дер-ваальсовых радиусов соответствующих атомов), С8...С" 3.24 А, С7...Нпс 2.68 А (2.87 А), С8...Н11С 2.77 А, Н2В...НИВ 2.21 А (2.32 А), Н4В...Н,0В 2.02 А.

Восемь атомов водорода находятся в ближайшей координационной сфере иодид-иона, образуя укороченные контакты 1...Н на расстоянии, меньшем суммы ван-дер-ваальсовых радиусов атомов С и Н, равной 3.30 А: 1'...Н2Й 2.92 А, 1'...Н|,В

3.12 А, 1,...НбВ' (1+х, 1+у, г) 3.24 А, 1'...Н4А' 3.00 А, 1'...Н4В" (1-х, 0.5+у, 1г) 3.09 А, 1'...Н9В" 2.94 А, 1'...Н,0В"

3.13 А, 1'...Н9А'' (1+х, у, 1+2)2.91 А.

Интересно, что все эти контакты за

, _ . .. - , исключением ]1...Н6В 3.24 А также

Рис. 4. Молекулярная структура 3,3- „

| димет 15 динит о-З азониа короче так называемой средне-

име ил- , - ини ро- - н - статистической длины (3.13 А) кон-

6ицикпо[3.3.1]нон-6-ениодида(113) такта| д

Стерическая "перефуженность" молекул синтезированных соединений объясняет особенности их распада при электронном ударе. В отличие от исходных азабициклононанов, характерным для четвертичных солей является первоначальная диссоциация связей С-Ы гетероциклического фрагмента, сопровождающаяся отщеплением диметиламинокатиона Ме2»+ (т/г 44), который далее, теряя молекулу водорода, превращается в циклический амин с т/г 42, относительная интенсивность пиков которого в спектрах очень высокая, а иногда - максимальная. Другой путь фрагментации связан с отрывом молекулы метилиодида и образованием катиона Фь диссоциация которого сопровождается постадийным элиминированием радикальных частиц N0", ОН", N02* или заместителя Я в циклогексеновом фрагменте.

Анализ данных термогравиметрии (ДТГ и ТГ) показал, что для всех исследуемых соединений наблюдаются две четко выраженные стадии уменьшения массы, первая из которых сопровождается эидоэффектом, вторая - эюоэффектом. Сравнение рассчитанных и экспериментальных величин уменьшения массы (Дтп) позволяет предположить, что первая стадия термолиза (115-220 °С) является реакцией дезалкилирования и сопровождается выделением метилиодида с образованием соответствующих производных ^ 1,5-динитро-3-азабициюю[3.3.1]нон-б-ена. Процесс характеризуется тепло-

вым эффектом, величина которого варьирует в пределах от -96 кДж/моль для соединения 120 до -264 кДж/моль для соединения 116, и относительно высокими значениями энергии активации (101-163 кДж/моль), что свидетельствует о большой устойчивости четвертичных солей. Вторая стадия деструкции (218-310 °С) для большинства соединений, наоборот, сопровождается значительным тепловым эффектом (163-361 кДж/моль) и низкими значениями

энергии активации (40-110 кДж/моль). Исключение составляют соединения 115, 116, 120 с алкоксильными группами в положении 6 или 7, для которых величина теплового эффекта лежит в пределах 71-94 кДж/моль.

3.2. Галогенирование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов

Одним из подходов к модификации молекулы азабициклононена является функционализация двойной связи в реакциях электрофильного присоединения. В качестве модельной, позволяющей изучить реакционную способность С=С связи циклогексенового фрагмента бициклической системы, была выбрана реакция галогенирования. *

Результаты эксперимента оказались неожиданными, поскольку в реакции брома с 1,5-динитиро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-еном (1) в СС14 продукт присоединения галогена по двойной связи - 3-метил-6,7-дибром-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан (II) не был получен (схема 3). При добавлении двухкратного избытка Вг2 из реакционной смеси в виде оранжевого осадка выпадает 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03,7]-нонантрибромид (122). В пользу того, что выделенное соединение 122 имеет структуру четвертичной аммониевой соли и содержит комплексный трибро-мид-анион, указывает характер ИК и ЯМР спектров и данные элементного анализа. В ИК спектре обнаружены полосы средней силы при 760-680 см'1, соответствующие колебаниям связи С-Вг. Отсутствие в спектре полосы колебаний связи С=С свидетельствует о насыщенном характере соединений.

