Окислительное алкиламинирование диазинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Буров, Олег Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ростов-на-Дону
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
х
Буров Олег Николаевич
Окислительное алкиламинирование диазинонов:
экспериментальное и теоретическое исследование
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 О ЛЕК 2009
Ростов-на-Дону - 2009
003487794
Работа выполнена на кафедре органической химии Южного федерального университета
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Гулевская Анна Васильевна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Курбатов Сергей Васильевич
доктор химических наук, профессор Ельчанинов Михаил Михайлович
Ведущая организация: Ставропольский государственный университет
Защита состоится 24 декабря 2009 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в Научно-исследовательском институте физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д. 194/2.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д. 148.
Автореферат разослан « » ноября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, /ц
доктор химических наук C-'H-j-—A.C. Морковник
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Аминоазиноны - важный класс биомолекул, наиболее яркими представителями которого являются азотистые основания нуклеиновых кислот цитозин 1 и гуанин 2а. Интерес исследователей к амино- и алкиламиноазинонам определяется их разнообразной фармакологической активностью: антиаритмической, гипотензивной, антитромботической и т.д. Некоторые из них введены в медицинскую практику: например, антивирусный препарат ацикловир 2Ь, противовоспалительное и анальгетическое средство эморфазон 3, иммуномодулятор бропиримин 4, используемые при лечении ВИЧ-инфекции ламивудин 5 и зальцитабин 6 и т.д. Уникальные свойства аминоазинонов (склонность к образованию водородных связей, комплексообразованию и самоорганизации, биологическая активность) во многом связаны с наличием в их составе амидного карбонила, циклической группы N11 и аминогруппы.
ЫН2
(Ам
э4
1 2а (К = Н) 3 4 5 (X = Э)
2Ь (К = СН20(СН2)2ОН) 6 (Х = СН2)
Особое внимание ученых привлекает то обстоятельство, что некоторые аминоазиноны могут служить аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Так, например, 6-аминопиразин-2(1//)-он подобно гуанину способен координировать цитозин:
Л
Пара нуклеотидных оснований Пара Cyt - 6-аминопираэин-2(1 Н)-он Gua-Cyt
Известные методы получения амино-, алкиламино- и ариламиноазинонов основаны преимущественно на реакциях циклизации и нуклеофильного замещения хорошо уходящих групп (Hal, RS, CN, SCN). Многие из них отличаются трудоемкостью, недостаточной селективностью и универсальностью, т.е. разработка нового синтетического подхода к аминоазинонам - весьма актуальная задача
Классическая стратегия синтеза аминопроизводных аренов и гетаренов основана на нуклеофилыюм ылсо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями субстратах. Более общий подход катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу. В случае тг-дефицитных субстратов хорошей альтернативой этим методам может быть реакция окислительного (алкил)аминирования. С точки зрения механизма, окислительное (алкил)аминирование - это двухстадийный процесс, включающий образование ст"-аддукта и его окислительную ароматизацию (схема 1). Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы, а также свободна от
использования дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако примеры ее использования ограничены преимущественно азинами и их нитропроизводными.
Схема 1
н
Целью настоящей работы было экспериментальное и теоретическое исследование реакции окислительного алкиламинирования моноциклических и конденсированных диазинонов 7-11, и разработка на этой основе нового метода синтеза алкиламинодиазинонов.
I? „ ..О
А*1 хА% А»
X х X £
7 8 9
О
>Ло V
1 ■ х к
10 11
О
н- ^ О
Х Ме
В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:
1) осуществить синтез алкиламинопроизводных моноциклических диазинонов и диазинонов, конденсированных с урацильным или бензольным кольцом, путем окислительного алкиламинирования соответствующих диазинонов;
2) исследовать эффективность систем алкиламинМ£Ру2Мп04, алкиламин /Л§Мп04 и алкиламин /КМпС>4 в реакции окислительного алкиламинирования перечисленных диазинонов;
3) проанализировать реакционную способность диазинонов с привлечением квантовохимических методов.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в а положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами.
На примере 2-мстилцишюлин-3(2//)-опа впервые установлено, что реакция окислительного алкиламинирования может сопровождаться частичным или полным Ы-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Предложен механизм
дезалкилирования, включающий МН-депротонирование 4-алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего Ы-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).
Предложен новый синтетический подход к алкиламинодиазинонам, заключающийся в окислителыюм алкиламинировании диазинонов, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на Всероссийской конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию академика H.H. Ворожцова (Новосибирск, 5-9 июня 2007 г.); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, посвященного 100-летию первого Менделеевского съезда (Москва, 23-28 сентября 2007 г.); Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединении" (Кисловодск, 3-8 мая 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в т.ч. 3 статьи в зарубежной печати и тезисы 3 докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы (183 ссылки) и приложения. Первая глава -литературный обзор, посвященный синтезу аминопроизводных диазинонов и бензодиазинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. В третьей главе представлены экспериментальные методики. Объем работы -132 стр., включая 14 табл. и 12 рис.
Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00485).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературе имеется лишь два сообщения об окислительном алкиламинировании азинонов. Так было показано, что при действии на 3-нитро-1,5-нафтиридин-2(1//)-он или 3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1//)-он метиламином в присутствии КМп04 с умеренным выходом образуются соответствующие 4-метиламинопроизводные [М. Wozniak, Р. Suryio, Н. van der Pias. ХГС, 1996, 1652-1660; М. Grzcgozek, В. Szpakiewicz. J. Heterocycl. Chem., 2006, 43, 425-430]:
саг
X = СН, Y = N X = N, Y = CH
NHMe
MeNH2 ^X^/L -NO-
Г ¥l
КМп04
-7 °С, 1 h H
50-52%
По-нашему мнению, активность нитронафтиридонов в этой реакции определяется электроноакцепторным влиянием нитрогруппы. Так, мы установили, что 1-метилхинолин-2(1//)-он не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования, в то время как, не содержащий амидного фрагмента и азагрупп, 1-нитронафталин гладко аминируется первичными аминами в присутствии (КМп04, А§Ру2Мп04) по положениям 2 и 4.
NHR
49-52% 21-22%
R = Pr, Ви
Окислительное алкиляминировяние диязинонов
Идея нашей работы возникла из случайного наблюдения. Принимая во внимание, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6#,8#)-дион 12а и его 3-хлор-производное 12Ь легко вступают в реакцию окислительного алкиламинирования, мы предположили, что обработка трифлата 12с бутиламином в присутствии АяРу2Мп04 приведет к образованию аминотрифлата 13с (схема 2). Однако единственным продуктом реакции оказался 4-бутиламинопиридазинон 14 (72%). Теоретически, образование соединения 14 могло быть как результатом гидролиза трифлатной группировки в целевом соединении 13с (путь "а"), так и первоначального гидролиза исходного трифлата 12с и последующего окислительного аминирования его продукта -пиридазинона 15а (путь "Ь"). На первый взгляд, путь "Ь" представлялся менее вероятным, так как: во-первых, С(3)=0 группа соединения 15а должна быть чувствительна к действию нуклеофила и, во-вторых, пиридазинон 15а, будучи Л'//-кислотой, под действием амина должен превращаться в анион, инертный к дальнейшей нуклео-фильной атаке. Тем не менее, мы доказали экспериментально, что путь "Ь" возможен.
Схема 2
О МНВи
Ме^..
путь а
Ме
N
Л|Г
Ме
12а(Х=Н) 12Ь (Х=С1) 12с (Х=СШ)
ВиМН2
АдРу2Мл04
путь "Ь"
.Л,
N
Ме
N
13а (Х=Н) 13Ь (Х=С1) 13с (Х=ОТ0
ЖВи
Ме
-м'Му3 сААгмн
АкАм'™
Ме
14
N
Ме
15а
1. Окислительное алкиламинирование диазинонов, конденсированных с урацильным кольцом
Мы нашли, что 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-3,5,7(2#,6#,8//)-трион 15а при действии избытка первичного алкиламина и окислителя (КМп04 или А§Ру2Мп04) образует 4-алкиламинопроизводные 16а-Г с умеренным или хорошим выходом (схема 3, табл. 1).
Схема 3
Л
0 О N [01
1 I
Ме Ме
15а 16а-д
16: И = Е1 (а), Рг (Ь), /-Рг (с), Ви (с!), (-Ви (е), сус/о-С6Н,, (Г). РЬСН2 (д)
Как видно из таблицы 1, А§Ру2Мп04 обеспечивает более высокие выходы аминоазинонов и большую скорость реакции по сравнению с КМп04. Реакция 15а с бензиламином особенно показательна: при использовании КМп04 наблюдается лишь
окисление самого амина, в то время как применение AgPy2Mn04 позволяет получить 4-бензиламинопнридазинон 1б§ с выходом 46%.
Таблица 1. Окислительное алкиламинирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-3,5,7(2Я,6Я,8Я)-триона 15а
Ал кил амин Продукт А£Ру2Мп04 (1.2 экв., 20 °С, 2-2.5 ч) КМп04 (2 экв., 20 °С, 15-16 ч)
Выход, % Выход, %
Е1Ш2 16а 68а 54а
РгШ2 16Ь 64 52
г-РгШ2 16с 57 47
ВиШ: т 68 64
/-ВиМН2 16с 67 56
сус/о-С6Н„МН2 16Г 42 23
РЬСН2ЫП2 168 46 следы
а Реакция выполнена при -3... О °С.
Реакция 15а со вторичными алкиламинами и А§Ру2Мп04 протекает иначе, давая в качестве единственных продуктов 3-алкиламинопиридазииы 17а,Ь с выходом 13-15% (схема 3). По-видимому, в данном случае процесс развивается как нуклеофильное присоединение к карбонильной группе с последующим отщеплением молекулы воды, т.е. окислитель не участвует в превращении.
Схема 3
Ме
N
Л
^..'МН
АдРу2Мп04 Л, 24 П
Рн
ГГ^
15а
17а,Ь
17: = ррепсПпо (а), тогрИоНпо (Ь)
Далее мы установили, что изомерный соединению 15а 1,3-диметилптеридин-2,4,6(1Я,ЗЯ,5Я)-трион (лумазинон) 18а также вступает в реакцию окислительного алкиламинирования (схема 4, табл. 2). В отличие от 15а, взаимодействие 18а с первичными и вторичными аминами протекает в одном направлении, приводя к образованию 7-алкиламинопроизводных 19а-г Нам не удалось выделить продукты алкиламинирования 19а пропиламином и /иреш-бутиламином в присутствии А£Ру2Мп04, хотя исходное вещество реагировало полностью. Одной из возможных причин этого могло быть образование нерастворимых серебряных солей аминоазинонов 19Ь и 19е.
Схема 4
О
Меу
Ме.
