Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо-[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона и его N (2)-оксида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

Глава 1. Нуклеофильное замещение атомов водорода в ряду пи-ридазина (литературный обзор)

1.1. Окислительное аминирование и другие SN2 Аг - реакции

1.2. Викариозное нуклеофильное замещение

1.3. Реакции нуклеофильного замещения водорода с участием N-оксидной функции

1.4. Реакции нуклеофильного присоединения

1.4.1. Реакция Рейссерта и родственные превращения катионов пиридазиния

1.4.2. Взаимодействие нейтральных пиридазинов с метал-лорганическими реагентами и другими карбанионами

1.5. Радикальное нуклеофильное замещение

Исследование нуклеофильного ароматического замещения в тс-дефицитных аренах имеет более чем вековую историю. Наибольшее внимание традиционно уделяется замещению хорошо уходящих групп. Реакции этого типа () во многих случаях являются основным методом функционализации гетерокольца [1].

Нуклеофильное замещение атома водорода (S") менее распространено, между тем методология S" позволяет в принципе упростить синтез производных гетероциклических соединений, избавляя химика от необходимости предварительного введения в гетерокольцо группы-нуклеофуга. Первые примеры S" -реакций аминирование и гидроксилирование гетероциклов соответственно амидом натрия и твердой безводной щелочью были описаны Чичибабиным ещё в начале XX века, оказав в дальнейшем существенное влияние на развитие химии пиридина и других азинов (см. обзоры [2-4]). Однако, необходимость использования гетерогенных и весьма жестких условий, существенно ограничивало сферу применения классической реакции Чичибабина. Важнейшим достижением в этой области стал метод гомогенного окислительного аминирования и алкиламинирования, предложенный около 20 лет тому назад X. ван дер Пласом (обзоры: [5,6]). Аминирование азинов согласно нему проводят с использованием системы KNH2/NH3(AlkNH2)/KMn04. Применение перманганата калия в качестве акцептора гидрид-иона позволило проводить реакцию в исключительно мягких условиях и сделало возможным аминирование субстратов, содержащих лабильные группы или просто неустойчивых в условиях обычной реакции Чичибабина. Любопытно, что сам этот подход, связанный с необходимостью использования в реакции S" -аминирования внешнего окислителя, еще в тридцатые годы XX века был развит Бергстромом [7,8], но предложенные им в качестве окислителей неорганические нитраты оказались не очень удобными.

На протяжении ряда последних лет на кафедре органической химии РГУ проводятся исследования реакции окислительного аминирования азиноурацилов -бициклических конденсированных систем, состоящих из урацильного и азинового колец. Хорошо известными представителями соединений этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион (лумазин) 1, антибиотики пиримидо[5,4-е]-аз-триазиновой группы реумицин 2, фервенулин 3 и MSD-92 4. О О

О'

HN А

N.

N' Н

4N'

MeN Ж о N О

N' R

N' М

MeN О Ж . .NMe N N Me 1

2 (R=H)

3 (R=Me)

Азиноурацилы обладают широким спектром биологической активности [9-13], включая антибактериальную, диуретическую, антигистаминную и противоопухолевую, что делает актуальной разработку новых методов их синтеза и функ-ционализации.

Выбор азиноурацилов в качестве объектов исследования интересен и с точки зрения их реакционной способности. Характерной чертой последней является высокая активность этих соединений по отношению к нуклеофилам. Квантово-механические расчеты [14] показывают, что в молекулах азиноурацилов максимальный положительный тг-заряд сосредоточен на атомах углерода карбонильных групп. Однако азиновые ядра в них также заметно л-дефицитны. Поэтому под действием нуклефилов азиноурацилы подвергаются превращениям, затрагивающим как урацильный, так и азиновый фрагмент. Возможные направления нуклеофиль-ной атаки и их результат, который зачастую трудно предсказать заранее, представлены ниже.

I - Раскрытие и трансформация урацшьного кольца NuH NuH

R2-N-C Н \

Nu—С—N II R1 О

Nik^O

R2NH V/ аД

NuH=RNH2, NaOH О

Rl

II — Присоединение нуклеофила к межъядерной связи О О Nu

R2N' N

Or N N' R1 N

R2N NuH-J

-N

О N N R1 l) Nu = индолил-3; 4-NH?NHC.H4

III — Реакции нуклеофильного замещения S%so — типа О

R2N X о

N^X

СГ N N R1 NuH

R2N- ^ X

R1 X=Hal, SR, S02R и др.