R = СН, (122,134), С2Н, (123,135); С.,Н, (124,136); /-С,Н, (125,137); С4Н, (126,138); С5НИ (127, 139); (СН2)2ОН (128,140), СН(С2Н,)СН2ОН (129,141); (СН2)2Вг (130,142); CH2Ph (131,143); 1-бицикло[2 2.1]гексилэтил (132,144), i-CsHM (133,145)

Для проведения конформационного анализа полученного соединения были записаны двумерные спектры ЯМР трибромида 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03-7]нонана (122). Спектр ЯМР !Н соединения 122 представляет собой сложную десятиспиновую систему, однако ана-

лиз его упрощает наличие в молекуле связи C7-N3, благодаря которой пипе-ридиновое и циклогексановое кольца жестко фиксируются в конформации кресло. Наблюдаемая в спектре НМВС вицинальная КССВ между протонами метильной группы и атомом С7 свидетельствует о наличии ковалентной связи C7-N3. Экваториальный протон Н80 согласно данным квантовохимических расчетов молекулы соединения 122 методом РМЗ, находится на расстоянии 2.47 А от протона Н2С. Следовательно, для этих протонов должен наблюдаться эффект Оверхаузера, что и было подтверждено Л'О/КУ-экспериментом. Спектр ЯЭО указывает на близкое расположение аксиальных протонов пипе-ридинового цикла Н2„, Н4„ и Н9„, что подтверждает его кресловидную кон-V формацию. Корреляционный пик в спектре протона Н7 и протонов N-

метильной группы также свидетельствует об их пространственной близости и, следовательно, наличии связи C7-N3 (расчет межпротонного расстояния Н7-Ме дает величину 2.62 Ä). Отметим, что в спектре ЯМР 13С соединения 122 отсутствуют сигналы атомов углерода двойной связи в области 120-140 м.д.

Отдельно следует рассмотреть вопрос о стереохимии атома С6 в молекуле соединения 122. Об аксиальном положении атома брома в циклогекса-новом фрагменте (65-конфигурация) говорят следующие данные. В COSY-спектре гомоядерной 'Н-'Н корреляции фиксируется кросс-пик, обусловленный ^-взаимодействием протонов Н9а и Н6, что предполагает экваториальную ориентации последнего. В <¥0£5У-спектре наблюдается корреляционный пик протонов Н4С, и Н6, обусловленный близостью их расположения относительно друг друга. Оптимизация геометрии молекулы соединения 122 с экваториальной и аксиальной ориентацией атома брома в положении 6 дает значения межатомных расстояний Н6-Н4С, 3.81 и 2.49 Ä, соответственно. Следовательно, ЯЭО возможен только между диэкваториально расположенными атомами Н6е и Н4е.

Таким образом, анализ спектров ЯМР показал, что в результате реакции был получен 65-стереоизомер, т.е. продукт aw/им-присоединения. Следовательно, образующемуся при атаке бромом молекулы азабициклононена катиону, можно приписать мостиковую структуру I. В образовавшемся ион-молекулярном комплексе I вследствие насыщения пространственное строение циклогексанового фрагмента меняется: из конформации софа он переходит в более энергетически выгодную конформацию кресло, что делает стери-чески возможной 3,7-циклизацию в результате внутримолекулярного алки-лирования атома азота пиперидинового цикла под действием карбокатиона III. Образование последнего происходит при участии второй молекулы ^ брома, которая способствует отщеплению бромид-иона от дибромпроизвод-

ного II за счет образования комплексного аниона Вг3", т.е. реализуется три-молекулярный механизм реакции, в результате чего конечный продукт выделяется в виде четвертичной бромониевой соли.