и н
¿С
2
[О]
Ме
N
Ме
Н
< о
N Ш1Р2
18а
19а-|
19: К = Е1 (а), Рг (Ь), /-Рг (с), Ви (с!), (-Ви (е), сус/о-С6Н„ ДО, р|рег1с11по (д), тогр(юПпо (Ь), Е12М (¡)
Таблица 2. Окислительное алкиламинирование 1,3-диметилптеридин-2,4,6(1#,3#,5Я)-триона 18а
Алкиламин Продукт А§Ру2Мп04 (1.2 экв., 20 °С, 3.5-4 ч) КМп04 (2 экв., 20 °С, 15-16 ч)
Выход, % Выход, %
19а 59" 42"
РгШ2 19Ь ь 54
/-РгШ2 19с 71 50
ВиШ2 19(1 68 52
/-ВиШ2 19е ь 45
сус[о-С6НиШ2 19Г 43 23
Пиперидин 19ё 51 40
Морфолин 1911 57 41
Е^Ш 191 28 следы
* Реакция выполнена при -3...0 °С. ь Продукт не удалось выделить.
Исходные пиримидопиридазинтрион 15а и лумазинон 18а, очевидно, склонны к лактим-лактамной таутомерии. Возникает вопрос: в какой таутомерной форме реагируют эти соединения с аминами ? Для ответа на него мы синтезировали и исследовали реакционную способность фиксированных производных каждого таутомера 15Ь, 18Ь, 20 и 21 (схема 5). Сравнение УФ спектров в группах соединений 15а, 15Ь и 20, а также 18а, 18Ь и 21 позволяет сделать вывод о том, что исходные диазиноны 15а и 18а существуют в лактамной форме. Метоксиазины 20 и 21 - инертны по отношению к аминам. В отличие от этого Л'-метилазиноны 15Ь и 18Ь гладко превращаются в алкиламинопроизводные 22 (31-36%) и 23 (55-56%), соответственно, в системе алкиламин/А£Ру2Мп04. Эти эксперименты ясно показывают, что азиноны 15а и 18а реагируют с алкиламинами в форме лактама.
Схема 5
Ме
N
А
ОМе
РгШ2
-х-
реакция
АдРу2Мп04 не протекает П, 2411
20
<Ам
РгЖ2
реакция
Ме
АдРу2Мп04 не протекает 11. 24 Ь
21
ыня
Ме. "
N у \ ИЫН2 N
СГ^Ы Ы'^Ме АдРу2МпО„ О^Ы Ы^^Ме Ме ^2 ь Ме
15Ь
Ме
N N Ме
У
Ме
АдРу2Мп04 о' |1, 2 И
N
А
22а,Ь
Ме
I
N.
18Ь
14 = Рг (а), Ви (Ь)
N N ЖГ? Ме
23а,Ь
Алкиламинодиазиноны 16 и 19 существуют в лактамной форме. Об этом говорит сходство УФ спектров соединений 16d и 19d со спектрами их ДТ-метилированных аналогов 22Ь и 23Ь. ИК спектры аминоазинонов 16 и 19 содержат три интенсивные полосы в области 1630-1720 см"1, отнесенные к валентным колебаниям карбонильных групп, атакже полосы v(N-H) при 3130-3330 см"1.
В масс-спектрах 4-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-3,5,7(2//,6Я,8//)-трионов 16a-g присутствует интенсивный пик молекулярного иона, а также пик m/z = 223 - результат типичной для алкиламинов фрагментации с отщеплением алкена. Подобная фрагментация наблюдается и в масс-спектрах соединений 22. В ЯМР 'Н спектрах аминопиридазинонов 16 амидный протон N(2)-H проявляется в виде уширенного синглета при 8 9.6-10.3 м.д. Химсдвиг NH-протона алкиламиногрупп этих соединений и М(2)-мстилированных аналогов 22 равен 10.2-10.6 м.д. Очевидно, столь высокие значения 8 объясняются наличием внутримолекулярной водородной связи между этим протоном и карбонильным кислородом С(5)=0. Примечательно, что а-СН2 (или а-СН) протоны соединений 16 и 22 испытывают значительное дезэкранирующее влияние соседней С(3)=0 группы, величины их химсдвигов составляют 4.0-5.4 м.д.
Алкиламинолумазиноны 19 и 23 - не хелатированы, т.к. наблюдаемые значения 8 для NH-протонов их алкиламиногрупп существенно ниже (7.1-7.8 м.д.), чем в случае соединений 16 и 22. Интересно, что а-СН2 и а'-СН2 протоны 7-пиперидино-, 7-морфолино- и 7-диэтиламиногрупп соединений 19g,h,i магнитно неэквивалентны и проявляются в виде двух различных сигналов при 3.7-4.0 и 4.2-4.7 м.д. (каждый по 2Н), при нагревании сигналы коалесцируют. По-видимому, это следствие затрудненного вращения вокруг связи C(7)-N(exo) из-за сильного сопряжения 7-алкиламиногруппы и урацильного карбонила С(4)=0. Масс-спектры соединений 19 и 23 содержат пики молекулярных ионов с интенсивностью 30-100 %, а также пик m/z = 223. Как и в случае изомерных соединений 16, этот пик появляется как результат отщепления алкена из алкиламиногруппы. В спектрах некоторых алкиламинопроизводных 19 и 23 регистрируются также сигналы [М - I1-N=C=0]+.
2. Окислительное алкиламшшрование бепзодиазиноиов и моноциклических
диазинонов
Ниже представлены возможные типы бензодиазинонов 24-31. Для нашего исследования были доступны лишь соединения 24-28 с незамещенной МН-группой (Я = Н) и их М-метильные производные (Я = Ме).
N-R
I
N
24
25
iL Г
N
28
29
27
^ААо
R = Н (а) R = Ме (Ь)
31
Ни один из незамещенных по амидному атому азота гетероциклов 24-28 (Я=Н) не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования в условиях, описанных для диазинонов 15а и 18а. Инертными к действию апкиламина в присутствии окислителя оказались и соединения 26Ь, 27Ь и 28Ь.
Однако 1-метилхиноксалин-2(1//)-он 24Ь взаимодействует с первичными и вторичными алкиламинами в присутствии окислителя, образуя 3-алкиламинопроизводные 32а-Ь (схема 6, табл. 3).
Схема 6 Ме Ме
24Ь 32а-|1
32: К = Ме (а), Е1 (Ь), Рг (с), /'-Рг ((1), Ви (е), сус/о-С6Н„ р1репс11по (д), тогрЬо^по (И)
Таблица 3. Окислительное алкиламиггироваяие 1-метелхиноксалин-2(1//)-она32Ь
А£Ру2Мп04 КМп04
Ал кил амин Продукт (1.2 экв., 20 °С, 6 ч) (2 экв., 20 °С, 15-16 ч)
Выход, % Выход, %
МеШ2 32а - 25"
ЕА"Щ2 32 Ь 68ь 43ь
РгМН2 32с 61 44
/-РгШ2 32(1 64 42
ВиШ2 32е 66 48
сус/о-С6НпШ2 32Г 54е 15
Пиперидин 32£ 48е следы
Морфолин 32 И 45е следы
Е^Ш ЗП 0 0
" Реакция выполнена при -40...-30 "С. ъ Реакция выполнена при -3...0 "С.
с Реакция выполнена в системе AgPy2MnOlf/aлкилa^lи^l/TГФ.
Реакция протекает несколько труднее, чем в случае лумазинонов 18, и демонстрирует большую зависимость от природы алкиламина и окислителя. Так, взаимодействие хиноксалона 24Ь с пиперидином и морфолином идет с умеренным выходом лишь с более активным окислителем А£Ру2Мп04. Попытка аминирования диэтиламином даже с комплексным окислителем не привела к желаемому продукту.
Структура алкиламинохиноксалонов 32 подтверждена данными УФ, ИК, 'Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Результаты окислительного алкиламинирования 2-метилциннолин-3(2й)-она 25Ь оказались несколько неожиданными. При обработке соединения 25Ь вторичными алкиламинами и КМп04 в среде тетрагидрофурана с умеренным выходом образуются 4-алкиламинопроизводные ЗЗа-с (схема 7, табл. 4).
34
35а-е
33:
(с)
3: Ш2 = N^1 (а), (Г^ (Ь), N^0 ( 35: = Е1 (а), Рг (Ь), 1-Рг (с), Ви (<1), {-Ви (е) Таблица 4. Окислительное алкиламинирование 2-метилциннолин-3(2//)-она 25Ь
Алкиламин
Продукт реакции (выход, %)
20 "С, 15 ч
-12 "С, 6 ч
С>н 33а (17%) *
о ЗЗЬ (35 %) «г
о 33с (28 %) *
ЕЙ^Нг * 35а (34%)+ 34 (16%)
я-РгШ2 34 (41 %) 35Ь (33 %) + 34 (13 %)
/-РгШ2 35с (37%)+ 34 (16%)
Л-ВиШг 34 (37 %) 35(1 (36%)+ 34 (15%)
сус/о-СбНцШг 34 (41 %)
РЬСРУЧП;, 34 (59 %)
/-Ви1МН2 35е (6 %)
Реакцию в указанных условиях не проводили.
Взаимодействие соединения 25Ь с бензиламином или циклогексиламином в тех же условиях протекает аномально, давая в качестве единственного продукта 4-амино-2-метилциннолин-3(2//)-он 34 с выходом 41-59%. При действии на циннолон 25Ь избытком пропиламина или бутиламина и КМп04, но в отсутствии ТГФ, также образуется исключительно амин 34 (37-41%). Понижение температуры реакции окислительного алкиламинирования до -12 °С позволяет получить желаемые 4-алкиламиноциннолины 35а-(1 (33-37%), хотя и в этих условиях не удается избежать образования некоторого количества (13-16%) 4-аминоциннолона 34. Это обстоятельство косвенно свидетельствует о том, что образование 4-аминоциннолона 34 - результат дезалкилирования 4-алкиламиноциннолинов 35. Насколько нам известно, ранее о возможности подобных процессов в реакциях окислительного алкиламинирования аренов и гетарснов не сообщалось.
Ключевыми для понимания механизма дезалкилирования являются три вопроса: 1) почему реакция характерна именно для 4-алкиламиноциннолонов ? 2) почему она протекает лишь в случае первичных алкиламинов ? 3) участвует ли в процессе дезалкилирования окислитель ?
Мы предположили, что склонность соединений 35 к дезалкилированию - следствие резонанса структур (А) О (В), придающего им черты четвертичных аммониевых солей (схема 8). В этом случае дезалкилирование можно представить как результат нуклеофильной атаки на а-углеродный атом алкиламиногруппы, где 4-амино-2-метилциннолин-3(2Я)-он 34 выполняет функцию уходящей группы (путь "а"). Однако эта версия не нашла своего подтверждения: длительное перемешивание 4-этиламино-2-метилциннолин-3(2Н)-она 35а в пропиламине не привело к образованию амина 34.
Схема 8
НС
35 (А)
35 (В)
Путь "а"
*
НС'К"
К-МНг-СН^"
К-МН-СЖК"
35 (В)
34
Путь "Ь"
35 (А)
№
Л»
О
(Р1'[ГСНМН2)
(- ^"СН^С^РО
34
Альтернативный механизм - окисление 4-алкиламиноциннолонов 35 до соответствующих азометинов с последующим гидролизом или переаминированием (путь "Ь"). В его пользу свидетельствует тот факт, что добавление окислителя в раствор 4-этиламино-2-метилциннолин-3(2Н)-она 35а в пропиламине ведет к полному дезалкилированию и образованию 4-аминоциннолона 34.
