Методы селективного восстановления нитроаренов в синтезе карбо- и гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МЕТОДЫ СЕЛЕКТИВНОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ НИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 -органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

003166929

Москва-2008

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л Н. Толстого»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович

доктор химических наук, профессор Неделысин Владимир Иванович

Ведущая организация: Институт нефтехимического синтеза имени А В Топчиева РАН

Защита состоится « 17 » апреля 2008 г. в <¿df) » часов на заседании диссертационного совета Д 212.13901 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина» по адресу 119071, г. Москва, ул Малая Калужская, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А Н Косыгина«

Автореферат разослан « V ' » марта 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор химических наук

//W-

КильдееваН Р

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной органической химии является разработка новых методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений, широко используемых в качестве лекарственных препаратов, средств защиты растений, фотографических материалов, полупродуктов для красителей и т.д Значительную часть этих веществ синтезируют из ароматических нитросоединений путем вовлечения аренов в реакции различных типов Направленное использование восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклео-фильными агентами, в частности, гидрид-ионом, а также хемоселективное восстановление нитро- и других функциональных групп открывает широкие синтетического возможности для получения новых полифункциональных НО-гетероциклических соединений

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных Ы,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения грантов РФФИ (№ 01-03-96002, 04-03-96701) и договоров с ООО «Исследовательский институт химического разнообразия», г Химки, Московская обл. (2005-2007 г г.)

Цель работы. Целью данной работы являлась разработка методов хе-мо- и региоселективного восстановления нитроаренов для получения карбо-и гетероциклических соединений. Для выполнения данной цели были поставлены и успешно решены следующие конкретные задачи-

■ изучение стадийного механизма и условий ионного гидрирования ди- и тринитроаренов комплексными гидридами щелочных металлов,

■ разработка методов получения ди- и тетрааминопризводных 3-азабицик-ло[3.3 1]нона,

■ синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклоде-кан-2-она с применением реакций селективного гидрирования;

" получение широкого ряда производных бензимидазола;

Научная новизна и практическая ценность работы. В настоящей работе впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлено строение образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов, показано, что восстановительная активация нитроаренов является удобным методом получения насыщенных и ненасыщенных нитроалициклических соединений Проведено изучение реакции восстановления 3 -R3-7-R' -6-R7-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3 1]нон-6-енов, что позволило получить широкий ряд ди- и тетрааминопроизводных данного класса соединений. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселек-тивностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и

природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов. Установлена возможность использования восстановительной активации нитроаренов в синтезе ряда производных 2,3-дигидро-бензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она Разработан метод получения 2-[2-(и(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, на основе которого методом параллельного жидкофазного синтеза созданы новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных, удовлетворяющих потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений (Волгоград, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), XIV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии (Реактив-2001)» (Уфа, 2001), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), научных конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н Толстого 2004-2007 г г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи в реферируемых журналах.

Положения, выносимые иа защиту:

• методы восстановительной активации нитроаренов в синтезе гетероциклических соединений,

• факторы, влияющие на регио- и хемоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства исследуемых соединений

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию методов восстановительной активации нитроаренов в синтезе гетероциклических соединений В четырех последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение Объем работы составляет 225 страниц, 35 таблиц, 41 рисунок Список литературы насчитывает 223 наименования

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ДИ- И ТРИНИТРОАРЕНОВ С ТЕТРАГИДРИДОБОРАТАМИ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ

Изучение реакции взаимодействия нитроаренов с тетрагидридобората-ми щелочных металлов позволило разработать метод их селективного восстановления в циклоалифатические нитропроизводные - перспективные син-тоны в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соедине-

ний В качестве субстратов для установления механизма постадийного ионного гидрирования нитроаренов под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов и синтеза гетероциклических систем был использован ряд производных 1,3-динитро- и 1,3,5-тринитробензолов, 2,4- и 3,5-динитробензой-ных кислот, 2,4-динитрофенол и 2,4-динитронафтол.

1.1. Установление механизма взаимодействия динитроаремов с ШВЩ При взаимодействии 1 -11-2,4- и 1-11-3,5-динитробензолов с эквимоляр-ным количеством КВН4 или ЫаВН» в смеси органический растворитель-вода в температурном интервале от 5 до 20° С образуются изомерные гидридные моноаддукты типа 1а-7а и 16-76, отличающиеся местом присоединения гидрид-иона к нитросоединению (схема 1) Относительное содержание изомеров в реакционном растворе и выделенных из него продуктах было определено по соотношению интегральных интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР 'Н.

16-76

R2=H R' = H (1, 7), ОСНз (2,8), СООН (3,9), OPh (4,10), CI (5,11) R' = H R2 = СООН (6,12), CONH2(7,13) Установлено, что образование изомерных а-аддуктов зависит от природы заместителей R1 и R в кольце нитросоединения. Так, взаимодействие 1,3-ДНБ, а также его производных, содержащих электроноакцепторные заместители, с NaBH4 сопровождается образованием изомеров 1 а, б в соотношении 1 5' 1. В то время как при наличии в субстрате донорных заместителей образование изомеров типа б зафиксировано не было.

Интерпретация экспериментальных результатов по относительному содержанию изомеров в смеси проведена на основе представлений о статистическом, термодинамическом и кинетическом факторах, определяющих направление нуклеофильной атаки, с помощью полуэмпирических методов AMI и РМЗ При этом установлено, что реакция 1,3-ДНБ и его производных с эквимолярным количеством гидрид-иона протекает под влиянием зарядового фактора, который доминирует над статистическим и термодинамическим факторами. Присоединение второй нуклеофильной частицы к моноаддуктам а и 6 протекает региоселективно при согласованном действии орбитального, зарядового и термодинамического факторов и сопровождается образованием двух- и трехзарядных диаддуктов 8-13. Несмотря на высокую лабильность

этих интермедиатов, некоторые из них впервые были выделены в индивидуальном виде и идентифицированы спектральными методами Так, при взаимодействии 3,5-динитробензойной кислоты с избытком NaBHLt образуется трехзарядный диаддукт 12, который был выделен из реакционной системы и исследован методом ЯМР спектроскопии

Известно, что хемоселективность процесса восстановления нитроаре-нов под действием комплексных гидридов весьма чувствительна к изменению температуры Проведенные нами квантовохимические исследования ионного гидрирования 1,3-ДНБ тетрагидридоборатом натрия показали, при температуре выше 20° С возрастает доля конформеров с некопланарными нитрогруппами. При этом электроноакцепторный эффект NCVrpynn уменьшается, что дезактивирует ароматическое кольцо к нуклеофильному гидрированию и, следовательно, обеспечивает протекание реакции восстановления по нитрогруппам.

1.2. Синтез полифункциональных производных тринитроциклогексана

Исследование взаимодействия 1-11-2,4,6-тринитробензолов с избытком тетрагидридобората калия показало, что реакция не останавливается на стадии образования моно- 14а-19а и диаддуктов 146-196 и в результате поста-дийного ионного гидрирования образуются триаддукты - 1-11-2,4,6-трис-(«^мнитро)циклогексаны 14в-19в, которые при подкислении переходят в 1-R-2,4,6-тринитроциклогексаны 20-25 (схема 2).

(2)

з к 14в-19в

11=11(14-20), СНэ(15-21) СН2ОН(1б-22), СООЩ17-23), СОЫН2(18-24), СООСЩ19-25) Строение полученных тринитроциклогексанов было доказано спектральными методами. Применение метода гомоядерного двойного резонанса нЦн'} позволило провести отнесение линий в спектрах синтезированных соединений, измерить константы ближнего и дальнего спин-спинового взаимодействия, установить структуру наиболее устойчивых конформеров с диэ-кваториально-аксиальным расположением нитрогрупп

1.3. Гидрогенолиз 1-Я-2,4,6-тринитробензолов в реакции с КВН4 Было установлено, что взаимодействие ряда других 1-11-2,4,6-три-нитробензолов (ЯКЯ, Вг, I, КГ(СН3)2, ОСН3) с КВН4 сопровождается восстановительным гидрогенолизом связи С-Я, а при использовании тринитрогало-

генаренов достаточно эффективно осуществляется гидролиз по С-На1 связи, что снижает синтетическое значение исследуемой реакции (схема 3)

я. .он ОгНк ><С -

N0,

С1 (26), Вг (27), I (28), ОСН3 (29) В этой связи актуальным было выявить факторы, влияющие на степень гидрогенолиза и гидролиза. Анализ полученных данных показывает, что легкость отщепления заместителя Я под действием гидрид-иона уменьшается в ряду. М(СНз)2>ОСН3 >1>Вг>С1>СН3) обратном их нуклеофугности . Исследованиями показано также, что степень гидрогенолиза заметно возрастает с повышением температуры и при переходе от протонных к апротонным растворителям.

1.4. Синтез 6,8,10-тринитро-1,4-дмксаспиро[4.5]декйна

Детальное исследование реакции постадийного ионного' гидрирования было проведено не только для ди- и тринитроаренов, но и для некоторых достаточно стабильных тринитро-о-комплексов.

(4)

Так, например, при взаимодействии тринитроспироаддукта 30 с тетра-гидридоборатом натрия также, как и в случае реакции 1,3,5-тринитробензола с №ВН4, образуется триаддукт 31, подкисление которого винной кислотой дает кислородсодержащий гетероцикл - 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро-

[4 5]декан 32 с выходом 64% (схема 4). Строение тринитроспиродекана 32 установлено с помощью ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, а также методом рентгеноструктурного анализа, по данным которого циклогексановое кольцо имеет конформацию кресло, пятичленный цикл находится в конформации конверт, нитрогруппа при атоме С(2) имеет аксиальную ориентацию (торси-

онный угол С(4)-С(3)-C(2)-N(1) -75 5(3)°), а при атомах С(4) и С(6) - экваториальную (торсионные углы C(6)-C(5)-C(4)-N(2) -176.6(2)°, С(4)-С(5)-С(6)-N(3) 178 9(2)°) (рис 1).