Круг синтезированных трибромидов был расширен введением в реакцию галогенирования ряда 3-азабициклононенов, содержащих различные заместители у атома азота пиперидинового цикла, в результате чего с коли-

чественным выходом получены 6-бром-3-11-1,5-динитро-3-азониатрици1сло-[3.3.1.03,7]нонан трибромиды (122-133).

Установлено, что на ход реакции оказывает влияние природа растворителя. Бромирование в малополярных растворителях при различных температурах приводит к образованию с выходом 68-96% трибромидов. Проведение реакции в полярных средах сопровождается образованием смеси моно- и трибромидов, с преимущественным содержанием первого. Обработкой полярными растворителями удалось с количественным выходом перевести трибромиды в монобромиды 134-145. Аналогичный переход может быть осуществлен также и термическим способом при нагревании трибромидов выше 130°С.

Бромирование 7-карбамоил-3-метил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (31) и 6-хлор-3-метил-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (40) сопровождается образованием молекулярных комплексов 146 и 147, в которых азабициклононаны выступают в роли донора, а галоген - акцептора неподеленной электронной пары атома азота. Анализ спектров ЯМР полученных соединений указывает на их ненасыщенный характер: в спектре ЯМР 'н наблюдается поглощение олефиновых протонов при 5 6.0-6.75 м.д., а в спектре ЯМР |3С атомам углерода С=С связи соответствуют сигналы в области 125-135 м.д. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что электрофильное присоединение галогена по двойной связи данных субстратов в условиях нашего эксперимента не происходит.

Хлорирование З-Л-производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена газообразным хлором в аналогичных бромированию условиях приводит только к монохлоридам 148-158.

Обработка соединений 134,135, 148, 149 раствором метоксида натрия в метаноле при комнатной температуре приводи? к образованию 8-галоген-З-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 159-162 (схема 4). Вероятно, данный процесс происходит через стадию дезалкилирования с образованием промежуточных дигалогенпроизводных IV, которые под действием МеОТЯа дегидрогалогенируются в конечные продукты. Строение соединений 159-162 следует из рассмотрения их спектров ЯМР. Дублет дублетов (V 9.7, 4.3 Гц) олефинового протона Н7 наблюдается в наиболее слабом поле при б 6.25-6.35 м.д. Дублеты протонов Н6 и Н8 фиксируются в области 5 6.01-6.16 и 5.26-5.40 м.д., соответственно. Диастереотопные протоны Н2, Н4 и Н9 образуют группу из шести разрешенных дублетов (V 10.25-11.7 Гц) в области 5 2.5-3.5 м.д.

Я = СН, (148); С2Н5 (149); С,Н7 (150); 1-С,Н, (151); н-СЛ, (152); С)Н„ (153); /-С,Н„ (154); (СНг)2Вг (155); СН2РЬ (156); (СН2)2ОН (157); (СН2)2СООН (158)

Сигналы атомов углерода двойной связи в спектре ЯМР (3С полученных аза-бициклононенов наблюдаются при 6 125-131 м.д.

(4)

134,135,148,149

Н Hai IV

159-162

№<111(159,161), Сг11,(160,162); На1=Вг(159,161); СЦ160, 162)

3.3. Гидролиз 3-Я-7-метокси-1,5-дипитро-3-азабии1икло-[3.3. Цпоп-6-енов

В качестве примера для изучения модификации заместителей, находящихся в цикпогексеновом фрагменте, была выбрана реакция гидролиза 7-метоксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 13, 17, 18, 23, 80-83, 163, 164, синтезированных исходя из 3,5-динитроанизола, которые, являясь сопряженными виниловыми эфирами, могут служить источником насыщенных аминокетонов бициклической структуры. 7-Метокси-З-аза-бициклононаны при обработке концентрированной соляной кислотой при температуре 90-100 °С в течение 2 часов превращаются в продукты гидролиза - 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-оиы (165-174) (схема 5). Выход соединений 165-174 составил 60-90%.