Известно, что окисление аминов начинается с образования катион-радикала, который затем теряет протон (схема 9). Диспропорционирование или дальнейшее окисление образующегося при этом радикала дает азометин.
Схема 9
[01
КСН2-М-^ -»- РЮНг-М-И' -
I I и*
н н -н |
1/2 РСН=М-К' + 1/2 РСНо-М"^
* I
н
Следствием резонанса 35 (А) <-> 35 (В) может быть существенное увеличение №1-кислотности, благодаря чему окислению подвергается не сама молекула 35, а
соответствующий анион. Действительно, мы определили, что величина рКа для 4-пропиламино-2-метилцшшолин-3(2//)-она 35Ь составляет 11.95 (С2Н5ОН - Н20, 1:1 по объему, титрование О.Ш водным раствором КОН, 20 °С). Очевидно, что при такой N11-кислотности равновесная концентрация Ы-аниона должна быть достаточной для протекания реакции в указанном направлении. Это и объясняет наблюдаемую легкость дезалкилирования.
Подтверждением окислительного механизма дезалкилирования служит и тот факт, что реакция 2-метилциннолин-3(2//)-она 25Ь с трет-бутиламином и КМп04, выполненная при комнатной температуре, дает с выходом 6 % исключительно 4-г-бутиламиноциннолон 35е. Очевидно, соединение 35е не может образовывать при окислении азометин и, следовательно, подвергаться дезалкилированию. Причина низкого выхода амина 35е - плохая растворимость КМп04 в /ирет-бутиламине. Использование в качестве окислителя хорошо растворимого в аминах AgMn04 позволяет получить 4-/-бутиламино-2-метилцшшолин-3(2//)-он 35е с выходом 62%, при этом в реакционной смеси отсутствуют даже следы 4-аминоциннолона 34. Взаимодействие 2-метшшиннолин-3(2//)-она 25Ь с бутиламином и А§Мп04 при 20 °С дает смесь аминопроизводных 35(1 и 34 с выходом 45 и 33 % соответственно, т.е. в этом случае продукт дезалкилирования образуется даже в несколько большем количестве то сравнению с реакцией в присутствии КМп04.
Структура аминоциннолонов 33-35 подтверждена данными УФ, ИК, 'Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Возможные типы моноциклических диазинонов 36-41 представлены ниже. Для нашего исследования были доступны соединения 36, 37, 39 и 41 с незамещенной N11-группой (Л = Н) и их Ы-метильные производные (К = Ме).
Я ООО
сг а:
N И
., Г II и I Г к = н<а>
М'М ЧКГ Ч/ = Ме (Ь)
I >
И
36 37 38 39 40 41
Как и в случае бензодиазинонов, N1[-незамещенные диазиноны 36а, 37а не реагируют с алкиламинами в присутствии окислителя (КМп04 или AgPy2Mn04). 2-Метилпиридазин-3(2Я)-он 37Ь также остается неизменным в системе 1ШН2 / [О] (Я = Рг, Ви). При длительном перемешивании 1-метилпиразин-2(1Я)-она 36Ь в избытке пропиламина и постепенном прибавлении А§Мп04 (2.7 моль на 1 моль 36Ь) образуется желаемое 3-пропиламинопроизводное 42, но лишь с 9 %-ным выходом (схема 10).
Схема 10 Ме Ме
су (у
АдМп04 ^ МНРг П, 38 И
36Ь 42
Пиримидин-4-оны 39а,Ь и пиримидин-2-оны 41а,Ь разрушаются под действием алкиламинов (РгКН2/КМп04, 20 °С, 72 ч; РгКН2/АяМп04> 20 °С, 6 ч). Из реакционной смеси не удается выделить ни исходное вещество, ни какие-либо продукты реакции. При обработке 1-бешилпиримиди11-2(1//)-она 41с амидом калия в жидком аммиаке при низкой температуре и последующем добавлении перманганата калия единственным выделенным продуктом реакции оказалась К-бензилмочевина 43. По-видимому, в ходе
реакции амид-ион атакует карбонильный атом углерода и образующийся при этом ст-аддукт 44 разрушается, как показано на схеме 11.
Схема 11
СНгР(1
СН2РЬ КМН2/МН3 МН
—5—- X
|Ч О КМп04 н2м^о
-60...-45 °С 41с 43
нснсн СН2РЬ
41с -- 1^Л-мн2 —- V Л
^ 0
44
3. Сравнительный анализ реакционной способности дназинонов
Экспериментальное исследование поставило перед нами ряд вопросов:
1) Какова роль карбонильной группы диазинонов в вышеописанных превращениях ?
2) Чем объясняется высокая региоселективность окислительного алкиламинирования диазинонов (его направленность в а-положение к амидному карбонилу) ?
3) Почему диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с бензодиазинонами и моноциклическими диазинонами ?
4) Как объяснить различия в реакционной способности изомерных бензодиазинонов?
5) Почему, в отличие от ЮТ-незамещенных бензодиазинонов, диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, способны алкиламинироваться даже при отсутствии N11-замсстителя ?
Как было сказано выше, окислительное алкиламинирование включает образование стн-аддукга и его последующую окислительную ароматизацию (схема 1). Введение карбонильной группы в азиновое ядро существенно понижает его ароматичность, облегчая тем самым присоединение нуклеофила и образование стн-комплекса. Действительно, мы нашли, что в то время как 1 -метилхиноксалин-2( 1 //)-она 24Ь гладко аминируется в положение 3 (схема 6), сам хиноксалин 45 не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования в тех же условиях. В отличие от реакционноспособного 2-метилциннолин-3(2Я)-она 25Ь (схема 7) циннолин 46 не реагирует с аминами в присутствии окислителя. В системе Рг>Щ2/А§Мп04 пиразин 47 остается неизменным, а 1-метилпиразин-2(1Я)-он 36Ь дает продукт окислительного алкиламинирования, хотя и с низким выходом (схема 10).
со со О СО,
Ме
45 46 47 48
Хиноксалон 24Ь аминируется медленнее субстратов 15 и 18, что можно объяснить его меньшей тс-дефицитностью. В азинонах 15 и 18 атомы углерода, являющиеся реакционными центрами, включены в систему сопряжения с акцепторными карбонильными группами урацильных колец, что увеличивает их электрофильность. Интересно, что даже изомерный соединениям 15Ь и 18Ь пиримидон 49, в котором нуклеофильная атака на незамещенный углерод С(5) затруднена стерически, при
обработке бутиламином и АцРу2Мп04 дает 5-бутиламинопроизводное 50 с выходом 46% (схема 12). По-видимому, это становится возможным благодаря активирующему действию сопряженных с реакционным центром карбонильных групп С(4)=0 и С(7)=0.
Схема 12
Me^X^.Me
o^NAAO
Me
49
BUNH2
AgPy2Mn04 rt, 48 h
50
Еще одним существенным фактором, отвечающим за реакционную способность диазинонов, является присутствие акцепторной азагруппы в соседнем с реакционным центром положении. Так, в отличие от 1-метилхиноксалин-2(1//)-она 24b, 1-метилхинолин-2( 1 Я)-он 48 не взаимодействует с пропиламином в присутствии окислителя (КМп04, AgPy2Mn04).
Экспериментальные данные (схемы 3-7,10) показывают, что для большинства изученных субстратов алкиламииирование протекает в а-положение по отношению к амидному карбонилу. Для азинонов подобная направленность реакции с нуклеофилом наблюдается редко. Более характерной является нуклеофильная атака на карбонильный углерод или атом углерода в положении Р к карбонильной группе.
Для теоретического осмысления полученных результатов были выполнены квантовохимические DFT расчеты для газовой фазы в B3LYP/6-31G** базисе с использованием комплекса программ Gaussian ОЗ.* Прежде всего, мы попытались объяснить региоселективность окислительного алкиламинирования азинонов на основании величин их общей ш и локальной wt электрофильностей (рис.1). Для азинонов 15а, 18а, 24b, 25Ь и 36Ь наибольшее значение ык соответствует атому углерода в положении а к карбонильной группе. Локальная электрофилыюсть этих атомов в этих субстратах 15а, 18а и 24Ь почти в два раза превосходит таковую для других электрофильных центров. В случае пиримидона 49 максимум tût отвечает атому С(5), который в действительности является реакционным центром.
ТА
га = 2.89
15а
0.08 0.21 Г** 0.00 0.19
. H
[0.08 N-p-N^a-M Me2
ш = 2.84 18a Me
Me.
ta = 2.12
N^O
49
Me N.
I >13
P N
052
(И____V
У
-- N^
о
10 0.4S
M = 2.41
ra= 1.64
25b
36b
(0 = 1.92 24Ь
Рис. 1. Рассчитанные значения общей электрофильности (а, в эВ), локальной электрофильности (ть в эВ) для некоторых диазинонов
* Выражаю искреннюю благодарность доценту кафедры химии природных и высокомолекулярных соединений ЮФУ Михаилу Ефимовичу Клецкому за помощь в выполнении и обсуждении
квантовохимических расчетов.
Параметр общей электрофильноети ю корректно отражает относительную активность изученных азинонов по отношению к алкиламинам. Согласно экспериментальным данным, реакционная способность диазинонов в реакции окислительного аминирования уменьшается в следующем ряду:
Диаэиноны, Моноциклические
конденсированные > Бензодиазиноны > диазиноны
с урацильным кольцом
ю = 2.12-2.89 ю = 1.31-2.41 и = 1.30-1.72
Действительно, значение общей электрофильноети азинонов 15 и 18 - наибольшие в серии. Меньшее значение о для хиноксалона 24Ь и циннолона 25Ь согласуется с их более низкой реакционной способностью.
Дополнительное объяснение региоселективности алкиламинирования было получено из сравнения термодинамической стабильности а-комплексов азинонов 15а, 18а, 24Ь, 25Ь и 49 с метиламином, различающихся местом присоединения нуклеофила. Значения Еот„, представляющие собой разницу между рассчитанной суммарной энергией исходных веществ и о-аддукта, приведены на рис. 2. Расчеты показали, что биполярные ст-комплексы типа А и С менее стабильны, чем ковалентные аддукты типа В и Б. Последние соответствуют минимумам на поверхности потенциальной энергии. Лишь в случае соединения 15а метиламино-стн-комплекс с разделенными зарядами оказался на 7.9 ккал/моль более стабильным, чем изомерный ковалентный аддукт. Причиной этого служит, по-видимому, стабилизация этого стн-комплекса за счет ВВС между метиламиногруппой и карбонилом С(5)=0 и эффективная делокализация отрицательного заряда.
N МН2Ме N мНМе N N
А В СО
Легко видеть, что в большинстве случаев образование метиламино-стн-аддукта через нуклеофильную атаку атома углерода в а-положении к карбонильной группе (или сопряженного с ней атома углерода, как в соединении 49) энергетически выгодно. Присоединение метиламина к карбонильному углероду азинонов требует энергетических затрат. По-видимому, к значительным энергетическим потерям ведет нарушение амидного резонанса в соответствующих аддуктах.
