Исследование реакций нуклеофильного замещения и гетероциклизаций в ряду 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Горюненко Вадим Викторович

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЙ В РЯДУ 6,8-ДИМЕТИЛПИРИМИДО[4,5-с]ПИРИДАЗИН-5,7(6Н,8Н)-ДИОНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Ростовского государственного университета

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Пожарский Александр Федорович

доктор химических наук, доцент

Гулевская Анна Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Косулина Татьяна Петровна

кандидат химических наук

Миняева Людмила Георгиевна

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Зашита состоится 18 июня 2004 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д212.208.14 в научно-исследовательском институте физической и органической химии РГУ по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (ул. Пушкинская, 148).

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии РГУ, ученому секретарю диссертационного совета.

Автореферат разослан

"мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

И. Д. Садеков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Гетероциклические соединения, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер,* весьма распространены в природе и вызывают значительный интерес по причине биологической активности Наиболее известными представителями этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(Ш,ЗН)-дион (лумазин) 1 и антибиотики пиримидо[5,4-е]^-триазиновой группы - реумицин 2, фервенулин 3 и MSD-92 4 Соединениям 1-4 посвящена большая часть исследований в этой области, в то время как сведения о реакционной способности и методах синтеза других азиноурацилов все еще ограничены Так, до последнего времени оставались малоизучеными изомерные лумазину пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы, хотя и сообщалось о наличии у некоторых из них биологической активности.

Недавно на кафедре органической химии РГУ было установлено, что 6,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(бН,8Н)-дион (пиридазиноурацил) 5 обладает свойствами бифункционального электрофила и способен к уникальным тандемным и каскадным превращениям протекающим в большинстве случаев под действием алифатических

аминов в присутствии окислителя

Объектом настоящего исследования стал 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пири-дазин-5,7(6Н,8Н)-дион 9, в котором, как и в молекуле 5, положительный я-заряд на агомс С(4)(<0 101) несколько выше, чем на С(3) (+0 072), а энергия анионной локализации, отвечающая С(4)-о-

* Далее для удобства подобные системы мы будем называть азиноурацяламк

комплексу (2.01 Р) ниже, чем для С(3)чт-комплекса (2.70Р). Подобное л-электронное распределение в сочетании с возможностью замещения как атома хлора, так и водорода в положении 4, делает соединение 9 весьма привлекательным субстратом, особенно для различного рода гетероциклизаций.

В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи, при этом возможно образование как продуктов так и гетероциклов с экзоциклической С=С

связью

Нам казалось, что подобный подход можно применить и в случае 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. Исходя из, этого, целью настоящей работы стал синтез алкинилпроизводных 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона и изучение реакций гетероциклизаций на их основе.

Научная новизна и практическая значимость. Установлено, что 6,8-диметил-З-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион подвергается нуклеофильной атаке как по атому С(4) с образованием продуктов нуклеофильного замещения водорода, так и по атому С(3) с образованием Направленность нуклеофильной атаки определяется природой

используемого нуклеофила и условиями проведения реакции.

Окислительное аминирование 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н>-диона первичными алкиламинами и аммиаком приводит преимущественно к образованию 4-аминопроизводных. При использовании в качестве аминирующего агента пиперидина протекает исключительно реакция аминодегалогенирования. Взаимодействие с ациклическими вторичными аминами в присутствии окислителя сопровождается аннелированием пиррольного ядра к исходной гетеросистеме и образованием пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

Показано, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5ч;]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион

взаимодействует с карбанионами СН-кислот, образуя продукты нуклеофильного замещения атома хлора в положении 3. Действие металлорганических соединений RM приводит к 4^-1.4-дигидроаддуктам.

епскмкя

Ми = Ш,0, Бидр. X = Н или другая уходяпвя группа

Впервые осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с 1-алкинами и арилбороновыми кислотами, в результате чего получены ранее неизвестные 3-алкинил- или 3-арилпроизводные

3-Алкинил-6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы использованы в синтезе ранее неизвестных гетероциклических систем Пирролс^З'Д^З.^-ПНримидО^.З-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-диона и тиено[3',2';3,4]пиримидо[4,5ч:]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-диона,

структурно аналогичных некоторым природным птеридинам.

Большинство найденных реакций имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать ранее неизвестные производные пиридазиноурацила, биоскрининг которых может дать практически полезные результаты

Апробация работы и публикации Результаты диссертации доложены на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002) и опубликованы в 3 статьях.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитируемой литературы (171 наименование) В первой главе обобщены сведения об использовании ацетиленов в синтезе конденсированных гетероциклов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований автора. Третья глава - экспериментальная часть. Объем работы -103 стр., включая 15 таблиц и 1 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для осуществления реакций гетероциклизации необходимо было, прежде всего, решить вопрос об очередности введения в молекулу 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 9 алкинильного заместителя и группировки, содержащей нуклеофильный гетероатом. На основании данных квантово-механического расчета логично было предположить, что нуклеофильной атаке, в первую очередь, будет подвергаться атом С(4) молекулы 9 Однако очевиден и тот факт, что соответствующий должен ароматизоваться труднее

поскольку гидрид-ион несомненно хуже как уходящая группа, чем хлорид-ион. Это обстоятельство заставило нас шире исследовать реакции соединения 9 с С- и ^нуклео-филами в различных условиях.

1. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(61Г,8Н)-диона

с С-нуклеофилами

Наряду со стандартными С-нуклеофилами - металлорганическими соединениями и анионами СН-кислот, в этих реакциях использовались 1-алкины и арилбороновые кислоты

При взаимодействии 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 9 с эквимолярным количеством метилмагнийхлорида (20 °С) или бутиллития (-100-Г-90 "С) образуются 1,4-дигидроадпукты 10а,Ь с выходом 58 и 21 % соответственно

Спектр ЯМР Н соединения 10а содержит дублетный сигнал 4-СНз группы при 8 1.34 м д, квартет от метанового протона Н(4) (8 3 83 м Д, ■/= 6.8 Гц) и уширенный сигнал МИ, исчезающий после дейтерирования В ИК спектре присутствует широкая полоса поглощения

ассоциированной К-И связи при 2800-3400 см-1.

Нагревание хлорида 9 с малонодинитрилом и эфирами циануксусной кислоты в системе МеОКа-МеОИ ведет к образованию исключительно продуктов нуклеофильного замещения атома хлора остатками СН-кислот 11а-с (6-82 %). Реакция с малоновым эфиром и 1,3-диметилбарбитуровой кислотой не идет даже при длительном кипячении.

Обработка 3-хлорпиридазиноурацила 9 метилцианоацетатом, этилцианоацетатом или малонодинитрилом в избытке диэтиламина дает соли 12а-с (19-43 %), из которых при подкислении могут быть выделены соединения Па-с.