IV - i— Реакции О N

О]

MeN О N

MeN' ^Тр*'^ NuH

OAAN^ + NUH CAN^Anu

Me Me

V - Реакции трансформации азинового кольца (раскрытия, сужения, циклоприсоединения).

MeN

O^N"' 4ST Me oe) ■

I H

Tif ^NuH jl r^N © ^ N О

MeN

N;

O^ "N N' Me I N.

4) i » l

-H 1

Nu

При наличии в азиновом ядре хорошо уходящей группы преобладающей становится S%s" - реакция. В отсутствии группы-нуклеофуга реализуется путь I или

II. Большинство известных реакций азиноурацилов с нуклеофилами относятся к этому типу [14]. Примеры нуклеофильного замещения водорода немногочисленны и ограничены в основном работами по окислительному аминированию некоторых азиноурацилов, выполненными на кафедре органической химии РГУ [15-20].

Наибольшее количество литературных данных об азиноурацилах относится к пиразиновым и триазиновым системам типа 1-5. Подробному описанию реакций азиноурацилов с нуклеофилами посвящен недавний обзор [14]. Данные о других представителях этого ряда, в частности пиридо-, пиримидо-, пиридазино- и 1,2,3-триазиноурацилах весьма ограничены.

В этой связи объектами настоящего исследования стали 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 и его 1Ч(2)-оксид 7. Целью работы было введение соединений 6,7 в реакцию окислительного аминирования и алкиламинирования, получение соответствующих аминопроизводных, изучение их физико-химических свойств, а также сравнение реакционной способности пирида-зиноурацила и его ранее изученных изомеров 8 и 9.

Г N' Me 6 О

MeN О N

N N Me 9

Все эти задачи нам удалось решить. Параллельно были обнаружены новые неожиданные превращения, в частности, обнаружены первые примеры тандемных S"-S"-реакций в ряду нейтральных азинов. Так, в результате взаимодействия пиридазиноурацила 6 с а,со-диаминами были получены полициклические соединения 10, 11. Реакция пиридазиноурацила 6 с некоторыми диалкиламинами привела к ан-нелированию пиррольного ядра к исходной гетеросистеме и образованию соединений 12. При окислительном аминировании N-оксида 7 циклогексиламином или изопропиламином наряду с продуктами алкиламинирования были выделены ими-дазолины 13.

XX NH MeN^Nr^/ MeN

O^N Me О

N N Me r3 MeN (An

10

11

12

13

Выводы

1. 6,8-Диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 вступает в реакцию окислительного аминирования, образуя продукты нуклеофильного замещения атомов водорода в электронодефицитных положениях 4 и (или) 3. Направленность реакции определяется природой используемого амина.

2. Продуктом окислительного аминирования пиридазиноурацила 6 аммиаком и первичными алкиламинами являются соответствующие 4-аминопроизводные. В случае метил- и этиламинов в небольшом количестве образуются 3,4-диаминопиридазиноурацилы.

Взаимодействие соединения 6 со вторичными аминами (диметила-мином, пиперидином и морфолином) протекает заметно труднее и приводит к образованию исключительно 3-аминопроизводных.

Различная направленность нуклефильного замещения в обоих случаях связана со стерическими и структурными эффектами: более объемные вторичные амины вступают в стерически более доступное положение 3. 4-Моноалкиламинопрозводные стабилизированы внутримолекулярной водородной связью, образующейся между атомами кислорода С(5)=0 группы и атомом водорода алкиламиногруппы.

3. Пиридазиноурацил 6 реагирует с алифатическими а,со-диаминами в присутствии окислителя с образованием новых полиядерных систем - продуктов 3,4-дизамещения. Это первый пример тандемного нуклеофильного замещения сразу двух атомов водорода в ряду нейтральных азинов.

4. Обнаружен новый тип гетероциклизации, приводящий к аннелированию пиррольного кольца. Взаимодействие пиридазиноурацила 6 с диэтил-, дипропил- и дибутиламинами в присутствии окислителя неожиданно

1 л л приводит к образованию 1-R -2-R -3-R -6,8-диметилпирроло[2',3';3,4]-пиридазино[6,5-ё]пиримидин-7,9(6Н,8Н)-дионов 12. Структура последних однозначно доказана с помощью РСА. Предложены механизмы этого превращения. Экспериментально доказано участие иминных (енаминных) интермедиатов в образовании соединений 12. Показано, что пирролы 12

115 образуются и при взаимодействии 3-алкиламинопроизводных пиридази-ноурацила 6 с N-пропилкетиминами или диэтиламином в присутствии окислителя. Изучены реакции электрофильного замещения полученных пирролопиридазинов.