1.5. Синтез 2,4-диншпро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она

Вовлечение в реакцию ионного гидрирования 2,4-динитронафтола с последующим селективным С-протонированием гидридного аддукта позволило разработать метод, который дает возможность осуществлять в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами нафталиновой системй к производным дигидронафталина, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро- и карбонильные группы Целенаправленный синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Я-нафталин-1-она 33 был осуществлен в две стадии с выходом 57 % (схема 5) На первой из них 2,4-динитронафтол вводили в реакцию с ШВИ», растворенным в смеси этанол- диметилформамид (11) при температуре 5° С Далее при обработке образовавшегося гидридного ст-аддукта 20 % ортофосфорной кислотой был выделен 2,4-динитро-3,4-дигадро-2Я-нафталин-1-он 33, строение которого доказано спектральными методами. Образование соединения 33 происходит, вероятно, в результате изомеризации промежуточных бмс-нитроновых кислот

Таким образом, показано, что восстановительная активация нитро-аренов тетрагидридоборатами щелочных металлов является удобным методом получения насыщенных и ненасыщенных нитроалициклических соединений, а также солей их ацинитроформ - удобных синтонов в синтезе разнообразных гетероциклических соединений

Рис. 1. Вид молекулы 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4 5]декана (32)

2. ПОЛУЧЕНИЕ ДИ- И ТЕТРААМИНОПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНА

В задачу исследования входила разработка методов селективного восстановления различных 6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с целью получения насыщенных и ненасыщенных бициклических аминов, аминоспиртов, аминокарбоновых кислот и их производных - перспективных синтонов для комбинаторной химии

2.1. Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена В основу метода синтеза 1,5-диамино-3-азабицикло[3.3 1]нон-6-енов была положена трехстадийная схема, включающая ионное гидрирование ароматических динитросоединений под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов, сопровождающееся образованием динатриевых солей 3,5-бис(аци-нитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Манниха с формальдегидом и первичными аминами с образованием 1,5-динитро-З-азабицикло[3 3 1]нон-6-енов (Severin Т, 1963, Wall R, 1970, Зефиров НС, 1981, АтпрощенкоЮМ, 1998) (схема 6).

Fe/HCI-aOH, н2, pd/BaSOl

02N

2NaBH<

no2

-BjUÍ

o2n

jOX,

2Na+

2ch20,h , rznh2

no2

-2H20

o2n

NO2

h2n

nh2

h2 nl/re

20 a™, 20 С

H2N'

(6)

41,42

Я1 = Н Л2 = СНз (34,39), (СН2)2ОН (35,40), Я1 = ОМе. Я2 = СН3 (36,41), Я1 = ОРИ Я2 = СНз (37,42), Я1 = С1 = СН3 (38) Аминометилирование проводили без выделения из реакционной смеси гидридных диаддуктов К образованию 1,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-енов приводит прибавление двухкратного избытка формальдегида и амина (мольное соотношение нитросоединения СН20 амина =1 4' 2).

Проведенные исследования показали, что 1,5-диамино-З-азабицикло-[3 3.1]нон-6-ены могут быть получены при использовании как химического, так и каталитического гидрирования

Химическое восстановление осуществляли с использованием системы Ме/кислота При этом было установлено, что выход целевого диамина 39 зависит от природы металла, природы растворителя и порядка смешения реагентов. С наибольшим выходом. (83 %) протекает гидрирование при использовании в качестве восстановителя железа в смеси НС1-ЕЮН Цинк и олово в аналогичных условиях восстанавливают соединение 34 с выходом 62 % и 69 %, соответственно Продукт восстановления получается наиболее чистым, если к раствору нитросоединения в смеси НС1-ЕЮН порциями прибавлять железные стружки

Исследойание реакции каталитического гидрирования* показало, что на хемоселективность процесса существенное влияние оказывает природа катализатора и "природа заместителя при-двойной связи азабициклононеновой системы Так, гидрирование 6-метокси- и 6-феноксизамещенных 3-азаби-цикДо[3 3.1]нон-6-енов 36 и 37 молекулярным водородом над никелевым скелетным катализатором, широко используемым для восстановления цик-лоалифатических непредельных нитросоединений, в метаноле при температуре 20° С и давлении 20 атм дает соответствующие 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-1,5-диамины 41, 42. Восстановление же незамещенных бициклононенов при использовании указанных мягких условий идет не селективно и приводит к образованию предельных диаминов. Каталитическое гидрирование 6-хлорпроизводного 38 сопровождается гидрогенолизом связи С-С1 и образованием незамещенного предельного диамина 46

Селективное восстановление нитрогрупп в незамещенных бициклоно-ненах было осуществлено с использованием высокоселективного катализатора Линдляра, в результате чего из 3-метил- и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-енов (30,31) были получены соответствующие непредельные диамины 39,40

Выделенные с выходами 81-91% целевые диамины 39-42 представляют собой маслообразные, некристаллизующиеся продукты, которые разлагаются при попытке их перегонки в вакууме. Поэтому их выделяли в виде гидрохлоридов, содержащих, по данным элементного анализа, три молекулы НС1 на одну молекулу диамина. Строение синтезированных соединений было изучено методами ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии

2.2. Синтез насыщенных 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов Изучение условий реакции химического восстановления показало, что наиболее эффективной восстанавливающей системой для получения предельных диаминов является тетрагидридоборат натрия в присутствии тетра-гидрата ацетата никеля в изопропаноле. Восстановление З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-ена (34) уже при комнатной температуре дает предельный диамин 46 с выходом 94 % (схема 7). Столь мягкие условия гидрирования обусловлены тем, что взаимодействие боргидрида натрия с тетрагидратом ацетата никеля в изопропаноле приводит к образованию бори-да никеля - №2В, являющегося очень эффективным катализатором гидрирования

Восстановление незамещенных бициклононенов 34, 35, 43-45 молекулярным водородом на никелевом катализаторе при 20° С и 20 атм приводит к образованию предельных диаминов 46-50 При гидрировании 6-метокси- и 6-феноксипроизводных в аналогичных условиях, как уже отмечалось выше, двойная связь сохраняется. Ее насыщение происходит в более жестких условиях

* Каталитическое гидрирование проводили в институте органической химии им Н.Д. Зелинского под руководством Е Ф Литвина.

Я1 = Н Ы2 = СНз (34,46), (СН2)2ОН (35,47), С2Н5 (43,48), СЗДЬ (44,49), СН(С2Н5)СН2ОН (45, 50), Я1 = ОМе Я2 = СНз (36,51), И1 = ОРЬ И2 = СНз (37,52) При 60° С и 20 атм динитросоединения 36 и 37 были прогидрированы с образованием 3-азабидикло[3.3 1]нонан-1,5-диаминов 51 и 52, которые были выделены из реакционной системы в виде гидрохлоридов с выходами 65-93% (схема 7)

Рве. 2. Общий вид молекулы соединения [СцНМ3*]®} 2Н20 (46) Пунктирными линиями показаны водородные связи

Предельные диамины по данным спектральных исследований и рент-геноструктурного анализа как в твердом состоянии, так и в растворе имеют конформацию двойного кресла (рис. 2).

Полученные тригидрохлориды 1,5-диамино-3-азабицикло[3.3 1]нона-нов являются термически устойчивыми соединениями. Термографическим методом на кривых нагревания веществ 46-50 было зафиксировано по три эндоэффекта, первые два из которых в области температур от 200 до 360 °С соответствуют постадийному удалению молекул HCl.

2.3. Получение аминокислот, содержащих 3-азабициклононановый

фрагмент

С целью получения бициклических аминокислот было осуществлено химическое и каталитическое гидрирование 3-R3-7-R'-6-R2-1,5-динитро-З-азабицикло[3 3 1]нон-6-енов, при восстановлении которых получены предельные и непредельные диаминокарбоновые кислоты 62-77 (схема 8)

Подбор оптимальных условий химического восстановления осуществлен на примере 3-метил-1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3 1]нон-6-ен-7-карбоно-вой кислоты 53, при этом апробированы такие восстановительные системами, как Ре/НСГ-ЕЮН" гп/СН3С0ОН-(СН3СО)2О, №ВН4/М(СН3СОО)2 4Н20, Н2Н4-Н20/№реш!я; 8п/НС1-СН3СООН Указанные восстановители, исходя из данных ТСХ, гидрируют динитрокислоту 53 до непредельной диаминокисло-ты 62 достаточно эффективно, однако выделить целевой продукт из реакционной смеси не удалось из-за образования солей по амино- и карбоксильной группам, а также внутримолекулярного солеобразования Экстракция аминокислоты из реакционной смеси различными растворителями (этилацетат, ди-этиловый эфир) также не дала желаемого результата Получить и выделить целевой продукт - 3-метил-1,5-диамино-3-аза-бицикло[3.3 1]нон-6-ен-7-карбоновую кислоту (62)с высоким выходом (83 %) удалось при использовании в качестве восстановителя гранулированного олова в смеси соляной и уксусной кислот

Я1 = СООН Я2 = Н Л3 = СНз (53,62,69), С2Н5 (54,63,70), (СН2)2СООН (55,64,71),С4Н9 (56,65, 72), (СН2)2ОН (57, 66, 73), Я1 = СОШ2' Я2 = Н Я3 = СН3 (58,67,74), Л1 = Н К7 = ОМе Я3 = СН2СООН (59,68,75), Я1 = Н Я2 = Н ^ = СН2СООН (60,76), (СН2)2СООН (61,77)

Каталитическое гидрирование проводили молекулярным водородом в метаноле, как при атмосферном давлении и комнатной температуре, так и при повышенной температуре и давлении 40 атм с использованием различных катализаторов (N1, Рс1, Ю1). Для предотвращения растворения катализатора динитрокарбоновые кислоты гидрировали в виде аммонийных солей

При давлении водорода 20 атм и комнатной температуре на скелетном никелевом катализаторе реакция гидрирования идет селективно с сохранением двойной связи и образованием непредельных диаминов 62-68, что, очевидно, связано со стерическими препятствиями, создаваемыми заместителем при олефиновой связи, а также его дезактивирующим электроноакцепторным действием.

62-68

Исчерпывающее гидрирование двойной связи на никелевом катализаторе идет в более жестких условиях при температуре 60°С и давлении водорода 40 атм Конечные продукты гидрирования в этом случае - предельные диамины 69-77 На Р<1 и Ш1 (металл, нанесенный на сибунит), в отличие от никелевого катализатора, реакция идет менее селективно и в результате образуются только насыщенные диамины.