СН-Кислотность, по-видимому, не единственный фактор, определяющий результат реакций поскольку важна не только сама возможность образования карбаниона, но и его нуклеофильность. Так, в случае малонодинитрила (рК„ 11.2) выход 11а и 12а составляет 82 и 43 % соответственно, для менее кислых эфиров циануксусной кислоты а осуществить

аналогичные превращения с ацетоуксусным эфиром, ацетилацетоном и нитрометаном

(рКа 10 2), образующими менее нуклеофильные анионы, не удается при 20 °С реакция не идет, а при длительном кипячении наблюдается сильное осмоление. Однако 6,8-диметил-З-хлорпиримидо 9 реагирует с нитрометаном в жидком аммиаке в

присутствии амида калия при -50+-40 °С, образуя 3-нитрометильное производное 13 с выходом 79 % Взаимодействие соединения 9 с фенилацетиленом в подобных условиях не протекает.

Ме Н

Ме

9

10а, Ь

10 11-Ме(»), Ви(Ь) Реагенты и условия: Ме\^С1, Е(20.20 <>С, ВиУ, гексан-ТЖ^О (4 4 1), -100 °С

13 13'

11 Х=СМ (*). С02Ме (Ь). СОгЕ1 (с) или 1*=Ме (Ь), Е1 (с)

Соединения И и 13 существуют в метилиденовой форме 11' и 13' соответственно, о чем говорит отсутствие в их ЯМР 'Н спектрах как в ДМССМЭ^, так и в СОСЬ. сигнала метинового протона, отвечающего ароматической структуре В ИК спектрах соединений 11 величины VC=N (2150-2200 см ') И Уо<> (1645 см ') понижены по сравнению со стандартными значениями, что свидетельствует об участии этих групп в сопряжении, возможном лишь для метилиденовой формы П' При этом в случае соединений 1 1Ь,с и 13 реализуется, по-видимому, хелатированная форма 1ГЬ,с и 13', поскольку химический сдвиг NH-протона составляет 5 13-14 М д

Анализ УФ спектров полученных веществ подтверждает этот вывод (табл 1) Соединения 11-13 - ярко окрашены, при этом хелаты 1ГЬ,с имеют более глубокую окраску, чем дицианметилпроизводное 11 'а, в котором образование хелатной структуры невозможно (А/т1Л — 65-100 нм) Значения/Отсоединений 11'Ь,с в растворах хлороформа и ДМСО мало отличаются друг от друга. В то же время, в метаноле наблюдается гипсохромный сдвиг максимума поглощения на 30-50 нм и незначительный гипохромный эффект Вероятно, протонные растворители облегчают прототропный переход и слегка повышают концентрацию метильной формы

Величины /„„! соединений 11Ь,с и соответствующих им солей 121>,с в каж-юм из растворителей практически одинаковы (ДХта £ 5-10 нм), в случае дицианметилпроизводного 11а переход к аниону 12а сопровождается батохромным сдвигом 100-120 нч) В ЯМР 'Н

спектре соли 12а наблюдается ожидаемое смещение сигнала Н(4) в сильное поле на -1 3 м д по

сравнению с нсионизированной молекулой 11а Переход к аниону в соединениях 11Ь,с приводит к изменению конформации и реализацией той из них (она отражена в схеме), в которой протон Н(4) дезэкранируется карбонильной группой, в результате чего его сигнал смещается на 0 7-0 8 м д в более слабое поле

Таблица 1 УФ спектры соединений 11-13

Соеди- MeOH CHCh ДМСО

нение Хщде, HM lge ),*„„, HM IgE Ятю. » HM lge

lia 430 3 92 - - 430 5 02

lib 495 3 32 540 4 56 530 4 23

11c 495 3 54 538 4 69 530 4 30

13 418 2 95 - - 430 4 43

12a 530 3 07 570 54 550 4 30

12b 490 3 43 550 46 540 426

12c 500 3 41 550 4 35 S40 3 76

Различную направленность реакций З-хлорпиридазиноурацила 9 с металл органическими соединениями и карбанионами СН-кислот можно интерпретировать с точки зрения теории ЖМКО Жесткие нуклеофильные реагенты - бутиллитий и метилмагнийхлорид атакуют атом С(4), на котором сосредоточен больший положительный заряд, в то время как атом С(3) подвергается атаке более мягких нуклеофилов - карбанионов СН-кислот Следует принимать во внимание и стерические эффекты, положение 4 в молекуле 9 отчасти экранировано карбонилом С(5)=Ю, что затрудняет атаку объемных анионов СН-кислот по этому положению

Поскольку замещение хлора остатками С-нуклеофилов в 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионе 9 в условиях основного катализа оказалось недостаточно эффективным, мы исследовали возможность проведения катализируемых палладием реакций сочетания по

Соединение 9 взаимодействует с 1-алкинами 15а-е в присутствии комплексов палладия, каталитических количеств Cul и К2СО1 в ДМФА в атмосфере аргона, образуя 3-алкинил-производные 16а-е (22-74 %) Сочетание с триметилсилилацетиленом 15f проводили в запаянной ампуле в отсутствии растворителя, используя в качестве основания EtiN

* Катализируемое комплексами палладия сочетание органогалогенидов и трифлатов с борорганическими соединениями (Miyaura N, Suzuki A Chem. Rev 1995,95(7), 2457-2483)

" Катализируемое комплексами палладия сочетание органогалогенидов и трифлатов с терминальными алкинамн (Sonogaslura К, Tohda Y, Hagihara N Tetrahedron Lett 1975,4467-4470)

и

1 ТТ + нс-с-*

' $е " 90-100 ОС, Аг

9,14

15а-Г

О

.Ме 1ба-Г

9: Х=С1 14: Х=ШГ

15,16: Я=Р11 (а), 4-С1С6Н4 (Ь), СН2ОН(с), СН2ОТНР(<1), п-С6Н13 (ОЛМЭ (Л

Применение арилйодидов и трифлатов в качестве электрофильной компоненты в каталитических реакциях кросс-сочетания обычно дает лучшие результаты. В этой связи мы получили трифлат 14 конденсацией гидразиноурацила 17 и глиоксиловой кислоты с последующим ацилированием пиридазинона 18 ангидридом трифторметансульфокислоты. Однако выходы продуктов сочетания соединения 14 с фенилацетиленом и пропаргиловым спиртом в вышеописанных условиях практически не изменились и составили 80 и 38 % соответственно (против 74 и 32 % в случае 9)

6,8-Диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 9 взаимодействует с

арилбороновыми кислотами в присутствии в атмосфере аргона,

образуя 3-арилпроизводные 19а-с (50-73 % ).