5. ]Ч(2)-Оксид 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 7 в отличии от других азин-1ч[-оксидов с трудом реагирует с алкиламинами в отсутствии окислителя. Окислительное аминирование соединения 7 приводит к образованию смеси продуктов нуклеофильного замещения атома 3-Н с сохраненной N-оксидной функцией и без неё. При использовании циклогексиламина и изопропиламина, наряду с продуктами моноалкила-минирования, неожиданно были получены 6,8-диметил-7,9-диоксо-1,3,6,7,8,9-гексагидроимидазо[4',5';3,4]пиридазино[6,5-(1]пиримидины. Структура последних однозначно доказана с помощью РСА. Предложен механизм превращения.

6. Исследованы физико-химические свойства полученных соединений (ИК, УФ, ЯМР спектры). Проведен сравнительный анализ спектральных характеристик.

1.6. Заключение

Из приведенной сводки литературных данных можно сделать следующие выводы:

1) сведения о нуклеофильном замещении водорода в ряду конденсированных пиридазинов весьма ограничены, в частности, имеется лишь одно сообщение об окислительном алкиламинировании этих соединений;

2) в моноциклических и [с]-конденсированных пиридазинах нуклеофильной атаке подвергается преимущественно атом С-4;

3) примеры множественного нуклеофильного замещения водорода в пиридазинах немногочисленны, сообщения о множественном аминировании отсутствуют;

4) известен лишь один пример тандемной Sjj -S" - реакции при взаимодействии катиона циннолиния с иминоэфиром и-нитрофенилуксусной кислоты (с. 27).

Глава 2. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пирида-зин-5,7(6Н,8Н)-диона и его К(2)-оксида (обсуждение результатов)

Исходный 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 получен по модифицированной нами (см. стр. 97) методике [115].

2.1. Взаимодействие 6,8-диметилпиримидо [4,5-с] пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с аммиаком и алкиламинами

Мы установили [116], что пиридазиноурацил 6 реагирует с избытком жидкого аммиака и первичных алкиламинов в присутствии КМ1Ю4 или комплекса AgPy2Mn04* при -78-ь20 °С (в зависимости от температуры кипения амина) в течение ~ 24 ч, образуя с выходом 53-90 % соответствующие 4-аминопроизводные 153а-и (схема 1). При взаимодействии с метил- и этилами-нами, наряду с моноаминами 153, были получены 3,4-диаминопиридазины 154а,б (~10 %). Реакция со вторичными аминами (диметиламином, пиперидином, морфолином) в тех же условиях (см. табл. 13, с. 99) протекает намного труднее. Единственными продуктами, которые удается выделить в этом случае, являются соответствующие 3-аминопроизводные 155а-в (выход 5-13 %), при этом большая часть исходного вещества остается неизменной (временные условия реакции не оптимизировались и возможно, что при увеличении продолжительности опыта выход соединений 155а-в окажется выше).

Соединения 155а-в, наряду с другими 3-аминопроизводными 155г-н, были синтезированы нами с хорошим выходом также путем аминодегалогениро-вания ранее известного [117] 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 156. Поскольку полученные производные отличались от аминов, образующихся при окислительном аминировании пиридазина 6, было очевидно, что аминогруппа в последних находится в положении 4, т.е. им отвечает КМп04 растворим лишь в жидком аммиаке, метил- и диметиламине, комплексный перманганат серебра AgPy2Mn04 растворим во всех алифатических аминах. структура 153. Дальнейшее подтверждение структуры аминов 153 и 155 было получено из их спектральных характеристик (табл. 1,2). о

NRfR

X ^

AAN-N

Me

155aNRlR2 = NMe2

1556NR1R2=N^}

155B NR^S =n' О v./

O' N

MeN

POC1,

Me U О

Me 156

N" "N' Me

153a R = H 1536 R = Me 153b R = Et 153r R = Pr 153д R = Pr' 153e R = Bu* 153ж R = But 1533R=-{3 153и R = PI1CH2 О