Полученные диаминокарбоновые были выделены в виде кристаллических гидрохлоридов с выходом 80-90% и изучены методами ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и рентгеноструктурным анализом, по данным которого структура соединения 70 построена из катиона СцН^^Ог3*, трех хлорид-анионов и одной координационной молекулы воды (рис. 3) Причем азаби-цикло[3.3 1]нонановый каркас трехзарядного катиона имеет конформацию кресло-ванна (пиперидиновый цикл — кресло, циклогексановый фрагмент — ванна). Карбоксильная и ЫЕг-группы занимают экваториальное положение,

Рис. 3. Молекулярная структура гидрата тригидро-хлорида 3-этил-1,5-дгшмино-3-азабщикло[3 31]нопан-7-карбоноеой кислоты [СцНцИз02*]С1> Н20 (70)

в то время как для 3-метил-1,5-диамино-3-азабицикло[3 3.1]нонана (46) характерна конформация двойного кресла Очевидно, что в случае диамина 70 данная конформация дестабилизирована за счет трансаннулярного взаимодействия карбоксильной и Ы-этиламмонийной групп В результате происходит инверсия циклогексанового фрагмента в форму ванны

При обработке тригидрохлорида 3-метил-1,5-диамино-3-азабицик-ло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновоЙ кислоты (62) уксусным ангидридом удалось с

h2n'

юон

соон

г

СН3

(ch3co);ot "nh2 h3cochn

зна

соон

вакуум, t

-СН3СООН nhcoch3 h3cochn

V СНзСООН СН3

78

(9)

nhcoch3

количественным выходом выделить 3-метил-1,5-диацетиламино-3-азаби-цикло[3.3 1]нон-6-ен-7-карбоновую кислоту виде ацетата 78, высушивание которого в пистолете Фишера сопровождается отщеплением молекулы уксусной кислоты и образованием 3-метил-1,5-диацетиламино-З-азабицик-ло[3 3 1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (79) (схема 9) Строение соединений 78 и 79 доказано методами ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

Каталитическое восстановление 1,га-бмс(7-карбокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3 3 1]нон-6-ен-3-ил)бутана, синтезированного при введении в реакцию Манниха алифатических диаминов, в условиях селективного гидрирования, установленных для динитроазабициклокарбоновых кислот, позволило получить предельную и непредельную тетрааминодикарбоновые кислоты 80 и 81 с выходами 65 % и 71 %, соответственно.

80 81

3. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ СЕЛЕКТИВНОГО ГИДРИРОВАНИЯ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

3.1. Синтез нитропроизеодных 2,3-дигидробензофурана и оксааза-трициклодекан-2-она

Интересным примером использования реакции восстановительной активации нитроаренов является получение на их основе нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она Так, при взаимодействии 2,4-динитрофенола с тетрагидридоборатом натрия в ацетоне наблюдается образование анионного а-аддукта Яновского 82, экзокарбонильная группа которого в избытке ИаВН» достаточно эффективно восстанавливается до ОН-группы. Как показали наши исследования, промежуточно образующийся продукт восстановления 83 обладает высокой реакционной способностью, вступает в разнообразные реакции конденсации и внутримолекулярной циклизации, что сопровождается образованием О- и Ы-гетероциклических систем (схема 10). Так, при действии на соединение 83 концентрированной соляной кислотой при температуре -5 - 0 °С был получен 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ол 84 с выходом 55 % (схема 10, путь А), возможный механизм образования которого включает протонирование нитрогруппы, реакцию Нефа яг/инитросоединения и стадию внутримолекулярной циклоде-гидратации.

Кроме того, было установлено, что если спирт 83 ввести в реакцию аминоме-тилирования с метиламином и формальдегидом с целью получения соответствующего производного 3-азабицикло-[3.3 1]нонана, то вместо соединения с ожидаемой структурой I образуется 6,11-диметил-1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло[6 4.0 О4' ]додекан-2-он 85 с выходом 56% (схема 10, путь Б) Вероятно, что в условиях данного эксперимента одновременно с реакцией ами-нометилирования происходит внутримолекулярное присоедине ние кислорода гидроксигруппы по двойной связи, активированной к электрофильной атаке соседней карбонильной группой, с образованием дополнительного пира-нового цикла.

Состав и строение синтезированных соединений 84 и 85 доказаны методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии

3.2. Синтез амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил/бензимидазола

Целью данного раздела диссертационного исследования была разработка методов получения новых производных 2-[2-(и(л*)-аминофенил)-этил]бензимидазола. Стратегия синтеза базируется на оптимизации известных химических превращений, в ходе которых первоначально конструируется основной каркас молекулы - бензаннелированный гетероцикл, затем производится его функционализация, позволяющая синтезировать большое количество структурно подобных соединений с разнообразными периферийными фрагментами. Полученные в работе данные дескрипторного анализа фармакологически значимых свойств соединений (ЬШ, /о^Р, На+На)

позволили произвести отбор кандидатов для синтеза из большого массива виртуальных библиотек амидных, сульфамидных и карбдиамидных производных 2-[2-(и(л«)-аминофенил)этил]бензимидазола

В основу получения 2-[2-(и(лг)-аминофенил)этил]бензимидазола 88 положена трехстадийная схема синтеза, на первой стадии которого осуществлялась циклизация малоновой кислоты и п(м)-нитробензальдегида в пиридине при температуре 85-90°С, сопровождающаяся образованием и(л*)-нитро-коричных кислот 86 с выходом 85-90 % (схема 11) С целью получения 3-(и(м)-аминофенил)пропановых кислот 87 были подобраны условия гидрирования, при которых происходит одновременное восстановление и нитрогруп-пы, и кратной связи в соединении 86. Было использовано каталитическое восстановление водородом на палладиевом катализаторе в среде водного аммиака при температуре 25-30°С Выделение 3-(и(л<)-аминофенил)пропановых кислот 87 осуществляли подкислением катализата конц НС1 до рН 1-2 с по-

следующим упариванием раствора Выход продуктов восстановления 87 составил 60-70 %. На последней стадии 3-(и(.м)-аминофенил)пропановые кислоты 87 вводили в конденсацию с о-фенилендиамином в среде соляной кислоты при температуре 102-105°С. Образовавшуюся солянокислую соль 2-[2-(и(л«)-аминофенил)этил]бензимидазола 88 нейтрализовали водным аммиаком, при этом выход целевого соединения составил 70-80 %

он он

(И)

[COR1

91 »0

R= H, Me, Et, Ph, R1 = alkyl, cycloalkyl, aryl, hetaryl e a

Комбинаторная стадия включала три направления синтеза, представленные на схеме 11. Синтез замещенных амидов общей формулы 89 осуществляли активированием карбоксильной группы комбинаторных кислот взаимодействием с 1,1 '-карбонилдиимидазолом (КДИ) и последующим пере-аминированием образующегося интермедиата при действии 2-[2-{п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола. Применительно к объектам данного исследования было установлено, что лучшей реакционной средой является смесь диоксана с ДМФА в объемном соотношении 3.1. Взаимодействие кислот с КДИ проводили при температуре 60°С Время проведения синтеза варьировали от 2 до 8 часов в зависимости от реакционной способности соответствующих кислот. Контроль за ходом реакции и чистотой получаемых амидов осуществляли методом ТСХ Таким образом, было синтезировано 155 амидов 89 с выходом 30-89%

Установлено, что наиболее эффективными условиями для синтеза сульфамидов 90 является взаимодействие эквимолярных количеств реагентов в диоксане при температуре 50-60°С в присутствии пиридина Комбинаторная библиотека включает 127 сульфамидов 90, выход которых составил 3595%. Для создания комбинаторной библиотеки соответствующих мочевин 91 наиболее оптимальным оказалось применение в качестве растворителя диоксана, температура процесса 100°С, время синтеза 2 часа Выход продуктов 40-70%. Предложенная методика позволила получить 162 карбдиамидных

производных 91 Строение целевых соединений 89-91 доказано методами

ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии

выводы

1. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлены строение и реакционная способность образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов

2. С использованием метода восстановительной активации предложены удобные способы получения полифункциональных производных тринит-роциклогексана, 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана, 2,4-динит-ро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа изучено строение синтезированных соединений

3 Предложена удобная препаративная методика получения нитропроиз-водных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она, ключевым синтоном в которой является продукт селективного восстановления анионного сг-адцукта Яновского 2,4-динитрофенола, который обладает высокой реакционной способностью и вступает в разнообразные реакции конденсации и внутримолекулярной циклизации, что сопровождается образованием О- и N-гетероциклических систем.

4 Разработаны методы селективного восстановления различных 6(7)-R-l,5-динитро-3-азабицикло[3 3.1]нон-6-енов В результате чего получен широкий ряд бициклических аминов, аминоспиртов и аминокарбоновых кислот - перспективных синтонов для комбинаторной химии. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемо-селективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов

5 Разработана схема получения 2-[2-(и(лг)-аминофенил)-этил]бензимидазо-ла, включающая циклизацию малоновой кислоты и п(м)-нитробензальде-гида, селективное восстанавление п(м)-нитрокоричных кислот водородом на палладиевом катализаторе с последующей конденсацией 3-(и(м)-аминофенил)пропановых кислот с о-фенилендиамином в среде соляной кислоты

6 На основе комплексного использования разнообразных органических реакций показана возможность создания новых комбинаторных библиотек сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Щукин А.Н. Синтез и свойства карбоксилсодержащих 3-азабицикло-[3.3.1]нонанов / Щукин А.Н, Мелехина Е.К, Шахкельдян И.В., Атро-щенко Ю М, Никифорова Е.Г., Субботин В А, Алифанова E.H., Панин В.А., Солдатова Т.А // Тезисы докладов 1 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов».-М. 2001 -С 203

2. Щукин АН Синтез азагетероциклов из 2,4-динитронафтола / Щукин А Н, Королев В.И, Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М, Никифорова Е Г., Бабенко И.Е, Банкина Т.И, Алифанова E.H., Субботин В А, Гитис С С. // Тезисы докладов XIV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии (Реактив-2001)». - Уфа* Госизд-во науч.-техн. лит-ры «Реактив», 2001 - С. 93-94

3 Шахкельдян И.В. Синтез спироциклических 3-азабицикло[3 3 1]нонанов / Шахкельдян И В , Никифорова Е Г , Атрощенко Ю М, Копышев М.В , Троицкий Н А., Алифанова E.H., Щукин А.Н // Тезисы докладов IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений». - ВолГТУ. - Волгоград, 2001. - С 107-108.

4 Леонова О.В. Синтез гетероциклических соединений на основе 2,4-ди-нитрофенола / Леонова О.В., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Сычева О.А, Банкина Т И., Щукин А.Н. // Тезисы докладов III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им Д.И.Менделеева - Новомосковск, 2001 - С. 258-259

5. Шахкельдян И.В. Аминометилирование формальдегидом и первичными аминами анионного о-аддукта 2,4-динитрофенола с карбанионом ацето-фенона / Шахкельдян И В., Атрощенко Ю М., Леонова О.В, Бойкова О.И, Борбулевич О Я., Гринцелев-Князев Г В , Якунина И.Е , Щукин А.Н, Алифанова Е Н, Субботин В.А. // Журнал органической химии. -2003.-Т 39 Вып 11.-С. 1663-1672.

6 Щукин А.Н Синтез и строение 1,9-динитро-5-окса-11-азатрицик-ло[6.4.0.04,9]додекан-2-онов / Щукин А Н, Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М, Леонова О В , Шумский А Н, Троицкий Н А, Якунина И.Е., Ефремов Ю А. // Журнал органической химии. - 2005 - Т. 41 Вып 8 - С. 1235-1241.