1U

2. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5чг]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

с ал кил а минами

Поскольку на атоме С(4) в молекуле 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 9 сосредоточен ббльший положительный заряд, мы предположили, что в условиях кинетического контроля, например при окислительном аминировании, нуклеофильной атаке будет подвергаться именно это положение Присутствие же в реакционной смеси окислителя облегчит ароматизацию соответствующих с"-аддуктов и будет способствовать образованию 4-амино-З-хлорпиридазиноурацилов

Мы нашли, что взаимодействие соединения 9 с аминами и окислителем протекает неоднозначно. Реакция с амидом калия в жидком аммиаке в присутствии KMnOj или первичными аминами и AgPyjMnOi при -78т-20 °С (в зависимости от т. кип. амина) дает в течение 10-15 мин 4-аминопроизводные Реакция с циклогексиламином заканчивается лишь за 24 ч и

приводит к образованию смеси 4-циклогексиламино-З-хлорпиридазина 20g (30 %), 3-циклогексил-аминопроизводного 21 d (4 %) и пиррола 8d (25 %). В случае этил-, пропил- и бутиламинов при увеличении длительности реакции до 24 ч в реакционной смеси также появляются 3-алкиламинопроизводные 21а-с (-1 %) и пирролы 8а-с (5-7 %), выход аминов 20c,d,f при этом почти не изменяется.

9 20а-( 21а-<1 8а-ч1

20: Я 1=11 (а), Ме (Ь). Е1 (с), Рг (с!), Рг' (е), Ви (1), с-С6Ни 21: Ю=Е1 (а), Рг (Ь), Ви (с), с-ОД, (й) 8: КЗ=Н (а); Я1=Рг, К2=Н, й»=Ме (Ь); Ю=Ви, Я2=Н, Й>Е1 (с),

Я^с-ОН, [, Я2, КЗ = -{СН2)4- (а) Реагенты и условия КЫН2 - Ш3 - КМп04 или ЮШг - А§Ру2Мп04, -78т 20 °С

При действии пиперидина и окислителя на 3-хлорпиридазиноурацил 9 образуется продукт аминодегалогенирования 21е (68 %) Реакция 9 с диэтил-, дипропил- и дибутиламинами дает исключительно пиррочы 8а-с (43-71%). Лишь в случае диэтиламина наряду с соединением 8а (43%) был выделен енамин 22 (15%)

Продукты 21 и 8 идентичны ранее полученным образцам [Гулевская А В и др Известия РАН Сер хим 1999,1161-1164, Gulevskaya А V tlal Tetrahedron Lett 2001,72,5981-5983]

Строение соединений 20 подтверждено спектральными характеристиками и данными элементного анализа. В ЯМР !Н спектрах соединений 20b-g сигнал NH протона расположен при S 9 86-10 05 мд В амине 20а протоны NH2 группы магнитно неэквивалентны и дают два однопротонных пика при 5 5 79 и 8 86 м д (рис 1), которые при нагревании до 60 "С в растворе коалесцируют. Вероятно, это обусловлено образованием внутримолекулярной водородной связи между карбонильным кислородом и одним из протонов аминогруппы,

т е более слабопольный сигнал может быть отнесен к хелатированному протону

Рис 1 Спектр ЯМР 'И 4-амино-6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

20а (СБСЪ, 250 МГц)

В ЯМР 'Н спектре енамина 22 протоны винильной гр>ппы дают два сигнала в виде дублетов при 87 03 и8 46 мд с типичными для транс-алкенов к о н с т \а<«н т И м Ги В масс-

спектре присутствует пик молекулярного иона с mf: 323 (/ "= 88 %), а также характерные пики с т: 288 (33 %) и m : 251 (89 %), отвечающие ионам [М-С1]+ и [M-NEt2]\

Ранее в нашей лаборатории было установлено, что в образовании пирролов 8 из пиридазиноурацила 5 и диалкиламинов участвуют имины 23, генерируемые ut s Пи из диалкиламинов Однако было не ясно, какой из двух атомов С(3) или С(4) в молекуле 5 подвергается первичной нуклеофильной атаке. Образование енамина 22 в реакции 3-хлор-пиридазиноурацила 9 с диэтиламином свидетельствует о том, что процесс гетероциклизации начинается с атаки по С(4) и развивается по пути "а", а не "Ь". Присоединение диэтиламина к C=N связи интермедиата 24 и отщепление молекулы этиламина из промежуточного гем-диамина 25 приводят к енамину 22.

rch2ch2-nh-ch2ch2r

я ч

rch2ch=n-ch2ch2r ^ rchch-nh-ch2ch2r

'23

nh-ch2ch2r

-н2о

[О]

R

,n-ch2ch2r

Me

5 (Х=Н) 9 (Х=С1)

8а-с

H

H

5(9) + 23

n-ch2ch2r

(-Н20)

24

5(9) + 23

'ch2ch2r [q)t -H20*

8a-c

24 + Ct2NH

Механизм образования пирролов 8 в реакциях соединения 9 с первичными алкиламинами аналогичен предыдущему В случае циклогексиламина в процессе участвуют интермедиа™ 26,27

КСН2СНг-КН2 » ЯС112СН=Ш ЯСН=СН-Ш2

26 27

В общих чертах реакционная способность 3-хлорпиридазиноурацила 9 по отношению к аминам мало отличается от таковой для 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 5. Обе молекулы обладают свойствами бифункциональных электрофилов и подвергаются нуклеофильной атаке преимущественно по наиболее я-дефицитному атому С(4) Однако необходимо подчеркнуть, что в случае соединения 9 Б^-реакция преобладает над ¡р\о-замещением, причиной чего является низкая подвижность атома хлора, дезактивированного электронодонорным влиянием атома N(8) Вместе с тем, наличие хлора в молекуле 9 облегчает дальнейшие внутримолекулярные превращения, о чем свидетельствует образование пирролов 8 в реакциях соединения 9 с первичными аминами (в отличие от соединения 5) и более высокие их выходы в реакциях со вторичными аминами

Известно, что о-аминоалкиниларены под действием оснований и других катализаторов легко циклизуются в пирролы. Мы предположили, что 3-алкинил- (16) и 4-амино-З-хлорпиридазино-урацилы 20 могут стать предшественниками пирроло[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинов 29. Поскольку 3-хлорпиридазиноурацил 9 легко аминируются в системе ИКНа/окислитель по атому С(4), ожидалось, что продуктами окислительного аминирования соединений 16 будут 4-амино-З-алкинилпроизводные 28. К соединениям 28 могло бы привести и сочетание 4-амино-З-хлорппиридазиноурацилов 20 с 1-алкинами. Циклизация о-аминогетарилацетиленов 28, по нашим предположениям, позволила бы получить желаемые пирролы 29.

Взаимодействие 3-алкинилпиридазинов 16а,М с первичными алкиламинами и А§Ру:МпО» при 0-20 °С неожиданно сопровождается гетероциклизацией и приводит к образованию 1-Я'-2-11-6,8-диметилпирроло [3')2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов 29а-1 (22-85%). Реакция триметилсилилацетилена Ш с пропиламином и окислителем вместо пиррола 291 дает продукт его десилилирования 29]. Попытка получения пиррола 29к со свободной действием

КЫНг в жидком аммиаке и КМпО< на ацетилен Ш при -бО-г-55 °С привела лишь к регенерированию исходного вещества. Соединения 16а4 также не реагируют с KNH2 в этих условиях.

