Окислительное алкиламинирование и ариламинирование нитроаренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Тягливая, Инна Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ростов-на-Дону
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Тягливая Ннна Николаевна
Окислительное алкиламинирование и арнламшшрование
нитроаренов
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 7Яна?
й ¿911
Ростов-на-Дону - 2010
4843220
Работа выполнена на кафедре органической химии Южного федерального университета
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Гулевская Анна Васильевна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Боровлев Иван Васильевич
кандидат химических наук, доцент Лесин Александр Викторович
Ведущая организация: Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН
Защита состоится 14 января 2011 г. в 14"" часов на заседании диссертационного совета Д212.208.14 в Научно-исследовательском институте физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр.Стачки, д. 194/2.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д. 148.
Автореферат разослан « ^ » декабря 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук
А.С. Морковник
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Одним из фундаментальных свойств ароматических соединений, отличающим их от полиенов, является склонность к реакциям замещения. Более характерным для них принято считать электрофилыюе замещение, хотя легкость его протекания, как известно, напрямую связана с наличием электронодонорных заместителей в ароматическом ядре. Для я-дефицитных аренов более характерными должны быть реакции нуклеофильного замещения. Электрофильный характер ароматического кольца может быть обусловлен присутствием электроноакцепторных заместителей, кольцевых гетероатомов, я-комплексообразованием с переходными металлами или другими особенностями структуры. Исследования последних лет показывают, что пуклеофильное ароматическое замещение не менее важный и не менее распространенный тип реакционной способности ароматических соединений, который можно рассматривать как своего рода зеркальное отражение электрофильного замещения, что проявляется в обращении полярности реагирующих частиц и интермедиатов.
Согласно современным представлениям в реакциях высокоэлектрофильных аренов с нуклеофилами реализуется двухстадийный механизм присоединения - отщепления (схема 1) [O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, and H. van der Pias. NucleophiHc Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, San Diego, 1994, 367 р.]. На первой стадии возможно образование интермедиатов двух типов: ох-аддуктов (комплексов Мейзенгеймера) и стн-аддуктов (комплексов Сервиса). При этом присоединение нуклеофила к незамещенному углероду - как правило, более быстрый процесс, чем нуклеофильная готсо-атака. Даже при наличии в цикле хорошей уходящей группы иисо-замещению всегда предшествует быстрое и обратимое образование сн-аддуктов как кинетически контролируемых продуктов. Другими словами, с точки зрения механизма, нуклеофильное ¡(«со-замещение - это вторичный процесс.
EWG - электроноакцепторная группа (N02, азагруппа, Mn+ etc.)
X - хорошая уходящая группа (Hal, N02 etc.)
Схема 1
ан-Комплексы, обычно, более устойчивы, чем их <тх-аналоги, но их прямая ароматизация затруднена, поскольку требует отщепления гидрид-иона. В отсутствии условий для ароматизации, первоначально образовавшиеся стн-аддукты медленно трансформируются в стх-комплексы, которые необратимо теряют анионы X , давая продукты традиционных S|!Jso -реакций. Очевидно поэтому, обсуждение нуклеофильного ароматического замещения в
университетских курсах и учебниках ограничивается рассмотрением замещения в активированных субстратах, содержащих хорошие уходящие группы, а также указанием, что в неактивированных субстратах этот процесс протекает с трудом и часто таким непрямым путем, как отщепление - присоединение с ариновыми интермедиатами. Нуклеофильнос ароматическое замещение водорода (S" ) вообще не обсуждается.
Но наряду с прямым отщеплением гидрид-иона, которое обычно протекает в жестких условиях, существует множество других путей ароматизации ан-комплексов. Окисление -наиболее очевидный из них. Ароматизация гидридных аддуктов может быть достигнута и через элиминирование так называемых вспомогательных уходящих групп (кине-замещение, теле-замещение, викариозное нуклеофильное замещение).
S" - Реакции позволяют вводить остатки разнообразных N-, О-, С-, S-, Hal- и Р-
нуклеофилов в л-дефицитную карбо- и гетероароматику в удивительно мягких условиях, успешно конкурируя как с традиционными, так и другими современными методами функционализации ароматических соединений.
Например, классическая стратегия синтеза аминопроизводных аренов и гетаренов основана на нуклеофильном иисо-замещении, как правило, в активированных ароматических субстратах. Более общий подход - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу. В случае п-дефицитных субстратов хорошей альтернативой этим методам может служить окислительное SJJ - (апкил)аминирование (схема 2) [н.С. van der Pias. Adv. Heterocycl. Chem., 2004, 86,1-40]. Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы и свободна от использования дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако примеры ее использования ограничены преимущественно гетероциклическими соединениями - нитроазинами и азинами, конденсированными с бензольным или урацильным кольцом [A.B. Гупевская, А.Ф. Пожарский. Известия АН. Сер. хим., 2008, 899-913].
"NR1R2
'Het N
R1R2NH (Het
-H20
NR1R2
Схема 2
Целью настоящей работы было введение в реакцию окислительного алкил- и ариламинирования нитропроизводных карбоароматического ряда 1-5, и разработка на этой основе нового метода синтеза >1-замещенных анилинов и аминонафталинов. Соединения этого ряда используются в производстве средств агрохимии, фармацевтических препаратов, полимеров и других материалов. Некоторые арилалкиламины обладают нелинейными оптическими свойствами, входят в состав флуоресцентных сенсорных систем.
N02 N02 N02 N02 N02 м02
N02
Мы исходили из того, что тг-дефицитность нитроаренов нередко превышает таковую для азинов. Более того, ранее было показано, что нитроарены вступают в реакции нуклеофильного замещения водорода, в том числе окислительного типа. Научная новизна и практическая значимость. Показано, что 1,3-динитробензол, моно- и динитронафталины легко вступают в реакцию окислительного алкиламшшрования в системе алкиламин/окислитель (KMnC>4, AgPyîMnOi, AgMnO^. Реакция протекает как нуклеофилыюе ароматическое замещение водорода в орто- или пара-положение по отношению к нитрогруппе. Реакционная способность нитроаренов выше, чем у азинов, и определяется числом и взаимным расположением нитрогрупп, а также размером тс-системы.
Установлено, что нитроарены легко образуют ан-комплексы как с первичными, так и вторичными алкиламинами. Однако окисление (/"-комплексов нитроаренов с диалкиламинами перманганат-ионом протекает с трудом, по-видимому, по стерическим причинам. Это отличает нитроарены как субстраты от азинов.
Впервые показано, что 3-нитропиридин и 1,3-динитробензол при действии арил- и гетариламидов лития в анаэробных условиях вступают в реакцию окислительного нуклеофильного замещения водорода, образуя М-арил-5-нитропиридин-2-амины и N-арил-2,4-динитроанилины, соответственно. Роль окислителя на стадии ароматизации он-комплекса выполняет сам нитроареновый субстрат.
Разработан простой и удобный метод получения 7^-алкил-2,4-динитроанилинов, N-алкил-1 -нитронафталин-2-аминов, 7^-апкил-4-нитро-нафталин-1 -аминов, JV-алкил-1 ,о-динитро-нафталин-2-аминов (и=5,8), 7У-алкил-4,5-динитронафталин-1-аминов и ДЛЛ-диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диаминов, основанный на окислительном алкиламинировании соответствующих нитроаренов. Метод отличается экспериментальной простотой и позволяет использовать широкий спектр алифатических аминов, особенно в присутствии AgPyiMnOi как окислителя. Предложенные процедуры дают аналогичные или более высокие выходы алкиламинонитроаренов по сравнению с описанными в литературе методами, а также отличаются мягкими условиями протекания реакции и использованием коммерчески доступных исходных соединений.
Лг-Алкил-1,5-динитронафталин-2-амины, Лг-алкил-1,8-динитронафталин-2-амины и N,N-диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диамины синтезированы впервые.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединении" (Кисловодск, 3-8 мая 2009), а также XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2009" (Москва, 13-18 апреля 2009). По материалам работы опубликовано 2 статьи и тезисы 2 докладов. Еще 1 статья направлена в печать.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 105 страниц состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы (155 наименований) и содержит 21 таблицу, 8 рисунков и приложений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода в нитроаренах
(литературный обзор)
В литературном обзоре, содержащем 112 ссылок преимущественно на публикации последних 10 лет, рассмотрены S JJ-реакции в нитроаренах в зависимости от способа ароматизации гидридных аддуктов и типа используемого нуклеофила (разделы "Окислительное нуклеофильное замещение водорода", "Превращение ан-аддуктов нитроаренов в нитрозосоединения", "Кипе- и weve-замещение", "Викариозное нуклеофильное замещение", "S"-Реакции нитроаренов, ведущие к аннелированию гетерокольца").
2. Окислительное алкиламинирование и ариламинирование нитроаренов
(обсуждение результатов)
2.1. Окислительное алкиламинирование нитроаренов
Известные примеры окислительного (алкил)аминирования полинитроаренов не отличаются разнообразием нитроареновых субстратов, используемых алкиламинов и окислителей. Наиболее эффективными из существующих методов являются аминирование и метиламинирование в системе >Шз/КМп04 и MeNHj/KMnO^ соответственно [в. Szpakiewicz, м. Grzegozek. Журн. орг. хим., 2004, 40, 869-872; M. Wozniak, M. Grzegozek, W. Roszkiewicz, В. Szpakiewicz. Red. Trav. Chim. Pays-Bas., 1995, 114,13-17]. Ранее в работах, выполненных в нашей лаборатории, было показано, что алкиламинирование азинов высшими первичными, а также вторичными алкиламинами в присутствии КМпОд часто протекает с низким или умеренным выходом, что связано с ограниченной растворимостью данного окислителя в алкиламинах и большей чувствительностью алкиламинов к окислению по сравнению с аммиаком. Для преодоления этого негативного обстоятельства, было предложено использовать в качестве окислителя хорошо растворимый в различных алкиламинах комплекс AgPy2Mn04 или AgMn04.
Сообщалось, что алкиламинирование 1,3-динитробензола и 1,3-динитронафталина в системе ВиМНг/КМпО^ДМФА существенно облегчается в присутствии фторид-иона [i. Huertas, I. Gallardo, J. Marquet. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3439-3441]. Однако МЫ нашли, ЧТО 1,3-динитробензол 1 реагирует с ВиМНг/КМпО^ДМФА и в отсутствии фторида тетрабутиламмония, давая М-бутил-З^-динитроанилин 6d с тем же выходом (66% против 63%) (схема 3, табл. 1, опыт 4). Реакция не требует и ДМФА в качестве растворителя. Взаимодействие 1 с избытком бутиламина в присутствии KMnÛ4 (rt, 16-17 ч) приводит к образованию 6d с выходом 74% наряду с ди(бутиламино)производным 7Ь (10%) (опыт 5).
Алкиламинирование 1 в системе пропиламин/КМп04 протекает аналогично, давая моно-и ди(пропиламино)производные 6Ь и 7а с общим выходом 81% (8:1 по данным 'Н ЯМР). К сожалению, попытки разделить эту смесь оказались безуспешными (опыт 2).
Ясно, что соединения 7 образуются в результате дальнейшего окислительного алкиламинирования Лг-алкил-2,4-динитроанилинов 6. В одном из экспериментов 7У-бутил-2,4-динитроанилин 6d обработали избытком бутиламина и КМп04 (2 экв.), оставив при комнатной температуре на 16 ч. С помощью 'н ЯМР было установлено, что 40% исходного
вещества превратилось в 7Ь. Однако ни более продолжительное перемешивание реакционной смеси, ни увеличение количества КМпС>4 (4-6 экв.) не позволили довести превращение до конца, выход соединения 7Ь не превышал 40%.