7 Шукин А.Н. Химическое восстановление нитропроизводных 3-азаби-цикло[3.3 1]ноненов / Шукин А Н, Шахкельдян И В , Атрощенко Ю М, Титов МА. // Сборник научных трудов преподавателей и аспирантов ТГПУ им. Л Н Толстого - Тула 2005. - С. 266-270

8 Шукин А Н. Синтез аминов из нитросоединений, содержащих 3-азабицикло[3.3 1]нонановый фрагмент / Щукин А Н, Шахкельдян И.В , Атрощенко Ю.М // Труды 2-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки» СамГТУ. - Самара, 2006 - Естественные науки Ч 9 Органическая химия - С 67-71

Подписано в печать 14 03 08 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Услпечл 1,25 Заказ 113 Тираж 80 ГОУ ВПО «МГТУ им А Н Косыгина», 119071, Москва, ул Малая Калужская, 1

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2. Взаимодействие ди- и тринитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов.

2.1. Установление механизма взаимодействия динитроаренов с КаВНф.

2.2. Синтез полифункциональных производных тринитроциклогекса

2.3.Гидрогенолиз 1-11-2,4,6-тринитробензолов в реакции с КВН4.

2.4.Синтез 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана.

2.5.Синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она.

3. Получение ди- и тетрааминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]но-нана.

3.1. Синтез и строение 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ена.

3.2. Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.

3.2.1. Исследование условий химического восстановления.

3.2.2. Каталитическое восстановление производных 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ена.

3.3. Синтез насыщенных 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов.

3.4. Получение аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

3.4.1. Подбор оптимальных условий химического восстановления З-Я3-7-Я' -б-Ы2-1,5-динитро-З-азабицикло [3.3.1 ]нон-6-енов.

3.4.2. Каталитическое восстановление 3-К-1,5-диамино-3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновых кислот.

3.5. Стадийный механизм каталитического гидрирования динитропро-изводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.

3.6. Биологическая активность производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана. 11L 4. Применение реакций селективного гидрирования в синтезе гетероциклических систем.

4.1. Синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатри-циклодекан-2-она.

4.1.1. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола в условиях реакции Нефа.

4.1.2. Синтез и строение 6,11-диметил-1,9-динитро-5-окса-11-азатрици-кло[6.4.0.04'9]додекан-2-она.

4.2. Синтез амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазола.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

5.2. Получение анионных а-аддуктов нитроаренов.

5.2.1. Гидридные аддукты производных 1,3-динитробензола, 1,3,5-три-нитробензола, 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола.

5.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитрофенола.

5.2.3. Спироциклические аддукты нитроаренов.

5.3. Восстановление 1 -Ы-2,4,6-тринитробензолов тетрагидридоборатом калия.

5.4. Синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-онов.

5.5. Синтез нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.5.1. 6-R1-7-R2-3-R3-1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены.

5.5.2. 2-[6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил]этанолы

5.5.3. Нитрокарбоновые кислоты, содержащие 3-азабициклононановый фрагмент.

5.5.3.1. Синтез азабициклононанов на основе глицина и ß-аланина.

5.5.3.2. Синтез азабициклононанов на основе 3,5-динитробензойной кислоты.

5.5.3.3. Синтез дикарбоновых кислот.

5.5.4. Синтез феноксипроизводных азабициклононана.

5.6. Получение диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана каталитическим восстановлением.

5.6.1. Синтез 6(7)-R -3-R -3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-1,5-диаминов тригидрохлоридов.

5.6.2. Синтез 6(7)-R -3-R -3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов тригидрохлоридов.

5.6.3. Синтез диаминокарбоксипроизводных 3-азабициклононана.

5.7. Получение диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана химическим восстановлением.

5.7.1. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/FeS04, H2S04.

5.7.2. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/HCl.

5.7.3. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/HCl, EtOH.

5.7.4. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Zn/HCl.

5.7.5. Восстановление 3-метил-1,5- динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Zn/HCl, EtOH.

5.7.6. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Sn/HCl, EtOH.

5.7.7. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена NaBH4/Ni(CH3COO)2 ' 4Н20.

5.7.8. В осстановление 3 -метил-1,5 -динитро-3 -азабицикло [3.3.1] нон-6ен-7-карбоновой кислоты Sn/HCl, СН3СООН.

5.8. Ацилирование 3-метил-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты уксусным ангидридом.

5.9. Синтез производных 4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола.

5.10. Синтез производных 1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло

6.4.0.04'9] додекан-2-она.

5.11. Синтез 1-11-2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазолов.

5.12. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин 1-К-2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазолов.

5.13. Методы физико-химических исследований.

5.14. Исследование биологической активности.

ВЫВОДЫ.I

Важнейшей проблемой современной органической химии является разработка новых методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений, широко используемых в качестве лекарственных препаратов, средств защиты растений, фотографических материалов, полупродуктов для красителей и т.д. Значительную часть этих веществ синтезируют из ароматических нитросоединений путем вовлечения аренов в реакции различных типов. Направленное использование восстановительной активации нит-роаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами, в частности, гидрид-ионом, а также хемоселективное восстановление нитро- и других функциональных групп открывает широкие синтетического возможности для получения новых полифункциональных М,0-гетероциклических соединений.

Целью данной работы являлась разработка методов хемо- и региосе-лективного восстановления нитроаренов для получения карбо- и гетероциклических соединений. Для выполнения данной цели были поставлены и успешно решены следующие конкретные задачи: изучение стадийного механизма и условий ионного гидрирования ди- и тринитроаренов комплексными гидридами щелочных металлов; разработка методов получения ди- и тетрааминопризводных 3-азабицик-ло[3.3.1]нона; синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклоде-кан-2-она с применением реакций селективного гидрирования; получение широкого ряда производных бензимидазола;

В настоящей работе впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлено строение образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов, показано, что восстановительная активация нитроаренов является удобным методом получения насыщенных и ненасыщенных нитроалициклических соединений. Проведено изучение реакции восстановления 3т 1 л

Я -7-Я -6-Я -1,5 -динитро-3-азабициюю[3.3.1]нон-6-енов, что позволило получить широкий ряд ди- и тетрааминопроизводных данного класса соединений. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов. Установлена возможность использования восстановительной активации нитроаренов в синтезе ряда производных 2,3-дигидро-бензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она. Разработан метод получения 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, на основе которого методом параллельного жидкофазного синтеза созданы новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных, удовлетворяющих потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений

Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.

Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко уходящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем. В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] и в ряде обзорных статей [4-17]. В данном обзоре обобщен и систематизирован материал, касающийся особенностей и разнообразия реакций восстановления нитросоединений. Рассмотрены реакции восстановления, целевыми продуктами которых являются амины, кроме того, обсуждаются результаты исследований по использованию восстановительной внутримолекулярной циклизации в синтезе гетероциклических соединений.

Быстрое и селективное восстановление нитросоединений важно не только для получения аминопроизводных в лабораторном органическом синтезе, но и в промышленном масштабе. Ароматические и гетероциклические амины широко используются, являясь важными промежуточными звеньями в синтетической цепи, направленной на получение средств окрашивания, фотографических материалов, фармацевтических препаратов, антиок-сидантов и т.д. Восстановление нитросоединений до соответствующих аминов - одно из активно развивающихся направлений в синтетической органической химии, при этом используется обширное множество восстанавливающих агентов, постоянно разрабатываются все более эффективные и хе-моселективные методы восстановления, что является особенно важным при работе со сложными полифункциональными нитросоединениями.

Методы восстановления обычно разделяют на две группы: восстановление молекулярным водородом в присутствии катализаторов, так называемое каталитическое гидрирование, и восстановление прочими неорганическими и органическими реагентами - химическое восстановление. Каталитическое гидрирование представляет, по существу, единый синтетический метод, базирующийся на применении простейшего и универсального восстановителя, ограниченного круга катализаторов и отличающийся значительной общностью техники эксперимента при широком диапазоне изменений отдельных параметров химического процесса. Методы химического восстановления, напротив, весьма разнообразны и различаются между собой природой восстановителя, экспериментальными условиями и механизмом реакций, областью применения, что будет проиллюстрировано примерами использования наиболее эффективных восстанавливающих систем в синтезе ароматических и алифатических аминосоединений.

В отдельную группу можно выделить синтезы, в которых аннелирова-ние гетероцикла происходит с участием аминогруппы, образующейся при восстановлении нитрогруппы аренов. Следует отметить, что метод восстановительной внутримолекулярной гетероциклизации характеризуется значительным разнообразием приёмов и способов его реализации, что обусловлено, прежде всего, практически неограниченными возможностями варьирования природы бинуклеофила. К образованию гетероциклических соединений приводит циклизация, например, таких соединений, как о-нитрофенилкарбоновых кислот и их разнообразных производных (методы Байера, Байера-Древсена), нитрофенилацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе), 2,Р~динитростиролов (метод Неницеску), нитростирилкарбоновых кислот (метод Вирмана), фенилгидразонов альдегидов и кетонов (метод Фишера) и т.д. Восстановительной циклизации могут подвергаться как продукты Sn11 —реакций, так и промежуточно образующиеся а н-аддукты, в связи с чем можно выделить две большие группы реакций: те, в которых замыкание гетероцикла происходит in situ, без выделения промежуточных продуктов, и реакции постадийного синтеза. Кроме того, определённое разнообразие методу циклизации придает как природа восстанавливающих агентов, так и глубина редуцирования нитрогруппы. И, наконец, методы восстановительной циклизации могут быть объединены в отдельные группы исходя из структуры синтезируемых гетероциклических соединений. Рассмотрев обширный фактический материал по применению восстановительной гетероциклизации в синтезе разнообразных гетероароматических соединений, мы пришли к выводу о том, что наиболее целесообразно провести его классификацию, исходя из природы бинуклеофила, подвергающегося внутримолекулярной циклизации.