Структура пиррола 29Ь подтверждена данными РСА (рис. 2)""

Рис. 2. Молекулярная структура 6,8-диметил-1-пропил-2-фенил-6,8-диметил-пирроло[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-диона29Ь (приведена кристаллографическая нумерация атомов)

Относительно механизма превращения 16—>29 логично было бы предположить, что образование пирролопиридазинов 29 - результат самопроизвольной гетероциклизации промежуточных о-аминогетарилацетиленов 28. Подобный тандемный процесс 8м"-аминирования с последующей внутримолекулярной циклизацией в условиях классической реакции Чичибабина был описан для 3-этинилпиридина [Reisch J // Вег. 1964, 97, 2713] Однако мы не исключаем возможности протекания данной реакции через енаминный интермедиат 31, поскольку при попытке окислительного аминирования гетарилацетилена 16а пиперидином вместо ожидаемого ациклического аминопроизводного 30 с выходом 20 % был выделен кетон 32 Образование последнего можно объяснить только как результат гидролиза енамина 31.

РСЛ выполнен 3 А. Стариковой (ИНЭОС, г Москва)

Синтез пирролов 29 сочетанием 4-амино-6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов 20 с 1-алкинами оказался менее эффективным. Взаимодействие 4-амино-З-хлорпиридазиноурацила 20а с фенилацетиленом в условиях реакции Соногаширы заканчивается в течение 1 ч и приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой удается выделить лишь пиррол 291 с выходом 21 %. Реакция 4-пропиламинопрозводного 20и с фенилацетиленом протекает более селективно, однако, результат ее зависит от времени проведения опыта. Так, судя по ТСХ исходное вещество исчезает уже по прошествии 30 мин, но в этом случае образуется смесь о-аминогетарилацетилена 28 ^ = Ph, R1 = Рг) и пиррола 29Ь, которую не удается разделить. При увеличении продолжительности реакции до 5 ч единственным ее продуктом является пиррол 29Ь (84 %).

20а, d 28 29Ь4

10: Rl=H(«),Pr(d)

29: R=Ph,Rl=Pr(b);R=Ph,Rl=H(l)

Реагенты и условия: Pd2dbaj - PPhj, K2C03l Cul, DMF, 90-100 oc, Ar

3-Ажинил-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы 16 мы также использовали в синтезе конденсированных тиофенов. Было установлено, что соединения 24a, c, f легко присоединяют бром в растворе в СНСЬ, давая дибромвинильные производные ЗЗа-с, которые при обработке тритиокарбонатом натрия в водном метаноле образуют. 2-R-6.8-диметилтиено[3',2';3,4]пиримидо[4>5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионы 34а,b с выходом 12-21 %.

R

16а,е,Г ЗЗа-с 34а,Ь

33: Я=РЬ (а), я-СцНц (Ь), ТМ5(с) • 34: R=Ph(a),л-C(,HlJ(Ь)

Далее мы предположили, что если иметь в качестве исходного соединения 6,8-диметил-З-

пропаргилоксипиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 35, то его окислительное амини-

рование приведет к оксазинам 37 либо непосредственно, либо через 4-аминопроизводные 36.

Мы нашли, что 3-хлорпиридазиноурацил 9 взаимодействует с пропаргилатом натрия при кипячении в растворе ТГФ, образуя с выходом 35 % искомый продукт 35.

Однако обработка соединения 35 алкиламинами в присутствии окислителя приводит к сложной смеси продуктов, которую не удается разделить и идентифицировать. Изменение порядка введения аминного и алкоксильного заместителей в пиридазиновое кольцо также не дает желаемого результата. Хотя взаимодействие 4-алкиламино-З-хлорпиридазиноурацилов с

пропаргилатом натрия в 1,4-диоксане (кипячение, 30 мин) приводит к образованию 4-алкиламино-3-пропаргилоксипрозводных 36 (29-47 %), циклизация последних в оксазины 37 не протекает. По-видимому, это связано с депротонированием концевой алкинильной группы в исходных молекулах, препятствующим дальнейшему нуклеофильному присоединению аминогруппы по С=С связи

Выводы

1. Установлено, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион способен подвергаться нуклеофильной атаке как по атому С(4) с образованием продуктов нуклеофильного замещения водорода, так и по атому С(3) с образованием БмЛ-продуктов. Направленность нуклеофильной атаки определяется природой используемого нуклеофила и условиями проведения реакции.

2. Показано, что взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с аминирующими агентами в присутствии окислителя в зависимости от природы нуклеофила приводит к образованию продуктов аминодегидрирования (реакция с КМИ* и первичными алкиламинами), аминодехлорирования (реакция с пиперидином) или тандемного

аннелирования пиррольного кольца к исходной гетеросистеме (реакция с ациклическими вторичными алкиламинами).

3. Найдено, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион взаимодействует с карбанионами СН-кислот (малонового эфира, малонодинитрила, нитрометана), образуя продукты нуклеофильного замещения атома хлора в положении 3. В то же время, реакция хлорпиридазиноурацила с алкилметаллами приводит к 4-алкил-3-хлор-1,4-дигидроаддуктам.

4. Впервые осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с 1-алкинами и арилбороновыми кислотами, в результате чего получены ранее неизвестные 3-алкинил- и 3-арилпиридазиноурацилы.

5. Показано, что 3-(алкинил-1)-б,8-диметилпиримидо[4,5ч:]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы подвергаются окислительному аминированию первичными алкиламинами с последующим самопроизвольным замыканием пиррольного кольца и образованием ранее неизвестных 2-К-6,8-диметшширроло[3,Д';3,4]пиримидо[4,5ч;]пиридазин-7,9(6Н,8Н>дионов.

6. Присоединение брома к тройной * связи 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-Дионов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия, приводят к образованию ранее неизвестных

дионов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Гулевская Л В., Горюненко В.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 17. Взаимодействие 6.8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с С-нуклеофилами. // Химия гетероцикл соедин., 2000, № 8, с. 1113-1118.