Расчеты также показали, что общая электрофильность инертных к действию аминов бензодиазинонов 26Ь, 27Ь и 28Ь значительно ниже, чем у хиноксалона 24Ь и циннолона 25Ь. При этом наибольшее значение ю^ соответствует либо карбонильному углероду, либо одному из атомов бензольного кольца. Однако нуклеофильная атака по этим атомам не может привести к образованию стабильного ст-комплекса. Энергетические затраты на образование метиламино-ан-аддукта через нуклеофильную атаку незамещенного атома углерода гетерокольца составляют 4-13 ккал/моль. Рассчитанные значения Еотм хорошо согласуются с наблюдаемой реакционной способностью моноциклических диазинонов.
о
,_;
Y
0.0
О
MeNH;
H
Ny0
Me
18a
Y
Eom»= 0.0
MeNH^* COT
^-^N Me 25b
y
Е.„и = 0.0
+1.4
N H Ме..,Д___N^O,
II ^ .
Me H
H Me
В t"
Me H
+9.3
О
Me,,
OH
,H
O' N N Me
+16.3
о
Me.
O^N' "N' "NHMe Me H
Me
O'
N'
V || pNHMe Me
Y
E0m» = 00
MeNH2 + J T 7
0ЛЛЛ0
Me
V._ 49 J
Y
E„m„= 0.0 Me
MeNH2 + QtJ V. 24b ,
+9,7
О H NH2Me
m%YnJS
o^IANA)
Me
Me
-6.4
О н NHMe
(AtAlAo
Me H
+15.2
О
Me
N N me
rMe
,Л-он
NHMe
-3.5
+10.5
Me
Me
со?» да со
^ N )g-Me ^ N NHMe N
' H н H
.OH NHMe
+25.9
H NH2Me
-5.8
+2.1
+32.3
OH
fy T"NHMe
+21.6
Рис. 2. Рассчитанные значения относительной энергии для метиламино-ст-аддуктов
диазинонов (в ккал/моль)
Один из самых сложных вопросов, на который нам предстояло ответить: почему, в отличие от NH-незамещенных бензодиазинонов, диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, способны алкиламинироваться даже при отсутствии NH-заместителя ? Этот вопрос возник не случайно. Измеренные нами величины рКа диазинонов 15а и 18а оказались равными 10.0 и 7.5, соответственно (МеОН - Н20, 2:1 по объему, титрование 0.1N водным раствором КОН, 20 °С). Таким образом, в условиях реакции окислительного алкиламинирования эти соединения должны депротонироваться под действием алкиламина и, следовательно, пассивироваться к дальнейшей нуклеофильной атаке. NH-Кислотность хиноксалин-2(1//)-она 24а рК„ = 10.1 сравнима с таковой для пиридазинона 15а, и существенно ниже, чем у лумазинона 18а. Однако незамещенный по атому N(1) хиноксалон не вступает в реакцию окислительного алкиламинирования.
Мы предположили, что обнаруженное различие в поведении бензодиазинонов и диазинонов, конденсированных с урацильным кольцом, связано с различной
способностью этих молекул к ассоциации. Важную роль ассоциации в реакции окислительного алкиламинирования можно проиллюстрировать следующим расчетом, выполненным для лумазинона 18а. Если допустить, что в формировании ковалентного <тн-аддукта о1 участвует одна молекула субстрата и одна молекула метиламина, то реакция начинается с образования предреакционного комплекса РИС1 и протекает через четырехцентровое переходное состояние Т81 (рис. 3). При этом биполярный он-комплеке типа А не стабилизируется на потенциальной кривой в расчетах с учетом поправки Х1'Е. И хотя образование ст1 является слабо экзотермическим процессом, его энергетический барьер составляет 31.4 ккал/моль, что не соответствует наблюдаемой экспериментально высокой скорости реакции.
Рис. 3. Минимально-энергетический путь реакции образования ковалентного сти -аддукта ст1 (все значения энергии приведены с учетом 2РЕ-поправок)
Альтернативный механизм включает многоцентровые взаимодействия молекулы субстрата с димеризованным нуклеофилом (рис. 4). На первой стадии образуется тримолекулярный ассоциат РКС2, стабилизированный в основном электростатическими взаимодействиями. Далее с низким энергетическим барьером в 6.3 ккал/моль через переходное состояние Тв2 формируется комплекс Сервиса о2, стабилизированный двумя водородными связями Ы....Н. Последний через шестицентровое переходное состояние ТвЗ с барьером 3.5 ккал/моль перегруппировывается в ассоциированный с молекулой метиламина ковалентный аддукт стЗ. Энергия стабилизации последнего относительно суммы полных энергий молекулы 18а и димера метиламина составляет 10.1 ккал/моль. Таким образом, если амин участвует в реакции в виде димера, то это понижает активационный барьер образования ковалентного аддукта на 22 ккал/моль по сравнению с бимолекулярным процессом. Вторая молекула амина выполняет в этом превращении роль бифункционального катализатора - переносчика протона от нуклеофила к субстрату. Подобный катализ имеет место во многих нуклеофильных реакциях, в частности, при нуклеофильном ароматическом илсо-замещении.
-отн, ккал/моль
(И = /217.7 см"1)
®
* Т I
° N N N-Me
Координата реакции
Рис. 4. Минимально-энергетический путь реакции образования ковалентного а11 -аддукта стЗ (все значения энергии приведены с учетом 2РЕ-поправок)
Как отмечалось в разделе 1, лумазинон 18а существует в растворах в лактамной форме. Стабилизации этой таутомерной формы, как известно, способствует образование межмолекулярных водородных связей между карбонильным кислородом одной молекулы азинона и МН-группой другой. Расчет энергии стабилизации для димеров лумазинона 18а(с1) дает величину 21 ккал/моль для газовой фазы. Очевидно, подобные димеры могут образовывать водородные связи и с молекулами среды, например, алкиламинами. При этом наблюдается дополнительная стабилизация. В частности, для ассоциата РИСЗ стабилизация относительно 2 молекул лумазинона и 2 димеров метиламина составляет 29.3 ккал/моль.
Ме. -н N
гут
?' У ¥ 'Ме
г
Ме.
N
.ж
Ме' чн—-O^N
• ' I
: н
Г
N.
^.С
/nV
Ме
Ме
~~Н Ме
■Л,
I
18a(d)
PRC3
H'N'Me
Мы предположили, что N1 [-незамещенные диазиноны участвуют в реакции окислительного алкиламинирования в димеризованном состоянии, и рассчитали возможность образования ан-аддуктов из ассоциатов типа РКСЗ. По данным расчетов, образование биполярных стн-комплексов по электрофильным атомам С(7) обеих молекул лумазинона <т4 сопряжено с энергетическими затратами в 7.2 ккал/моль (схема 13). Образование ковалентных аддуктов с перенесенными на гетероатомы N(8)
протонами а5 дает небольшой выигрыш в энергии -1.3 ккал/моль по сравнению с энергией исходного ассоциата РКСЗ. Но, как и в случае моиомерного субстрата 18а (рис.3), превращение комплекса Сервиса в ковалентный аддукт в этом случае должно происходить через четырехцентровые переходные состояния с большим энергетическим барьером ~22 ккал/моль, что делает этот процесс маловероятным.
Схема 13
Ме Н
\ ^ м
МеЛн--а
н
Ме
МуО %е
О
„л
,0—н.
Р1*СЗ
Ме
а
, ПТ" н
Ме Н ме
ст5 -1.3
(ккал/моль)
Однако, если в реакции участвует не четыре, а шесть молекул метиламина, то процесс протекает аналогично процессу, представленному на рис.4, т.е. в переносе протона от аминного азота к кольцевому гетероатому участвует дополнительная молекула метиламина, выполняя роль бифункционального катализатора (схема 14). Энергия стабилизации биполярного сг"-комплекса аб по сравнению с исходной системой РИС4 составляет 9.1 ккал/моль. Дальнейшее переформирование комплекса Сервиса об в ковалентный аддукт <т7 также энергетически выгодно (выигрыш энергии составляет 2.3 ккал/моль).
Схема 14 Н Ме Я
Н Ме N.
Н
^Ме
Ме^
Н-У|
Н
Н
Ме
V -Г у т
Ме'
н о
<6—-н.
о^гЛАд-н
Ме Н Ме Н. /
Ме
Ме
N.
N
Ме/ Н
Ме чн-
Н
Ме 'У
Ме
¿у0
"■Ме
О
—н.
Ме
N I Ы—Н .V I н \ Ме Н Ме
V"
Ме7 чн
Р[*С4 ае ст7
Еоп,„ = 0.0 -9.1 -11.4
(ккал/моль)
Учитывая низкие энергетические барьеры для аналогичного тримолекулярного процесса (рис.4), можно с большой вероятностью предполагать, что образование ан-комплекса при окислительном алкиламинировании лумазинона 18а - супрамолекулярный процесс с участием двух молекул лумазинона и шести молекул алкиламина.
Выводы
1. Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в а положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра.
2. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Их реакционная способность не зависит от наличия заместителя при амидном атоме азота: алкиламинированию подвергаются как Ы-алкилдиазиноны, так и соединения с незамещенной МП-группой. В то же время, алкоксидиазиноны, существующие в закрепленной лактимной форме, не вступают в реакцию окислительного алкиламинирования. Это свидетельствует о том, что МН-незамещенные диазиноны реагируют с алкиламинами в форме лактама.
3. В отличие от урацилсодержащих диазинонов, моноциклические диазиноны и бензодиазиноны подвергаются окислительному алкиламинированию только при наличии заместителя при амидном азоте. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель.
4. В ряду изученных бензодиазинонов только 1-метилхиноксалин-2(1//)-он и 2-метилциннолин-3(2Я)-он подвергаются окислительному алкиламинированию. При этом поведение 2-метилцишюлип-3(2Я)-она специфично: в то время как действие вторичных алкиламинов в присутствии КМп04 приводит к гладкому образованию ожидаемых 4-алкиламино-2-метилциннолин-3(2Л/)-онов, аналогичная реакция с первичными алкиламинами в зависимости от температуры сопровождается частичным или полным К-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Ранее подобные процессы в реакциях окислительного алкиламинирования не наблюдались. Предложен механизм дезалкилирования, включающий 1>Щ-депротонирование 4-алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего Ы-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).
5. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами, что связано с более низкой ароматичностью диазинонов.
6. Существенным фактором, отвечающим за реакционную способность диазинонов, является присутствие акцепторной азагруппы в соседнем с реакционным центром положении. Об этом свидетельствует тот факт, что 1-метилхинолин-2(1//)-он, в отличие от 1-метилхиноксалин-2(1Я)-она, не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя.
7. Полученные экспериментальные данные хорошо коррелируют с рассчитанными индексами общей и локальной электрофильности диазинонов, а также термодинамической стабильностью их ст-комплексов с метиламином. Одновременно теоретические расчеты позволяют с большой вероятностью прогнозировать реакционную способность диазинонов.
Таким образом, предложен новый синтетический подход к
алкиламиноазинонам, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий
варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. A.V. Gulevskaya, O.N. Burov. A.F. Pozharskii, M.E. Kletskii, I.N. Korbukova. Oxidative alkylamination of azinones as a direct route to aminoazinones: Study of some condensed diazinones. Tetrahedron, 2008, 64, 696-707.