Восстановительная циклизация 2-нитроарилкарбоновых кислот и их производных является одним из наиболее распространенных методов синтеза оксигетероциклических соединений. В старых методах исходные продукты получали путём нуклеофильного замещения галогена в 2-хлор- или 2-фторнитробензолах карбанионами алкиловых эфиров дикарбоновых кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Более общим и эффективным способом получения эфиров 2-нитроарилкарбоновых кислот является ВНЗ водорода в нитроаренах карбанионами алкилхлорацетатов, пропио-натов и др. [18], применение которого значительно расширило синтетическую базу, используемую для получения гетероциклов. и он

АсОН

НОАс

ОН Я1 = Н, ОМе, (Ж Я2 = Н, ОМе ЯЗ = ОМе, ОЕ1

В работе [19] бензодиазепин синтезирован по следующей схеме:

На первой стадии идёт восстановление замещенных 2-нитрокарбоновых кислот ЗпСЬ до соответствующих аминов с выходом 92%, которые при кипячении в ТГФ с трифосгеном с количественным выходом образуют промежуточные гетероциклы. Взаимодействие последних с Ь-пролином образует ди-лактамы, которые превращаются в целевой продукт. Интерес к данному соединению обусловлен тем, что он обладает ярко выраженными антираковыми свойствами и используется под маркой ДС-81.

Аналогичные подходы к синтезу подобных соединений представлены в работах [20, 21]. Посредством ряда последовательных трансформаций из о-нитроарилакриловой кислоты был синтезирован 2-амино-4//-бензотиазин, о чём сообщается в работе [22].

Авторами работы [23] описан синтез индолов исходя из 2-метил-5-нит-робензойной кислоты. Последовательной этерификацией метилиодидом, гидрированием нитрогруппы над 10 % Pd/C и о-иодированием ICI с выходом 34 % получен 5-амино-4-иодо-2-метилбензоат. Последний кросс-сочетанием с 1-гептином в присутствии PdCl2(PH3)2, Cul и диэтиламина дает алкинила-нилин, циклизацией которого также в присутствии Pd синтезируют индол с выходом 87 %.

PdCI2(PhCN)2 DMF, 80 °С, 40 мин. Ме02С

C5Hi 1-й с5н! 1"Н

87%

В работе [24] предложен удобный синтез 3,4-дигидробензо[Ь]хина-золин-4-онов из 1-нитронафталина. На первой стадии нитросоединение добавляют к раствору этилцианоацетата, КОН и КСЫ в ДМФА, нагревают 30 часов при 55 0 С. Полученную 1-амино-2-нафтойную кислоту вводят в реакцию Ниментовского с амидами при микроволновом облучении. no2

NCCH2C02Et KCN, КОН nh2 со2н

RCONH: MW

В работе [25] отмечается, что при нагревании алкиловых эфиров 3-гидрокси-3-(2-нитрофенил)-2-метиленпропановой кислоты с железом в уксусной кислоте с выходом 72-80% образуются 3 -ацетоксиметил-( 1//)-хинол-2-оны.

Восстановление исходного субстрата с помощью СО и [Ср. Ре(СО)г Ь (Ррг ) в диоксане сопровождается образованием ЬТ-формилиндола [26].

Использование авторами работы [27] для проведения восстановительной циклизации ряда нитрофенилкарбоновых кислот и их алкиловых эфиров позволило осуществить синтез хинолинов и дигидроиндолов в одну стадию.

Я = Н, Ме, ОН, ОМе

В зависимости от природы заместителя Я содержание гидрохинолинов в смеси составляет от 7 до 60%. Аналогичным образом восстанавливается о-нитрофенилуксусная кислота с образованием 1,3-дигидроиндол-2-она (80%). 2-(оНитрофенил)этанол в этих условиях циклизуется в 2,3-дигидроиндол.

Авторами работы [28] предложен новый метод синтеза пирроло[3,4-с]хинолинов. На первой стадии образуются 4-арилпирролидин-З-карбоновые кислоты в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к этиловому эфиру 2-нитрокоричной кислоты. Далее нитросоединение восстанавливают до аминокислоты, которая в кислой среде образует лактамный цикл.

Восстановление нитрогруппы в нитрокоричной кислоте и последующая циклизация аминокислоты в разбавленном растворе HCl дает соответствующие пиранохинолин-2-оны с выходом 75-88 %, о чем сообщается в работе [29].

ОН

1.8пС12-2Н20 Ме2СО

2. 4 % на

75-88 %

Каталитическим гидрированием этил-(6-метокси-5-нитробензо[Ь]хино-лин-4-ил)ацетата с выходом 52 % получен 7-метокси-4Н-нафто[1,2,3-у][2,7]-нафтиридин-4,5(6Н)-дион [30].

СЖ

Н2,10 % Рй/С ЕЮАс

ОСН3

ОСН3 Н 52%

В работе [31] предложен трехстадийный синтез 3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-3-она из 3-нитробензойной кислоты, включающей последовательное хлорирование карбоксильной группы, нуклеофильное ароматическое теле-замещение под действием метилового эфира тиоэтановой кислоты и восстановительную циклизацию. соон

РЬР(0)С12/РС15

СС13

НБСНзСОгМе еу^Гдмфа"

Ме02ССН28

N02

Ъл, СаСЬ Н20/Ме0Н

СНО

N02

СНСЬ

N02

Восстановительной циклизацией 1-арил- и 1-бензил-2-нитропирролов получены пиррол о [ 1,2-<я]хиназолоны и пирроло[ 1,2-Ь] [2,4]бензодиазепин

В восстановительной циклизации могут быть использованы не только эфиры, но и целый ряд других производных о-нитроарилкарбоновых кислот. Например, каталитическое восстановление водородом в метаноле о-нитро-фенилацетильного производного а-аланина даёт соответствующий амин, который в кислой среде циклизуется с отщеплением аминокислоты в 3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он с выходом 80-90%. В небольших количествах (<10%) образуется также продукт циклодегидратации - ее-N-(3,3 -диметил-ЗН-индол-2-ил)фенилаланина метиламид [33]. В работе показано, что циклизацию можно провести и в одну стадию, если использовать смесь растворителей НОАс/ МеОН (1: 9). При этом из реакционного раствора наряду с соединением был выделен 1-гидрокси-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он с выходом 57%, образование которого осуществляется за счет циклизации промежуточного гидроксиламина.

При восстановлении 1Ч-(2-нитробензоил)амидов оксидом углерода (11) в присутствии каталитических количеств 8е происходит восстановительная 1М-гетероциклизация и с количественным выходом образуется 3,4-дигидрохи-назолин-4-он [34]. В отличие от предыдущего примера в ходе реакции элиминирования молекулы алкиламина не наблюдалось.

Бензодиазепиновые производные синтезированы Г.М. Карпом при проведении восстановительной гетероциклизации соответствующих нитробензоил амидов [35,36].

С целью получения нового класса гербицидов была изучена возможность введения атома фосфора в структуру диазепинового цикла. Соответствующее фосфорсодержащее соединение было получено трехстадийным синтезом, описанным в работе [37].

Каталитическое восстановление амида 2-нитробензойной кислоты и последующая обработка трифосгеном в присутствии триэтиламина дает 3-(2,6-диэтилфенил)-2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндион [38]

Ме

Ме 100 %

Ме I

Н 79 %

Аналогичным образом из 2-нитрбензилбромида и 2,6-диэтиланилина был получен 3-(2,6-диэтил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон с выходом 83 % [38].

Авторами работы [39] осуществлен эффективный одностадийный синтез хиназолин-4(ЗН)-онов и 1,2-дигидрохиназолин-4(ЗН)-онов путем циклизации о-нитробензамидов и триэтилортоформиата, альдегидов или кетонов с использованием новой восстановительной системы — ТЮ^п.

O/7/яо-нитроарилпроизводные альдегидов и кетонов представляют собой достаточно активные реагенты в реакциях внутримолекулярной N-гетероциклизации [13]. Особый интерес вызывает восстановление нитро-группы в о-аминобензилкетоны, которые in situ циклизуются в соответствующие индолы [40]. Данный подход к образованию гетероциклов ранее не имел широкого применения на практике, поскольку исходные соединения были малодоступны. Исключение составлял лишь метод Райссерта, позволявший достаточно эффективно модифицировать метальную группу в о-нитротолуолах [41]. Другие о-нитроарилкетоны обычно получали многостадийными синтезами, включающими ацилирование активных метиленовых соединений с помощью онитроацетилхлоридов, арилирование по Мейервей-ну винилацетата 2-нитроарилдиазониевыми солями или нитрование алкил-бензилкетонов [42]. В последние годы получили развитие новые методы прямого введения карбонилалкильных заместителей в нитроароматическое кольцо путём ВНЗ водорода, что открывает широкие экспериментальные возможности использования этих соединений в синтезе гетероциклических систем.

С образованием 3-К-2,1-бензизоксазолов циклизуются 2-нитробенз-альдегиды, 2-нитроацетофеноны, а также ряд других производных в присутствии 2-бром-2-нитропропана и индия в растворе Ме0Н-Н20 [43, 44]. Интересна роль 2-бром-2-нитропропана, участие которого заключается в переносе О

80-90 %

80-90% одного электрона от 1п к 2-нитроарену с образованием нитрозосоединения. Выход целевого продукта частично снижается только при наличии ОМе-группы в положении 3, что указывает на стерические препятствия взаимодействию Ж)2-группы и анион-радикала 2-бром-2-нитропропана.

Br 1п, МеОН /Н20 N02 л 50 ос

RV - — Rl'

X = О, NPh; RI= Н, 5-С1, 6-С1, 3-ОМе, -0СН20-; r2 = Н, Ме, Ph

Введение в реакцию восстановительной циклизации Р-гидрокси-Р-(2-нитрофенил)-а-метиленалканонов приводит к образованию с достаточно высоким выходом (56-83%) 3-ацетоксиметилхинолинов [45]. Аналогичный подход к синтезу гетероциклов был исследован в работах [46, 47].

Авторами работы [48] разработан общий подход к синтезу >1-гидроксииндолов, основанный на внутримолекулярной восстановительной циклизации о-нитробензилкетонов и -альдегидов под действием триэтилам-моний формиата в присутствии РЬ. Гидроксииндолы образуются с выходом более 90 % и высокой степени чистоты. R2 r рь, Hcoöitet vno2

О получении 2,1-бензизоксазолов восстановлением метил-2-нитробензальдегидов под действием S11CI2 в HCl сообщается в работе [49].

СНО

Ме

N02 SnCI2-2H20

HCl, 15 Ь, 2 часа

Ме

Аналогичные результаты были получены авторами работы [50], в которой описан синтез 4,5-дизамещенных 2,1-бензизоксазолов (антранилов) восстановлением и циклизацией 5-замещенных-2-нитробензальдегидов.

СНО

N02 SnCI2-2H20

HCl, 15 °С, 2-3 часа ->•

50-90 %

Авторами работы [51] было обнаружено, что восстановление системой Zn/NH4CI 2-нитрофенильных производных /?-лактамов сопровождается раскрытием лактамного цикла и образованием оксазинов.

80-85 %

В работе [52] предложен новый эффективный метод синтеза 6,7-дигидроимидазо[4,5-<^[1,3]диазепин-8(3//)-она, исходя из доступного 5-нитроимидазола, который включает в себя стадию ВНЗ нитросоединения с карбанионом, генерируемым из хлороформа в присутствии трет.-бутоксида калия.