Me

154a R = Me 1546 R = Et

NHR

BuOH, A

MeN-\-YNR.R2 оЛ.^

Me 155а-в

155r NRlR2 = NHMe 155д NRlR2 = NHEt 155e NR^2 = NHPr 155ж NR^R2 = NHBu5 155з NR1R2 ==NH-Q 155HNRlR2 = NHCH2Ph 155k NR1R2 = NHCH(CH3)Ph

155л NRlR2 =NHCH2-/j) 155h NR1R2 = NHPr' 0

Схема 1

Отличие между ними заключается в том что, в то время как 4-аминопроизводные 153 - бесцветные вещества с длинноволновым максимумом поглощения в области 324-343 нм, 3-амины 155 - ярко-желтые соединения с 401-425 нм. Во-вторых, в спектрах ЯМР аминов 153 сигнал единственного ароматического протона Н-3 проявляется при 8.6-8.9 м.д., что соответствует литературным данным для структурно близких 4-алкиламино-5-азациннолинов [38]. В спектрах же ЯМР !Н 3-аминов 155 сигнал ароматического протона 4-Н расположен в существенно более сильном поле (<57.45-7.60 м.д.). Сигналы протонов аминогруппы соединений 153 расположены в более слабом поле (S 8.9-9.5 м.д.) по сравнению с аналогичными сигналами для алкиламинопроизводных лу-мазина 8 {54.9-6.8 м.д.) [17] и пиримидоурацила 9 (£5.9-6.2 м.д.) [16]. Это может быть обусловлено образованием внутримолекулярной водородной связи (ВВС) между карбонильным кислородом С(5)=0 и протоном NH. Характерно, что в случае незамещенной группы NH2 в амине 153а протоны NH магнитно неэквивалентны и дают в спектре ЯМР !Н два сигнала при 8 5.3 и 8.4 м.д. (в CDC13) и при £8.08 и 8.18 м.д. (в ДМСО-В6). Коалесценция сигналов в ДМСО-Б6 происходит при 55 °С. Величина свободной энергии активации AG* рассчитанная по уравнению [118] и характеризующая барьер вращения вокруг связи C(4)-N, составляет -14.1 ккал/моль (рис.1, 2).

J—26.44 Гц

3-Н

6-Ме

I I hJ

VaJL

8-Ме

8 . 5 k, )

I— ppm

I I ' l

3.6 3.4 ppm снг

УС in, J v-jl.

П-1 5

4 ^ ml cd,

Рис. 1. Спектр ЯМР 4-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин--5,7(6Н,8Н)-диона 153а (250 МГц, ДМСО-Б6)

7 5 "С

7 0 °С

65 "С

60 °С

5 5 °С

50 "С 4 5 "С

40 "С 36 "С

30 "С

26 °с

19 °С

2100 2030 2060 2040 2020 2000 1980 1960 1940 Нл

Рис. 2. Динамический спектр ЯМР 'Н 4-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 153а (250 МГц, ДМСО-Б6).

В ЯМР !Н спектрах 3-аминов 155г-н NH протон проявляется при 8 4.796.12 м.д. Как и следовало ожидать, в спектрах диаминов 154 (табл. 3) два амин-ных протона дают сигналы в области 4.73-5.77 м.д. и 9.09-9.54 м.д., соответствующие 3- и 4-алкиламиногруппам (рис.3-5).

I""!""!""!""!1"1!""!""!""!""!" 6.95 В. S0 8.65 DDm

NHMe з-н s;

NHMfi

I 1 11 i I 1 11 1 I 11 1 ' I 1 1 1 ' I 1 ' 1 1 I 1 ' 1 1 I 1 1 1 1 I ' 1 1 1 I 1 ''' I 1 1 1 ' I 1 ' 1 ' I ' 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 . 5.0 4.5 4.0 3.5 ppm

15.41 13.05

15-19

Рис. 3. Спектр ЯМР !H 4-метиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин--5,7(6Н,8Н)-диона 1536 (300 МГц, CDC13).

4-Н

NH Л L

NHMs L

I 1 ' 11 1 11 11 I ''[ I 1 I I 1 1 1 1

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2

Рис. 4. Спектр ЯМР H 3-метиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин--5,7(6Н,8Н)-диона 1556 (250 МГц, CDC13).