2. A.V. Gulevskaya, S. Verbeeck, O.N. Burov. C. Meyers, I.N. Korbukova, W. Herrebout, B.U.W. Maes. Synthesis of N-alkyl-nitroarylamines via oxidative alkylamination of nitroarenes. Eur. J. Org. Chem., 2009, (4), 564 - 574.
3. O.H. Буров. A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование 2-метилциннолин-3(2Н)-она: неожиданное дезалкилирование входящей алкиламиногруппы. Химия гетероциклических соединений, 2009, (4), 602-611.
4. A.B. Гулевская, О.Н. Буров. А.Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование -прямой путь к аминоазинонам. Сборник тезисов Всероссийской конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию академика H.H. Ворожцова. Новосибирск, 5-9 июня 2007 г., У-12, с.36.
5. A.B. Гулевская, Б.Ю.В. Маес, А.Ф. Пожарский, К. Мейерс, О.Н. Буров. Опыт использования AgPy2Mn04 как окислителя в реакциях окислительного алкиламинирования ароматических субстратов. Сборник тезисов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, посвященного 100-летию первого Менделеевского съезда, 23-28 сентября 2007 года, Москва, Россия, с. 2656 (страницы соответствуют русскоязычному электронному изданию).
6. О.Н. Буров. A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование 2-метилциннолин-3(2Н)-она: неожиданное дезалкилирование продуктов алкиламинирования. Материалы Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединении" (Кисловодск, 3-8 мая 2009), С-278.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1502. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Введение.
1. Синтез аминопроизводных диазинонов и бензодиазинонов литературный обзор).
1.1. Аминопиразиноны и аминохиноксалиноны.
1.2. Аминопиридазиноны и конденсированные аналоги.
1.3. Аминопиримидиноны и аминохиназолоны.
2. Окислительное алкиламинирование диазинонов обсуждение результатов).
2.1. Окислительное алкиламинирование диазинонов, конденсированных с урацильным кольцом.
2.2. Окислительное алкиламинирование бензодиазинонов и ^ моноциклических диазинонов.
2.3. Сравнительный анализ реакционной способности диазинонов.
3. Экспериментальная часть.
3.1. Физико-химические измерения.
3.2. Квантово-механические расчеты.
3.3. Синтез исходных веществ.
3.4. Взаимодействие (6,8-диметил-5,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-пиримидо[4,5-с]пиридазин-3-ил)трифторметансульфоната
271 с с бутиламином и окислителем.
3.5. Синтез 4-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 3,5,7(2#,6#,8//)-трионов 273 (общая методика).
3.6. Синтез 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 5,7(6#,8#)-дионов 275 (общая методика).
3.7. Синтез 4-алкиламино-2,6,8-триметилпиримидо[4,5-с]пиридазин- ^ 3,5,7(2#,6Я,8#)-трионов 280 (общая методика).
3.8. Синтез 7-алкиламино-1,3-диметилптеридин-2,4,6(1Я,3#,5#)- ^ трионов 277 (общая методика).
3.9. Синтез 7-алкиламино-1,3,5-триметилптеридин-2,4,6(1#,ЗД5#)- ^ трионов 281 (общая методика).
3.10. Синтез 3-алкиламино-1-метилхиноксалин-2(1#)-онов 290 ^ (общая методика).
3.11. Синтез 4-алкиламино-2-метилциннолин-3(2#)-онов 291 ^ (общая методика).
3.12. Взаимодействие 2-метилциннолин-3(2#)-она 283Ь с первичными ^ ал кил аминами при 20 °С (общая методика).
3.13. Взаимодействие 2-метилциннолин-3(2#)-она 283Ь с первичными ^ алкиламинами при -12 °С (общая методика).
3.14. Синтез 3-пропиламино-2-метилпиразин-2(1Я)-она 300.
3.15. Синтез 5-бутиламино-1,3,6-триметилпиримидо[4,5-й?]пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6Я)-триона 308.
3.16. Синтез 2- и 4-алкиламино-1-нитронафталинов 267 и 268 (общая методика).
Выводы.
Алкиламинопроизводные аренов и гетаренов широко используются в качестве лекарственных препаратов (нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, ос-адреноблокаторов, кардиотоников, антиагрегантов, противоаллергических и противомалярийных средств), гербицидов и инсектицидов, активаторов и вулканизирующих агентов в производстве резин, антистатиков в производстве пластмасс и т.д. [1,2]. Некоторые арилалкиламины обладают нелинейными оптическими свойствами, входят в состав флуоресцентных сенсорных систем [3,4].
Классическая стратегия синтеза этих соединений основана на нуклеофильном нисо-замещении, как правило, в активированных электроноакцепторными заместителями ароматических субстратах [5] (схема 1). Более общий подход, получивший распространение в последние годы, - катализируемое комплексами палладия сочетание арилгалогенидов (или трифлатов) с аминами по Бухвальду-Хартвигу [6]. Однако в случае таких тс-дефицитных субстратов, как азины и нитроарены, хорошей альтернативой этим методам может быть нуклеофильное замещение водорода (S ") [7], в частности, реакция окислительного алкиламинирования. X 6
X = Hal, OTf или другая хорошо уходящая группа Н NR1R2
Ц R1R2NH / [О] Д^ cj -н2о jbJ
1П ТП
Y = N02 или азагруппа
С точки зрения механизма, окислительное алкиламинирование - это двухстадийный процесс, включающий образование ан-аддукта и его окислительную ароматизацию (схема 2) [8]. Данная методология достаточно эффективна, не требует предварительного введения в ароматический субстрат хорошей уходящей группы и дорогостоящих катализаторов и лигандов. Однако
Схема 1
NR1R2
R1R2NH (Cat.) -НХ примеры ее использования ограничены преимущественно нитроазинами и азинами, конденсированными с урацильным кольцом (для обзора см. [9]).
Схема 2
2мн ^Ьн [ОД ^ н
Целью настоящей работы было экспериментальное и теоретическое исследование реакции окислительного алкиламинирования моноциклических и конденсированных диазинонов 1-5, и разработка на этой основе нового метода синтеза алкиламинодиазинонов. хУг° ХГГ° Х>Л V» V» Д А- >Ло V
X X X . X . X ^
2 3 4 О N X
Н ^ О
Ме
Подобная цель была продиктована следующими обстоятельствами. Во-первых, аминоазиноны - важный класс биомолекул, наиболее яркими представителями которого являются азотистые основания нуклеиновых кислот цитозин 6 и гуанин 7. Интерес исследователей к амино- и алкиламиноазинонам определяется их разнообразной фармакологической активностью: антиаритмической, гипотензивной, антитромботической и т.д. (см. главу 1). Некоторые из них введены в медицинскую практику: например, антивирусный препарат ацикловир 8, иммуномодулятор бропиримин 9, используемые при лечении ВИЧ-инфекции ламивудин 10 и зальцитабин 11. Уникальные свойства этих природных веществ (склонность к образованию водородных связей, комплексообразованию и самоорганизации) во многом связаны с наличием в их составе амидного карбонила, циклической группы №1 и аминогруппы.
NH2
NH2 О О О N'
N^ HN" HN' V'\ HN" V" O^N'
IN- n niM HN-^Y-1^ HN^YBr O^N н " CH2OCH2CH2OH нон2с^х-^
6 7 8 9 10 (X = Э)
11 (Х = СН2)
Введение диазинонов 1-5 в реакцию окислительного алкиламинирования позволило бы получить аминоазиноны 12-16, близкие по структуре к природным веществам.
К N(^2 о N(^2 О х X X ^ X £ X £
12 13 14 15 16
Во-вторых, известные методы получения амино- и алкиламиноазинонов основаны преимущественно на реакциях циклизации и нуклеофильного замещения хорошо уходящих групп (Hal, RS, CN, SCN). Многие из них отличаются трудоемкостью, недостаточной селективностью и универсальностью (см. главу 1), т.е. разработка нового синтетического подхода к аминоазинонам - актуальная задача.
Наконец, в отличие от окислительного аминирования в системе KNH2/NH3/KMn04 или NH3/KM11O4 [8], реакция окислительного алкиламинирования сравнительно мало изучена. Большая часть опубликованных примеров связана с метиламинированием. Данные об использовании других алкиламинов немногочисленны. Подобное ограничение объясняется двумя обстоятельствами: 1) КМ1Ю4 хуже растворим или вовсе нерастворим в алкиламинах; 2) алкиламины, особенно вторичные, более чувствительны к окислению, чем аммиак. Другими словами, существует проблема селективного окислителя для реакций окислительного алкиламинирования. Ранее в нашей лаборатории для этих целей был предложен комплекс AgPy2Mn04. Сравнительные исследования различных окислителей (KMnO^ CAN, AgMnC>4 и AgPy2Mn04) в реакциях алкиламинирования азинов и нитроаренов показали, что в большинстве случаев только А^у2Мп04 способен эффективно окислять соответствующие алкиламино-ан-аддукты независимо от природы используемого алкиламина и субстрата [10]. В исследованиях по окислительному алкиламинированию азинонов мы предполагали продолжить эти сравнительные эксперименты и использовать различные системы: алкиламинМ^Ру2Мп04, алкиламин М^МпС>4 или алкиламин /КМп04.
Экспериментальное исследование поставило перед нами ряд вопросов, касающихся сравнительной реакционной способности диазинонов, региоселективности реакции окислительного алкиламинирования и ее механизма. Мы попытались ответить на эти вопросы на основе квантовохимических расчетов.
Диссертационная работа состоит из трех глав. Первая глава - литературный обзор, посвященный синтезу аминодиазинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. В третьей главе представлены экспериментальные методики. Завершают работу выводы и список цитируемой литературы.
1. Впервые показано, что моноциклические и конденсированные с урацильным или бензольным кольцом диазиноны вступают в реакцию окислительного алкиламинирования в системе алкиламин/окислитель. Реакция протекает как нуклеофильное ароматическое замещение водорода в а положении по отношению к карбонильной группе диазинона. Реакционная способность диазинонов определяется взаимным расположением гетероатомов и карбонильной группы, а также наличием, ориентацией и природой аннелированного ядра.2. Диазиноны, конденсированные с урацильным кольцом, наиболее активны в реакции окислительного алкиламинирования. Их реакционная способность не зависит от наличия заместителя при амидном атоме азота: алкиламинированию подвергаются как N-алкилдиазиноны, так и соединения с незамещенной NH-
группой. В то же время, алкоксидиазиноны, существующие в закрепленной лактимной форме, не вступают в реакцию окислительного алкиламинирования.Это свидетельствует о том, что NH-незамещенные диазиноны реагируют с алкиламинами в форме лактама.3. В отличие от урацилсодержащих диазинонов, моноциклические диазиноны и бензодиазиноны подвергаются окислительному алкиламинированию только при наличии заместителя при амидном азоте. Моноциклические диазиноны демонстрируют самую низкую активность, а некоторых случаях разрушаются в системе алкиламин/окислитель.4. В ряду изученных бензодиазинонов только 1-метилхиноксалин-2(1^-он и 2-
метилциннолин-3(2//)-он подвергаются окислительному алкиламинированию.При этом поведение 2-метилциннолин-3(2Я)-она специфично: в то время как действие вторичных алкиламинов в присутствии КМп04 приводит к гладкому образованию ожидаемых 4-алкиламино-2-метилциннолин-3(2Я)-онов, аналогичная реакция с первичными алкиламинами в зависимости от температуры сопровождается частичным или полным N-дезалкилированием входящей алкиламиногруппы. Ранее подобные процессы в реакциях окислительного алкиламинирования не наблюдались. Предложен механизм дезалкилирования, включающий NH-депротонирование 4-
алкиламиноциннолонов, окисление соответствующего N-аниона до азометина и последующий гидролиз (или аминолиз).5. Диазиноны более активны в реакциях окислительного алкиламинирования по сравнению с соответствующими диазинами, что связано с более низкой ароматичностью диазинонов.6. Существенным фактором, отвечающим за реакционную способность диазинонов, является присутствие акцепторной азагруппы в соседнем с реакционным центром положении. Об этом свидетельствует тот факт, что 1-
метилхинолин-2(1//)-он, в отличие от 1-метилхиноксалин-2(1//)-она, не реагирует с алкиламинами в присутствии окислителя.7. Полученные экспериментальные данные хорошо коррелируют с рассчитанными индексами общей и локальной электрофильности диазинонов, а также термодинамической стабильностью их ст-комплексов с метиламином.Одновременно теоретические расчеты позволяют с большой вероятностью прогнозировать реакционную способность диазинонов.Таким образом, предложен новый синтетический подход к алкиламиноазинонам, отличающийся экспериментальной простотой и позволяющий варьировать как гетероциклическое ядро, так и алкиламинный заместитель.