165-174

R - СН, (165), С2Н5 (166), С,Н, (167), /-С,Н7 (168), н-С4Н, (169), (СН2)2Вг (170), (СН2)2ОН (171), (СН2)СООН (172), (СН2)2СООН (173), CH2Ph (174)

Гидролитическое расщепление исходных виниловых эфиров под действием соляной кислоты протекает, вероятно, через неустойчивые оксоние-вые соединения V, которые под действием воды, изомеризуются в полуаце-тали и распадаются, отщепляя метанол, с образованием аминокетонов (схема 6).

Представляло интерес на примере синтезированных соединений рассмотреть проблему конформационного строения бициклических аминокетонов. В спектре ЯМР *Н соединения 165 сигналы метиленовых протонов на-

блюдаются в виде шести дублетов с соотношением интегральных интенсив-ностей 2:2:1:1:2:2, что указывает на симметричное строение молекулы. Дублеты протонов Н6, Н8 циклогексанового фрагмента расщеплены с большей КССВ, чем сигналы протонов Н2, Н4 пиперидинового цикла (2Уое 15-16 и И Гц, соответственно), и поэтому легко определяются. Объяснением этому различию в геминальных константах могут служить результаты квантовохими-ческих расчетов методом РМЗ молекулы аминокетона 165, согласно которым карбонилсодержащий цикл является более уплощенным (валентные углы С'С2Ы3 и С'С8С7 равны 110.55 и 112.69 °) вследствие наличия тригонального зр1 атома углерода С=0 связи.

Можно было ожидать, что изменение электронной структуры атома азота аминогруппы вследствие 3,7-взаимодействия с карбонилом приведет к смещению сигналов Ы-заместителя и протонов Н2, Н4 в спектре ЯМР 'Н. Наблюдаемые для аминокетона 165 химические сдвиги сходны с положением аналогичных сигналов исходного бицикло[3.3.1]нон-6-ена 17, что служит доказательством отсутствия трансаяиуляриого взаимодействия.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нонанов методами ИК, Ю и 20 ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и квантовой химии. Показано, что в производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ена циклогексе-новый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл -кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло.

2. Методом масс-спектрометрии электронного удара показано, что в зависимости от природы и положения заместителей в молекулах исследуе-

мых 3-азабициклононанов начальная фрагментация реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей в циклогексеновом или пиперидиновом циклах. В некоторых сериях указанные процессы конкурируют.

3. Методом ДТА и ТГ анализа произведена оценка термической устойчивости моно- и дикарбоксипроизводных азабициклононана и их незамещенных в циклогексеновом фрагменте аналогов. Все незамещенные динит-росоединения являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным эндоэффектом в области температур ниже 110° С. Для большинства карбоксипроизводных э/к)оэффект, соответствующий плавлению этих веществ, лежит в области температур от 120 до 200° С.

4. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-!1-3,3-диметил-1,5-ди-нитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкилирования производных 3-азабициклононанов метилиодидом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электронодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.

5. Обнаружено, что при взаимодействии 3-замещенных 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов с молекулярным хлором и бромом происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроиз-водных с образованием 6-галоген-3-метил-1,5-динитро-3-азониатри-цикло[3.3.1.03,7]нонан галогенидов.

6. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-З-R-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов, позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие траисаннулярного 3,7-взаимодействия в синтезированных бициклических аминокетонах.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Влияние условий синтеза на выход целевого продукта в конденсации по Манниху 1,5-дининтроциклогексена с формальдегидом и метиламином / Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко^ Н.К. Мелёхина и др.// Современные проблемы биологии и химии: Регион, сб. науч. тр. молодых ученых. Ярославль, 2000. С. 214-218.