2. Горюненко В.В., Данг Ван Ши, Гулевская А.В, Пожарский А. Ф. Синтез новых гетероциклических систем и

пирроло[3',2',5,6]пиразино[2,3-й]пиримидина. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г ) Тезисы докладов Екатеринбург УрОРАН,2002,с 142

3 Горюненко В В , Гулевская А.В, Пожарский А Ф Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе 19 Использование 8мН-методологии в синтезе новой гетероциклической системы - пирроло[3',2\3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазина. // Известия АН Сер хим , 2003, № 2, с 422-427

4 Горюненко В В , Гулевская А В , Пожарский А Ф Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе 21 Окислительное аминирование 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6#,8Я>диона./ Известия АН Сер хим, 2004, № 4, с 000

Издательство 0 0 0 «ЦВВР» Лицензия ЛР № 65-36 от 05 08 99 г Сдано в набор 5 05 04 г Подписано в печать 5 05 04 г Формат 60*84 1/16 Заказ №488 Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Оперативная печать Тираж 100 экз Печ лист 1,0 Услпечл 1,0 Типография Издательско-полиграфический комплекс « Биос» РГУ 344091, г Ростов-на-Дону, ул Зорге, 28/2, корп 5 «В», тел 929-516,659-532 Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09 02 98 г

10226

Введение

1. Синтез конденсированных гетероциклов на основе ацетиленов (литературный обзор)

1.1. Синтез конденсированных пирролов

1.1.1. [Ь\-Конденсированные пирролы

1.1.2. [с]-Конденсированные пирролы

1.1.3. [а]-Конденсированные пирролы

1.2. Синтез конденсированных фуранов

1.3. Синтез конденсированных тиофенов

1.4. Синтез конденсированных пиридинов

1.5. Синтез конденсированных пиранов и тиапиранов

1.6. Синтез конденсированных 1,4-диоксанов, оксазинов, тиазинов и пиразинов

1.7. Синтез других конденсированных гетероциклов

2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 3-замещенных

6,8 - диметилпиримидо[4,5 -с] пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-диона

2.1. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с С-нуклеофилами

2.2. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с алкиламинами

2.3. SNn- Гетероциклизации 3-(алкинил-1)- 6,8-Диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

3. Экспериментальная часть

3.1. Физико-химические измерения

3.2. Синтез исходных веществ

3.3. Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с С-нуклеофилами

3.4. Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с аминами

3.5.Синтез пирроло[3\2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинов и тиено[3' ,2' ;3,4]пиримидо[4,5 -с]пиридазинов

Выводы

Гетероциклические соединения, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер," весьма распространены в природе и вызывают значительный интерес по причине биологической активности. Наиболее известными представителями этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1 Н,ЗН)-дион (лумазин) 1 и антибиотики пиримидо[5,4-е]-а5-триазиновой группы -реумицин 2, фервенулин 3 и MSD-92 4. Соединениям 1-4 посвящена большая часть исследований в этой области, в то время как сведения о реакционной способности и методах синтеза других азиноурацилов все еще ограничены. Так, до последнего времени оставались малоизучеными изомерные лумазину пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы, хотя и сообщалось о наличии у некоторых из них биологической активности [1-4].

MeN

N' r N

2 (R=H)

3 (R=Me) О

N Me

Cr^N N Me

Недавно на кафедре органической химии РГУ было установлено [5-10], что 6,8-ди-метилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 5 и его К(2)-оксид 9 обладают свойствами бифункциональных электрофилов и способны к уникальным тандемным и каскадным превращениям SNH-rana, протекающим в большинстве случаев под действием алифатических аминов в присутствии окислителя (например, 5-»6,8 и 9-»10).

NHR nh2(ch2)„nh2 [О] * rch2ch2)2nh hn— nh

О] n-ch2ch2r chr2

Далее для удобства подобные системы мы будем называть азиноурацилами.

Объектом настоящего исследования стал 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 11, в котором, как и в молекуле 5, положительный л-заряд на атоме С(4) (+0.101) несколько выше, чем на С(3) (+0.072), а энергия анионной локализации, отвечающая С(4)-с-комплексу (2.01 Р) ниже, чем для С(3)-а-комплекса (2.70Р) (метод МОХ). Подобное л-электронное распределение в сочетании с возможностью замещения как атома хлора, так и водорода в положении 4, делает соединение 11 весьма привлекательным субстратом, особенно для различного рода гетероциклизаций.

В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов endo-dig-циклизации, так и гетероциклов с экзоциклической С=С связью {exo-dig-циклизация):

Нам казалось, что подобный подход можно применить и в случае 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. Исходя из этого, целью настоящей работы стал синтез алкинилпроизводных 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона и изучение реакций гетероциклизации на их основе.

Проведенные нами исследования показали, что соединение 11 подвергается окислительному аминированию по положению 4, сохраняя атом хлора, а при действии С-нуклеофилов, как правило, вступает в SN'pso-peaKUHH, в том числе и катализируемое палладием кросс-сочетание с 1-алкинами. R

Nu = NH, О, S и др. X = Н или другая уходящая группа

Схема 1

NHR О

RNH2

MeN д

11

13

Rl = Alk, Ar, SiMe

12

R = H, Alk 3

Полученные 4-амино-З-хлор- и 3-алкинилпиридазиноурацилы 12,13 были введены в гетероциклизации, приводящие к образованию ранее неизвестных пирроло- и тиеносодержащих гетеросистем 14, 15 - близких структурных аналогов некоторых природных птеридинов, например, пигмента рассаптеридина желтого 16 и метаболита молибденового кофактора - уротиона 17.

О о

II н || SMe v'rVVo

О N N ft Н2*Г ^Г ЛЧ S

СН2

1б (СНОН)з 1?

СН2ОН

Диссертационная работа состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Поскольку нуклеофильное замещение в пиридазинах уже достаточно полно обобщено [11-14], в диссертации представлен обзор, посвященный использованию производных ацетилена в синтезе конденсированных гетероциклов.

Выводы

1. Установлено, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион способен подвергаться нуклеофильной атаке как по атому С(4) с образованием продуктов нуклеофильного замещения водорода, так и по атому С(3) с образованием SN'pso-npo;jyKTOB. Направленность нуклеофильной атаки определяется природой используемого нуклеофила и условиями проведения реакции.

2. Показано, что взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с аминирующими агентами в присутствии окислителя в зависимости от природы нуклеофила приводит к образованию продуктов аминодегидрирования (реакция с KNH2 и первичными алкиламинами), аминодехлорирования (реакция с пиперидином) или тандемного SNH-SN'pso-процесса аннелирования пиррольного кольца к исходной гетеросистеме (реакция с ациклическими вторичными алкиламинами).

3. Найдено, что 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион взаимодействует с карбанионами СН-кислот (малонового эфира, малонодинитрила, нитрометана), образуя продукты нуклеофильного замещения атома хлора в положении 3. В то же время, реакция хлорпиридазиноурацила с алкилметаллами приводит к 4-алкил-3-хлор-1,4-дигидроаддуктам.

4. Впервые осуществлены катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с 1-алкинами и арилбороновыми кислотами, в результате чего получены ранее неизвестные 3-алкинил- и 3-арилпиридазиноурацилы.