NR1R2 NR1R2
no2 no2 no2
1 6a-h 7a,b
I HNR1R2/[Q] |
6: NR1R2 = EtNH (a), PrNH (b), /-PrNH (c), BuNH (d), i-BuNH (e), c-HexNH (f), NHCH2CH2NH2 (g), morpholin-1-yl (h) 7: NR1R2 = PrNH (a), BuNH (b)
Схема 3
Таблица 1. Окислительное алкиламинирование 1,3-дшштробензола 1.
Опыт hnr'r2 Продукт Окислитель (метод)3 Выход, %
1 EtNH2 6a КМп04 (А) 59
2 prnh2 6b КМп04 (В) 81b
3 /-prnh2 6c КМп04 (Б) 63
4 BUNH2 6d КМп04 (С) 66
5 BuNH2 6d КМп04 (В) 74c
6 i-BuNH2 6e КМп04 (В) 4
7 c-HexNH2 6f КМп04 (В) 10
8 NH2CH2CH2NH2 6gd KMn04 (D) 29
9 hn^o 6h КМп04 (В) следы
10 EtNH2 6a AgPy2Mn04(£) 72
11 PrNH2 6b AgPy2Mn04(F) 71
12 /-PrNH2 6c AgPy2MnO< (F) 73
13 BuNH2 6d AgPy2Mn04 (F) 63
14 (-BuNH2 6e AgPy2Mn04(F) 69
15 c-HexNH2 6f AgPy2Mn04(F) 63
16 nh2ch2ch2nh2 6gd AgPy2Mn04(G) 37
17 /—\ hn_0 6h AgPy2Mn04 (B) 4
" Метод А: 0-2 °С, 16-17 ч; В: rt, 16-17 ч; С: ДМФА, rt, 1.5 ч; D: ТГФ, rt, 16-17 ч;
Е: 0-2 °С, 1.5 ч; F\ rt, 1.5 ч; G: ТГФ, rt, 16-17 ч. ь Общий выход 6Ь и 7а (соотношение 8:1 по данным 1Н ЯМР). с Получено также соединение 7Ь с выходом 10%. d Соединение выделено в виде гидрохлорида.
Взаимодействие 1 с объемными изопропиламином, трет-бутпштом и циклогексиламином в присутствии КМпОд не приводит к образованию ди(алкиламино)производных 7 (опыты 3,6,7). При этом выходы соответствующих ТУ-алкил-2,4-динитроанилинов варьируются от 63% (6с) до 4% (бе). Причиной низких выходов продуктов бе и 6f служит, по-видимому, стерическая затрудненность нуклеофильной атаки и низкая растворимость КМПО4 в /и^еот-бутиламине и циклогексиламине.
Алкиламинирование 1 этилендиамином в присутствии КМПО4 осуществляли в ТГФ (во избежание удаления большого избытка высококипящего амина по завершении реакции). Поскольку продукт реакции 6g легко окислялся, то в процессе выделения его переводили в соответствующий гидрохлорид (опыт 8).
1,3-Динитробензол 1 с трудом реагирует со вторичными циклическими аминами (пирролидином, пиперидином, морфолином). Так, взаимодействие 1 с морфолином дает продукт 6Ь лишь в следовых количества (опыт 9).
Использование AgPy2Mn04 вместо КМ1Ю4 приводит к образованию Л-алкил-2,4-динитроанилинов ба-Г с выходом 63-73% (опыты 10-15). Реакция протекает за 1.5 часа при комнатной температуре и не приводит к образованию ди(алкиламино)производных 7. трет-Бутиламин и циклогексиламин, дающие низкие выходы с КМПО4, гладко превращают 1,3-динитробензол 1 в алкиламинопроизводные бе и 6{ в присутствии AgPy2^^n04 (опыты 14, 15). Использование комплексного окислителя делает более эффективной и реакцию 1 с этилендиамином (опыт 16). К сожаленью, даже при использовании А£РугМп04 реакция 1,3-динитробензола со вторичными аминами практически не идет, выход продукта 6Ь составляет лишь 4% (опыт 17).
Следует подчеркнуть, что в отличие от нитроаренов, азины в присутствии /\gPy2MnO4 хорошо аминируются как первичными, так и вторичными алкиламинами. Как объяснить столь существенное различие в поведении нитроаренов и азинов? В азинах -реакция протекает в а-положение к азагруппе. В 1,3-динитробензоле аминированию подвергается незамещенный атом углерода в орто-положении к нитрогруппе. Очевидно, нуклеофильная атака в 1,3-динитробензоле стерически более затруднена. Таким образом, можно предположить, что более объемные вторичные амины не способны образовывать ст11-комплексы с 1,3-динитробензолом. Однако эксперименты, выполненные в сотрудничестве с нашими коллегами из университета г. Антверпен (Бельгия), показали, что 1,3-динитробензол легче образует ан-комплекс с пирролидином, а не бутиламином. На рис. 1 и 2 представлены 'н ЯМР спектры 0.4М растворов 1,3-динитробензола в каждом из аминов, записанные при 30 "С, -33 °С и -42 °С. Как видно, при понижении температуры в спектрах появляются сигналы в области 5-7.5 м.д., отвечающие протонам образующихся ан-комплексов. Сравнение интегральных интенсивностей сигналов в спектрах показывает, что в случае 1,3-динитробензола и пирролидина ан-комплекс присутствует в более высокой концентрации, чем это наблюдается в реакции 1 с бутиламином.
Эксперимент выполнен Стефаном Вербиком (S. Verbeeck) и профессором Бертом Маесом (B.U.W. Maes).
4(6)-Н 2-Н
ии
5-Н
I
4(6)-Н
2-Н
J
4(6)-Н
2-Н
5-Н
З'-Н
5'-Н
и
б'-Н ±1
0.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5,5 5.0
и
/и
З'-Н
5-Н
Г-42 °с1
5'-Н
б'-Н
0.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0
КНЫ Н
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0
2 Р^Н,
в (Г
ыо2 ыо2
Рис.1. 'Н ЯМР спектры 0.4М раствора 1,3-Динитробензола в бутиламине при различных температурах (СИСЬ, 400 МГц).
Рис.2. 'НЯМР спектры 0.4М раствора 1,3-динитробензола в пирролидине при различных температурах (СПС13, 400 МГц).
Если неудовлетворительный результат реакции 1,3-динитробензола со вторичными аминами не связан со стадией присоединения нуклеофила, то логично предположить, что окисление ан-аддуктов 1,3-динитробензола со вторичными аминами протекает труднее, чем в случае первичных аминов. Действительно, в своих работах М. Макоша отмечал, что окисление сгн-аддуктов нитроаренов с С-нуклеофилами КМпС>4 чувствительно к стерическим препятствиям: объемные заместители в ор/ио-положении к реакционному центру затрудняют ИЛИ вовсе ингибируют процесс окисления [М. Mqkosza, К. Stalinski. Chem. Eur. J., 1997, 3, 2025-2031]. В тех случаях, когда нитроарен и С-нуклеофил образуют два изомерных ан-аддукта по орто-и иара-положению относительно нитрогруппы, КМп04 окисляет исключительно пара-о11-комплекс [м. Mqkosza, К. Kamieriska-Trela, М. Paszewski, М. Bechcicka. Tetrahedron, 2005, 61, 11952-11964]. Это говорит о том, что окисление ан-аддуктов нитроаренов с карбанионами КМп04 происходит путем атаки окислителя по положению нуклеофильного присоединения и является лимитирующей стадией.
Нельзя также отрицать, что в случае первичных аминов окислению подвергается не первоначальный аддукт 8, а образующийся при его NH-депротонировании дианионный стн-комплекс 10 (схема 4). Очевидно, для вторичных аминов такая последовательность невозможна.
8 9 10
Схема 4
Структура Ы-алкил-2,4-динитроанилинов 6 и -диалкил-2,4-динитробензол-1,3-
диаминов 7 подтверждена данными ИК, УФ, ЯМР и масс-спектроскопии.
Теоретически, 1,5-динитронафталин 3 должен быть более активен по отношению к нуклеофилам, чем 1,3-динитробензол. Действительно, обработка соединения 3 алкиламинами и КМПО4 при комнатной температуре даёт сложную смесь продуктов. Однако использование ТГФ в качестве растворителя и понижение температуры до -15...-12 °С позволяет получить желаемый 1,5-динитро-Лг-пропилиафтил-2-амин lib с выходом 48% (схема 5, табл. 2, опыт 2). Взаимодействие 3 с этиламином и бутиламином дает 11а и 11с с выходом 35 и 42%, соответственно (опыты 1,3).
Как и в случае 1,3-динитробензола, алкиламинирование 1,5-динигронафталина 3 протекает более эффективно, если окислителем служит AgPy2MnÜ4 (опыты 4-6). Но при этом наряду с соединением 11 образуется некоторое количество ди(алкиламино)производного 12. Увеличение времени протекания реакции на 3 ч приводит к накоплению 2,6-ди(алкиламино)-1,5-динитронафталина 12 и частичному осмолению реакционной смеси. Соединения 12а-с были получены с выходом 10-16% при обработке 1,5-динитронафтапина 3 избытком алкиламина и 4 экв. AgMnÜ4 при -15...-12 °С в течение 48 ч (опыт 7-9). Взаимодействие моноалкиламинопроизводного lib с пропиламином в тех же условиях дает соединение 12Ь с выходом 30%. Аналогично соединение lib реагирует с бутиламином и AgMn04, образуя ди(алкиламино)производное 12d с выходом 25%.
N02 11a-c
R1NH2/[0]
no2
12a-d
J
11: R = Et(a), Pr(b), Bu (c)
12: R = R1= Et (a), R = R1 = Pr (b), R = R1 = Bu (c), R = Bu, R1 = Pr (d) Схема 5
Таблица 2. Окислительное алкиламинирование 1,5-динитронафталина 3.
Опыт HNR1R2 Продукт Окислитель3 (метод)" Выход, %
1 EtNH2 11a КМп04 (A) 35
2 PrNH2 11b KMn04(/4) 48
3 BuNH2 11c КМп04(Л) 42
4 EtNH2 11a AgPy2Mn04(S) 59
5 PrNH2 11b AgPy2Mn04(B) 60
6 BuNH2 11c AgPy2Mn04 (6) 60
7 EtNH2 12a AgMn04 (C) 13
8 PrNH2 12b AgMn04 (C) 16
9 BuNH2 12c AgMn04 (C) 10
а 2 и 3 экв. окислителя использовали для получения соединений 11 и 12, соответственно. Ь Метод А: ТГФ, -15...-12 "С, 24 ч; В: ТГФ, -15...-12 °С, 2 ч; С: -15...-12 °С, 48 ч.