2. Синтез и свойства производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана - потенциальных биологически активных веществ / Ю.М. Атрощенко, И.В. Шах-кельдян, Е.Г. Никифорова, Н.К. Мелёхина и др.// Тез. докл. 1-ой Всероссийской конф. по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста. Суздаль, 2000. С. 52.

3. Изучение реакции алкилирования 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов алкилиодидами / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощен-

f

• 17 5 4 о2оо?-Д

ко, В.А. Субботин и др.// Сб. науч. тр. преподавателей, аспирантов и сту-110 дентов ТГПУ им. JI.H. Толстого. Тула, 2001. С. 81-88.

4. Алкилирование производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана / Н.К. Мелёхи-на, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др.// Тез. докл. III научно-технической конф. молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева. Новомосковск, 2001. С. 258 .

5. Синтез 6(7)-3,3 -диметил-1,5-динитро-З -азониабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен иодидов / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, В.А. Суб- " ботин и др.// Матер, международ, научно-практич. конф. молодых ученых "Современные проблемы естествознания". Владимир, 2001. С. 123124. i

6. Синтез и физико-химические свойства производных 3-азабицикло-[3.3.1]нонана / Н.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др.// Тез. докл. 1-ой между народ, конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Москва, 2001. С. 204.

7. Синтез и химические свойства 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Н.К. Мелёхина, Е.К. Мелёхина, Е.В. Алексеева // Матер, международной конф. студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2002". Секция "Химия". Москва, 2002. Т.1. С. 69.

8. Необычный пример галогенирования молекулярным бромом З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Н.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.К. Мелехина и др.// Известия ТулГУ. Серия "Химия". Тула, 2002. Вып. 3. С. 54-56.

9. Бромирование 3-замещенных 1,5-динитроЗ-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-енов / Н.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян, Е.К. Мелехина и др.// Матер. XVI международ, научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2003. С. ^5.

10. Функционализация производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Н.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко, И.ВгШахкельдян, Е.К. Мелехина и др.// Матер. XVI международ, научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2003. С. 71.

11. Новые полифункциональные производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана / Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Копышев М.В., Мелехина Н.К и др. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань, 2003, Т.1.С. 99.

Подписано в печать 27.10 2003. Тираж 100 экз. Заказ 03/126

Издательство Тульского государственного педагогического университета им. Л Н.Толстого 300026,Тула, просп. Ленина, 125.

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Мелёхина, Надежда Кузьминична

ВВЕДЕНИЕ.•.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Строение и свойства азабициклононанов.

1.1. Установление структуры и конформаций соединений физико-химическими методами.

1.1.1. Инфракрасная спектроскопия.

1.1.2. Спектроскопия ЯМР.

1.1.3. Масс-спектрометрия.

1.2. Реакционная способность 3-азабицикло[3.3.1 ]нонанов.

1.2.1. Реакции по атому азота.

1.2.2. Реакции с участием карбонильных групп.

1.2.3. Реакции гидроксильных групп.

1.2.4. Реакции внутримолекулярной циклизации.

1.2.5. Другие реакции бициклических соединений.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2. Установление строения и свойств нитропроизводных 3-аза-бицикло[З.ЗЛ]нонанов физико-химическими методами.

2.1. Оценка устойчивости конформаций замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов методами квантовой химии.

2.2. Особенности спектров ЯМР синтезированных соединений.

2.3. Диссоциативный распад нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов под действием электронного удара.

2.4. Исследование стабильности 3-азабицикло[3.3.1]нонанов термогравиметрическим методом.

3. Алкилирование 6(7)-замещенных 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[З.ЗЛ]нон-6-енов.

3.1. Синтез 6(7)-К-3,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

3.2- Установление структуры продуктов алкилирования методами молекулярной спектроскопии и РСА

3.3. Диссоциативный распад 6(7)-11-3,3-ДИметил-1, 5-динитро-З-азаниабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов под действием электронного удара.