Н н

Аналогичным образом методом твердофазного синтеза была получена комбинаторная библиотека (400 соединений) 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоди-азепин-2,5-дионов, о чем сообщается в работе [53].

Несмотря на широко используемый метод модификации нитроаренов посредством ВНЗ водорода, в частности для получения карбонильных соединений, имеют место и примеры 8м'р;юАг реакций.

В работах [54, 55] промежуточный карбонильный продукт, подвергающийся восстановительной циклизации, легко может быть получен из привитой к полистиролу 4-фтор-З-нитробензойной кислоты и 1,3-дикарбонильного соединения при комнатной температуре в присутствии БВи или КЫ(81Ме3)2. Следует отметить, что при использовании в качестве восстановителей ТЮз и НаВН4/Си(11)-ацетилацетоната циклизации не происходит.

Ю = Я2 = СОСНз; X = СН3; 74% Ю - Я2 = СОШРЬ; X = РЬ; 39% Ю = С1Ч; = БОгСНз; X = КН2; 39%

При использовании непредельных алициклических кетонов, исходя из галогензамещённых о-нитробензолов, В. Зедербергом и Т. Скоттом синтезирован ряд 1,2-дигидро-4(ЗН)карбазолонов [56]. О восстановительной циклизации нитроарилкетонов сообщалось в работе [57].

2,6-Дизамещенные хинолины, о синтезе которых сообщается в работе [58], получены из 5-гидрокси-2-нитробензальдегида, модифицированного посредством альдольной конденсации с метиларилкетонами, и последующей восстановительной циклизации под действием 8пС12. Для проведения реакции использован метод твердофазного синтеза, в котором в качестве подложки был использован гидроксиэтильный полистирол. Первоначально образующийся 1Ч-оксид хинолина восстанавливали ТЮз.

В работах [59, 60] предложены новые эффективные методы синтеза пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепинов исходя 2-нитробензойных кислот. Синтез, осуществлённый группой индийских учёных [59], иллюстрируется следующей схемой: соон

КЖ2=ЯЗ = Н; СН3, Ы2=ЫЗ = Н; Ш = Н, Я2 = ОН, ЯЗ = ОСН3; = Н, Ы2 - ОСН2РЬ, ЯЗ = ОСН3

Исходный для восстановительной циклизации алициклический нитро-альдегид получали конденсацией хлорангидридов 2-нитробензойных кислот с (25")-пролином. Заключительную гетероциклизацию проводили под действием Бе в смеси уксусной кислоты и тетрагидрофурана. При этом целевой пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин получался с выходом 73-75%. Отмечается, что предварительная обработка нитроальдегида реагентом Лоуссона, т.е. (п-МеОРЬР82)2, позволяет получить при циклизации пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензодиазепин-5-тионы.

Аналогичный подход к синтезу бензодиазепинов описан в работе [61], авторы которой осуществили твердофазный синтез пирроло[2,1-с][1,4]-бензодиазепинов и их 5,11-дионов, ключевой стадией которого является восстановительная циклизация Ы-2-(нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальде-гидов в присутствии А1/№С12 или АГ/ЫЬЦСЛ.

Синтезы на основе модифицированных о-нитробензальдегидов описаны в работах [62, 63]. Конденсация 4,5-дихлор-2-нитробензальдегида и ди-этил-2,4-диоксоимидазолидин-5-фосфата в присутствии триэтиламина в аце-тонитриле даёт 5-[(4,5-дихлор-2-нитрофенил)метилен]имидазолидин-2,4-дион в виде смеси ТУЕ-изомеров (3: 1) с количественным выходом. Для превращения Е-изомера в 2-изомер смесь обрабатывали раствором ЫаОН. Затем нитрогруппа была селективно восстановлена в амин, который при облучении ртутной лампой циклизуется с количественным выходом в 6,7-дихлоримид-азо[4,5-в]хинолин-2-он [62].

Одним из наиболее широко используемых методов получения гетероциклических соединений является восстановительная циклизация 2-нитроарилацетонитрилов, синтезируемых прямым введением цианометиль-ного заместителя в реакции нитроаренов с хлорацетонитрилом, арилоксиаце-тонитрилом, арилтиоацетонитрилом, а также нитрилами других карбоновых кислот. Широкое использование о-нитроарилацетонитрилов в восстановительных трансформациях можно проиллюстрировать рядом недавних работ.

В работе [64] показано, что цианометилирование предварительно за-щищеного 5-нитроиндола с последующим восстановлением полученного 5-нитроиндол-4-илацетонитрила позволяет получить пирроло[3,2-е]индол, который является основным гетероциклическим фрагментом антиракового препарата СС-1065 [65]. хы

N02 I

СН2ОСН2РЬ л Н2, ра/с ни чч I

СН2ОСН2РЬ

СН2ОСН2РЬ

При действии изопропилсульфонитрилхлорида на о-нитроанилин в присутствии цианбромида и необходимых восстановителей образуется производное бензимидазола с выходом 45% [66].

ИаОН I

ЫН-,

Авторами работы [67] синтезирован ряд новых 5(6)-фтор-6(5)-замещенных метилбензимидазолкарбаматов восстановлением 4,5-дизаме-щенных о-нитроанилинов 8пС12 в НС1 последующей конденсацией с 1,3-ди-карбометокси-8-метилизотиомочевиной. БпСЬ/НС!

Ш2

Ме8С(ЫНСО гМе^СОгМе ЕЮН

Ш ОМе

7 У н О 40-85 %

Интересные результаты получены авторами работы [68], посвященной изучению реакции электрохимического восстановления 2-замещенных 2,2-бис(2-нитробензил)ацетонитрилов в присутствии катионов бис(цикло-пентадиенил)титана (Ср2 Т12+), в результате чего с выходом 55-70% получены дибензонафтиридины. Механизм реакции включает атаку одной из полученных при восстановлении аминогрупп на цианогруппу с образованием бицикла, содержащего амидиновый фрагмент. Вторая аминогруппа вступает в конденсацию с амидиновой группой с отщеплением молекулы аммиака, в результате чего образуется дибензонафтиридины. При использовании в качестве субстрата для электрохимического восстановления метилкарбокси-2,2-бис(2-нитробензил)-ацетонитрила вместо ожидаемого продукта с низким выходом получен спиробихинолин. Интересно, что восстановление 2,2-бис(2-нитробензил)-малонодинитрила при контролируемом значении потенциала приводит к симметричному спиробихинолиноксиду.

Н2К

Группой авторов [69, 70] детально изучено взаимодействие 6-нитрохи-нолина с КСЫ в присутствии алифатических нитросоединений, приводящее к образованию смеси 1-аминоизоксазоло[4,3-/]хинолина и 6-метоксихино-лин-5-карбонитрила, которые были разделены хроматографически. Приведён механизм происходящих процессов, доказанный с использованием 15Ы-меченых соединений.

С использованием я-хлорфеноксиацетонитрила предложен интересный многостадийный синтез 6-метокси-1,3,4,5-тетрагидробенз[сй(]индол-4-амина [71].

Вг

О'

4-С1РЮСН2С^ 1-ВиОК, ДМФА

N02

N02 CN

N02

CN К2СОэ

ОМе

ОМе

ОМе

N02 CN

N02 CN

К образованию гетероциклических систем может привести восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов, легко получаемых посредством ВНЗ в нитроаренах с помощью хлоралкиларилсульфонов [72].

Так, целевой 3-сульфонилиндол получен М. Макошей с сотр. [14] из п-алкоксинитробензола постадийным синтезом, представленным на схеме : оя оя

СГ ^802То1 КОН, ДМСО

Бп, НС1/МеОН ->

802То1

N02

НС02Н, Р0С13, СН2С12 i-Pr2NH

N02 802То1

N02

ЯО

N3011, ДМСО 802То1

802То1

В работе [73] проиллюстрированы широкие синтетические возможности данного метода на примере синтеза 2-фенил-4-фенилсульфонилбензо-[/г]хинолинов. Показано, что ряд ароматических и гетероциклических нитро-соединений в основной среде (ЭВи, Е1зИ) при добавлении аллильных карбо-катионов, например, циннамилфенилсульфонов, дают соответствующие фе-нилсульфонилбензохинолины. Установлен интересный факт, что циклизация происходит только при добавлении Ме381С1,1ЛС1, М£,С12. Присутствие таких добавок, как ТЮ14, 2пСЬ, ВР3«Е130 неэффективно. Возможная роль добавок заключается в стабилизации промежуточного ан-аддукта через силилирова-ние или образование 1л- или ]У^-солей.

Классическим методом получения индолов является реакция Ненице-сьсу - восстановительная циклизация 2,р-динитростиролов железными стружками в уксусной кислоте [74]. К настоящему времени ряд производных стирола, способных к внутримолекулярным трансформациям, сопровождающимся образованием различных гетероциклов, значительно расширен, что можно проиллюстрировать следующими примерами.

Недавно описана новая протекающая в мягких условиях, катализируемая Рс1 реакция восстановительной циклизации 2-нитро-4-метоксистирола (£=70°С, Р=64 атм, восстановитель СО), сопровождающаяся образованием 6-метоксииндола с выходом 89% [75].

Авторами работы [76] предложена интересная методика катализируемого Рс1 №гетероаннелирования 2-нитростиролов, применение которой позволило синтезировать производные индола с выходом более 50 % . О

52 %Н

Эффективным катализатором восстановительной ТЧ-гетероциклизации 2-нитростиролов и стильбенов, протекающей под действием оксида углерода в присутствии третичных аминов, как это показано в работе [77], может служить селен. Соответствующие индолы образуются практически с количественным выходом.

В работе [78] для получения производных индола восстановительной циклизацией успешно применены такие комплексные металлорганические катализаторы, как [(г|5-С5Н5)Ре(СО)2]2, [(л5-С5Ме5)Ре(СО)2]2, [(л5-С5Ме5)Ки(СО)2]2.

Авторами работы [79] осуществлена восстановительная гетероцикли-зация 5-нитро-1,3-диалкил-6-стирил(фурил-, тиенил-, винил-)урацилов в 8-замещенные 9-деазаксантины под действием 8пС12 в ДМФА с выходом более 90 %. Исходные субстраты получены конденсацией 1,3-диалкил-6-метил-5-нитроурацилов с соответствующими альдегидами в кипящем этаноле в присутствии пиперидина.