Очевидно, окислительное алкиламинирование 1,5-динитронафталина 3 может протекать как по положению 2, так и по положению 4 исходной молекулы. Структура соединений 11 и 12 подтверждена спектральными методами. Так, в 'Н ЯМР спектрах соединений 11 сигнал 8-Н проявляется как дублет мультиплетов при 8.8-8.9 м.д. (рис. 3). Очевидно, высокое значение химсдвига - результат дезэкранирующего влияния ие/м-нитрогруппы. Мультиплетность сигнала соответствует дальнему спин-спиновому взаимодействию протона 8-Н с ядрами 6-Н и 4-Н. Величины аллильных (4J(,.n) и гомоаллильных констант спин-спинового расщепления (V-i^) составляют 0.6-1.0 Гц, что согласуется с литературными данными. Сигналы других ароматических протонов расположены в более сильном поле при 7.2-8.4 м.д. Примечательно, что значения константы спин-спинового взаимодействия Jj,4 (9.8-10.1 Гц) выше, чем в случае констант (8.8 Гц) и Л,7 (7.6 Гц). По-видимому, это вызвано сильным сопряжением 1-NO2 группы и 2-алкиламинного фрагмента в молекулах 11. С этим согласуются и наблюдаемые значения б для NH-протона соединений 11а-с (8.3-8.5 м.д.). 'Н-'Н COSY эксперимент (рис. 4) подтверждает вышесказанное.
Н ЯМР спектры -диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диаминов 12 достаточно просты. В них присутствуют сигналы протонов алкиламиногрупп и два дублета 3(7)-Н и
4(8)-Н протонов при 7.1 и 8.6 м.д., соответственно, с константой спин-спинового взаимодействия 9.7 Гц. Это говорит о симметричном строении молекул 12а-с.
1 Is II
tppnf
Рис. 3. Фрагмент 'н ЯМР спектра соединения lia (CDCb, 250 МГц).
7-Н
о
е m
4-Н
О s
0 ©
©
'8.0
S.S
(ppm) 9,2 S.S 8.4 S O 7.6 7.2 6.8 Рис. 4. Фрагмент 'Н-'Н COSY спектра соединения ila (CDCI3, 250 МГц).
Взаимодействие 1,8-динитронафталина 4 с пропиламином и КМп04 приводит к образованию 1,8-динитро-Л'-пропилнафталин-2-амина 13Ь и 4,5-динитро-Лг-пропилнафталин-1-амина 14Ь с общим выходом 38% (1:1.3 по данным 'Н ЯМР) (схема 6, табл. 3, опыт 1). Обработка 4 пропиламином и А§Ру:Мп04 при комнатной температуре дает неразделимую смесь продуктов. Использование ТГФ в качестве растворителя и снижение температуры до -15...-12 °С позволяет получить изомерные пропиламинопроизводные 13Ь и 14Ь с выходом 10 и 11%, соответственно (опыт 2). Проведение реакции в пропиламине при комнатной температуре с использованием в качестве окислителя АяМп04 ведет к значительному увеличению выхода продуктов реакции, но практически не влияет на ее селективность (опыт 3). Реакция 1,8-динитронафталина 4 с бутиламином в тех же условиях протекает аналогично
(опыт 4). Интересно, что при взаимодействии 4 с объемными циклогексиламином и морфолином алкиламинирование протекает исключительно по положению 2 и с более низким выходом (опыты 5,6). Понижение температуры реакции до -15...-12 °С уменьшает выходы, но мало влияет на соотношение продуктов (опыты 7-9). Ни в одном из опытов не наблюдалось образование продуктов двойного окислительного алкиламинирования, как в случае 1,5-динитронафталина.
Структура 13 и 14 подтверждена данными ИК, УФ, ЯМР и масс-спектроскопии. В соединениях 13а-с1, по-видимому, присутствует внутримолекулярная водородная связь между МН-протоном алкиламиногруппы и атомом кислорода нитрогруппы (бда 8.3-8.5 м.д.). Химсдвиг КН-протона изомерных аминопроизводных 14 составляет лишь 5.2-5.3 м.д.
N02 М02 N02 мо2
АдМп04
4 13а-е 14а-с1
13,14: ^И2 = Е(ЫН (а), РгШ (Ь), ВиЫН (с), с-НехМН (Ь),тогрЬоНп-1-у1 (е) Схема 6
Таблица 3. Окислительное алкиламинирование 1,8-динитронафталина 4.
Опыт нш'и2 Окислитель Соотношение" Выход,
(метод)3 13:14 13 14
1 РгЖ2 КМл04 (Л) 1 :1.3 16 22
2 РгМН2 АдРу2Мп04(5) 1 :1.2 11 10
3 РгЫН2 АдМп04 (А) 1 :1.4 38 53
4 ВиЫНг АдМп04(Л) 1 : 1.2 32 38
5 с-НехЖг АдМп04(С) 1 :0 40 следы
6 /—ч АдМп04(Л) 1 :0 14 -
7 Е(Г\1Н2 АдМп04 (0) 1 :1.3 12 16
8 РгЖ2 АдМп04 (0) 1 :2 15 30
9 с-Нех1\1Н2 АдМп04 (£) 37: 1 23 1
а Метод А: Л, 16-17 ч; В и Е:ТГФ, -15...-12°С, 16-17ч; С: ТГФ, Л, 16-17 4; О: -15..-12 "С, 16-17 ч.
Соотношение 13 и 14 в реакционной смеси до разделения по данным 1Н ЯМР. 0 Выход 13 и 14 после разделения.
Для определения границ применимости реакции окислительного алкиламинирования мы также исследовали реакционную способность нитробензола 5 и 1-нитронафталина 2. Оказалось, что нитробензол с трудом реагирует с бутиламином и КМп04 (Л, 24 ч), давая смесь ]У-бутил-2-нитроанилина и Л'-бутил-4-нитроанилина с выходом менее 1%. Использование AgPy2Mn04 в качестве окислителя не приводит к значительному увеличению выхода продуктов реакции. Напротив, 1-нитронафталин 2 демонстрирует высокую реакционную способность. При обработке бутиламином и КМп04 соединение 2 образует
легко разделимую смесь 2- и 4-бутиламинопроизводных 15Ь и 16Ь с общим выходом 15% (схема 7, табл. 4, опыт 1). Окисление А§Ру2Мп04 также дает оба продукта, но с выходом 73% (опыт 2). Аналогично 1-нитронафталин 2 реагирует и с пропиламином (опыт 3). Как видно, во всех случаях продукт нуклеофилыюго замещения водорода в орто-положении к нитрогруппе сильно преобладает. ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры соединений 15 и 16 соответствуют предложенным структурам.
NHR
NHR
2 15а,Ь 16а,Ь
15,16: R = Pr(a), Bu (Ь)
Схема 7
Таблица 4. Окислительное алкиламинирование 1-нитронафталина 2.
Опыт rnh2 Окислитель (метод)3 Выход, %
15 16
1 BuNH2 КМп04(Л) 12 3
2 BuNH2 AgPy2Mn04(S) 52 21
3 PrNH2 AgPy2Mn04(S) 49 22
а Метод А\ rt, 24 ч; В: rt, 24 ч.
Следует заметить, что пиримидин, который можно рассматривать как гетероциклический аналог 1,3-динитробензола, не взаимодействует с алкиламинами в присутствии КМ1Ю4 или AgPyjMnOi. Хинолин значительно менее активен в реакции с аминами, чем 1-нитронафталин. При обработке хинолина пропиламином и AgPy2Mn04 (rt, 24 ч) образуется смесь изомерных 2- и 4-(пропиламино)хинолинов с общим выходом 3% (соотношение -1:1).
Мы попытались объяснить наблюдаемую региоселективность реакции окислительного алкиламинирования с помощью расчета и анализа пространственного распределения функции Фукуи для нуклеофильной атаки (fi*) динитроаренов 1, 3 и 4 (метод DFT в B3LYP/6-31G** базисе с использованием комплекса программ Gaussian 03).* Результаты вычислений общего и локального индексов электрофильности со и а\ для предварительно оптимизированных структур нитроаренов представлены на рис. 5.
Для 1,3-динитробензола 1 максимум cot соответствует атому С-4, который в действительности и является реакционным центром. Несмотря на то, что индекс локальной электрофильности для атома С-4 в 1,5-динитронафталине 3 несколько выше, чем для С-2, алкиламинирование протекает исключительно в положение 2. По-видимому, пери-нитрогруппа стерически затрудняет нуклеофильную атаку по С-4. В 1,8-динитронафталине 4 наибольший индекс локальной электрофильности отвечает атому С-4, что согласуется с
* Расчеты выполнил профессор В. Херребут (Wouter Herrebout) из университета г. Антверпен (Бельгия).
наблюдаемым экспериментально преобладанием в смеси продуктов реакции 4-алкиламинопроизводного 14 (за исключением реакции с циклогексиламином).
Конечно, следует быть осторожным, объясняя региоселективность алкиламинирования только на основании индексов (о^. Важную роль может играть потенциал окисления образующихся изомерных о-аддуктов. Тем более, что именно стадия окисления является скоростьопределяющей в процессе окислительного алкиламинирования 1,3-динитробензола [s. Verbeeck, W.A. Herrebout, A.V. Gulevskaya, B.J. van der Veken, B.U.W. Maes. J. Org. Chem., 2010 , 75, 51265133].
m
J W t
Jm. ш. Jfe Ä'vn^-Ä-^i
у^-фг ш ^ J s m
mm
J* j
NO,
У ,*VSPr> MOO
0.000 0.15
0,N
0.537
со = 3.16 eV
со = 3.24 eV
со = 2.78 eV
Рис. 5. B3LYP/6-31G (d, р) равновесная геометрия (а), функции Фукуи для нуклеофильной атаки динитроаренов (б), индексы общей электрофильности со и локальной электрофильности а>к (указаны на каждом кольцевом атоме, в эУ) (в). Значения однородных плотностей поверхностей были установлены до 0.005 е ао3.
Предложенные процедуры дают аналогичные или более высокие выходы 7У-алкил-2,4-динитроанилинов по сравнению с описанными в литературе классическими методами
синтеза 7У-алкил-2,4-динитроанилинов, основанными на нуклеофильном г/исо-замещении в 1 -Х-2,4-динитробензолах, ТУ-алкилировании 2,4-динитроанилина и окислительном ЛЧдезалкилировании Лг^У-диалкил-2,4-динитроанилинов, а также отличаются очень мягкими условиями протекания реакции и использованием коммерчески доступного исходного соединения ( 1,3-динитробензола).
Синтезированные нами Лг-алкил-1,5-динитронафталин-2-амины, Л^-алкил-!^-динитронафталин-2-амины и Л',Лг-диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диамины ранее не были известны. Описано лишь несколько примеров синтеза 1,5-динитронафталин-2-амина, Аг-алкил-4,5-динитронафталин-2-аминов и N,N -диметил-1,5-динитронафталин-2,6-диамина.
2.2. Окислительное ариламинирование З-нитропиридина и 1,3-динитробензола
Обычная методика окислительного (алкил)аминирования неприменима для ариламинирования л-дефицитных субстратов по причине низкой нуклеофилыюсти ариламинов и их повышенной чувствительности к окислению. Известные реакции Sjj-ариламинирования редки. Большинство из них - внутримолекулярные (для обзора см. A.V. Gulevskaya, A.F. Pozharskil. Adv. Heterocycl. Chem., 2007, 93, 57-115) И выполнены С ПОМОЩЬЮ таких мягких окислителей, как сера, хлоранил, нитробензол. В отдельных случаях в окислении стн-комплексов принимал участие кислород воздуха. Было также установлено, что акцептором гидрид-иона на стадии ароматизации стн-комплекса может служить NO2 группа нитроаренового субстрата. При ариламинировании азагетероциклов эту роль иногда выполняет кольцевая C=N связь.