1. М. Д. Машковский. Лекарственные средства. Новая волна, Москва, 2006, 1206 с.
2. A. S. Travis, in The Chemistry of Anilines (Patai Series "The Chemistry of Functional Groups", Ed. Z. Rappoport), Wiley, Chichester, 2007, Part 2, Chapter 13, p. 715-782.
3. P. Gangopadhyay and T. P. Radhakrishnan. Influence of Alkyl Chain Length on the Crystal Structures and Optical SHG of #-«-Alkyl-2,4-dinitroanilines: Role of Dipolar and Dispersion Energies. Chem. Mater., 2000, 12, 3362-3368.
4. B. Bag and P. K. Bharadwaj. Perturbation of the PET Process in Fluorophore-Spacer-Receptor Systems through Structural Modification: Transition Metal Induced Fluorescence Enhancement and Selectivity. J. Phys. Chem. B, 2005, 109, 4377.
5. M. В. Горелик, JI. С. Эфрос. Основы химии и технологии ароматических соединений. Химия, Москва, 1992, с. 302-340.
6. J. P. Wolfe, Н. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, and S. L. Buchwald. Simple, Efficient Catalyst System for the Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides, Bromides, and Triflates. J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174.
7. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, and H. van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, San Diego, 1994, 367 p.
8. H. C. van der Plas. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines. Adv. Heterocycl. Chem., 2004, 86, 1-40.
9. А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский. Окислительное алкиламинирование ароматических и гетероароматических субстратов и сопутствующие гетероциклизации. Известия АН, Сер. хим., 2008, 899-913.
10. А. V. Gulevskaya, S. Verbeeck, О. N. Burov, С. Meyers, I. N. Korbukova, W. Herrebout, B. U. W. Maes. Synthesis of TV-Alkyl-nitroarylamines via Oxidative Alkylamination of Nitroarenes. Eur. J. Org. Chem. 2009, (4), 564-574.
11. J. J. Voegel, U. Krosigk, S. A. Benner. Synthesis and Tautomeric Equilibrium of 6-Amino-5-benzyl-3-methylpyrazin-2-one. An Accepted-Donor-Donor Nucleoside Base Analog. J. Org Chem., 1993, 58, 7542-7547.
12. M. Kuse, N. Kondo, Y. Ohyabu, M. Isobe. Novel synthetic route of aryl-aminopyrazine. Tetrahedron, 2004, 60, 835-840.
13. N. Kondo, M. Kuse, T. Mutarapat, N. Thasana, M. Isobe. Novel synthetic route of Coelenterazines -2-: Synthesis of Various Dehydrocoelenterazines Analogs. Heterocycles, 2005, 65, 843-856.
14. S. Hashizume, A. Sano, M. Oka. An Alternative Synthesis of 2-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-3-isobutyl-5-methoxypyrazine 4-Oxide, a Key Intermediate for Synthesis of OPC-15161. Heterocycles, 1994, 38, 1581-1588.
15. F. J. Fleitz, T. A. Lyle, N. Zheng, J. D. Armstrong, R. P. Volante. Kilogram Scale Synthesis of the Pyrazinone Acetic Acid Core of Orally Efficacious Thrombin Inhibitor. Synth. Commun., 2000, 30, 3171-3180.
16. J. Alen, K. Robeyns, W. M. De Borggraeve, L. Van Meervelt, F. Compernolle. Synthesis of pyrazinol,2-a.benzimidazol-l(2H)-ones via a microwave assisted Buchwald-Hartwig type reaction. Tetrahedron, 2008, 64, 8128-8133.
17. J. Vekemans, C. Pollers-Wieers, G. Hoornaert. A New Synthesis of Substituted 2(1 H)-Pyrazinones. J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 919-923.
18. M. G. Tutonda, S. M. Vandenberghe, K. J Van Aken, G. J. Hoornaert. Ring transformations of 3-(diethylamino)-5-chloro-2(lH)-pyrazinones and the corresponding 2H-l,4-oxazin-2-ones on reaction with acetylenic compounds, J. Org. Chem., 1992, 57, 2935-2937.
19. P. G. Nanterment, H. G. Selnick. Potent thrombin inhibitors via a 20-membered ring olefin metathesis macrocyclization. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2401-2404.
20. A. Sharma, V. P. Mehta, E. Van der Eycken. A convenient microwave-assisted desulfitative dimethylamination of the 2(lH)-pyrazinone scaffold using N,N-dimethylformamide. Tetrahedron, 2008, 64, 2605-2610.
21. A. Sharma, V. P. Mehta, E. Van der Eycken. A convenient microwave-assisted desulfitative dimethylamination of the 2(lH)-pyrazinone scaffold using N,N-dimethylformamide. Tetrahedron, 2008, 64, 2605-2610.
22. E. Csikos, C. Gonczi, B. Podanyi, G. Toth, I. Hermecz. Regioselectivity in preparation of asymmetrically substituted 3-aminoquinaxolin-2(lH)-ones. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1789-1793.
23. J. Dudash, Y. Zhang, J. B. Moore, R. Look, Y. Liang, M. P. Beavers, B. R. Conway, P. J. Rybczynski, K. T. Demarest. Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15, 4790-4793.
24. J. R. Stevens, K. Pfister, F. J. Wolf. Substituted Sulfaquinoxalines. I. The Isolation and Synthesis of 3-Hydroxy-2-sulfanilamidoquinoxaline and of Related Quinoxalines. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1035-1039.
25. O. S. Moustafa. Synthesis and Some Reaction of Quinoxalinecarboazides. J. Chin. Chem. Soc., 2000, 47, 351-357.
26. Estevez, E. Ravina, E. Sotelo. Pyridazines. XV. Synthesis of 6-Aryl-5-amino-3(2H)-pyridazinones as Potential Platelet Aggregation Inhibitor, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 1421-1428.
27. C. Ma, S.-J. Xin, J. R. Falk, D.-S. Shin. Novel formation of 1,3-oxazepine heterocycles via palladium-catalyzed intramolecular coupling reaction. Tetrahedron, 2006, 62, 9002-9006.
28. P. S. Humphries, R. M. Oliver. Facile synthesis of 4,5-disubstituted-3(2H)-pyridazinones. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2682-2684.
29. H.-A Chung, D.-H. Kweon, Y.-J. Kang, J.-won Park, Y.-J. Yoon. Direct Functionalization of 4,5-dichloropyridazin-6-one. J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 905-910.
30. D.-H. Kweon, Y.-J. Kang, H.-A Chung, Y.-J. Yoon. Dehalogenation of l-Methyl-5-halo-4-substituted-pyridazin-6-ones, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 819-825.
31. P. Cao, J. Qu, G. Burton, R. A. Rivero. Facile Synthesis of 6-Aryl 5-N-Substituted Pyridazinones: Microwave-Assisted Suzuki-Miyaura Cross Coupling of 6-Chloropyridazinones, J. Org. Chem., 2008, 73,7204-7208.
32. P. Matyus, K. Czako, A. Behr, I. Vagra, B. Podanyi, M. Von Arnim, P. Varkonyi. Kinetic and Theoretic Aspects of Regiochemistry in the Reaction of 4,5-Dihalo-3(2H)-pyridazinones with Benzylamines. Heterocycles, 1993, 36, 785-798.
33. Y.-J. Kang, H.-A Chung, D.-H. Kweon, S.-D. Cho, S.-G. Lee, S.-K. Kim, Y.-J. Yoon. Functionalization of 4,5-Dihalopyridazin-6-ones Using l-(l,l-Dibromo-2-oxopropyl) Derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 595-600.
34. L. Karolihazy, D. Szabo, M. A. S. Anwair, A. P. Borosy, K. Takacs-Novak, P. Matyus. Lipophilicity of regeoisomers: a case study on 3(2H)-pyridazinones. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2002, 578, 89-91.
35. M. A. S. Anwair, L. Karolyhazy, D. Szabo, B. Balogh, I. Kovesdi, V. Harmat, J. Krenyacz, A. Gellert, K. Takacs-Novak, P. Matyus. Lipophilicity of Aminopyridazinone Regioisomers. J. Agric. Food Chem., 2003, 51, 5262-5270.
36. J. Kosmrlj, B. Maes, G. L. F. Lemiere, A. Haemers. The First Pd-Catalyzed Amination of 4-Chloro-3(2H)-Pyridazinones. Synlett, 2000, 1581-1584.
37. J. Nikolai, G. Maas. Alkoxycarbonyl-Substituted 3-Trifloxypropene Iminium Salts and Iminium-Substituted A' -Butenolides: Synthesis and Reactivity toward Nucleophiles. Synthesis, 2003, 2679-2688.
38. Sircar. Synthesis of 4-Amino-6-phenyl-3(2H)-pyridazinones: A General Procedure. J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 1473-1476.
39. L. Costantino, G. Rastelli, M. C. Gamberini, M. P. Giovannoni, V. Dal Piaz, P. Vianello, D. Barlocco. Isoxazolo-3,4-d.-pyridazin-7-(6H)-one as a Potential Substrate for New Aldose Reductase Inhibitors. J. Med. Chem., 1999, 42, 1894-1900.
40. S. Cao, X. Qian, G. Song, X. Huang. A Novel and Practical Amination of 4,5-Dichloropyridazin-3-ones via Reduction with Hydrazine Hydrate. Chem. Lett., 2001, 30, 54.
41. B. Singh. Novel Amination of 6-Aryl-3(2H)-pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1984, 22, 1801-1804.
42. С. В. Гресько, H. H. Смоляр, Ю.М. Ютилов. Синтез замещенных 2-арил- и 2-гетарилимидазо4,5^.пиридазинов. Журн. орг. хим., 2001, 37, 1076-1079.
43. Н. Н. Смоляр, Ю.М. Ютилов, С. В. Гресько. Синтез 4-амино-6-(гетарил)пиридазин-З-онов как аналогов кардиотонических агентов на основе пиридазина. Хим.-фарм. журн., 2009, 43, 18-19.