6-Ме

О NHMe

4-NH

3-NH

8-Ме

NHMs

NHMs

Рис. 5. Спектр ЯМР Н 3,4-ди(метиламино)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пири-дазин-5,7(6Н,8Н)-диона 1546 (250 МГц, CDC13).

Направление аминирования пиридазиноурацила 6 первичными алкила-минами и аммиаком хорошо согласуются с расчетными данными. Как было сказано выше (стр.9,10), пиридазин и 5-азациннолин аминируются по положению 4 [38]. В их молекулах более электронодефицитен атом С-3, тогда как величины энергий анионной локализации Z3 и Z4 свидетельствуют о предпочтительности 4-замещения (диаграмма 1). В пиридазиноурациле 6 положительный заряд на атоме С-4 значительно выше, чем на С-3, а энергия анионной локализации, отвечающая присоединению нуклеофила в положение 4, заметно ниже. Таким образом, оба индекса реакционной способности согласованно указывают на предпоч

43 тительность 4-замещения в молекуле 6. Обращает на себя внимание тенденция к увеличению положительного ^-заряда на атоме С-4 в конденсированных пири-дазинах; в случае пиридазиноурацила 6 этому дополнительно может способствовать -М-эффект группы С(5)=0.

3 = 2.36Р Z5=3.28p L3 = 2.33р

L,4~= 2.35(3 Z/=2.05p 1-4 ~ 2.07Р

Диаграмма 1. Величины эффективных атомных тс-зарядов и энергий анионной локализации (L ) в пиридазине и его конденсированных аналогах (метод МОХ) (стрелкой указано место предпочтительной атаки нуклеофила).

Отсутствие соответствия между расчетными и экспериментальными данными для аминирования пиридазиноурацила 6 вторичными алкиламинами, по-видимому, можно объяснить пространственными факторами. Очевидно, сте-рически менее затрудненный атом С-3 более доступен для атаки объемными вторичными аминами.

1. Katritzky A.R., Pozharskii A.F. Handbook of heterocyclic chemistry. 2nd ed. Elsevier. Amsterdam, 2000.

2. Пожарский А.Ф., Симонов A.M. Аминирование гетероциклов по Чичи-бабину. Изд-во Ростовского ун-та. Ростов-на-Дону, 1971.

3. Пожарский А.Ф., Симонов A.M., Доронькин В.Н. // Успехи химии, 1978, 47, 1933.

4. McGill С.К., Rappa А. // Adv. Heterocycl. Chem., 1988, 44, 1.

5. Ван дер Плас X. // ХГС, 1987, 1011.

6. Chupakhin O.N., Charushin Y.N., van der Plas H.C. // Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen // San Diego-New York-Boston-London-Sydney-Tokyo-Toronto. Academic Press, 1994,367 p.

7. Bergstrom F.W. // J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 1748.

8. Paudler W.W., Kress T.J. // J. Org. Chem., 1968, 33, 1384.

9. Brown D.J. /Fused Pyrimidines. Pt.3. Pteridines // The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs. Ed. E.C. Taylor. John Wiley: New York Chichester - Brisbane - Toronto - Singapore, 1988, Vol.24, Pt.3.

10. Ichiba M, Nishigaki S., Senga K. // J. Org. Chem., 1978, 43,469.

11. Heinisch L. // J. Prakt. Chem, 1969,311, 438.

12. Watanabe K.A, Su T.L, Pankiewicz K.W., Harada K. // Heterocycles, 1984, 21, 289.

13. Halladay P.K, Cowden W.B. // Austral. J. Chem, 1990, 43, 1449.

14. Gulevskaya A.V, Pozharskii A.F. // Targets in Heterocyclic Systems, 1998,2,101.

15. Пожарский А.Ф., Гулевская A.B, Кузьменко B.B. // ХГС, 1988, 1696.

16. Гулевская A.B, Пожарский А.Ф, Шоршнев С.В, Желтушкина Е.А. // ХГС, 1994, 1249.

17. Гулевская А.В, Пожарский А.Ф, Ломаченкова Л.В. // ХГС, 1990, 1575.

18. Гулевская А.В, Пожарский А.Ф, Кузьменко В.В. // ХГС, 1991, 853.

19. Гулевская А.В, Пожарский А.Ф. // ЖОрХ, 1996, 32, 455.

20. Гулевская А.В., Пожарский А.Ф., Чернышев А.И., Кузьменко В.В. // ХГС,1992, 1202.