5. Показано, что 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы подвергаются окислительному аминированию первичными алкиламинами с последующим самопроизвольным замыканием пиррольного кольца и образованием ранее неизвестных l-R'-2-R-6,8-диметилпирроло[3\2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

6. Присоединение брома к тройной связи 3-(алкинил-1)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия, приводят к образованию ранее неизвестных 2-К-6,8-диметилтиено[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазин-7,9(6Н,8Н)-дионов.

1. Nishikawa N., Shimakawa H., Inada Y., Shibouta Y., Kikuchi S., Yurugi S., Oka Y. // Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 2057.

2. Mizuta E., Nishikawa K., Omura K., Oka Y. // Chem. Pharm. Bull. 1976,24, 2078.

3. Billings В. K., Wagner J. A., Cook P. D., Castle R. N. // J. Heterocyclic Chem. 1975,12,1221.

4. Bhuyan P. J., Leknok К. C., Sandu J. S. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1793-1794.

5. Гулевская А. В., Беседин Д. В., Пожарский А.Ф. // Известия РАН. Сер. хим.1999, 1161-1164.

6. Besedin D. V., Gulevskaya А. V., Pozharskii A. F. // Mendeleev Commun. 2000, 150-151.

7. Gulevskaya A. V., Besedin D. V., Pozharskii A. F., Starikova Z. A. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5981-5983.

8. Беседин Д. В., Гулевская А. В., Пожарский А.Ф. // Химия гетероцикл. соедин.2000, 1403-1408.

9. Gulevskaya А. V., Pozharskii A. F., Besedin D. V., Serduke О. V., Starikova Z. А. // Mendeleev Commun. 2002, 157-159.

10. Gulevskaya A. V., Serduke О. V., Pozharskii A. F., Besedin D. V. // Tetrahedron 2003, 59, 7669-7679.

11. Пожарский А.Ф., Гулевская А. В. // Химия гетероцикл. соедин. 2001, 16111640.

12. Tisler М., Stanovnik В. // Adv. Heterocycl. Chem., 1968, 9, 211.

13. Tisler M., Stanovnik B. // Adv. Heterocycl. Chem., 1979, 24, 363.

14. Tisler M., Stanovnik B. // Adv. Heterocycl. Chem., 1990, 49, 385.

15. Castro С. E., Stephens R. D. // J. Org. Chem. 1963,28, 2163.

16. Stephens R. D., Castro С. E. // J. Org. Chem. 1963,28, 3313-3315.

17. Sonogashira K., Tohda Y., Hagihara N. // Tetrahedron Lett. 1975, 4467-4470.

18. Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160.

19. Campbell I. B. In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235.

20. Rudisill D. E., Stille J. K. // J. Org. Chem. 1989,54 (25), 5856-5866.

21. Martorell G., Garsia-Raso A., Saa J. M. // Tetrahedron Lett. 1990, 3/(16), 23572360.

22. Brown H. С., Bhat N. G., Srebnik M. // Tetrahedron Lett. 1988, 29(22), 2631-2634.

23. Miyaura N., Suzuki A. // Chem. Rev. 1995, 95(7), 2457-2483.

24. Li J. J., Gribble G. W. Palladium in Heterocyclic Chemistry. A Guide for the Synthetic Chemist. Tetrahedron Organic Chemistry Series; volume 20. Amsterdam, 2002, 413 p.

25. Castro С. E., Gaughan E. J., Owsley D. C. // J. Org. Chem. 1966,31, 4071-4078.

26. Castro С. E., Havlin R., Honwad V. K., Malte A., Moje S. // J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91, 6464-6470.

27. Василевский С. Ф., Анисимова Т. В., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1983, (3), 688-690.

28. Amatore С., Blart Е., Genet J. P., Jutand A., Lemaire-Audoire S., Savignae M. // J. Org. Chem. 1995, 60(21), 6829-6839.

29. Larock R. C., Yum E. K. // J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113(11), 6689-6690.

30. Larock R. C., Yum E. K., Refvik M. D. // J. Org. Chem. 1998, 65(22), 7652-7662.

31. Jeschke Т., Wensbo D., Annby U., Gronowitz S., Cohen L. A. // Tetrahedron Lett. 1993,54, 6471-6474.

32. Ma C., Liu X., Flippen-Anderson J., Yu S., Cook J. M. // J. Org. Chem. 2001, 66(13), 4525-4542.

33. Larock R. C. // J. Organomet. Chem. 1999,576,111-124.

34. Ujjainwalla F., Warner D. // Tetrahedron Lett. 1998,39, 5355-5358.

35. Park S. S., Choi J.-K., Yum E. К., Ha D.-C. // Tetrahedron Lett. 1998,59, 627-630.

36. Kang S. K., Park S. S., Kim S. S., Choi J.-K., Yum E. K. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4379-4382.

37. Smith A. L., Stevenson G. L., Swain C. J., Castro J. L. // Tetrahedron Lett. 1998,39, 8317-8320.

38. Castro С. E., Havlin R., Honwad V. K., Malte A., Moje S. // J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91(23), 6464-6470.

39. Шварцберг M. С., Василевский С. Ф., Приходько Т. А. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1982, 2524-2527.

40. Ezguerra J., Pedregal С., Lamas С., Barluenga J., Perez M., Garcia-Marten M. A., Gonzalez J. M. // J. Org. Chem. 1996, 67(17), 5804-5812.

41. Iritani K., Matsubara S., Utimoto K. // Tetrahedron Lett. 1988,29(15), 1799-1802.

42. Arcadi A., Cacchi S., Marinelli F. // Tetrahedron Lett. 1989,30, 2581-2584.

43. McDonald F. E., Chatterjee A. K. // Tetrahedron Lett. 1997,38(44), 7687-7690.

44. Rodriguez A. L., Koradin C., Dohle W., Knochel P. // Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39(14), 2489-2490.

45. Yasuhara A., Kanamori Y., Kaneko M., Numata A., Kondo Y., Sakamoto T. // J. Chem. Soc., Perkin I, 1999, 529-534.

46. Шварцберг M. С., Мороз А. А., Пискунов А. В., Будзинская И. A. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1987, (И), 2517-2523.

47. Баранов И. И., Феденок JI. Г., Поляков Н. Э., Шварцберг М. С. // Известия РАН. Сер. хим. 2001,1585-1589.

48. Kumur V., Dority J. A., Bacon E. R., Singh В., Lesher G. V. // J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6995-6998.

49. Taylor E. C., Katz A. H., Salgado-Zamora H. // Tetrahedron Lett. 1985, 26(48), 5963-5966.

50. Mahanty J. S., De M., Das P., Kundu N. G. // Tetrahedron 1997,53, 13397-13418.

51. Kondo Y., Kojima S„ Sakamoto T. //J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6507-6511.

52. Кляцкая С. В., Третьяков Е. В., Василевский С. Ф. // Известия РАН. Сер. хим. 2002,(1), 128-131.

53. Романов В. С., Мороз А. А., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1985,(5), 1090-1094.