44. V. Del Piaz, G. Ciciani, M. P. Giovannoni. Reductive Cleavage of Isoxa^;0j0p 4 d.pyridazinones: A Synthetic Approach to Various 4,5-FunctionalizecL 3(2H)-Pyridazinones. Heterocycles, 1991, 32, 1173-1179.
45. V. Dal Piaz, C. Vergelli, M. Giovannoni, M. A. Scheideler, G. Petron, P. Z^ratin 4 Amino-3(2H)-pyridazinones bearing arylpiperazinylalkyl groups and related compounds: synthesis and antinociceptive activity. II Farmaco, 2003, 58, 10632071
46. B. Singh, G. Y. Lesher. Synthesis of Aza Analogs of Amrinone. HeterocycZes, 1990 31,2163-2172.
47. P. S. Dragovich, J. K. Blazel, K. Dao, D. A. Ellis, L. S. Li, D. E. VTurpi1y5 F Reubsam, C. V. Tran, Y. Zhou. Regiospecific Synthesis of Novel 6-J/\rriirio5 hydroxypyridazin-3(2H)-ones. Synthesis, 2008, 4, 610-616.
48. M. Gok<?e, D. Dogruer, M. F. Sahim. Synthesys and antinociceptive activity of 6-substituded-3-pyridazinone derivatives. II Farmaco 2001, 56, 233-237.
49. M. Gokfe, S. Utku, E. Kiipeli. Synthesys and analgesic and anti-inflammatoryactivities 6-substituded-3(2H)-pyridazinone-2-acetyl-2-(/>-substituded/nonsubstitudedbenzal) hydrazone derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 3760-3764.
50. J. X. de Araujo-Junior, M. Schmitt, C. Antheaume, J.-J. Bourguignon. Synthesis of regiospecifically polysubstituted pyridazinones. Tetrahedron Lett., 2007, 78177820.
51. J.-W. Park, J.-J. Kim, H.-K. Kim, Y.-J. Kang, W. S. Lee, Y.-J. Yoon. Methoxylation of 4,5-Dichloro-2-methyl-6-nitropyridazin-3-one. J. Heterocycl. Chem., 2000 37 1603-1606.
52. S. Villa, G. L. Evoli, G. Cignarella, M. M. Curzu, G. A. Pinna. Behavior of 5,6-Dihydrobenzo/z.cinnolinones Towards Hydrazine. Synthesis ofBenzo/z.cinnolinones and of 4-Aminobenzo[h]cinnolinones. J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 485-492.
53. W. Köhler, M. Bubner, G. Ulbricht. Über die Einwirkung von Hydrazinhydrat auf Monothiophthalimid und dessen yV-Alkyl- und TV-Aryl-Derivate Chem. Ber., 1967, 100, 1073-1081.
54. J. S. Elvidge, R. P. Linstead. Heterocyclic imines. Part I. Imino-derivatives of isoindoline and their reaction with primary bases. J. Chem. Soc., 1952, 5000-5007.
55. K. Körmendy, K. Ä. Juhäsz, E. Lemberkovics. Aminophthalazinone derivatives, V. Synthesis of 4-hydrazino-l(2H)- phthalazinones. Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 1979, 102, 39-50.
56. G. H. Hitchings, P. B. Russell, N. Whittaker. Some 2 : 6-diamino- and 2-amino-6-hydroxy-derivatives of 5-aryl-4 : 5-dihydropyrimidines. A new synthesis of 4-alkyl-5-arylpyrimidines. J. Chem. Soc., 1956, 1019-1027.
57. T. Eicher, G. Franke, F. Abdesaken. Zur reaktion von cyclopropenonen mit azomethinen V : 5.6-Dihydro-pyrimidone-4 durch Cycloaddition von Guanidinen und Amidinen an Diphenyl-cyclopropenon. Tetrahedron Lett., 1977, 4067-4069.
58. Y. Rose, S. Ciblat, R. Reddy, A. C. Belley, E. Dietrich, D. Lehoux, G. A. McKay, H. Poirier, A. R. Far, D. Delorme. Novel non-nucleobase inhibitors of Staphylococcus aureus DNA polymerase IIIC. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16, 891-896.
59. A. Kumar, S. Sinha, P. M. S. Chauhan. Syntheses of Novel Antimycobacterial Combinatorial Libraries of Structurally Diverse Substituted Pyrimidines by Three-component Solid-Phase Reactions. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002,12, 667-669.
60. K. Eger, E. M. Kluender, M. Schmidt. Synthesis of New Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analogs as Potential Antiviral Drugs. J. Med. Chem., 1994, 37, 30573061.
61. II. Wojtowicz-Rajchel, М. Suchowiak, P. Fiedorow, К. Golankiewicz. Studies on the synthesis of the derivatives of 5-(dihydroxyboryl)-cytosines and -isocytosines. J. Soc. Chem., Perkin Trans. 2, 1998, 841-845.
62. N. Nguyen-Ba, N. Lee, L. Chan, B. Zacharie. Synthesis of 7V-l-oxypyrimidine 1,3-dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides. Chem. Commun., 2000, 11, 2311-2312.
63. K. Miyata, R. Mineo, R. Tamamushi, M. Mizuta, A. Ohkubo, H. Taguchi, K. Seio, T. Santa, M. Sekine. Synthesis and Fluorescent Properties of Bi- and Tricyclic 4-N-Carbamoyldeoxycytidine Derivatives. J. Org. Chem., 2007, 72, 102-108.
64. W. L. Sung. Synthesis of 4-(l,2,4-triazol-l-yl)-pyrimidin-2(lH)-one ribonucleotide and its application in synthesis of oligoribonucleotides. J. Org. Chem., 1982, 47, 3623-3628.
65. H. Komatsu, K. Morizane, T. Kohno, H. Tanikawa. An Efficient Amination Method for Manufacturing Cytidines. Org. Proc. Res. Dev., 2004, 8, 564-567.
66. J. Teixido, J. I. Borrell, C. Colominas, X. Deupi, J. L. Matallana, J. L. Falco, B. Martinez-Teipel. Selective Hydrolysis of 2,4-Diaminopyrimidine Systems: " A Theoretical and Experimental Insight into an Old Rule. J. Org. Chem., 2001, 66, 192199.
67. K. L. Seley, S. Salim, L. Zhang, P. I. O'Daniel. "Molecular Chameleons". Design and Synthesis of a Second Series of Flexible Nucleosides. J. Org. Chem., 2005, 70, 16121619.
68. A. G. Padilla, B. A. Pearlman. Highly Selective Hydrolysis of Chloropyrimidines to Pyrimidones in 12 N Hydrochloric Acid. Org. Proc. Res. Dev., 2006,10, 921-926.
69. G. Luo. Facile synthesis of novel 5-amino 1,3-disubstituted tetrahydropyrimidinones. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8331-8334.
70. M. M. Vogtle, A. L. Marzinzik. Syhthetic Approaches Towards Quinazolines, Quinazolinones and Quinazolinediones on Solid Phase. QSAR Comb. Sci., 2004, 23, 440-459.
71. D. J. Connoly, D. Cusack, T. P. O'Sullivan, P. J. Guiry. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron, 2005, 61, 10153-10202.
72. M. Gruner, M. Rehwald, K. Eckert, K. Gewald. New Synthesis of 2-Alkylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines, as well as Their Hetero Analogues. Heterocycles, 2000, 53, 2363-2377.
73. H. J. Hess, T. H. Cronin, A. Scriabine. Antihypertensive 2-Amino-4(3H)-quinazolinones.Med. Chem., 1968,11, 130-136.
74. J. DeRuiter, A. N. Brubaker, J. Millen, T. N. Riley. Design and Synthesis of 2-(Arylamino)-4(3H)-quinazolinones as Novel Inhibitors of Rat Lens Aldose Reductase. J. Med. Chem., 1986, 29, 627-629.
75. H. Miki. Formation Mechanism of 2-(N-Alkyl-4-chlorobutylamino)-4-chloroquinazoline. Heterocycles, 1982, 19, 15-18.
76. H. Malmgren, B. Backstrom, E. Selver, J. Wennerberg. A Large Scale Process for the Preparation ofThymitaq. Org. Proc. Dev., 2008,12, 1195-1200.
77. Y. Yu, J. M. Ostresh, R. A. Houghten. A Traceless Approach for the Parallel Solid-Phase Synthesis of 2-(Arylamino)quinazolinones. J. Org. Chem., 2002, 67, 5831-5834.
78. A. P. Kesarwani, G. K. Srivastava, S. K. Rastogi, B. Kundu. Solid-phase synthesis of quinazolin-4(3H)-ones with three-point diversity. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5579-5581.
79. B. Kundu, P. Partani, S. Duggineni, D. Sawant. Solid-Phase Synthesis of 2-Aminoquinazolinone Derivatives with Two- and Three-Point Diversity. J. Comb. Chem., 2005, 7,909-915.
80. W. Zhang, J. P. Mayer, S. E. Hall, J. A. Weigel. A Polymer-Bond Iminophosphorane Approach for the Synthesis of Quinazolines. J. Comb. Chem, 2001, 1, 255-256.
81. M. J. Fray, J. P. Mathias, C.L. Nichols, Y. M. Po-Ba, H. Snow. Synthesis of substituted 2-amino-4-quinazolinones via ori/zo-fluorobenzoyl guanidines. Tetrahedron Lett, 2006, 47, 6365-6368.
82. R.-Y. Yang, A. Kaplan. A concise and efficient solid-phase synthesis of 2-amino-4(3H)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7005-7008.
83. W.-M. Chen, S.-H. Wan. New Straightforward Synthesis of 2-Amino-6-methyl-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-3H-quinazolin-4-one. Synth. Commun., 2007, 37, 53-61.
84. A. Gopalsamy, H. Yang. Combinatorial synthesis of heterocycles: Solid-phase synthesis of 2-amino-4(lH)-quinazolinone derivatives. J. Comb. Chem., 2000, 2, 378381.
85. C. Larksarp, H. Alper. Palladium-Catalyzed Cyclocarbonylation of o-Iodoanilines with Heterocumulenes: Regioselective Preparation of 4(3H)-Quinazolinone Derivatives. J. Org. Chem., 2000, 65, 2773-2777.
86. W. Zeghida, J. Debray, S. Chierici, P. Dumy, M. Demeunynck. Concise Synthesis of 2-Amino-4(3H)-quinazolinones from Simple (Hetero)aromatic Amines. J. Org. Chem., 2008, 73, 2473-2475.
87. W. Zielinski, A. Kudelko. A study concerting the synthesis, basicity and hydrolysis of 4-amino-2-(N,N-diethylamino)quinazoline derivatives. J. Heterocycl. Chem., 2002, 39, 1289-1292.
88. A. Gangjee, M. Kothare, R. L. Kisliuk. The Synthesis of Novel Nonclassic Reversed Bridge Quinazoline Antifolates as Inhibitors of Thymidylate Synthase. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1097-1101.
89. С. Weber, A. Demeter, G.I. Szendrei, I. Greiner. Solid-phase synthesis of 2,6- and2.7-diamino-4(3H)-quinazolinones via palladium-catalyzed amination. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7533-7536.