В настоящее время известно лишь несколько примеров межмолекулярного окислительного ариламинирования: 5-азациннолина [М.Ф. Будыка, П.Б. Терентьев, А.Н. Кост. Химия гетероцикл. соедин., 1978, 809-812], 3-11-1,2,4-триазинов (R = SMe, SBu', ОМе) [Е. Gamier, J. Audoux, Е. Pasquinet, F. Suzenet, D. Poullain, B. Lebret, G. Guillaumet. J. Org. Chem., 2004, 69, 7809-7815] и 2-R-3-нитропиридинов (R = H, Cl) [O.-l. Patriciu, C. Pillard, A.-L. Fînaru, I. Sândulescu, G. Guillaumet. Synthesis, 2007, 3868-3876]. В качестве нуклеофильных реагентов использовались анилины или гетариламины. Однако во всех случаях реакцию проводили в присутствии сильного основания. Из этого можно сделать вывод, что истинными нуклеофилами в этих реакциях служили ариламиды. Так, реакция 5-азациннолина с ариламинами в спиртовом растворе КОН протекала в течение 20 дней и только в присутствии кислорода воздуха, приводя к образованию 4-ариламино-5-азациннолинов с выходом 29-50%. Ариламинирование 1,2,4-триазинов осуществляли действием гетариламинов в системе HTMP*/V-BuOK/BuLi в инертной атмосфере. Очевидно, в этом случае в ароматизации ан-комплекса принимал участие сам субстрат. З-Нитропиридин взаимодействовал с 2-, 3- и 4-аминопиридинами в присутствии LÍHMDS" (или LDA) в ТГФ, при этом реакционную смесь не изолировали от воздуха. Выход 5-ариламино-3-нитропиридинов составлял 3-37%. Использование в этой реакции нитробензола в качестве сорастворителя увеличивало выход продуктов ариламинирования.
* НТМР - 2,2',6,6'-тетраметилпиперидин. 5 LÍHMDS - 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазид.
Поскольку для ариламинирования 3-нитропиридина применяли лишь аминопиридины, то нашей первоначальной целью было исследование возможности использования в этой реакции других арил- и гетариламинов. Необходимо было также установить: протекает ли ариламинирование 3-нитропиридина в инертной атмосфере? Другими словами, что является окислителем в данном превращении - кислород воздуха или же сам 3-нитропиридин?
Взаимодействие 3-нитропиридина 17 с 2-аминопиридином мы осуществляли следующим образом. Действием бутиллития (1.2 моль, 1.6М раствор в гексане) на 2-аминопиридин (1.1 моль) в среде абс. ТГФ в атмосфере аргона при -78...-70 °С получали соответствующий ариламид лития. К нему прибавляли раствор 3-нитропиридина 17 (1 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 16-19 ч, давая ей возможность медленно нагреться до комнатной температуры. После экстракции и колоночной хроматографии получали 5-нитро-Лг-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амин 18а с выходом 19% (схема 8, табл. 5, опыт 1).
Увеличение относительного количества 2-аминопиридина и Ви1л приводило к увеличению выхода соединения 18а (опыты 2-4). Использование 1.6 экв. ариламина и 1.7 экв. Ви1л оказалось оптимальным, давая более высокий выход 18а, чем в ранее описанном методе.
Ариламинирование 3-нитропиридина 17 2-аминохинолином и анилином протекало аналогично (опыты 10,11,13,14). Соответствующие 1Ч-арил-5-нитропиридин-2-амины 18Ь и 18с были получены с выходом 34-37%. Вышеописанная методика оказалась пригодной и для аминирования 17 бензамидином (опыт 16).
[^Н, Вии > гамыи*
ТНР -78...-70 °С Аг
ОгМ^^ RNH~Li+ 02N
X) ~
-78°C-+rt "N' "N'R
16-19 h Н
17 АГ 18a-d
NH
(b), Ph (с), Ph^ (d)
Схема 8
Как было показано в работе [O.-l. Patricij, С. Pillard, A.-L. Finaru, I. Sandulescu, G. Guillaumet. Synthesis, 2007, 3863-3876], использование нитробензола в качестве сорастворителя в реакции ариламинирования 3-нитропиридина увеличивает выход S"-продукта. По мнению авторов, нитробензол, взятый в 10-кратном избытке, выполняет роль окислителя на стадии ароматизации <тн-комплекса. Принимая это во внимание, мы осуществили взаимодействие 3-нитропиридина 17 с 2-аминопиридином с добавлением 1.1 и 2 экв. нитробензола. В обоих случаях наблюдалось увеличение выхода 18а (опыты 5-7). Использование 1.1 экв. нитробензола оказалось оптимальным (опыт 6). Добавление нитробензола содействовало и
реакции 17 с бензамидином (опыт 17). В то же время, добавки нитробензола не оказали заметного влияния на взаимодействие 17 с другими ариламинами (опыты 12,15).
Таблица 5. Синтез М-арил-5-нитропиридин-2-аминов 18а-(1.
Опыт Амин Кол-во амина (экв.) Кол-во Вии (экв.) Добавка Кол-во добавки (экв.) Продукт Выход, %
1 ^N^N1-12 1.1 1.2 - - 18а 19
2 1.3 1.4 - - 18а 29
3 1.6 1.7 - - 18а 41
4 2.0 2.2 - - 18а 39
5 1.3 1.4 РЬЫ02 1.1 18а 41
6 1.6 1.7 РИЫОг 1.1 18а 52
7 1.6 1.7 РИЫОг 2.0 18а 44
8 1.6 1.7 1,2-С6Н,(Ы02)2 1.1 18а 46
9 1.6 1.7 1,3-С6Н4(М02)2 1.1 18а 19а 13 28
10 ОХ 1.3 1.4 - - 18Ь 27
11 1.6 1.7 - - 18Ь 34
12 1.6 1.7 Р11М02 1.1 18Ь 33
13 1.3 1.4 - - 18с 38
14 1.6 1.7 - - 18с 37
15 1.6 1.7 РЬЫОг 1.1 18с 39
16 СХ^"2 1МН 1.6 1.7 - - 18й 22
17 1.6 1.7 РИЫ02 1.1 18а 33
Для проверки гипотезы окисления нитробензолом, мы также провели реакцию 3-шпропиридина 17 с 2-аминопиридином в присутствии 1,2- и 1,3-динитробензола, чья окислительная способность, очевидно, выше, чем у нитробензола. Однако добавление 1.1 экв. 1,2-дшштробензола привело к понижению выхода 18а (опыт 8) по сравнению с аналогичным опытом с нитробензолом (опыт 6). Реакция 17 с 2-аминопиридином, выполненная в присутствии 1,3-динитробензола, привела к образованию смеси 5-нитро->1-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина 18а и >Ц2,4-динитрофенил)пиридин-2-амина 19а с выходом 13 и 28%, соответственно (опыт 9). Таким образом, 1,3-динитробензол сам подвергался ариламинированию и был более активен по отношению к ариламидам, чем 3-нитропиридин.
Далее мы изучили взаимодействие 1,3-динитробензола 1 с различными арил- и гетариламинами в условиях, которые оказались оптимальными для ариламшшрования 3-нитропиридина (схема 9, табл. 6).
N02 16-19 h N02
Ar
1 19a-m
Схема 9
Таблица 6. Синтез 1Ч-арил-2,4-динитроанилинов 19.
Опыт Амин (ркаг Продукт Выход, % Опыт Амин (РКа)" Продукт Выход, %
1 (27.7) 19a 41 8 МеО—NH; 19h 28
2 NQ^NH2 (26.5) 19b 42 9 <Q~nh; OMe 19i 9
3 ост 19c 39 10 o2n-(~)-nh2 (20.9) 19j 20
4 с^сЗ 19d 31 11 Ph-N=N-<^~^— NH2 19k 16
5 0~n"2 (30.6) 19e 32 12 s^nh, 191 20 5 8
6 Me— (31.0) 19f 34 13 ОС 19m 12
7 <Q-nh2 Me 19g 8
3 NH-Кислотность в ДМСО [Bordwell рКа Table (Acidity in DMSO) http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/pkatable/)].
Очевидно, чем выше NH-кислотноеть ариламина, тем легче образуется соответствующий N-анион. С другой стороны, чем выше NH-кислотноеть ариламина, тем ниже нуклеофильность N-аниона. Необходимо также учитывать стерическую доступность N-нуклеофильного центра. Совокупность этих факторов и определяет, по-видимому, выход ариламинопроизводного 19. Как видно из табл. 6 и представленных в ней величин NH-кислотности, более высокие выходы соединений 19 были получены с 2- и 4-амино-пиридинами, имеющими средние значения рКа (опыты 1,2). Присутствие заместителей в opmo-положении к аминогруппе в ариламине затрудняет нуклеофильную атаку и, возможно, окисление ариламино-стн-комплекса. Как результат - соединения 19g и 191 были получены с низким выходом (опыты 7,9). Большая стерическая затрудненность л^и-аминогруппы служит причиной более низкого выхода соединения 19d по сравнению с 19с (опыты 3,4).
Вышеописанная методика оказалась пригодной и для аминирования 1,3-динитробензола бензамидом (опыт 13).
Следует подчеркнуть, что реакция ариламинирования 3-нитропиридина и 1,3-динитробензола протекает в анаэробных условиях. Из этого можно сделать вывод, что акцептором гидрид-иона на стадии ароматизации анионного он-комплекса служит сам субстрат (схема 7). По этой причине выходы продуктов ариламинирования 18 и 19 не превышают 50%. Действительно, в реакции 1,3-динитробензола с 2-аминотиазолом, наряду с 191 был получен 3-нитроанилин 20 - продукт восстановления 1 (опыт ¡2).
17 или 1
в качестве акцептора гидрид-иона
02М
X ынг?
о2ы
ЫНИ
17(Х = 1Ч) 1 (X = С-ГМ02)
восстановление 17 или 1
18 19
Схема 7
М-Арил-5-нитропиридин-2-амины 18 - желтые кристаллические вещества А.тах 362-370 нм и остаточным поглощением при 443-480 нм. Химсдвиги ГШ-протонов 18 составляют 7.4-7.9 м.д. Величины констант спин-спинового расщепления протонов 3-Н и 4-Н (,/ = 9.3 Гц) свидетельствуют о сопряжении ариламиногруппы с ароматическим кольцом.
М-Арил-24-ДИНИтроанилины 19а-1 - кристаллические вещества от желтого до красного цвета с А,шах 348-368 нм и остаточным поглощением при 470-552 нм. Сигналы >1Н-протонов 19 расположены при 9.8-11.0 м.д. Для 19а и 19к выполнен РСА. В обеих молекулах присутствует внутримолекулярная водородная связь N11...О длиной 1.856-1.898 А (рис. 6а и 7). Хелатный цикл 19а - не плоский: диэдральный угол между плоскостями 0(1)-М(1)-0(2) и Н(31ч[)-Г^(3)-С(6) составляет -12° (рис. 66). Молекула 19к принимает спиралевидную форму: диэдральный угол между плоскостями соседних бензольных колец в ней -33-35° (рис. 7).
Рис. 6. Молекулярная структура М-(2,4-дипитрофенил)пиридин-2-амина 19а: а - две независимые молекулы в элементарной ячейке; б - вид на хелатный цикл молекулы 19а.
Рис. 7. Молекулярная структура 2,4-динитро->)-(4-(фенилдиазенил)фенил)анилина 19к .*
Выводы
1. Показано, что нитробензолы и нитронафталины вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в орто- или нора-положение по отношению к нитрогруппе.