21. Fischer F. // Liebigs Ann. Chem., 1886, 147.

22. Heinisch G., Frank H. // Progr. Med. Chem., 1990, 27, 1. Elsevier, Amsterdam.

23. Heinisch G., Frank H. // Progr. Med. Chem., 1992, 29, 141. Elsevier, Amsterdam.

24. Tisler M., Stanovnik B. // Adv. Heterocycl. Chem., 1968, 9, 211.

25. Tisler M., Stanovnik B. // Adv. Heterocycl. Chem., 1979,24, 363.

26. Tisler M., Stanovnik B. // Adv. Heterocycl. Chem., 1990, 49, 385.

27. Tisler M., Stanovnik B. in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, eds. Ka-tritzky A.R. and Rees C.W. Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol.3, 2B, 1.

28. Coates W.J. // Сотр. Heterocycl. Chem. II, 1996, 6, 1-91.

29. Heinisch G. // Heterocycles, 1987, 26, 481.

30. Heinisch G. // Bull. Soc. Chim. Belg., 1992,101, 579.

31. Haider N., Heinish G. // Heterocycles, 1993,35, 519.

32. Haider N., Heinish G. //Acta Pharm. Hung., 1996, Suppl., 47-51.

33. Пожарский А.Ф. // Теоретические основы химии гетероциклов// М.: Химия, 1985, 59.

34. Нага Н., van der Plas Н.С. //J. Heterocyclic Chem., 1982,19, 1285.

35. Zoltewicz J.A., Helmick L.S. // J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 682.

36. Marcelis A.T.M., Tondyes H., van der Plas H.C. // J. Heterocyclic Chem., 1988,25,831.

37. Tondyes H., van der Plas H.C. // J. Heterocyclic Chem., 1986,23, 621.

38. Будыка М.Ф., Терентьев П.Б, Кост А. Н. // ХГС, 1977, 1554.

39. Paul D.B., Rodda HJ. // Austral. J. Chem., 1969,22, 1745.

40. Higashino Т., Takemoto M., Tanji K., Iijima C., Hayashi E. // Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 4193.

41. Hayashi E., Ohishi E. // Yakugaku Zasschi, 1967, 87,940 (6.).

42. Badger E.W., Moos W.H. // J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1515.

43. Heinisch G., Huber T. // Lieb. Ann., 1992, 19.

44. Heinisch G., Waglechner R. // Monatsh. Chem., 1984,115,1171.

45. Heinisch G., Huber T. // J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1787.

46. Baumgarten H. E. // J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5109.

47. Singh B. // Heterocycles, 1984, 22, 519.

48. Coates W.J., McKillop A. // Heterocycles, 1989,29, 1077.

49. Elvidge J.A., Pickett J.A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 1483.

50. Alazawe S., Elvidge J.A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 696.

51. Coates W.J., McKillop A. // Heterocycles, 1993, 35, 1313.

52. Ostrowicz A., Baloniak S., Makosza M., Rykowski A. // Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4787.

53. Yanai M., Takeda S., Nishikawa M. // Chem. Pharm. Bull., 1977, 25,1856.

54. Itoh Т., Matsuya Y., Nagata K., Okada M., Ohsawa A. // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 2067.

55. Itoh Т., Matsuya Y., Nagata K., Miyazaki M., Tsutsumi N., Ohsawa A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1637.