54. Fujiwara I., Fukutani Y., Sano H., Maruoka К., Yamamoto H. // J. Amer. Chem. Soc. 1983,105(24), 7177-7179.

55. Arcadi A., Cacchi S., Fabrizi G., Marinelli F. // Synlett 2000,3, 394-396.

56. Cacchi S., Fabrizi G., Lamba D., Marinelli F., Parizi L. M. // Synthesis 2003, (5), 728-734.

57. Cacchi S., Carnicelli V., Marinelli F. // J. Organomet. Chem. 1994, 475, 289-296.

58. Cacchi S., Fabrizi G., Marinelli F., Moro L., Pace P. // Synlett 1997, 1363-1366.

59. Saulnier M. G., Frennesson D. В., Deshpande M. S., Vyas D. M. // Tetrahedron Lett. 1995,36, 7841-7844.

60. Collini M. D., Ellingboe J. M. // Tetrahedron Lett. 1997,38(46), 7963-7966.

61. Amatore C., Blart E., Genet J. P., Jutand A., Lemaire-Audoire S., Savignac M. // J. Org. Chem. 1995, 60, 6829-6839.

62. Fagnola M. С., Candiani I., Visetin G., Cabri W., Zarini F., Mognelli N., Bedeschi A. // Tetrahedron Lett. 1997,38, 2307-2310.

63. Znang H.-C., Ye H., Moretto A. F., Brumfield К. K., Maryanoff В. E. // Org. Lett. 2000,2, 89-92.

64. Iritani K., Matsubara S., Utimoto K. // Tetrahedron Lett. 1988, 29,1799-1802.

65. Cacchi S., Fabrizi G., Pace P.//J. Org. Chem. 1998, 63(4), 1001-1011.

66. Kojima S., Yamamoto Y. // Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41(17), 3230-3233.

67. Yasuhara A., Kaneko M., Sakamoto T. // Heterocycles 1998, 48, 1793-1799.

68. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. // Heterocycles 1984,22, 1347-1350.

69. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. // Heterocycles 1988, 27, 2225-2249.

70. Tischler A. N., Lanza T. // Tetrahedron Lett. 1986,27,1653-1656.

71. Reisch J. // Ber. 1964, 97, 2713-2718.

72. Burns В., Grigg R., Sridharan V., Worakun T. // Tetrahedron Lett. 1988, 29, 43254328.

73. Burns В., Grigg R., Sridharan V., Stevenson P., Sukirthalingam S., Worakun T. // Tetrahedron Lett. 1989,30, 1135-1138.

74. Luo F. Т., Wang R.-T.// Heterocycles 1991,32, 2365-2372.

75. Majumdar К. C., Das V., Jana N. K. // J. Org. Chem. 1998, 65(11), 3550-3553.

76. Ftilep G., Haider N. // Molecules, 1998,3,10-15.

77. Василевский С. Ф., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1990, (9), 2089-2093.

78. Василевский С. Ф., Поздняков А. В., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1985, (6), 1367-1370.

79. Василевский С. Ф., Анисимова Т. В., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1983, 688-690.

80. Kundu N. G., Khan М. W., Mukhopadhyay R. // Tetrahedron 1999, 55, 1236112376.

81. Shvartsberg M. $., Ivanchikova J. D., Lebedeva N. I. // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5757-5760.

82. Newhouse B. J., Bordner J., Augeri D. J., Litts C. S., Kleinman E. F. // J. Org. Chem. 1992,57(25), 6991-6995.

83. Kel'in A. V., Sromek A. W., Gevorgyan V. // J. Amer. Chem. Soc. 2001, /23(9), 2074-2075.

84. Roesch K. R., Larock R. C. // J. Org. Chem. 2001, 66(2), 412-420.

85. Kusama H., Takaya J., Iwasawa N. // J. Amer. Chem. Soc. 2002, 124(39), 1159211593.

86. Trost В. M., Pedregal C. // J. Amer. Chem. Soc. 1992,114, 7292-7294.

87. Li Y., Marks T. J. // J. Amer. Chem. Soc. 1996,118(3), 707-708.

88. Villemin D., Goussu D. // Heterocycles 1989, 29, 1255-1261.

89. Monteiro N. Balme G. // Synlett 1998, 746-747.

90. Monteiro N., Arnold A., Balme G. // Synlett 1998, 1111-1113.

91. Lutjens H., Scammells P. J. // Synlett 1999,1079-1081.

92. Arcadi A., Marinelli F., Cacchi S. // Synthesis 1986, (9), 749-751.

93. Irone M., Carson M. W., Frontier A. J., Panishefsky S. J. // J. Amer. Chem. Soc. 2001,123(9), 1878-1889.

94. Kundu N. G., Pal M., Mahanty J. S., Dasgupta S. K. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 41-42.

95. Kundu N. G., Pal M., Mahanty J. S., De M. // J. Chem. Soc., Perkin I, 1997, 28152820.

96. Fancelli D., Fagnola M. C., Severino D., Bedeschi A. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2311-2314.

97. Reid W. // Angew. Chem. 1958, 70, 273.

98. Котляревский И. Jl., Мясникова Р. Н., Варламова М. И. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1971, 202-203.

99. Houpis I. N., Choi W. В., Reider P. J., Molina A., Churchill H., Lynch J., Volante R. P. // Tetrahedron Lett. 1994,35, 9355-9358.

100. McGuigan C., Yarnold C. J., Jones G., Velezquez S., Barucki H., Brancale A., Andrei G., Snoeck R., DeClercq E., Balzarin J. // J. Med. Chem. 1999, 42, 44794484.

101. Arcadi A., Cacchi S., Rosario M. D., Fabrizi G., Marinelli F. // J. Org. Chem. 1996, 61, 9280-9288.

102. Hu Y., Zhang Y., Yang Z., Fathi R. // J. Org. Chem. 2002, 67(7), 2365-2368.

103. Lutjens H., Scammells P. J. // Synlett 1999, 1079-1081.

104. Котляревский И. Л., Мясникова Р. Н., Варламова М. И. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1971, (1), 202-203.

105. Reidiker М., Schwartz J. // J. Ашег. Chem. Soc. 1982,104(21), 5842-5844.

106. Luo F.-T., Schreuder J., Wang R.-T. // J. Org. Chem. 1992,57(8), 2213-2215.

107. Kundu N. G., Pal M. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 86-88.

108. Lesniak T. // Roszniki Chem. 1964,38, 1923 CA 1965, 62, 9090h.

109. Menisumi Y., Murabayachi O. // Tetrahedron Lett. 1969,1971.

110. Malte A. M., Castro С. E. // J. Amer. Chem. Soc. 1967,89(25), 6770-6771.

111. Flynn B. L., Verdier-Pinard P., Hamel E. // Org. Lett. 2001,5, 651.

112. Larock R. C., Yue D. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6011-6013.

113. Yue D., Larock R. C. //J. Org. Chem. 2002, 67(6), 1905-1909.

114. Armengol M., Joule J. A. // J. Chem. Soc. Perkin 1, 2001, (2), 154-158.

115. Buchwald S. L., Fang Q. // J. Org. Chem. 1989, 54(12), 2793-2797.

116. Anderson P. N. Sharp J. T. // J. Chem. Soc. Perkin 1, 1980, 1331-1334.

117. Приходько Т. А., Василевский С. Ф., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1984, (11), 2602-2604.