Реакционная способность нитроаренов определяется числом и взаимным расположением нитрогрупп, а также размером я-системы. Динитроарены более активны в реакции окислительного алкиламинирования по сравнению с мононитропроизводиыми. Нитронафталины более реакционноспособны по отношению к алкиламинам, чем нитробензолы.
Выход продукта алкиламинирования зависит от природы используемого алкиламина, а именно объема и числа заместителей при атоме азота, уменьшаясь при их увеличении.
AgPy2Mn04 и AgMn04 - более эффективны как окислители в реакции окислительного алкиламинирования нитроаренов по сравнению с КМ11О4.
2. Нитроарены легко образуют стн-комплексы как с первичными, так и вторичными алкиламинами. Однако окисление сн-комплексов нитроаренов с диалкиламинами перманганат-ионом протекает с трудом, по-видимому, по стерическим причинам. Это отличает нитроарены как субстраты от азинов, различия в реакционной способности которых по отношению к первичным и вторичным алкиламинам не столь выражены.
3. 1,3-Динитробензол и 1-нитронафталин более активны в реакции окислительного алкиламинирования, чем их гетероциклические аналоги - пиримидин и хинолин.
4. З-Нитропиридин и 1,3-динитробензол при действии арил- и гетариламидов лития в анаэробных условиях вступают в реакцию окислительного нуклеофильного замещения водорода, образуя 1М-арил-5-нитропиридин-2-амины и Ы-арил-2,4-динитроанилины, соответственно. Роль окислителя на стадии ароматизации он-комплекса выполняет сам нитроареновый субстрат.
* РСА соединений 19а и 19к выполнен З.А. Стариковой (ИНЭОС, г. Москва).
Таким образом, разработан новый синтетический подход к Л'-алкпл-2,4-дшштроанилинам, Лг-а,т1к1ш-1-Ш1тронафталин-2-аминам, 7У-алкил-4-нитро-нафталин-1-аминам, Л,-алкил-4,5-динитронафталин-1-аминам, а также ранее неизвестным Л-алкил-1,л-дшштронафталш1-2-аминам (л=5,8) и /У,А''-диалк1Ш-1,5-Д11Ш1тронафташ1Н-2,6-диам1шам, основанный на окислительном алкиламинировашш соответствующих нитроаренов. Метод отличается экспериментальной простотой и позволяет использовать широкий спектр алифатических аминов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. A.V. Gulevskaya, S. Verbeeck, О. N. Burov, С. Meyers, I. N. Korbukova (Тягливая). W. Herrebout, B.U.W. Maes. Synthesis of A'-Alkyl-rutroarylamines via Oxidative Alkylamination of Nitroarenes. Eur. J. Org. Chem. 2009, (4), 564-574.
2. A.V. Gulevskaya, O. N. Burov, A. F. Pozharskii, M. E. Kletskii, I. N. Korbukova (Тягливая). Oxidative alkylamination of azinones as a direct route to aminoazinones: Study of some condensed diazinones. Tetrahedron, 2008, 64,696-707.
3. Тягливая И. H., Гулевская А. В. Прямое ариламинирование 3-нитропиридина и 1,3-динитробензола. Материалы Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединении" (Кисловодск, 3-8 мая 2009), С-461.
4. Тягливая И. Н. Окислительное алкиламинирование и ариламинирование как метод прямой функционализации нитроаренов. Материалы XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2009" (Москва, 1318 апреля 2009), электронный ресурс: http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2009/28_9.pdf, с.101.
Подписано в печать 29.11.2010 г. Формат 60xS4 '/к,. Усл. печ. л. 1,0. Уч. -изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1419.
Типография Южного федерального университета 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 200/1, тел (863) 247-80-51.
Введение.
1. Реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода в нитроаренах (литературный обзор).
1.1. Окислительное нуклеофильное замещение водорода.
1.2. Превращение с^-аддуктов нитроаренов в нитрозосоединения.
1.3. Кине- и ягеяе-замещение. 1.4. Викариозное нуклеофильное замещение.
1.5. S" -Реакции нитроаренов, ведущие к аннелированию гетерокольца.
2. Окислительное алкиламинирование и ариламинирование нитроаренов (обсуждение результатов).
2.1. Окислительное алкиламинирование нитроаренов.
2.2. Окислительное ариламинирование 3-ншропиридина и
1,3-Динитробензола.
3. Экспериментальная часть.
3.1. Физико-химические измерения.
3.2. Квантово-механические расчеты.:.
3.3. Синтез №алкил-2,4-динитроанилинов 112 и ^ЛЧ3-диметил-2,4-динитробензол-1,3-Диаминов 113.
3.4. Синтез N-алкил-1,5-динитронафталин-2-аминов 116.
3.5. Синтез М2,]Чб-диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диаминов 117.
3.6. Синтез N-алкил-1,8-диншронафталин-2-аминов 118 и М-алкил-4,5-динитронафталин-1-аминов 119.
3.7. Окислительное бутиламинирование нитробензола.
3.8. Синтез N-алкил-!-нитронафталин-2-аминов 120 и №алкил-4-гаиро-нафталин-1-аминов 121.
3.9. Синтез N-замегценных 5-нитропиридин-2-аминов 123.
ЗЛО. Синтез N-замегценных 2,4-динитроанилинов 124.
Выводы.
Одним из фундаментальных свойств ароматических соединений, отличающим, их от полиенов, является склонность к реакциям* замещения. Более характерным для них принято считать электрофильное замещение, хотя легкость его протекания, как известно, напрямую связана с наличием электронодонорных заместителей, в ароматическом ядре. Электрофильное ароматическое замещение - это, как правило, двухстадийный процесс, включающий присоединение элекгрофильного реагента к ароматическому субстрату с образованием катионного о11- или 0х-аддукга и отщепление протона или другой катионной частицы Х+, ведущее к ароматизации (схема 1).
Схема 1
Большинство реакций элекгрофильного замещения протекает как замещение водорода (8" ). Электрофильные процессы, в которых обменивается заместитель, отличный от водорода, встречаются значительно реже и называются ипсо-замещением (8)Г0). Катионный о^-комплекс может не только отщеплять уходящую группу, превращаясь в продукт шсо-замещения, но и изомеризоваться в термодинамически более стабильный «^-комплекс. Это обстоятельство, наряду с более высокой скоростью элекгрофильного присоединения к незамещенному углероду и большей легкостью отщепления протона от катионных сгн-адцуктов, определяет преимущество Б" - замещения.
Очевидно, что для электро фильных аренов более характерными должны быть реакции нуклеофильного замещения. Элекгрофильный характер ароматического кольца может быть обусловлен присутствием электроноакцепторных заместителей (в частности, нитрогруппы), кольцевых гетероатомов, л-комплексообразованием с переходными металлами или другими особенностями структуры. Исследования последних лет показывают, что нуклеофшъное ароматическое замещение не менее важный и не менее распространенный тип реакционной способности ароматических соединений, который можно рассматривать как своего рода зеркальное отражение элекгрофильного замещения, что проявляется в обращении полярности реагирующих частиц и интермедиатов.
Согласно современным представлениям [1-9] в реакциях высокоэлектрофильных аренов с нуклеофилами также реализуется двухстадийный механизм присоединения - отщепления (схема 2). На первой стадии возможно образование интермедиатов двух типов: сх-аддуктов (комплексов Мейзенгеймера) или о^-аддуктов (комплексов Сервиса). При этом присоединение нуклеофила к незамещенному углероду - как правило, более быстрый процесс, чем нуклеофильная unco-arcaxa. Даже при наличии в цикле хорошей уходящей группы шсо-замещению всегда предшествует быстрое и обратимое образование ан-адцуктов как кинетически контролируемых продуктов. Другими словами, с точки зрения механизма, нуклеофильное мясо-замещение - это вторичный процесс. X oxidation or auto-aromatization
EWG'
Ц/^ + Nu
EWGX X Nu NU ipso
Un Sn
EWG' EWG
EWG - electron-withdrawing group (N02, aza group, Mn+ etc.) X - good leaving group (Hal, N02 etc)
Схема 2 с^-Комплексы, обычно, более устойчивы, чем их ^-аналоги, но их прямая ароматизация затруднена, поскольку требует отщепления гидрид-иона. В отсутствии условий для ароматизации, первоначально образовавшиеся о11-аддукты у медленно трансформируются в о -комплексы, которые необратимо теряют анионы X", давая продукты традиционных реакций S£so. Очевидно поэтому, обсуждение нуклеофильного ароматического замещения в университетских курсах и учебниках ограничивается рассмотрением замещения в активированных субстратах, содержащих хорошие уходящие группы, а также указанием, что в неактивированных субстратах этот процесс протекает с трудом и часто таким непрямым путем, как отщепление - присоединение с ариновыми интермедиатами. Нуклеофильное ароматическое замещение водорода вообще не обсуждается.
Но наряду с прямым отщеплением гидрид-иона, которое обычно протекает в жестких условиях, существует множество других путей ароматизации ан-комплексов. Окисление - наиболее очевидный из них. Внешний окислитель акцептирует два электрона из ои-комнлекса, превращая его в катион (схема 3). Последний отщепляет протон, что ведет к образованию продукта нуклеофильного замещения водорода. Альтернативный путь включает одноэлектронный перенос и элиминирование атома водорода из (^-комплекса радикального типа. Ароматизация гидридных адцукгов может быть достигнута и через элиминирование так называемых вспомогательных уходящих групп, о чем будет сказано в главе 1 диссертации.
Nu н
EWG Схема 3
SJJ - Реакции позволяют вводить остатки разнообразных N-, О-, С-, S-, Hal- и Рнуклеофилов в тс-дефицитную карбо- и гетероароматику в удивительно мягких условиях, успешно конкурируя как с традиционными, так и другими современными методами функционализации ароматических соединений.
Например, классическая стратегия синтеза аминопроизводных аренов и гетаренов основана на нуклеофильном гшсо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями ароматических субстратах [10]. Более общий подход, получивший распространение в последние годы, - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу [11]. В случае 7С-дефицитных субстратов хорошей альтернативой этим методам может служить окислительное 8" - (алкил)аминирование (схема 4). Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы и свободна от использования дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако примеры ее использования ограничены преимущественно гетероциклическими соединениями - нитроазинами и азинами, конденсированными с бензольным или урацильным кольцом [8,12]. ьм) у^Н [О] /на) н
Схема 4
Целью настоящей работы было введение в реакцию окислительного ал кил- и ариламинирования нитропроизводных карбоароматического ряда 1-5, и разработка на этой основе нового метода синтеза ^замещенных анилинов и г аминонафталинов. Соединения этого ряда используются в производстве продуктов агрохимии, фармацевтических препаратов, полимеров и других материалов [13,14]. Некоторые арилалкиламины обладают нелинейными оптическими свойствами, входят в состав флуоресцентных сенсорных систем [15,16].
Ы02 М02 N02 N02 N02 ^02
N02
1 2 3 4 5
Мы исходили из того, что 7Е-дефицитность нитроаренов нередко превышает таковую для азинов. Более того, ранее было показано, что нитроарены вступают в реакции нуклеофильного замещения водорода, в том числе и окислительного типа. Обзор этих данных содержит глава 1 диссертации. В главе 2 представлены собственные исследования автора, включающие результаты окислительного алкил- и ариламинирования нитроаренов, сравнение реакционной способности нитроаренов и соответствующих азинов, обсуждение региоселективности, механизма и границ применимости реакции окислительного аминирования в ряду нитроаренов. Глава 3 диссертации содержит экспериментальные методики. Завершают работу выводы, список цитированной литературы и приложения.