3.4. Термодеструкция продуктов алкилирования.

4. Галогенирование 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

4.1. Синтез и строение продуктов бромирования.

4.2. Влияние условий на протекание реакции бромирования.

4.3. Бромирование 6(7)-замещенных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

4.4. Хлорирование 3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5. Гидролиз 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6енов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

6.2. Синтез нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

6.3. Синтез 6(7)-К-2,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

6.4. Синтез 3-К-6-галоген-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03'7]нонан галогенидов и тригалогенидов.

6.5. Синтез 3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-онов.

6.6. Методы физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Экспериментальное и теоретическое исследование 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов"

Актуальность проблемы. Бициклические соединения привлекают к себе внимание химиков вследствие наличия у веществ такого типа уникальных физических и химических свойств, что делает их интересными моделями для изучения теоретических проблем конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, передачи электронных эффектов и т.д. Особый интерес вызывают производные азабицикло[3.3.1]нонана, которые помимо большой теоретической значимости имеют широкое синтетическое применение, в частности, для получения адамантановых структур. Введение в структуру молекулы бициклического соединения таких гетероатомов, как >Т, Б, О, приводит к расширению возможности их применения для практических целей, например, в качестве физиологически активных веществ. Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является их ярко выраженная антиаритмическая активность. Кроме медицинского назначения 3-азабицикло[3.3.1]нонаны представляют практический интерес в качестве комплексообразователей с солями металлов, антиоксидантов, ускорителей вулканизации резины и др. Многогранность применения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана стимулирует исследования их физических и химических свойств, а также разработку новых, эффективных, с точки зрения технологии и селективности, методов синтеза указанных азотистых гетероциклов.

Целью работы является:

• установление структуры динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана методами молекулярной спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантовой химии;

• изучение свойств бициклических соединений физико-химическими методами;

• разработка методов функционализации 3-азабициклононанов на примере реакций алкилирования, галогенирования и гидролиза.

Научная новизна и практическая ценность работы. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, !Н и 13С ЯМР), рентгеноструктурного анализа изучено строение динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.11нонанов в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада исследуемых соединений под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции. Методом полярографии определена зависимость восстановительных потенциалов азабици-клононанов от их строения.

Впервые показано, что при галогенировании 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-Х-3-К-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.0 ' ]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что Ы-алкилирование 6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов метилиодидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя Я в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной НС1 происходит гидролиз виниловых эфиров 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов с образованием соответствующих 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-онов.

В ходе исследований синтезировано 84 ранее не описанных в литературе органических соединений.

Положения, выносимые на защиту:

• молекулярная структура 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов;

• физико-химические свойства исследуемых соединений;

• методы функционализации ненасыщенных нитропроизводных 3-азабициклононанна.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нонанов методами ИК, 1D и 2D ЯМР !Н и 13С спектроскопии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа. Показано, что в производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме, как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло.

2. Методом масс-спектрометрии электронного удара показано, что в зависимости от природы и положения заместителей в молекулах исследуемых 3-азабициклононанов начальная фрагментация реализуется по трем основным направлениям: элиминирование нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей в циклогексеновом или пиперидиновом циклах. В некоторых сериях указанные процессы конкурируют.

3. Методом ДТА и ТГ анализа произведена оценка термической устойчивости моно- и дикарбоксипроизводных азабициклононана и их незамещенных в циклогексеновом фрагменте аналогов. Все незамещенные динитросоединения являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным автоэффектом в области температур ниже 110° С. Для большинства карбоксипроизводных эндоэффект, соответствующий плавлению этих веществ, лежит в области температур от 120 до 200° С.

4. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-К-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкилирования производных 3-азабициклононанов метилиодидом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электронодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.

5. Обнаружено, что при взаимодействии 3-замещенных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с молекулярным хлором и бромом происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроизводных с образованием 6-галоген-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03'7]нонан галогенидов.

6. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие трансаннулярного 3,7-взаимо действия в синтезированных аминокетонах.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Мелёхина, Надежда Кузьминична, Тула

1. Азербаев И.Н., Омаров Т.Т., Алмуканова К.А., Байсалбаева С.А. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 6. С. 1207-1209.

2. Bohlman F. // Chem. Ber. 1958. Vol. 91. №10. P. 2157-2167.

3. Bohlman F. // Chem. Ber. 1959. Vol 92. №8. P. 1798-1808.

4. Hamlow H.P., Okuda S., Nakagawa N. // Tetrahedron Lett. 1964. №37. P. 2553-2559.

5. Masamune Т., Takasugi M. // Chem. Commun. 1967. №13. P. 625-627.

6. Агашкин С. В., Артгукин B.J1., Соколов Д.В., Запаров В.Т., Клуднева К.И., Литвинеко И.С. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1969. № 5. С. 4648.

7. Fernandez J.E., Fowler J.S., Gilaros S.J. // J. Org. Chem. 1965.Vol. 30. № 8. P. 2787-2791.

8. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №12. P. 1127-1128.

9. House H.O.; Wickham P.P., Muller H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. № 16. P. 3139-3147.

10. Wiewiorowski M., Skolik, J. // Bull. Akad. Pol. Sci., Ser. Sci. Shim 1962. № 10. P. 1-5.

11. Азербаев И. H., Омаров Т.Т., Алмуканова К.А. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1975. № 25. С. 56-58.

12. Азербаев И.Н., Омаров Т.Т. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 11. С. 2475.

13. Омаров Т.Т., Чераватова Н.К. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1978. №28. С. 41-44.

14. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. № 9. P. 852853.

15. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №9. P. 832834.

16. Smissman E.E., Ruenitz P.C. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 9. P. 1593-1597.

17. La Londe R.T., Wong C.F., Das K.S. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 19. P. 6342-6349.

18. Wall R.T. //Tetrahedron. 1970.Vol. 26. № 9. P. 2107-2117.

19. Ganapathy K., Gropalakrishnan V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1979. Vol. 17 B. №4. P. 417-419.

20. Baliah V., Jeyaraman R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №9. P. 791795.

21. Ruenits P.S. //J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 14. P. 2910-2913.

22. Lambert J.B. // Acc. Chem. Res. 1971. Vol. 4. №3. P. 87-94.

23. Chen C.Y., Le Ferve R.J. // J. Chem. Soc. B. 1966. № 6. P. 539-544.

24. Wilson N.K., Stothers J.B. // Top. Stereochem. 1974. Vol. 8. P. 1-4.

25. Wiseman J.R, Krablenhoft H.O. // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 22. P. 3222-3224.

26. Dalling D.K., Grant D.M. // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. № 15. P. 5318-5322.

27. Dalling D.K., Grant D.M., Paul E.G. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 11. P. 3718-3724.

28. Crutzner J.B., Jautelat M., Dence J.B., Smith R.A., Roberts J.D. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 24. P. 7107-7120.

29. Roberts J.D., Weigert F.J., Kroschwitz J.I., Reich H.J. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 5. p. 1338-1347.

30. Dalling D.K., Grant D.M. // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. № 25. P. 6612-6622.

31. Pehk T., Lippmaa E. // Org. Magn. Reson. 1971. Vol. 3. №6. P. 679-687.

32. Lippmaa E., Pehk T., Paasivirta J., Belikova N., Plate A. // Org. Magn. Reson. 1970. Vol. 2. №6. P. 581-604.

33. Pehk T., Lippmaa E., Sevostjanova V.V., Krayuschkin M.M., Tarasova A.I. // Org. Magn. Reson. 1971. Vol. 3. №6. P. 783-790.

34. Eliel EX., Bailey W.F., Koop, Willer R.L., Grant D.M., Bertrand R., Christensen K.A., Dalling D.K., Duch M.W., Wekert E., Schell F.M., Cochran D.W. // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 97. № 2. P. 322-330.