56. Igeta H. // Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 938.

57. Igeta H. // Chem. Pharm. Bull., 1960, 8, 368.

58. Horie H, Ueda T. // Chem. Pharm. Bull., 1963,11,114.

59. Yanai M., Kinoshita T. // Yakugaku Zasschi, 1965,85, 344.

60. Igeta H. // Chem. Pharm. Bull., 1963,11, 1472.

61. Leclerc G., Wermuth C.G. //Bull. Soc. Chim. Fr., 1971, 5, 1752.

62. Igeta H., Tsuchiya Т., Kanero C. // Tetrahedron Lett., 1971,30,2883.

63. Miyashita A., Kawashima Т., Iijima C., Higashino T. // Heterocycles, 1992,33, 211.

64. Iwao M., Kuraishi T. // J. Heterocyclic Chem., 1978,15, 1425.

65. Abramovitch R.A., Rogers R.B., Singer G.M. // J. Org. Chem., 1975, 40, 41.

66. UffB. S, Budhram R. C. // Heterocycles, 1977, 6, 1789.

67. Popp F.D., Wefer J.M, Klinouski C.W. // J. Heterocyclic Chem., 1968, 5, 879.

68. UffB. S., Budhram R. C. // Synthesis, 1978, 206.

69. Esguerra J., Alvares-Builla J. // J. Heterocyclic Chem., 1988,25,917.

70. Veeraraghavan S., Bhattacharjee D., Popp F.D. // J. Heterocyclic Chem., 1981,18, 443.

71. Dostal W., Heinisch G. // J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1543.

72. Dostal W., Heinisch G. // Heterocycles, 1986,24,793.

73. Grabenwoger M., Haider N., Heinish G. // Lieb. Ann., 1989,481.

74. Haider N., Heinish G. // Heterocycles, 1993, 35, 519.

75. Shilcrat S., Lantos I., McGuire M., Pridgeon L., Davis L., Eggleston D., Staiger D., Webb L. //J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 1663.

76. Сидоров E.O. // Канд. диссертация, Екатеринбург, 1975.

77. Yamazaki H., Harada H., Matsuzaki K.,Yoshioka К., Takase M., Ohki E. // Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 2243.

78. Yamazaki H., Harada H., Matsuzaki K.,Yoshioka K., Takase M., Ohki E. // Chem. Pharm. Bull, 1990, 38, 45.

79. Hosomi A., Hayashi S., Hoashi K., Tominaga Y. // J. Org. Chem., 1987, 52, 4423.

80. Takeuchi I., Hamada Y., Hatano K., Kurono Y., Yashiro T. // Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 1504.

81. Kaneko C., Tsuchiya Т., Igeta H. // Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 1764.

82. Чупахин О. H., Чарушин В. Н., Наумова JI. М., Резвухин А. И., Клюев Н. А.// ХГС, 1981, 1549.

83. Kelstrup Е. // Acta Chem. Scand., 1969,23, 1797.

84. Avellen L., Crossland I., Lund K. // Acta Chem. Scand., 1967,21, 2104.

85. Avellen L., Crossland I., Lund K. // Acta Chem. Scand., 1969,23, 1887.

86. Baddar F.G., Nosseir M.H., Doss N.L., Messiha N.N. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 1091.

87. Crossland I, Kofod H. // Acta Chem. Scand., 1970,24,751.

88. Crossland I., Kelstrup E. // Acta Chem. Scand., 1968,22, 1669.

89. Fateen A.K., Shams N.A.K. // J. Chem. U.A.R., 1968,11, 301.90. van der Stoel R.E., van der Plas H.C. // Rec. Trav Chim. Pays-Bas, 1978, 97, 116.

90. Гулевская A.B., Горюненко B.B., Пожарский А.Ф. // ХГС, 2000, 8, 1113.