1. Реакции нуклеофнльного ароматического замещения водорода в нитроаренах (литературный обзор) Как было сказано во Введении, ан-адцукты могут быть превращены в продукты нуклеофнльного замещения водорода различными способами, включающими окислительную ароматизацию (схема 3) или отщепление вспомогательной уходящей группы. Если вспомогательная уходящая группа отщепляется из положения, соседнего с реакционным центром, то это случай /шне-замещения (схема 5). Фактически, этот процесс эквивалентен окислению, поскольку вспомогательная группа Х~ уходит из ан-комплекса с парой электронов.
Схема 5
Вспомогательная уходящая группа может отщепляться из более удаленных от реакционного центра положений кольца или даже из бокового заместителя. Такого рода процессы называют /иеле-замещением.
Реагирующий нуклеофил также может содержать при нуклеофильном центре группу X, которой предстоит стать уходящей, и трансформация ан-адцуктов в 8" -продукт происходит через индуцируемое основанием элиминирование НХ (схема 6). Такой процесс называется викариозным нуклеофильным замещением (ЛЯМв).
Схема 6
Рассмотрим Б1^ -реакции в нитроаренах в зависимости от способа ароматизации гидридных аддуктов и типа используемого нуклеофила.
Выводы
1. Показано, что нитробензолы и нитронафталины вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе ал кил амин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в орто- или ия/?я-положение по отношению к нитрогруппе.
Реакционная способность нитроаренов определяется числом и взаимным расположением нитрогрупп, а также размером 7г-системы. Динитроарены более активны в реакции окислительного алкиламинирования по сравнению с мононитропроизводными. Нитронафталины более реакционноспособны по отношению к алкиламинам, чем нитробензолы.
Выход продукта алкиламинирования зависит от природы используемого алкиламина, а именно объема и числа заместителей при атоме азота, уменьшаясь при их увеличении. аеру2мп04 и agmn04 - более эффективны как окислители в реакции окислительного алкиламинирования нитроаренов по сравнению с КМп04.
2. Нитроарены одинаково легко образуют ан-комплексы как с первичными, так и вторичными алкиламинами. Однако окисление стн-комплексов нитроаренов с диалкиламинами перманганат-ионом протекает с трудом, по-видимому, по стерическим причинам. Это отличает нитроарены как субстраты от азинов, окислительное алкиламинирование которых не столь чувствительно к природе алкиламина.
3. 1,3-Динитробензол и 1-нитронафталин более активны в реакции окислительного алкиламинирования, чем их гетероциклические аналоги -пиримидин и хинолин.
4. З-Нитропиридин и 1,3-динитробензол при действии арил- и гетариламидов лития в анаэробных условиях вступают в реакцию окислительного нуклеофильного замещения водорода, образуя 1Ч-арил-5-нитропиридин-2-амины и К-арил-2,4-дишггроанилины, соответственно. Роль окислителя на стадии ароматизации он-комплекса выполняет сам нитроареновый субстрат.
Таким образом, разработан новый синтетический подход к 7^-алкил-2,4динитроанилинам, ТУ-алкил-1 -нитронафталин-2-аминам, 7У-алкил-4-нитронафталин-1-аминам, Лг-алкил-4,5-динитронафталин-1 -аминам, а также ранее неизвестным Л^-алкил-1 ,я-динитронафталин-2-аминам (и=5,8) и -/V,А^'-диалкил-1,5-динитронафталин-2,6-диаминам, основанный на окислительном алкиламинировании соответствующих нитроаренов. Метод отличается экспериментальной простотой и позволяет использовать широкий спектр алифатических аминов.
1. F. Terrier. Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Groups in "Organic Nitro Chemistry Serries", VCH Publishers, Inc., New York, 1991.
2. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, and H. van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, San Diego, 1994,367 p.
3. M. Макоша. Электрофильное и нуклеофильное замещение аналогичные и взаимодополняющие процессы. Известия АН. Сер. хим., 1996, 531-544.
4. М. Mqkosza, К. Stalinski. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes. A Short Review. Polish J. Chem., 1999, 73, 151-161.
5. M. Mqkosza, K. Wojciechowski. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen as a Tool for the Synthesis of Indole and Quinoline Derivatives. Heterocycles, 2001, 54,445-474.
6. O.H. Чупахин, Д.Г. Береснев. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и нитроаренов эффективная методология построения гетероциклических систем. Успехи химии, 2002, 71, 803-818.
7. М. M^kosza, К. Wojciechowski. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Heterocyclic Chemistry. Chem. Rev., 2004,104,2631-2666.
8. H.C. van der Plas. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines. Adv. Heterocycl Chem., 2004,86, 1-40.
9. S. Verbeeck, W.A. Herrebout, A.V. Gulevskaya, B.J. van der Veken, B.U.W. Maes. ONSH: Optimization of Oxidative Alkylamination Reactions through Study of the Reaction Mechanism. J. Org. Chem., 2010, 75, 5126-5133.
10. M.B. Горелик, JI.C. Эфрос. Основы химии и технологии ароматических соединений. Химия, Москва, 1992, с. 302-340.
11. J.P. Wolfe, Н. Tomori, J.P. Sadighi, J. Yin, S.L. Buchwald. Simple, Efficient Catalyst System for the Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides, Bromides, and Triflates J. Org. Chem., 2000, 65,1158-1174.
12. A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование ароматических и гетероароматических субстратов и сопутствующие гетероциклизации. Известия АН. Сер. хим., 2008, 899-913.
13. E.J. Corey, В. Czako, L. KUrti. Molecules and Medicine, Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
14. A.S. Travis, in The Chemistry of Anilines, Patai Series The Chemistry of Functional Groups (Ed.: Z. Rappoport), Wiley, Chichester, 2007, part 2, chapter 13, p. 715-782.
15. P. Gangopadhyay, T. P. Radhakrishnan. Influence of Alkyl Chain Length on the Crystal Structures and Optical SHG of iV-w-Alkyl-2,4-dinitroanilines: Role of Dipolar and Dispersion Energies. Chem.Mater., 2000;12,3362-3368.
16. B. Bag, P.K. Bharadwaj. Perturbation of the PET Process in Fluorophore-Spacer-Receptor Systems through Structural Modification: Transition Metal Induced Fluorescence Enhancement and Selectivity J. Phys. Chem. В, 2005, 109,4377.
17. A. Wohl. Век, 1899,32, 3486; Pat. 1581400 French (1969) Chem. Abstr., 1970, 73, 35048.
18. М. Wozniak, A. Baranski, В. Szpakiewicz. Regioselectivity of the animation of some 3-nitropyridines by liquid ammonia/potassium permanganate. Liebigs Ann. Chem., 1991, 875-878.
19. G. Bartoli. Conjugate Addition of Alkyl-Grignard Reagents to Mononitroarenes. Acc. Chem. Res., 1984,17,109-115.
20. M. Mqkosza, M. Sypniewski. Oxidative versus Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in the Reaction of Dithiane Derivatives with Nitroarenes. Tetrahedron, 1994, 50, 4913-4920.
21. M. Mqkosza, K. Stalinski. Isotope Effect in Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes. Tetrahedron Lett., 1998,39,3575-3576.
22. M. Mqkosza, M. Paszewski, D. Sulikowski. Synthesis of Diphenyl(nitroaryl)phosphine Oxides via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Diphenylphosphine Anione. Synlett, 2008, 19, 29382940.
23. M.K. Stern, В.К. Cheng. Amination of Nitrobenzene via Nucleophilic Aromatic Substitution for Hydrogen: Direct Formation of Aromatic Amide Bonds. J. Org. Chem., 1993,58,6883-6888.
24. B. Szpakiewicz, M. Grzegozek. Аминирование некоторых 1,3-динитробензолов в системе жидкий аммиак-перманганат калия. Журн. орг. хим., 2004,40, 869-872.
25. М. Wozniak, М. Grzegozek, W. Roszkiewicz, В. Szpakiewicz. Amination of dinitrobenzenes with liquid methylamine/potassium-permanganate. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas., 1995,114,13-17.
26. I. Huertas, I. Gallardo, J. Marquet. Direct coupling of nucleophiles with nitroaromatic compounds via fluoride-promoted oxidative nucleophilic aromatic substitution for hydrogen. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3439-3441.
27. M. Cervera, J. Marquet. Direct Coupling of Carbon Nucleophiles with m-Dinitrobenzene: A Novel Fluoride Promoted Nucleophilic Aromatic Photosubstitution for Hydrogen. Tetrahedron Lett., 1996,37,7591-7594.
28. I. Huertas, I. Gallardo, J. Marquet. Direct formation of aromatic C-N bonds. Regioselective amination of m-dinitrobenzene via fluoride promoted nucleophilic aromatic photosubstitution for hydrogen. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 279-281.
29. I. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet. Electrochemical Synthesis of Nitroanilines. Eur. J. Org. Chem., 2002,251-259.
30. I. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet. Cathodically activated nucleophilic aromatic substitution of hydrogen: a novel electrochemical mechanism. Chem. Commun., 2002,2638-2639.
31. Э.Т. Апасов, Б.А. Джетигенов, E.B. Шепелев, Ю.А. Стреленко, A.B. Калинин. Особенности взаимодействия динитробензолов с f-BuNHMgBr и /-BuNHLi. Известия АН. Сер. хим., 1993,4, 739-741.
32. Т. Kawakami, Н. Suzuki. Direct methoxylation of nitroarenes and nitroazaarenes with alkaline methoxides via nucleophilic displacement of an aromatic hydrogen atom. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2000, 1259-1264.
33. M. M^kosza, M. Surowiec. Alkylation of nitroarenes with Grignard reagent via oxidative nucleophilic substitution of hydrogen. J. Organomet. Chem., 2001, 624, 167-171.
34. M. M^kosza, K. Stalinski. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes. Chem. Eur. J., 1997, 3, 2025-2031.
35. M. M^kosza, K. Stalinski, C. Kl^pka. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitrobenzene with 2-phenylpropionitrile carbanion and potassium permanganate oxidant. Chem. Commun., 1996, 837-838.
36. M. M^kosza, K. Stalinski. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Phenylacetonitrile Derivatives. Tetrahedron, 1998, 54, 8797-8810.
37. W. Adam, M. Mqkosza, C.-G. Zhao, M. Surowiec. On the Mechanism of the Dimethyldioxirane Oxidation of aH Adducts (Meisenheimer Complexes) Generated from Nitroarenes and Carbanions. J. Org. Chem., 2000, 65, 1099-1101.
38. M. M^kosza, M. Gola, D. Sulikowski. Effects of substituents on the rates of addition of 2-phenylpropionitrile carbanion to nitroarenes. ARKIVOC, 2009, (vi), 183-190.
39. M. M^kosza, M. Surowiec, M. Paszewski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitrobenzenes with 2-phenylpropionic esters. ARKIVOC, 2004, 2, 172180.
40. S. Florio, M. Mqkosza, P. Lorusso, L. Troisi. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with an oxazoline-stabilized carbanion. ARKIVOC, 2006, (vi), 59-66.