90. C. Weber, A. Bielik, G. I. Szendrei, I. Greiner. Novel solid-phase synthesis of 2,6-disubstituted 4(3H)-quinazolinones for combinatorial library generation. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 2971-2974.
91. Ю. С. Цизин, H. Б. Карпова, И. E. Шумакович. Исследование гетероциклических хинонов, XVIII. Синтез и строение 4-оксихиназолинонов. Химия гетероцикл. соедин., 1972, 836-840.
92. Н. Б. Карпова, Ю. С. Цизин. Исследование гетероциклических хинонов, XXI. Замещение метальной группы при окислительном аминировании. Химия гетероцикл. соедин., 1973, 1697-1699.
93. В. Erb, R. Akue, В. Rigo, В. Pirotte, D. Couturier. Synthesis of 2-Aminoquinazoline-4(3H)-one Derivatives as Potential Potassium Channel Openners. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 253-260.
94. M. Wozniak, P. Suryio, H. van der Plas. Methylamino-dehydrogenation of 3-nitro1.8-naphthyridines. Химия гетероцикл. соедин., 1996, 1652-1660.
95. M. Grzegozek, В. Szpakiewicz. Methylamination of Some 3-Nitro-l,5-Naphthyridines with Liquid Methylamine / Potassium Permanganate. J. Heterocycl. Chem., 2006, 43, 425-430.
96. A. V. Gulevskaya, S. Verbeeck, O. N. Burov, C. Meyers, I. N. Korbukova, W. Herrebout, B. U. W. Maes. Synthesis of 7V-Alkyl-nitroarylamines via Oxidative Alkylamination of Nitroarenes. Eur. J. Org. Chem. 2009, 564 574.
97. А. В. Гулевская, Д. В. Беседин, А. Ф. Пожарский. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 16. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо4,5-с.пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. Известия АН, Сер. хим., 1999, 1161-1164.
98. В. В. Горюненко, А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 21. Окислительное аминирование 6,8-диметил-3-хлорпиримидо4,5-с.пиридазин-5,7(6Я,8//)-диона. Известия АН, Сер. хим., 2004, 810-816.
99. Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений. Мир, Москва, 1977.
100. Б. В. Иоффе, Р. Р. Костиков, В. В. Разин. Физические методы определения строения органических соединений. Высшая школа, Москва, 1984.
101. Р. Джонстон. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. Мир, Москва, 1975.
102. Е. Н. White, D. J. Woodcock, in The Chemistry of the Amino Group, S. Patai (Ed.), Wiley @ Sons, London, 1968, p. 429-430.
103. И. П. Грагеров, Jl. К. Скрунц, Б. А. Геллер. Кинетика и механизмы окисления алифатических аминов. Успехи химии, 1982, 51, 119-153.
104. A. R. Katritzky; A. F. Pozharskii. Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd ed.; Pergamon: Amsterdam, 2000; p. 43-52, 195-220, 272-276.
105. W. J. Coates, A. McKillop. Preparation of 4-Amino-3(2#)-pyridazinones by Direct Amination of 3(2ii)-Pyridazinones with Hydrazine. Heterocycles, 1989, 29, 1077-1090.
106. W. J. Coates, A. McKillop. Direct Amination of 3(2#)-Pyridazinones: Reinvestigation of the Reaction of 3,6-Dimethoxypyridazine with Hydrazine. Heterocycles, 1993, 35, 1313-1329.
107. A. Ostrowicz, S. Baloniak, M. Mqkosza, A. Rykowski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in pyridazines. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4787-4790.
108. О. H. Чупахин, E. О. Сидоров, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение водорода (ЗН) в хиноксалоне ариламинами. Химия гетероцикл. соедин., 1974, 993-996.
109. Н. Bojarska-Dahlig, P. Nautka-Namirski. Roczniki Chem., 1956, 30, 461 (Chem. Abstr. 1957, 51, 14722).
110. A. E. Chichibabin. Germany Pat. 374291 {Chem. Abstr. 1924, 18, 2176).
111. Е. М. Cabaleiro-Largo, М. А. Rois. Ab initio study of interactions in methylamine clusters. The significance of cooperative effects. J. Chem. Phys., 2000, 112, 21552163
112. E. M. Cabaleiro-Largo, M. A. Rois. An ab initio study of the interaction in dimethylamine dimer andtrimer. J. Chem. Phys., 2000, 113, 9523-9531.
113. G. L. Csonka, L. Straka. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 1997, 410-411, 385.
114. F. Bergero, C. E. S. Alvaro, N. S. Nudelman, S. R. De Debiaggi. Hydrogen bonding in aromatic poly amine 2-guanidinobenzimidazole: Study based on density functional theory calculations. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2009, 896, 18-24.
115. С. E. S. Alvaro, N. S. Nudelman. Unusual solvent effects in the reactions of 1-halo-2,4-dinitrobenzenes and aniline in aprotic and dipolar-aprotic solvents. Effects of aggregates. ARKIVOC, 2003 (x), 95-106.
116. S. D. Ross. Catalysis of intermediate formation in nucleophilic aromatic substitution. Tetrahedron, 1969, 25, 4427-4436.
117. В. Дженкс. Катализ в химии и этимологии. Мир, Москва, 1972.
118. Е. V. Anslyn, D. A. Dougherty. Modern Physisal Organic chemistry. University Science Books, Sausalito, California, 2006.
119. A. R. Katritzky, A. F. Pozharskii. Handbook of heterocyclic chemistry. 2nd ed. Elsevier, Amsterdam, 2000.
120. A. D. Becke. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. Phys. Rev. A, 1988, 38, 3098-3100.
121. A. D. Becke. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648-5652.
122. C. Lee, W. Yang, R. G. Parr. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density. Phys. Rev. В., 1988, 37, 785-789.
123. P. M. Миняев. Свойства симметрии пути химической реакции на поверхности потенциальной энергии. Журн. физ. хим., 1995, 69, 408-415.
124. Т. A. Halgren, W. N. Lipscomb. The synchronous-transit method for determining reaction pathways and locating molecular transition states. Chem. Phys. Lett., 1977, 49, 225-232.
125. S. F. Boys, F. Bernardi. The calculation of small molecular interactions by the differences of separate total energies. Some procedures with reduced errors. Mol. Phys., 1970,19, 553-556.
126. R. G. Parr, L. von Szentpaly, S. Liu. Electrophilicity Index. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1922-1924.
127. R. G. Parr, R. G. Pearson. Absolute hardness: companion parameter to absolute electronegativity. J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 7512-7516.
128. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Perez, R. Contreras. Quantitative Characterization of the Local Electrophilicity of Organic Molecules. Understanding the Regioselectivity on Diels-Alder Reactions. J. Phys. Chem. A, 2002,106, 6871-6875.
129. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Perez, R. Contreras. Quantitative characterization of the global electrophilicity pattern of some reagents involved in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. Tetrahedron, 2003, 59, 3117-3125.
130. L. R. Domingo, M. J. Aurell, P. Pérez, R. Contreras. Quantitative characterization of the global electrophilicity power of common diene/dienophile pairs in Diels-Alder reactions. Tetrahedron, 2002, 58, 4417-4423.
131. R. G. Parr, W. Yang. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules. Oxford University Press, New-York, 1989.
132. G. A. Zhurko. ChemCraft version 1.6 build 315 issued, 2009.
133. S. Nishigaki, М. Ichiba, К. Senga. Synthesis of Azlopyrimido5,4-e.-as-triazines and Azolopyrimido[4,5-c]pyridazines Related to Fervenulin. J. Org. Chem., 1983, 48, 1628-1631.
134. H. Steppan, J. Hammer, R. H. Baur, R. Gotlieb, W. Pfleiderer. Pteridine, LXXII. Synthese und Eigenschaften von 6- und 7-Amino-l,3-dimethyl-lumazinen. Liebigs Ann. Chem., 1982, 67, 2135-2145.
135. A. Heckel, W. Pfleiderer. Pteridine. Teil LXXIX. Synthese, Reaktionen und Photochemie heterocyclischer TV-Alkylthioamide. Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 704707.
136. D. S. Lawrence, J. Е. Copper, С. D. Smith. Structure-Activity Studies of Substituted Quinoxalines as Multiple-Drug Resistance Antagonists. J. Med. Chem., 2001, 44, 594-601.
137. A. R. Bassindale, D. J. Parker, P. Patel, P. G. Taylor. Chemoselective methylation of amides and heterocycles using chloromethyldimethylsilyl chloride. Tetrahedron Lett, 2000, 41, 4933-4936.
138. R. L. Zey. A Convenient Preparation of 3-Cinnolinol. J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1177.
139. E. J. Alford, К. Schofield. Cinnolines. Part XXXI. The Nature of the exposition. Some Experiments with 3-Substituted Cinnolines. J. Chem. Soc., 1953, 1811-1817.
140. A. O. Fitton, R. K. Smalley. Practical Heterocyclic Chemistry. Academic Press, London-N.-Y., 1968, p. 146.
141. D. E. Ames, H. R. Ansari, A. D. G. France, A. C. Lovesey, B. Novitt, R. Simpson. Cinnolines. Part XV. Methylation of Methoxy- and Alkyl-cinnolines and 4(1H)-cinnolines. J. Chem. Soc. (C), 1971, 3088-3097.
142. Б. И. Бузыкин, H. H. Быстрых, А. П. Столяров, Ю.П. Китаев. Синтез и некоторые свойства гидразонов 2-метилфталазонов. Химия гетероцикл. соедин., 1977, 1264-1267.
143. N. J. Leonard, D. Y. Curtin. Some novel reaction of 4-quinazolone. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 341-348.
144. S. Gabriel, T. Posner. Zur Kenntniss der halogenisierten Amine. II. Ber., 1895, 28, 1029-1038.
145. R. G. Jones. Pyrazines and Related Compounds Л. A New Synthesis of Hydroxypyrazines. J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 78-81.
146. E. Sotelo, E. Ravina. Pyridazine derivatives. XXIV. Effecient N-methylation of diversely substituted 3(2H)-pyridazinones using N,N-dimethylformamide dimethylacetal. Synth. Commun., 2002, 32, 1675-1680.
147. J. P. Jonak, G. C. Hopkins, H. J. Minnemeyer, H. Tieckelmann. Alkylations of Heterocyclic Ambident Anions. III. 4-Hydroxypyrimidines. J. Org. Chem., 1970, 35, 2512-2516.
148. D. J. Brown, R. V. Foster. Pyrimidine Reactions. Part XII. The Thermal Rearrangement of 2-Alkoxypyrimidines. J. Chem. Soc., 1965, 4911-4915.
149. А. Ф. Пожарский, В. А. Анисимов, E. Б. Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону, Изд-во Ростовского университета, 1988, 49-50.
150. Н. Decker. Ueber die Einwirkung von Alkalien auf Jodalkylate des Pyridins und ähnlicher Basen. J. Prakt. Chem., 1893, 47, 28 44.
151. II. Firouzabadi, B. Vessal, M. Naderi. Bispyridinesilver permanganateAg(C5H5N)2.MnC>4: an efficient oxidizing reagent for organic substrates. Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1847-1850.