91. Fateen А.К., Moustafa А.Н., Kadah A.M., Shams N.A. // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1980,457.

92. Kashima C., Katoh A., Fukasawa M., Omote Y. // J. Heterocyclic Chem., 1985,22, 927.

93. Baddar F.G., El-Habashi A., Fateen A.K. // J. Chem. Soc., 1965, 3342.

94. Piaz V.D., Capperucci A. // Synlett, 1998, (7), 762.

95. Crossland I. // Acta Chem. Scand., 1972, 26, 3257.

96. Crossland I. // Acta Chem. Scand., 1972,26, 4183.

97. Crossland I. // Acta Chem. Scand., 1968,22, 2700.

98. Uno H., Okada S., Suzuki H. // Tetrahedron, 1991, 47, 6231.

99. Vurugo S., Kikuchi S. //Пат. США№ 3880850, 1976 РЖХ, 1976, 70211П.

100. Carver D.R., Greenwood T.D., Hubbard J.S., Komin A.P., Sachdevo Y.P. // J. Org. Chem., 1983, 48, 1180.

101. Leclerc G., Wermuth C.G. //Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2468.

102. Minisci F. // Synthesis, 1973, 1.

103. Gardini G. // Tetrahedron Lett., 1972, 4113.

104. Heinisch G., Kirchner I. // J. Heterocyclic Chem., 1980,17, 1501.

105. Heinisch G., Jentzsch A., Kirchner I. // Tetrahedron Lett., 1978, 619.

106. Heinisch G., Jentzsch A., Pailer M. //Monatsh. Chem., 1974,105, 648.

107. Braun M., Hanel G., Heinisch G. // Monatsh. Chem., 1978,109, 63.

108. Heinisch G., Waglechner R. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 1727.

109. Heinisch G., Kirchner I. //Monatsh. Chem., 1979,110, 365.

110. Heinisch G., Kirchner I., Kurzmann I., Lotsh G., Waglechner R. // Arch. Pharm. (Weinheim), 1983, 316, 508.

111. Heinisch G., Lotsh G. // Heterocycles, 1984, 22,1395.

112. Heinisch G., Lotsh G. //Tetrahedron, 1985, 41, 1199.

113. Heinisch G. // Free Radicals in Synthesis and Biology. Ed. F. Minischi. Kluwer Academic Publishers, 1989, 71-79.

114. Pfleiderer W., Ferch H. // Ann., 1958,615,48.

115. Гулевская A.B., Беседин Д.В., Пожарский А.Ф. // Изв. РАН. Сер. хим.,1999, 6, 1161.

116. Nishigaki S., IchibaM., SengaK. //J. Org. Chem., 1983, 48, 1628.

117. Аганов A.B. // Успехи химии, 1985, 54, 1582.

118. Besedin D. V., Gulevskaya A. V., Pozharskii A. F. // Mendeleev Commun.,2000, 150.

119. Winkler J.D. // Chem. Rev. 1996, 96, 167.

120. Denmark S.E., Thorarensen A. // Chem. Rev. 1996, 96, 138.

121. Abou-Hadeed К., Pfleiderer W. // Chemistry and Biology of Pteridines,tV»

122. Pteridines and Folic Acid Derivatives, Proc. Int. Symp., 7 , St.Andrews, 1982. Plenum Press: Berlin, New York, 1983, 493.

123. Mohan J., Chadha V.K., Pujari H.K. // Indian J. Chem., 1973,11, 747.

124. Chupakhin O.N., Rusinov G.L., Beresnev D.G, Neunhoeffer H. // 17th International Congress of Heterocyclic Chemistry, Vienna, August 1-6, 1999, QP-51.

125. Anderson R. K., Cheeseman G.W.H. // J. Chem. Soc., Perkin I, 1974, 129.

126. Чарушин B.H., Наумова JI.M., Понизовский М.Г., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н. // ХГС., 1987, 1260.

127. Ames D.E., Kucharska H.Z. // J. Chem. Soc., 1962,1509.

128. Gulevskaya A. V., Besedin D. V., Pozharskii A. F., Starikova Z. A. // Tetrahedron Lett., 2001,42, 5981.

129. Hirota K., Yamada Y., Asao T, Senga S. // Chem. Pharm. Bull., 1981,29, 1525.

130. Шоршнев C.B., Есипов C.E., Кузьменко B.B., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф., Чернышев А.И., Александров Г.Г, Доронышн В.Н. // ХГС, 1990,1545.

131. Haddadin M.J., Agha В.J., Salka M.S. // Tetrahedron Lett., 1984, 25,2577.

132. Беседин Д.В., Гулевская A.B., Пожарский А.Ф. // ХГС, 2000, 1403.

133. Rykowski A., Plas van der H. С. // Synthesis, 1985,9, 884.

134. Tondys H., Plas van der H. C. // J. Heterocyclic Chem., 1986,23, 621.

135. Tagawa Y., Yoshida Т., HonjoN., Goto Y. //Heterocycles, 1989, 29, 1781.

136. ПфлейдерерВ. //ХГС, 1974, 1299.

137. Yddon В., Robinson A.G., Suschitzky H. // Synthesis, 1988, 11, 871.

138. Сильверстейн P., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений М.: Мир, 1977.

139. Anthony W.C. // J. Org. Chem, I960,25,2049.

140. Ballantine J.A, Barret C.B., Beer R.J.S. et al. // J. Chem. Soc., 1957, 2227.

141. Иоффе Б.В, Костиков P.P., Разин B.B. Физические методы определения строения органических соединений. М.: Высшая школа, 1984.

142. Джонстон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. М.: Мир, 1975.

143. Firouzabadi Н, Vessal В., Naderi М. // Tetrahedron Lett., 1982, 23,1847.

144. Молекулярная структура перхлората 3-этилпирроло-6,8-диметил2',3';3,4.-пиридазино[6,5-с1]пиримидин-7,9(6Н,8Н)-диона 12а представлена на рис. 7 (с. 53). Фрагмент кристаллической решетки изображен на рис. 32 (с. 99).