41. M. M^kosza, M. Surowiec, A. Szczepanska, D. Sulikowski, O. Maltsev. Simple and General Synthesis of a-(p-Nitroaryl) Derivatives of Alanine and Serine. Synlett, 2007,470-474.
42. M. Mqkosza, D. Sulikowski, O. Maltsev. Enantioselective Synthesis of (R)- a-(p-Nitroaiyl)pralines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes. Synlett, 2008,1711-1713.
43. M. M^kosza, K. Kamieñska-Trela, M. Paszewski, M. Bechcicka. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Phenylacetic Acid Derivatives. Tetrahedron, 2005, 61, 11952-11964.
44. M. Mqkosza, D. Sulikowski. Synthesis of a-(Nitroaryl)benzylphosphonates via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes. J. Org. Chem., 2009, 74,3827-3832.
45. C.M. Andújar Sánchez, M.J. Iglesias, I.J. Pérez Alvarez, F. López Ortiz. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen through lithiated phosphine borane complexes and N-phosphorylphosphosphazenes. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 84418444.
46. T. Kawakami, H. Suzuki. Masked Acylation of w-Dinitrobenzene and Derivatives with Nitroalkanes under Basic Conditions: Nitromethylation and a-(Hydroxyimino)alkylation. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1157-1160.
47. M. Mqkosza, M. Paszewski. Synthesis of Substituted Nitrooxindoles via Intramolecular Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in m-Nitroacylanilides. Synthesis, 2002, 75,2203-2206.
48. I. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet. Electrochemical Synthesis of Alkyl Nitroaromatic Compounds. J. Org. Chem., 2003, 68, 631-633.
49. I. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet. Alkylation of Nitroaromatics with Tetraalkylborate Ion via Electrochemical Oxidation. J. Org. Chem., 2003, 68, 73347341.
50. T.V. RajanBabu, G.S. Reddy, T. Fukunaga. Nucleophilic Addition of Silyl Enol Ethers to Aromatic Nitro Compounds: Scope and Mechanism of Reaction. J. Amer. Chem. Soc., 1985,107, 5473-5483.
51. T.V. RajanBabu, B.L. Chenard, M.A. Petti. a-Nitroarylation of Ketones and Esters: An Exceptionally Facile Synthesis of Indoles, 2-Indolinones, and Arylacetic Acids. J. Org. Chem., 1986,51, 1704-1712.
52. M. M^kosza, M. Surowiec. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes by silylenol ethers. Tetrahedron, 2003,59, 6261-6266.
53. M. Surowiec, M. M^kosza. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with trifluoromethyl carbanions. Synthesis of trifluoromethyl phenols. Tetrahedron, 2004, 60, 5019-5024.
54. R.B. Davis, L.C. Pizzini. Condensation of Aromatic Nitro Compounds with Acrylacetonitriles. II. Some /^-Substituted Nitrobenzenes. J. Org. Chem., 1960, 25, 1884-1888.
55. A.V. Gulevskaya, A.F. Pozharskii. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen as a Tool for Heterocyclic Ring Annulation. Adv. Heterocycl Chem., 2007, 93, 57115.
56. Z. Wr6bel. Double thioalkylation/arylation of nitroarenes with the reduction of nitro-to amino group. Tetrahedron, 2003,59, 101-110.
57. Z. Wrobel, A. Kwast. 2-Nitroso-N-arylanilines: Products of Acid-Promoted Transformation of oH Adducts of Arylamines and Nitroarenes. Synlett, 2007, 15251528.
58. G. Bartoli, G. Rosini. Reductive Alkylation of 6-Nitrobezothiazoles with Grignard Reagents: Synthesis of 7-Alkyl-6-nitrobezothiazoles. Synthesis, 1976, 270-271.
59. J. Suwinski, K. Swierczek. cine- and te/e-Substitution reaction. Tetrahedron, 2001, 57, 1639-1662.
60. M. Mqkosza, O. Lobanova, A. Kwast. Effect of halogens on the activity of halonitrobenzenes in reactions with carbanions. Tetrahedron, 2004, 60,2577-2581.
61. S. Blazej, A. Kwast, M. M^kosza. c/we-Substitution of the nitro group in 2,4-disubstiuted nitroarenes with carbanions of aryl alkyl sulfones. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3193-3195.
62. M. Mgkosza, G. Varvounis, M. Surowiec, T. T. Giannopoulo. Tele vs. Oxidative Substitution of Hydrogen in meta Monochloromethyl, Dichloromethyl, and
63. Trichloromethyl Nitrobenzenes in the Reaction with Grignard Reagents. Eur. J. Org. Chem., 2003, 3791-3797.
64. M. M^kosza, A. Kwast. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mechanism and orientation. J. Phys. Org. Chem., 1998,11, 341-349.
65. M. M^kosza, T. Lemek, A. Kwast. Effect of Base Concentration on the Rate of the Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen and on the Kinetic Isotope Effect. Tetrahedron Lett., 1999,40,7541-7544.
66. M. M^kosza, T. Lemek, A. Kwast, F. Terrier. Elucidation of the Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen Mechanism via Studies of Competition between Substitution of Hydrogen, Deuterium, and Fluorine. J. Org. Chem., 2002, 67,394-400.
67. T. Lemek, M. Mqkosza, D. S. Stefenson, H. Mayr. Direct Observation of the Intermediate in Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen. Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42,2793-2795.
68. M. Mqkosza, A. Kwast. Direct Nucleophilic Addition versus a Single-Electron Transfer Pathway of a11 Adduct Formation in Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen. Eur. J. Org. Chem., 2004,2125-2130.
69. S. Bia2ej, M. M^kosza. Substituent Effects on the Electrophilic Activity of Nitroarenes in Reactions with Carbanions. Chem. Eur. J., 2008,14, 111 13-11122.
70. S. Blazej, B. Wilenska, N.S. Voynova, M. Mqkosza. Evaluation of Electrophilic Activities of Substituted Nitroarenes in the VNS Reaction with Secondary and Tertiary Carbanions. Polish J. Chem., 2008, 82,2017-2030.
71. M. Mqkosza, K. Sienkiewicz. Hydroxylation of Nitroarenes with Alkyl Hydroperoxide Anions via Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen. J. Org. Chem., 1998, 63,4199-4208.
72. L. Zhu, L.-h. Zhang. Specific /эага-hydroxy 1 ation of nitronaphthalenes with cumene hydroperoxide in basic aqueous media. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3519-3522.
73. A. Angeli, F. Angelico. Gazz. Chim. Ital., 1901,31,27.
74. A.R. Katritzky, K.S. Laurenzo. Alkylaminonitrobenzenes by Vicarious Nucleophilic Amination with 4-(Alkylamino)-l,2,4-triazoles. J. Org. Chem., 1988,53,3978-3982.
75. И.А. Титова, Т.И. Вакульская, Л.И. Ларина, М.И. Мизандронцев, В.А. Волков, Г.В. Долгушин, В.А. Лопырев. Викариозное нуклеофильное С-аминированиенитробензола и 5- и 6-нитро-1-метилбензимидазола. Жури. орг. химии, 2005, 41, 1331-1340.
76. P.F. Pagoria, A.R. Mitchell, R.D. Schmidt. 1,1,1-Trimethylhydrazinium Iodide: A Novel, Highly Reactive Reagent for Aromatic Amination via Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen. J. Org. Chem., 1996, 61,2934-2935.
77. O.B. Крылова, B.H. Елохина, A.C. Нахманович, Л.И. Ларина, В.А. Лопырев. Викариозное С-аминирование нитробензола. Журн. орг. химии, 2001, 37, 933934.
78. Т. Lemek, М. M^kosza, J. Golinski. Synthesis of selectively deuterated nitrobenzene derivatives. Tetrahedron, 2001, 57,4753-4757.
79. V.V. Rozhkov, S.A. Shevelev, I.I. Chervin, A.R. Mitchell, R.D. Schmidt. Direct Amination of 1-Substituted 3,5-Dinitrobenzenes by 1,1,1-Trimethylhydrazinium Iodide. J. Org. Chem., 2003, 68,2498-2501.
80. M. Hasegawa, T. Okamoto. Yakigaku Zasshi, 1973, 93, 1024 (Chem. Abstr., 1973, 79, 104,485).
81. W.J. Coates, A.M. McKillop. Preparation of 4-Amino-3(2H)-pyridazinones by Direct Amination of 3(2#)-Pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1989, 29, 1077-1090.
82. B. Singh. Novel Amination of 6-Aryl-3(2#)-pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1984,22, 1801-1804.
83. S. Seko, N. Kawamura. Copper-Catalyzed Direct Amination of Nitrobenzenes with O-Alkylhydroxylamines. J. Org. Chem., 1996, 61, 442-443.
84. M. M^kosza, M. Bialecki. Nitroarylamines via Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Amination, Alkylamination, and Arylamination of Nitroarenes with Sulfenamides. J. Org. Chem., 1998, 63,4878-4888.
85. Г.А. Жумабаева, C.K. Котовская, H.M. Перова, B.H. Чарушин, O.H. Чупахин.
86. Реакции S^ 3-фторнитроаренов с хлорметилсульфоном как метод построения З-сульфонил-6-фториндолов. Известия АН. Сер. хим., 2007, 1980-1984.
87. S. Ostrowski, A. Mikus, B. Lopuszynska. Synthesis of highly substituted meso-tetraarylporphyrins. Tetrahedron, 2004, 60, 11951-11957.
88. S. Ostrowski, A. Mikus, Y.K. Shim, J.-C. Lee, E.-Y. Seo, K.-I. Lee, M. Olejnik. On selective functionalization of waso-tetraphenylporphyrin derivatives by vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Heterocycles, 2002,57,1615-1626.
89. S. Ostrowski, N. Urbanska, A. Mikus. Nucleophilic substitution of hydrogen in meso-nitroaryl-substituted porphyrins unprotected at the NH-centers in the core ring. Tetrahedron Lett., 2003,44,4373-4377.
90. B.C. Soderberg, S.R. Banini, M.R. Turner, A.R. Minter, A.K. Arrington. Palladium-Catalyzed Synthesis of 3-Indolecarboxylic Acid Derivatives. Synthesis, 2008, 903912.
91. N.J. Lawrence, J. Liddle, D. Jackson. The synthesis of benzylphosphine oxides via vicarious nucleophilic substitution and alkenes via VNS-Horner-Wittig reactions. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2002,2260-2267.
92. S. Florio, P. Lorusso, R. Luisi, C. Granito, L. Ronzini, L. Troisi. Vicarious nucleophilic substitution of (chloroalkyl)heterocycles with nitroarenes. Eur. J. Org. Chem., 2004,2118-2124.
93. M. Mqkosza, M. Surowiec, S. Voskresensky. Synthesis of (p-Nitroaryl)diarylmethanes via Vicarious Nucleophilic Substitution. Synthesis, 2000, 1237-1240.
94. W.-K. Kim, S.-C. Paik, H. Lee, C.-G. Cho. Direct synthesis of 1,3-dithiane substituted nitroarenes via vicarious nucleophilic substitution with 2-phenylthio- 1,3-dithiane. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 5111-5114.
95. A. Jonczyk, A. Kowalkowska. Base-mediated Reation of Quaternary Ammonium Salts with Nitroarenes Their Useful Functionalization via Vicarious Nucleophilic Substitution (VNS). Synthesis, 2002, 674-680.
96. T. Kawakami, H. Suzuki. Unexpected nuclear formylation and acetylation of some nitroanilines with dimethyl sulfoxide in the presence of a strong base. Tetrahedron Lett., 2000,41,7093-7096.