118. Kanekiyo N., Kuwada Т., Choshi Т., Nobuhiro J., Hibino S. // J. Org. Chem. 2001, 66(26), 8793-8798.

119. Numata A., Kondo Y., Sakamoto T.//Synthesis 1999, (2), 306-311.

120. Wu G., Geib S. J., Rheingold A. L., Heck R. F. // J. Org. Chem. 1988,55(14), 32383241.

121. Roesch К. V., Larock R. C. // J. Org. Chem. 1998, 65(16), 5306-5307.

122. Roesch К. V., Zhang H., Larock R. C. // J. Org. Chem. 2001, 66(24), 8042-8051.

123. Roesch К. V., Larock R. C. // J. Org. Chem. 2002, 67(1), 86-94.

124. Huang Q., Hunter J. A., Larock R. C. // J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3437-3444.

125. Larock R. C., Yum E. K., Doty M. J., Sham К. К. C. // J. Org. Chem. 1995, 60(11), 3270-3271.

126. Bae J. W., Lee S. H., Cho Y. J., Hwang H.-J., Yoon С. M. // Tetrahedron Lett. 2000, 5899-5902.

127. Takahashi Т., Tsai F.-Y., Kotora M. // J. Amer. Chem. Soc. 2000, /22(20), 49944995.

128. Maassarani F., Pfeffer M., Le Borgne G. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, (8), 565-567.

129. Beydoum N., Pfeffer M. // Synthesis 1990, (8), 729-731.

130. Pfeffer M., Rotteveel M. A., Le Borgne G., Fischer J. // J. Org. Chem. 1992, 57(7), 2147-2154.

131. Easton N. R., Cassady D. R. // J. Org. Chem. 1962,27, 4713-4714.

132. Leaver D., Gibson W. K., Vass J. D. R. // J. Chem. Soc. 1963, 6053.

133. Batu G., Stevenson R. // J. Org. Chem. 1980, 45(8), 1532-1534.

134. Kundu N. G., Pal M. //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, (1), 86-88.

135. Liao H.-Y., Cheng C.-H. // J. Org. Chem. 1995, 60(12), 3711-3716.

136. Larock R. C., Doty M. J., Han X. // J. Org. Chem. 1999, 64(24), 8770-8779.

137. Шварцберг M. С., Василевский С. Ф., Анисимова Т. В., Герасимов В. А. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1981, (6), 1342-1348.

138. Иванчикова И. Д., Усубалиева Г. Э., Счастнев П. В., Мороз А. А., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1992, (6), 2138-2146.

139. Letsinger R. L., Offendahl Е. N., Nazy J. R. // J. Amer. Chem. Soc. 1965, 87(4), 742-749.

140. Biagetti M., Bellina F., Carpita A., Stabile P., Rossi R. // Tetrahedron 2002, 55(25), 5023-5038.

141. Dostal W., Heinisch G., Lotsch G. //Monatsh. Chem. 1988,119, 751-759.

142. Jia C., Piao D., Kitamura Т., Fujiwara Y. // J. Org. Chem. 2000, 65(22), 7516-7522.

143. Мжельская M. А., Мороз А. А., Шварцберг M. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1991, (7), 1656-1659.

144. Spencer J., Pfeffer M. // J. Org. Chem. 1995, 60(4), 1005-1012.

145. Chowdhury C., Kundu N. G. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 1067-1068.

146. Chowdhury C., Chaudhuri G., Guha S., Mukherjee A. K., Kundu N. G. // J. Org. Chem. 1998, 63(6), 1863-1871.

147. Labrosse J.-R., Lhoste P., Sinou D. // J. Org. Chem. 2001, 66(20), 6634-6642.

148. Labrosse J.-R., Lhoste P., Sinou D. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9025-9028.

149. Kundu N. G., Chaudhuri G., Upadhyay A. // J. Org. Chem. 2001, 66(1), 20-29.

150. Iwanami Y. // Nippon Kagaku Zasshi 1962,83, 593 CA 1963, 59, 5153c.

151. Barluenga J., Aznar F., Liz R., Cabal M.-P. // Synthesis 1985, (3), 313-314.

152. Iwai I., Hiraoka T. // Chem. Pharm. Bull. 1963,11, 1564.

153. Iwai I., Hiraoka T. // Chem. Pharm. Bull. 1964,12(7), 813-820.

154. Richter V. V. // Ber. 1883,16, 677-683.

155. Schofield K., Swain T. // J. Chem. Soc. 1949, 2393-2399.

156. Василевский С. Ф., Шварцберг М. С. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1983, (7), 1686.

157. Иванчикова И. Д., Мясникова Р. Н., Шварцберг М. С. // Известия РАН. Сер. хим. 2001, (9), 1590-1594.

158. Шварцберг М. С., Иванчикова И. Д., Василевский С. Ф. // Известия РАН. Сер. хим. 1998, (10), 2027-2030.

159. Белецкая И. И. Химия карбаниднов. М.: Знание, 1978, 64 с.

160. Klemm L. Н., Muchiri D. R., Louris J. N. // J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 11351140.

161. Klemm L. H., Muchiri D. R., Anderson M., Salbador W., Ford J. // J. Heterocyclic Chem. 1994,31, 261-263.

162. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984, 393.

163. Tsuj J. Palladium Reagents and Catalysts. Innovations in Organic Synthesis. Wiley, New York, 1995, p.168.

164. Колхаун X. M., Холтон Д., Томпсон Д., Твиг М. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. Химия, Москва, 1989, с.49.

165. Ван дер Плас X. // Химия гетероцикл. соедин. 1987,1011-1027.

166. Chupakhin О. N., Charushin V. N., Van der Plas H. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen-, Academic Press: San Diego, 1994.

167. Silverstein R. M., Bassler G. C. Spectrometric Identification of Organic Compounds, 2d ed., Wiley, New York, 1968, p.144.

168. Stanforth S. P. // Tetrahedron 1998,54, 263-303.

169. Katritzky A. R., Pozharskii A. F. Handbook of heterocyclic chemistry, 2nd ed., Elsevier, Amsterdam, 2000, p.63, 74-75.

170. Химия ацетиленовых соединений. Под ред. Г. Г. Вийе. Пер. с англ. Москва: Химия, 1973,416 с.

171. Pfleiderer W., Ferch Н. // Ann., 1958, 615, 48-52.