35. McKenna J., McKenna J.M. // J. Chem. Soc. B. 1969. № 6. P. 644-646.

36. Scheiber P., Nador K. // Acta chim. Acad. Sei. Hung. 1975. Vol. 84. № 1. P. 193-196.

37. Johnson R.A. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. № 9. P. 3627-3632.

38. Allinger N.L., Carpenter J.D., Karkowski F.M. // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. №6. P. 1232-1236.

39. Аверина H.B., Семиошкин A.A., Борисова Г.С., Зефиров Н.С. // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 4. С. 550-556.

40. Ruenitz P.C., Smissam Е.Е. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. № 6. P. 937941.

41. Bohlmann F., Schumann D., Schulz H. // Tatrahedron Lett. 1965. №3. 173177.

42. Jennings W. B. // Chem. Rev. 1975. Vol. 75. №2. P. 307-311.

43. Chakrobaty M.R., Ellis R.L. Roberts J.L. // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. №2. P. 541-542.

44. Bok Th.R., Spekamp W.N. // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. № 7. P. 787-791.

45. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1971 Vol. 304. №11. P. 866-871.

46. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1972. Vol. 305. №11. P. 855-863.

47. Baiiah V., Mangalam Gr. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №3. P. 237238.

48. Baiiah V., Usha R. // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. №8. P. 684-689.

49. Baiiah V., Chellathurai T. // Indian J. Chem. 1971. Vol. 9 B. №5. P. 424426.

50. Baiiah V., Bhavani N. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №9. P. 776-778.

51. Baiiah V., Mangalam G. // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16 B. №3. P. 213215.

52. Haller R., Unholzer H. // Arch. Pharm. 1971. Vol. 304. №9. P. 654-659.

53. Hawthorne D.Gr., Johns S.R., Willing R.J. // Aust. J. Chem. 1976. Vol. 29. № 6. P. 315-319.

54. Bok Th.R., Spekamp W.N. // Tetrahedron. 1979. Vol. 35. № 2. P. 267-272.

55. Zefirov N.S., Palyulin V.A. // Top. Stereochem. 1991. Vol. 20. P. 171-176.

56. Gdaniec M., Pham M, Polonski T. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 16. P. 5619-5622.

57. Milewska M.J., Polonski T. // Magn. Reson. Chem. 1994. Vol. 32. P. 631635.

58. Власова Т.Ф., Никицкая E.C., Шейнкер Ю.Н. // Докл. АН ССР. 1969. Т. 188. С. 1049.

59. Bryant W.M., Burlingeame.A.L., House Н.О., Pitt C.Gr., Tefertiller B.A. // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. № 10. P. 3120-3127.

60. Longevialle P., Alazard J. P., Lusinchi X. // J. Org. Mass. Spectom. 1974. Vol. 9. №5. P. 480-484.

61. Britten A.Z., О'Sullivan // J. Org. Mass. Spectrom. 1974. Vol. 8. №2. P. 109-112.

62. MacLeod J.K. Wells R.J. // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 2. № 8. P. 23872391.

63. Green M.M., Bafus D., Franclin J. // J. Org. Mass. Spectrom. 1975. Vol. 10. №8. P. 679-681.

64. Green M.M., Cook R.J., Schwale J.M., Roy R.B. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. № 10. P. 3076-3083.

65. Cable J., Macleod J.K., Vegar M.R., Wells R. // J. Org. Mass Spectom. 1973. Vol. 7. №10. P. 1137-1152.

66. Avila S.M. // Sc. Thesis. American college. Madurai. 1980. P. 55.

67. Dekkers A.W.J, Nibbring N.M.M., Speckamp W.N. // Tetrahedron. 1972. Vol. 28. №6. P. 1829-1838.

68. Ruenitz P. C., Smissman E. E., Wright D. S. // J. Heterocycl. Chem. 1977. Vol. 14. №3. P. 423-427.69.