97. M.K. Bernard. Azoles. Part 43: Reactions of N-(Phenylsulphonylmethyl)- and N-(Phenylsulphinylmethyl)azoles with some Nitroarenes. Tetrahedron, 2000,56, 72737284.
98. J. Stalewski. The Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen Proceeding via a Cyclopropane Ring-Opening. Tetrahedron Lett., 1998,39, 9523-9526.
99. K. Wojciechowski, H. Modrzejewska. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with in situ Generated Carbanions of l-Methyl-3-chloro-l,3-dihydro-2,l-benzisothiazole 2,2-Dioxides. Synthesis, 2003, 1503-1505.
100. N.J. Lawrence, J. Liddle, S.M. Bushell, D.A. Jackson. A Three-Component Coupling Process Based on Vicarious Nucleophilic Substitution (VNSAR)-Alkylation Reactions: An Approach to Indoprofen and Derivatives. J. Org. Chem., 2002, 67,457-464.
101. S. Florio, P. Lorusso, R. Luisi, C. Granito, L. Ronzini, L. Troisi. Vicarious nucleophilic substitution of (chloroalkyl)oxazolines with nitroarenes: Synthesis of (nitrobenzyl)oxazolines. Eur. J. Org. Chem., 2003,4053-4058.
102. N.J. Lawrence, C.A. Davis, M. Gray. Synthesis of Diaryl Acetates and Oxindoles via a Sequential VNSar-SNAr Three-Component Coupling Reaction. Org. Lett., 2004, 6, 4957-4960.
103. N.T. Pokhodylo, Y.O. Teslenko, V.S. Matiychuk, M.D. Obushak. Synthesis of 2,1-benzisoxazoles by Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes Activated by the Azole Ring. Synthesis, 2009,2741-2748.
104. M. Bobin, A. Kwast, Z. Wrobel. Effecient formation of aH-adducts as a key step in the synthesis of acridines via Lewis acid-promoted transformations of the nitro group. Tetrahedron, 2007, 63, 11048-11054.
105. R. Bujok, A. Kwast, P. Cmoch, Z. Wr6bel. Novel approach to synthesis of substituted 3-aminoquinolines from nitroarenes and protected ethyl aminocrotonate. Tetrahedron, 2010, 66, 698-708.
106. A.V. Gulevskaya, B.U.W. Maes, C. Meyers, W.A. Herrebout, B.J. van der Veken. C-N Bond Formation by the Oxidative Alkylamination of Azines: Comparison of AgPy2Mn04 versus KMn04 as Oxidant. Eur. J. Org. Chem., 2006, 5305-5314.
107. A.V. Gulevskaya, O. N. Burov, A. F. Pozharskii, M. E. Kletskii, I. N. Korbukova. Oxidative alkylamination of azinones as a direct route to aminoazinones: Study of some condensed diazinones. Tetrahedron, 2008, 64, 696-707.
108. G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J.R. Cheeseman, J.A. Montgomery Jr., T. Vreven, K.N. Kudin, J.C. Burant, J.M. Millam, S.S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, В. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G.A. Petersson,
109. P. Gangopadhyay, S. Venugopal Rao, D. Narayano Rao, T.P. Radhakrishnan. N-Alkyl-/>-nitroanilines: impact of alkyl chain length on crystal structures and optical SHG. J. Mat. Chem. 1999,9, 1699-1705.
110. P. Gangopadhyay, T.P. Radhakrishnan. Influence of Alkyl Chain Length on the Crystal Structures and Optical SHG of N-n-Alkyl-2,4-dinitroanilines: Role of Dipolar and Dispersion Energies. Chem. Mater., 2000,12,3362-3368.
111. R.L. Melo, L.C. Alves, E. Del Nery, L. Juliano, M.A. Juliano. Synthesis and Hydrolysis by Cysteine and Serine Proteases of Short Internally Quenched Fluorogenic Peptides. Anal. Biochem., 2001,293,71-77.
112. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet. Nucleophilic Aromatic Substitution for Heteroatoms: An Oxidative Electrochemical Approach. J. Org. Chem., 2002, 67, 2548-2555.
113. C. E. S. Alvaro, N. S. Nudelman. Role of hydrogen-bonded nucleophiles in aromatic nucleophilic substitutions in aprotic solvents, reactions of halonitrobenzenes with ethylenediamine, 3-dimethylamino-l-propylamine and histamine in toluene.
114. J. Phys.Org. Chem., 2005,18, 880-885.
115. T. Kavitha Devi, G. Achaiah, V. Malla Reddy. Synthesis of 6-Alkyl/Aralkyl-5a,l 1-dihydro-9-nitrol.benzopyrano[2,3-6][l,5]benzodiazepin-l,3-ones as Possible Antipsychotic Agents. J. Indian Chem. Soc., 1988, 65, 567-570.
116. S. D. Ross. Catalysis of Intermediate Formation in Nucleophilic Aromatic Substitution. Tetrahedron, 1969, 25,4427-4436.
117. W. Fleischhacker, M. Köhl. Zur reaktivität primärer und sekundärer amine bei der nukleophilen substitution. Eine richtigstellung. Tetrahedron Lett., 1982, 23, 16591660.
118. В. Gierczyk, В. L^ska, В. Nowak-Wydra, G. Schroeder, G. Wojciechowski, F. Bartl, B. Brzezinski. 15N NMR and FTIR studies of 2,4-dinitroanilines and their salts. J. Mol. Struct., 2000, 524, 217-225.
119. B.JI. Плакидин, В.Н. Вострова. Взаимодействие 2,4-дизамещенных хлорбензолов с 3-алкиламино- и 3-диалкиламинопропионитрилами. Жури. орг. химии, 1982,18,342-352.
120. L. Horner, М. Rocker. Phosphororganische Verbindungen 118.1 Umpolung Und Selektivität Bei 2,4-Dinitrophenylestern. Von Phosphin-Und Sulfonsäuren. Phosphorus Sulfur, 1987, 32,99-103.
121. H.H. Махова, И.Ю. Петухова, Л.И. Хмельницкий. Синтез диазиридинов из сложных эфиров оксимов. Известия АН. Сер. хим., 1982,2107-2110.
122. H.H. Махова, И.Ю. Петухова, Л.И. Хмельницкий. Взаимодействие о-замещенных гидроксиламинов с альдиминами и первичными алифатическими аминами в диазиридиновом синтезе. Известия АН. Сер. хим., 1982,2331-2335.
123. J. Н. Gorvin, D. P. Whalley. Aromatic nitro-group displacement reactions. Part 1. A novel route to substituted 10-phenylacridones. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 1364-1370.
124. J.M. Gardiner, C.R. Loyns, C.H. Schwalbe, G.C. Barrett, P.R. Lowe. Synthesis of l-Alkoxy-2-Alkyl-Benzimidazoles from 2-Nitroanilines via Tandem jV-Alkylation-Cyclization- O-Alkylation. Tetrahedron, 1995, 51,4101-4110.
125. G. Galliani, B. Rindone. The Oxidation of Some Aryldialkylamines with Cerium (IV) Ammonium Nitrate in Acetic Acid. Synth. Commun., 1976, 6,403-408.
126. E.L. Teuten, R.N. Loeppky. The mechanistic origin of regiochemical changes in the nitrosative N-dealkylation of N,N-dialkyl aromatic amines. Org. Biomol. Chem., 2005,3, 1097-1108.
127. F. Bell. The Nitration of p-Naphthylamine. J. Chem. Soc., 1929,2784-2787.
128. H.H. Hodgson, R.E. Dean. Some Derivatives of 5-Nitro-2-naphthylamine with a Note on its Preparation. J. Chem. Soc., 1950, 820-822.
129. H.H. Hodgson, D. E. Hathway. The Preparation and Chromoisomerism of 4 : 5-Dinitro-l-naphthylamine, and Some Perimidines and Perinones from 4-Chloro- and 4-Bromo- 1 : 8-naphthylenediamine. J. Chem. Soc., 1945, 543-545.
130. С. F. Bernasconi, R. H. de Rossi. Influence of the o-nitro group on base catalysis in nucleophilic aromatic substitution. Reactions in Benzene Solution. J. Org. Chem., 1976, 41,44-49.
131. P. Beltrame, M. Simonetta. Cinetica della reazione tra piperidina e halogeno-nitronaftaline. Nota IV. Gazz. Chim. Ital., 1962,92,351-364.
132. A. Kirsch, C. Krieger, H. A. Staab, F.A. Neugebauer. 1,2,5,6- and 1,2,7,8-tetrakis(dimethylamino)naphthalenes and their dications: Syntheses and properties. Tetrahedron Lett., 1994,35, 8365-8368.
133. H.A. Staab, A. Kirsch, T. Barth, C. . Krieger, F.A. Neugebauer. Isomeric Tetrakis(dimethylamino)naphthalenes: Syntheses, Structure-Dependence of Basicities, Crystal Structures, and Physical Properties. Eur. J. Org. Chem., 2000, 1617-1622.
134. F. Esser, K.-H. Pook. Cyclic Guanidines; IV. Intramolecular Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen in (3-Nitrophenyl)guanidines. Synthesis, 1992, 596-601.
135. A.M. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, B.H. Чарушин. Новый метод аннелирования пяти- и семичленных гетероциклов к хиноксалинам. Известия АН. Сер. хим., 2003,2060-2068.
136. М.Ф. Будыка, П.Б. Терентьев, А.Н. Кост. Аминирование 5-азациннолина ароматическими аминами. Химия гетероцикл. соедин., 1978, 809-812.
137. A.E. Tschitschibabin, W.A. Preobrashensky. Di-a-pyridylamin und seine Nitroderivate. Ber., 1928, 61, 199-206.
138. M.G.W. Bell, M. Day, A.T. Peters. Intermediates and Dyestuffs for Synthetic Fibres. Part 1. Arylaminonitropyridines. J. Chem. Soc. C, 1967, 132-136.
139. Г.П. Шарнин, И.Ф. Фаляхов, Ф.Г. Хайрутдинов. Реакционная способность гетероциклических соединений при нитровании. 6. Константы ионизации 2-аминопиридинов. Химия гетероцикл. соедин. 1983,635-638.
140. Н.Н. Ворожцов, Г.Г. Якобсон. К получению 2,4-динитрофенильных производных окси- и меркаптосоединений и аминов. Журн. общ. хим. 1958, 28, 40-44.
141. Р.В. Визгерт, Я.П. Беркман. Реакции эфиров ароматических сульфокислот.УЦ. Арилирующие свойства динитрофенилбензолсульфонатов. Журн. общ. хим. 1958,25,2119-2122.
142. N.S. Nudelman, D. Palleros. Reaction of 2,4-Dinitrofluorobenzene with o-Anisidine in Benzene. Further Evidence of the "Dimer" Mechanism. J. Org. Chem., 1983, 48,1613-1617.
143. T. L. Davis, A. A. Ashdown. Color Tests for Nitro Derivatives of Diphenylamine. J. Am. Chem. Soc. 1924, 46,1051- 1054.
144. R. Von Walther, A. Lehmann. Darstellung von Benzolazodiphenylaminen aus Aminoazobenzol. J. Prakt. Chem. 1904, 69, 42-44.
145. С. П. Громов. Образование анилинов из 2-фенил-5-нитропиримидина, аминов и ацетона. Известия АН. Сер. хим. 1994,43, 1102-1104.