В работе [80] описан эффективный метод получения [6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты - нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2, играющей важную роль в развитии воспалительных процессов. Исходный этилциннамат был получен с выходом 95 % реак

БЧ = Н, Ме

Я2 = Н, Ме, РЬ, 4-МеРЬ, 4-ОМеРЬ, 4-СР3РЬ Я Я цией Хека 2-хлор-5-бромнитробензола с этилакрилатом. Нитрогруппа далее селективно восстанавливается железом в присутствии !чГН4С1 и сульфамиди-руется тозилхлоридом практически с количественным выходом. Заключительная гетероциклизация осуществляется в одну стадию и включает каскад из 4-х реакций: Ы-алкилирование сульфамида а-бромкетоном, 1,4-присоединение по Михаэлю к а,Р-ненасыщенному эфиру, элиминирование толуолсульфокислоты от промежуточно образующегося дигидроиндола и изомеризацию. Выход конечного продукта составил 81 %. сс^

N02

1. Ре, N114С1 ЕЮН, Н 20

94%

2. ТвСЛ, Ру СН2С12

93% со2н

1.К2СОз,ДМАА

-э

2. ИаОН

81%

Интересным примером участия винилнитроарилов в синтезе гетероциклических соединений, является получение 6-иод-4-трифторметил-диоксииндола - непептидного гормона роста ЭМ-130686, где стадия >Т-гетероциклизации соответствующего енамина играет ключевую роль [81].

Ме2Ы)СН

60 оС N02 I

NMe2

ПС13, NH40Ac

N02

Ме0Н/Н20

Авторами работы [82] показано, что циклизация под действием АиВг3 о-(арилалкинил)нитробензолов дает с хорошим выходом (80 %) 2-замещенные-ЗН-индол-З-он-Ы-оксиды (изатогены), тогда как использование о-(алкилалкинил)нитробензолов приводит исключительно к 2,1-бензизоксазолам (антранилам).

АиВгз 2 ып

Я2 = А1к

АиВг3

Для синтеза новых производных индола авторами работ [83, 84] успешно применена реакция Бартоли нитроароматических соединений с ви-нилмагнийбр омидами.

У—(СН2)п

X 29-73% ьг.1 = Н, Ме, Вг, СР3 Я2 = Н, Вг, СР3 = Н, Ме, СР3 = Н, Вг У=Х= Н, Ме п = 0-3

Введение в реакцию восстановительной циклизации о-нитроарилгидразонов, о-нитротолуидинов, а-(нитроариламино)кетонов открывает широкие возможности для синтеза пиразолов, бензимидазолов, хи-назолинов, т.е. гетероциклов содержащих два и более атомов азота. X. Сузу-ки с сотр. [85, 86] детально изучена реакция взаимодействия 6-нитро-хинолина с гидразонами ароматических альдегидов и кетонов в присутствии ЫаН в ДМФА при низкой температуре. ны—N

Установлено, что при участии в синтезе гидразонов арилальдегидов образуются 3-арил-1 Я-пиразоло[3,4-/]хинолины и/или 3-арил[1,2,4]триази-но[6,5-/|хинолины с выходом от низкого до умеренного. С гидразонами арилкетонов образуются 3,3-дизамещенные 2,3-дигидро[1,2,4]триазино[6,5-/]хинолин-4-оксиды с выходом от умеренного до хорошего. Отмечается, что тип циклоконденсации в значительной степени зависит от природы заместителя в ароматическом кольце гидразонов. При наличии электронодонорного заместителя образуется 3-арил[1,2,4]триази-но[6,5-/|хинолины, тогда как с электроноакцепторным заместителем преимущественно образуется 3-арил-1Л-пиразоло[3,4-/)хинолины. Аналогичным образом реагируют и моноциклические нитроарены с гидразонами 4-нитро- и 4-метилбензальдегидов. Для объяснения причины образования различных конечных продуктов авторами работы приводится детальный механизм протекающих процессов. Предположительно реакция начинается с атаки аниона гидразона на соседний по отношению к N02-rpynne атом углерода с последующей миграцией uncoл водородного атома к нитрогруппе в с-аддукте. Образующийся N -арилированный гидразон-анион циклизуется путём либо замещения нитрозо-группы, либо присоединяется к ней с образованием соответствующих хино-линов.

Аналогичные процессы протекают в синтезе ряда производных хиназо-лина, об образовании которых, исходя из замещенных о-нитробензальдегида и анилина, сообщается в работе [87].

Следует отметить тот факт, что циклизация о-нитроарилгидразонов отличается от аналогичного процесса, характерного для неактивированных арилгидразонов, сопровождающегося образованием индолов по методу Фишера. Ключевой стадией этой реакции является электрофильное внутримолекулярное замещение, сопровождающееся перегруппировкой, разрывом N-N связи, образованием более прочной углерод-углеродной связи и выделением молекулы аммиака [88].

В работе [89] приведен пример синтеза тетрагидрохиноксалинов с количественным выходом исходя из весьма доступного о-нитроанилина.

ИН2

Ы02

С02Е1

115 ос

С02Е1

И02

11 = н, сн3

Исходя из 1,2-фенилендиаминов, полученных из соответствующих о-нитроанилинов, авторами работы [90] осуществлен синтез замещенных бен-зимидазолов, протекающий в мягких условиях под действием различных альдегидов при использовании в качестве окислителя Охопе®. н2> 20 % рс1(он) ; Я

ЯЗСНО 2 охопе, комн. т.

ЫН 12 Я

ЕЮН

А» дмфа-н2о

0,5-24 часа

Об использовании о-нитроанилинов в синтезе бензимидазол-Ы-оксидов отмечается в работе [91], авторами которой осуществлен синтез последних исходя из Ы-замещенных о-нитроанилинов. Ключевой стадией данного метода является восстановительная циклизация арилнитро-Р-кетометилового эфира под действием БпОго Ь о

N02

С1

N№1

1.8пС12-Н20 ММР, 5 часов -)

2.20 % тфук н2и о

ОМе In11

ОМе

ОМе

Используя аналогичную методологию, авторам работы [91] удалось синтезировать тетрагидро-1,4-бензодиазепин-2-оны по схеме: Ь

СООМе 5пС12 2Н20/Ш40Ас Н20/ЕЮН (1:1), 24 часа

Применение о-нитрофенола привело к образованию дигидроксазина также с высоким выходом. Для образования аннелированных И-гетероциклов авторами данной работы использовано двойное восстановление-присоединение по Михаэлю. Об образовании 3,6,8-тризамещенных-5,7-дифтор-3,4-дигидро-1#-хиноксалин-2-онов исходя из 2,4,6-тризамещенных 3,5-дифторнитробен-золов, сообщается в работе [92].

Из хлор-, нитро- и метоксипроизводных о-нитроанилина, а также амидов о-нитроантраниловой кислоты серией последовательных реакций, включающих Ы-алкилирование, гетероциклизацию и о-алкилирование, с выходом 90% синтезированы 2-замещенные >1-алкокси-, Ы-арилокси и № аллилоксибенз-имидазолы [93, 94]. н

ШН, Я1СН2Вг Я

Я2СН2Вг

N0,

Я ~ N02

Я = Ме, С1, ОМе, CONHRЗ

Я1 = СН=СН2, «-МеОРЬ Я2 = «-МеОРЬ, СН=СН2 Я

Я1

Я2 О

Авторами работ [95, 96] разработан способ получения 1-аминобензим-идазолин-2-тиона и его М-ацетилпроизводных исходя из 2-нитрофенилгид-разина.

Интересным представляется синтез 3-(1-бензимидазолинил)пропановой кислоты, осуществленный из ТЧ-(2-нитрофенил)-Р-аланина, восстановленного дитионитом натрия в водно-щелочной среде, и введенного в конденсацию с мочевиной [97].

К настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ по успешному применению твердофазных методов синтеза диазагете-роциклов из нитроаминоаренов и их производных. Сообщается о твердофазном синтезе на полимерной резине бензимидазолов [98], хиноксалинов [99], 2-ариламинобензимидазолов [100], тетрагидрохиноксалинов [101], 3,4-дигидрохиназолинов [102, 103]. Общий путь синтеза тетрагидрохиноксалинов представлен на данной схеме:

Образование шестичленного цикла происходит в результате нуклео-фильного замещения мезитилата азотом аминогруппы, образующейся в результате восстановления 1Ч02-группы. В качестве исходных соединений для получения производных 3,4-дигидрохиназолинов были использованы 4-бромметил-3-нитробензоат или амид, нанесённые на полимер. Реакция характеризуется высокой эффективностью и сопровождается количественными выходами целевых продуктов.

Ещё одним примером твёрдофазного синтеза является метод получения бензимидазола исходя из сшитого с полимером о-фторнитробензола. Нук-леофильное замещение фтора приводит к образованию о-нитроанилина, который подвергается восстановлению с помощью №ВН4-Си(асас)2 до диамина, восстановительная циклизация последнего даёт соответствующий бензи-мидазол [104].

N02

ГУ

N02

ЫаВЩ, Си(асас)2

Ш-НС1

СР3С02Н

НО ш н-Ви, ¡-Ви, ьРг, Вп 112 = Н, Ме, С1, ОН

На основе 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримидина разработан простой жидкофазный синтез тетразамещенных пуринов [105]. Последовательным замещением атомов хлора сначала на первичные, затем на вторичные амины авторами работы были получены 4,6-диаминопиримидины. Окисление метилтиогруппы в сульфонильную с помощью м-хлорнадбензойной кислоты позволяет далее легко заместить ее на третью дилкиламиногруппу. Нитрогруппа затем восстанавливается до аминогруппы с помощью СгС12. Полученное 1,2-диаминопроизводное циклизуется в кислой среде с триме-тилортоацетатом в конечный пурин с выходом около 70 %.

Авторами работы [106] было установлено, что при обработке дихлор-нитрохинолона избытком гидразингидрата в зависимости от времени реакции можно получить триазоло[4,5-д]хинолин-8-он-ЫгОКСид (7 часов) или триазоло[4,5-д]хинолин-8-он (24 часа). Циклоконденсация с муравьиной кислотой и глиоксалем 1,2-диамина, полученного последовательным замещением атома хлора в дихлорпроизводном на аминогруппу под действием ЫН3 и восстановлением К02-группы водородом над Рс1/С, с высоким выходом дает новые имидазо[4,5-д]хинолин-8-он (66 %) и пиразино[2,3-д]хинолин-9-он (65 %), а реакция с азотистой кислотой приводит к триазоло[4,5-д]хинолин-8-ону (44 %). х НгИ-ИНг n у' 160° С, 24 часа Н

НОС-СОН

К°2 Н2Н-ЫН2

С1 160° С, 7 часов нсоон

Н С1

Впервые описан синтез новых 7-оксо-7Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-5-оксидов исходя из коммерчески доступного 4-амино-6-хлор-5-нитропиримидина [107]. 1-(5-нитро-6-пиримидинил)-2-арилацетилены сначала синтезируют в условиях реакции Соногаширы, затем циклизуют, нагревая в течении 15 минут в сухом пиридине. N I

N02

-с1 ш, рсю12(ррь3)2, си:, Й3К,40Чс,Аг о"

Ру, 15 мин ^ V

-я

К настоящему времени опубликовано определённое количество работ по успешному применению в синтезе гетероароматических систем классического метода Рейссерта и его модификационных разновидностей. В качестве исходных субстратов в этих работах использованы онитротолуолы, о-нитробензальдегиды, о-нитробензойные кислоты, т.е. соединения, содержащие в соседнем по отношению к нитрогруппе положении заместители, способные к разнообразным трансформациям.

В работе [108] описан синтез индола из 2,6-диметил-З-нитроанизола по методу Леймгрубера-Бачо [109, 110] с использованием диметилацеталя ди-метилформамида для модификации 2-метильной группы, и железа, нанесённого на силикагель, для восстановительной циклизации. Однако, выход продукта в указанных условиях оказался весьма низким, его величина не превысила 16%. Предпринятая авторами работы попытка модификации данного метода оказалась достаточно успешной, выход целевого индола удалось повысить более, чем в 5 раз. На первой стадии из 2-диметиламино-6-нитротолуола с помощью трис(диметиламино)метана был получен семикар-базон енамина, который затем гидрируют с выходом 86% в 4-(N,N-диметиламино)индол.

NMe2 NMe2 NMe2

Me / NNIICONIb

Me2N)3CH, ДМФА f Y ^^ H2, Pd/C

N02 v NO2

Авторами работы [111] предложен новый эффективный двухстадийный метод синтеза 1,5-диметокси-1Н-индола с использованием в качестве исходного соединения З-метил-4-нитроанизола, который на первой стадии при взаимодействии с диметилацеталем диметилформамида в горячем пирроли-дине дает соответствующий енамин. Последний далее восстанавливают цинковой пылью в присутствии NH4CI и сразу метилируют метилиодидом промежуточно образующийся 1-гидроксииндол.

МеО.^ХНз Me2NCH(OMe)2 Ме0

N02 пирролидин

1. Ъп, N11401, Е1:20 ->■

2. СН31, КаОН

Следует отметить, что авторами работы [112], в отличие от описанных выше результатов, удалось, используя классический метод Леймгрубера-Бачо, осуществить с хорошим выходом синтез 2,4-диметилпиридо[3,4-¿]пирроло-[2,3-с]бензо[6]тиофена исходя из 1,3,6-триметил-5-нитробензо-[¿] [2,3 -с] пиридина.

Анализ литературных данных показывает, что достаточно эффективным и интересным подходом к синтезу бензоциннолинов является использование окислительно-восстановительной циклизации о,о'-динитродифенильных систем, в подтверждение чего можно привести несколько работ, опубликованных в последнее время. В работе [113] в результате восстановительной внутримолекулярной циклизации о,о'~ динитродифенила под действием ВьКОН в метаноле получен бен-зо[с]циннолин-М-оксид, который при нагревании переходит в бен-зо[с]циннолин.

Аналогично протекает синтез производных бензо[с]циннолина, описанный в работе [114]. Восстановление аминодинитродифенила системой гп/СаС12 в этаноле также даёт смесь бензо[с]циннолин-]Ч-оксидов с выходом до 84%, которые далее могут быть восстановлены Ъа в бензо[с]циннолины.

02ЪГ ¥02 О и

И-гЫ гп/СаС12

ЕЮН

X БРг Х = КН2,>ШСОСРз

Механизм включает первоначальное восстановление обеих М02-групп в аминогруппы и последующую окислительную циклизацию кислородом воздуха в Ы-оксиды. Использование для окисления триаминодифенила ди-ацетата иодбензола приводит к образованию не только мостика, но и связи N-8 в соответствующем имиде 4пропилциннолино[5,4,3][с,с1,е][\,2]бензо-тиазина (выход 30-35%). Имид может быть получен непосредственно из бенз[с]циннолина при действии 14-хлорсукцинимида с выходом 82%. \/ К2СОз, СН2С12\/ \/ КОН Н2Ы ЭРг Й—8+

Рг

Н2Ы 5Рг о-Нитрозамещеные фенилазобензолы в мягких условиях под действием 8ш12 превращаются в 2-арил-2//-бензотриазолы [115].

Восстановительной циклизацией хлорида 1-(2,4-динитрофенил)-3-метил-4-диметилфенилсилилпиридиния под действием фенилгидразина или водорода в присутствии Рё/С впервые получены 7-нитро(амино)-3-диметил-фенилсилилпиридо[1,2-а]бензимидазолы [116].

SMe2Ph

Me no2 o2n

Pd/c; n

SiMe2Ph 02N

SiMe2Ph

Me

N02

Интересный подход к синтезу бензизоксазолов предложен в работе [117]. При кипячении в течении двух часов 1-амино-2'—нитробензил-фосфонатов с водной щелочью образуются 3-амино-2,1-бензизоксазолы с выходом 73-78%. В результате щелочного гидролиза связи С-Р субстрата образующийся остаток фосфористой кислоты восстанавливает о-нитрогруппу до гидроксиламина и затем идет образование антранилов.

В работе [118] предложен эффективный 2-х стадийный синтез 2,7- диб-ромкарбазола исходя из коммерчески доступного 4,4'-дибромдифенила. Нитрование концентрированной азотной кислотой исходного продукта дает с выходом 91% 2-нитродифенильное производное, которое в результате восстановительной циклизации по Кадогану при кипячении с триэтилфосфитом в инертной атмосфере в течение 18 часов дает целевой 2,7-дибромкарбазол с выходом 56%.

NHR nhr

R = Н, Bu, CH2Ph, п-толил

N0,

Р(ОЕ%

56% " Вг

Зедербергом с сотр. [119] разработан метод получения 6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-Р-карболина исходя из 4-нитроанизола, из которого серией последовательных реакций синтезирован основной промежуточный продукт - 4-(5-метокси-2-нитрофенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин. Ы-гетероаннелирование последнего, катализируемое Рс1, сопровождается образованием целевого соединения с выходом 80 %.

МеО

Pd(dba), dppp, 1,10-фенантролин МеО кМе СО (4 атм), ДМФ, 80 %

И' I Н

N.

Ме

В работе [120] описан интересный новый двухстадийный синтез 1,2-дигидро-4(ЗН)-карбазолона, процедура получения которого включает катализируемое Р<1 внутримолекулярное кросс-гетероаннелироание промежуточно образющегося нитрокетона. рас12(рьск)2

КМР, АбРЬз, Си5

Рс](<ЗЬа), dppp, 1,10-фенантролин СО (б атм), ДМФ, 80 %

14' I н

N02 О

Если в качестве исходного соединения использовать 2-хлор-З-нитропиридин, то образуется 5-азакарболин с выходом 54 %.

N. XI

N02

1. рас12(рьсы)2

ИМР, АэРЬз, Си!

Ви38п.

2. Рс1(ёЬа), <1ррр, 1,10-фенантролин СО (6 атм), ДМФ, 80 %

О получении 2-метил-2'-нитродиарильных производных ряда бензо[Ь]тио-фена сообщается в работе [121], синтез которых был осуществлен борилиро-ванием пинаколбораном 6-бромбензотиофенов с последующим сочетанием по Судзуки с использованием замещенных (СР3, ОМе) 2-бромнитробензолов, Полученные 2-нитродиарильные производные при нагревании с триэтилфос-фитом образуют с выходом 60-70 % тиенокарбазолы.

Р(ОЕ% 160° С, Аг ыо2

В работе [122] описан высокоэффективный метод синтеза алкалоида <1,1-физостигмина, содержащегося в ряде африканских растений и используемого в клинике для лечения глаукомы. Промежуточные стадии включают в себя реакцию викариозного нуклеофильного замещения п-нитроанизола под действием С-силилированного производного Ы-метилпирролидона. Дальнейшее формирование скелета алкалоида осуществляется в 3 стадии, при этом выход базового билдинг-блока для последующих превращений в алкалоид составил 60 %:

ОМе

ОМе

Ме

MeJ, Cs0H,H20 CH3Ph, (н-Ви)4Вг, комн. т. no2 no2

ОМе

H2,10 % Pd/C EíOAc, 50атм

94%

MeO

LiAlH4 Me ->"

N Jj Me

100 % 60 % В работе [123] 3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенил)индол был получен взаимодействием хлорида индолилцинка с 2-хлор-1,3-динитро-5-трифтор-метилбензолом. Система NaBH4/Cu(OAc)2 была использована для восстановления динитросоединения в соответствующее диаминопроизводное. Конденсация последнего с альдегидами в условиях реакции Пиктета-Шпенглера при использовании в качестве катализатора эфирата бортрифторида дает азепиноиндолохинолины.

CI а2о no2

NaBH4, Cu(OAc)2,

МеОН -►

RCHO BF3-oet2

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлены строение и реакционная способность образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов.

2. С использованием метода восстановительной активации предложены удобные способы получения полифункциональных производных тринитроциклогексана, 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана, 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1 -она. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа изучено строение синтезированных соединений.

3. Предложена удобная препаративная методика получения нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она, ключевым синтоном в которой является продукт селективного восстановления анионного ст-аддукта Яновского 2,4-динитрофенола, который обладает высокой реакционной способностью и вступает в разнообразные реакции конденсации и внутримолекулярной циклизации, что сопровождается образованием О- и N-гетероциклических систем.

4. Разработаны методы селективного восстановления различных 6(7)-R-l,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов. В результате чего получен широкий ряд бициклических аминов, аминоспиртов и аминокарбоновых кислот — перспективных синтонов для комбинаторной химии. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов.

5. Разработана схема получения 2-[2-(и(м)-аминофенил)-этил]бензимидазо-ла, включающая циклизацию малоновой кислоты и п(м)-нитробензальде-гида, селективное восстанавление п(м)-нитрокоричных кислот водородом на палладиевом катализаторе с последующей конденсацией 3-(и(м)-аминофенил)пропановых кислот с о-фенилендиамином в среде соляной кислоты.

6. На основе комплексного использования разнообразных органических реакций показана возможность создания новых комбинаторных библиотек сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы.

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко В.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. Т. 21. № 3. С. 266-273.

7. Чупахин О.Н., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803-818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.

11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 1591-1618.

12. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445-474.

14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166169.

15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

18. ServisK.L.//J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

19. Hu W.-P., Wang J.-J., Lin F.-L., Lin Y.-C., Lin S.-R., Hsu M.-H. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 8. P. 2881-2883.20,21,2225,26,27