Реакции нуклеофильного замещения в нитроаренах в синтезе фторсодержащих бензазолов и бензазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Жумабаева, Гульзар Акуновна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЖУМАБАЕВА Гульзар Акуновна
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В НИТРОАРЕНАХ В СИНТЕЗЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ БЕНЗАЗОЛОВ И БЕЮАЗИНОВ
Специальность 02 00 ОЗ-Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
□ОЗг
Екатеринбург 2008
003164947
Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета - УПИ
Научный руководитель-
академик
Чупахин Олег Николаевич
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор
Краюшкин Михаил Михайлович
(ИОХ им Н Д Зелинского РАН, г Москва)
доктор химических наук, вне Бургарт Янина Валерьевна (ИОСим И Я Постовского УрО РАН, г Екатеринбург)
Ведущая организация
Институт органической химии Уфимского научного центра РАН
Защита состоится « 25 » февраля 2008 г В 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в Уральском государственном техническом университете - УПИ по адресу 620002, г Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002, Екатеринбург К-2, Мира, 19, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета университета
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета
Автореферат разослан » января 2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета, с н с, кандидат химических наук
Поспелова Т А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Химия фторсодержащих соединений - одна из динамично развивающихся отраслей органического синтеза Многие фторорганические соединения проявляют высокую биологическую активность, достаточно отметить фторхинолоны, хорошо известные на мировом фармацевтическом рынке как высокоэффективные антибактериальные препараты, противоопухолевые - 5-фторурацил и его нуклеозиды, противогрибковый - флюконазол, антималярийный - 5-фторпримахин, фторсодержащие хиноксалины - новый класс ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, обладающие анти-ВИЧ активностью (Патент США 5723461, Европейский патент 708093) Необычные свойства фто-рорганических соединений, их повышенная растворимость в лтгадах, легкость проникновения через клеточные мембраны и способность ингибировать специфические энзимы привлекают внимание химиков и биологов Интерес к фторированным азагетероциклам значительно возрос в связи с выявлением аналогий между фторсодержащими аренами и урацилами (например, 2,4-дифтортолуолом и тимином), - как в характере распределения электронной плотности в молекулах, так и способности атома фтора к образованию водородных связей Б Н, определяющих комплиментарность взаимодействия нуклеиновых оснований Анализ литературных данных, а также результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, показывают, что разработка новых методологий синтеза фторсодержащих азагетероциклов как потенциальных биологически активных соединений является актуальным и перспективным направлением исследования
В последние два десятилетия методология нуклеофильного замещения водорода (в»") становится все более значимым инструментом построения и функционализации аренов и ге-таренов В настоящее время накоплен значительный материал, показывающий широкие синтетические возможности 8мН-реакций Особенно важна роль 8»н-реакдий в тех случаях, когда вытеснение атома (атомов) водорода под действием нуклеофилов происходит при наличии в кольце легко уходящих групп, - это увеличивает индекс функционализации, создает предпосылки для построения конденсированных структур Циклизации, включающие стадию нуклеофильного замещения водорода в ряду электронодефицитных нитроаренов, являются эффективным методом построения конденсированных гетероцикяов
Автор выражает искреннюю благодарность академику В Н Чарушину икхн, с н с С К Котовской за постоянную помощь и поддержку в работе
\
В данной работе впервые сделана попытка применения методологии нуклеофильного замещения водорода (вы") для построения неизвестных ранее фторсодержащих бензазолов и бензазинов, в частности индолов, хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 04-03-96090_а, 05-03-33 Ш_а и 05-03-32792_а), Совета по грантам Президента РФ (программа государственной поддержки ведущих научных школ, грант НШ-9178.2006 3) и программы ВК. НЕ (грант ОФБ ВР2М05)
Цель работы Изучение конкурентных процессов нуклеофильного замещения водорода и фтора в нитроаренах, поиск условий реализации схем элиминадионного (викариозно-го) и окислительного замещения водорода с целью разработки методов направленного синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов, предназначенных для тестирования в качестве биологически активных веществ Научная новизна.
Реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода в 3-фторнитроаренах под действием викариозного нуклеофила - хлорметилфенилсульфона, позволившие осуществить синтез ранее недоступных фторсодержащих 2-арил- и 3-сульфонилиндолов, а также хино-лин-2,3-дикарбоксилатов
Впервые в ряду фторсодержащих нитроаренов реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода и циклоконденсации с участием нитрогруппы, открывшие путь к синтезу ранее неизвестных 5- и 7-фторзамещенных 3-амино-1,2,4-бензотриазинов
Показано, что в зависимости от природы заместителя Я и условий реакции в результате конкурентных и Зм'^-процессов в 4-Я-замещенных 3-фторнитробензолах образуются 5-фтор и (или) 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины
Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов, получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования
Практическое значение работы. Разработаны методы получения ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов. 2-арилиндолов, 3-сульфонилиндолов, хинолин-2,3-дикарбоксилат-М-оксидов, хинолин-2,3-дикарбоксилатов, 3-амино-1,2,4-бензотриазинов и 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов В результате биологических испытаний найдены соединения, обладающие выраженной противовирусной и умеренной туберкулостатической активностью Результаты исследования подтверждают целесообразность поиска биологически активных соединений в рядах фторсодержащих бензазолов и бензазинов, а, следовательно, и поиск новых подходов и эффективных методов их получения
Апробация работы. Результаты работы были представлены 19th International Conference on Antiviral research (Puerto Rico, USA, 2006), 3-я Международная конференция "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка, 2006), Всероссийская конференция "Техническая химия Достижения и перспективы", (Пермь, 2006), Всероссийская IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва, 2006), Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007), X Молодежная конференция по органической химии (Уфа, 2007)
Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 3 статьях и 7 тезисах докладов на международных и российских конференциях
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 стр. и включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложения, в которых приведены данные рентгеноструктурного анализа для синтезированных соединений
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Бензазолы и бензазины: методы синтеза и биологическая активность (литературный обзор)
Представлен обзор литературных данных по методам получения и биологической активности нефторированных бензазолов (индолов) и бензазинов (хинолинов и бензотриази-нов), а также имеющиеся ограниченные сведения о фторсодержащих производных — аналогах соединений, изучаемых в данной работе
2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроареиах
Эффективным способом функционализации электронодефицитных нитроаренов является нуклеофильное замещение водорода (SuH) - ключевая стадия синтеза для построения конденсированных соединений на их основе С одной стороны, нитрогруппа, активирует ароматический субстрат к нуклеофильной атаке, с другой стороны, сама может участвовать в формировании гетероцикла Это обстоятельство позволяет использовать нитроарены для синтеза бензаннелированных азолов или азинов путем нуклеофильного замещения водорода (SnH) в элиминационном (викариозном) или окислительном вариантах
В окислительной версии нуклеофильное замещение водорода протекает с участием внешнего окислителя по схеме «присоединение — окисление» Snh(AO), тогда как викариоз-ное замещение реализуется по схеме «присоединение - отщепление» SnH(AE) В этом случае
роль окислителя, уносящего из промежуточного о^-аддукта пару электронов, выполняет встраиваемая в интермедиат вспомогательная группа А, уходящая в виде аниона. Преимуществом методологии является то, что в случае нитроаренов обе версии 8ыН-реак1щй позволяют сохранить атомы фтора, что открывает широкие возможности для дальнейших превращений
»-+ I
^ окислитвльныи вариант
3МН(АЕ)
элиминационный вариант
W- электроноакцепторная группа (N02, N0), А- вспомогательная группа (С1, СЫ, ОАг, ЭАг и др), К- активирующий заместитель (ЭОгРИ, вРИ, СМ и др )
В данной работе объектами исследования бьши выбраны фторнитробензолы 1-3 и замещенные фторнитробензолы 4-6, содержащие остатки спиртов и циклоалкиламинов
3,4-Дифторнитробензол 1 получали из ортяо-дифторбензола В результате /рльзаме-щения фтора в нитробензолах 1-3 спиртами в присутствии №ОН или циклоалкиламинами в ДМСО синтезированы фторзамещенные нитроарены 4-6 - кшочевые интермедиаты для синтеза целевых соединений.
Введение атома фтора в нитроарены существенно изменяет их реакционную способность В работе исследованы процессы нукпеофильного замещения водорода и фтора в элек-тронодефицитных фторнитроаренах различного строения и найдены методы построения на их основе ранее недоступных фторгетероциклов индолов 7, хинолинов 8 и 1,2,4-бензо-триазинов 9.
2.1. Реакции викариозного нуклеофнльного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов
Как уже упоминалось, викариозное нуклеофильное замещение водорода, является эффективным способом функционализации аренов и синтеза гетероциклических систем, благодаря возможности введения заместителей в ориго-положение к нитрогруппе
сюн^ОАН.
2 2 1,46-е
кон, дмсо
Н С1
Жнзо2с6н5
106-е . +
126-е (60-70%)
11б-е
1 Я = Р, 4,10-12 Г? = ОСН, (б), I* » ОС2Н5 (в), I* = 0-л-С3Н7 (г), Я = 0-/-С3Н7 (д),
я=-|д-(сн2)2о(снг)2(е)
В работе исследовано поведение 3,4-дифторнитробензола 1 и 4-К-3-фторнитробензо-лов 4б-е в реакциях с викариозным агентом - хлорметилфенилсульфоном Реакции 4-11-3-фторнитробензолов 4б-е протекают в мягких условиях в ДМСО в присутствии КОН при комнатной температуре В результате селективного замещения атома водорода Н(6) в орто-положении к нитрогруппе единственными продуктами реакции являются 4-К-6-фенилсуль-фонилметил-3-фторнитробензолы 12б-е с выходами 60-70%. В данном случае процесс сопровождается образованием а-галоген-карбаниона [СЮГБОгСбНз], который генерируется
непосредственно в реакционной массе - под действием основания на СН-кислоту в присутствии ароматического нитросоединения. Образовавшийся а-адцукт 10б-е превращается в ор-то-нитробензолсульфон 12б-е вследствие 1,2-гидридного сдвига, согласованного с уходом аниона СГ, и индуцированного основанием /^-элиминирования хлористого водорода.
В спектрах ЯМР 'Н соединений 12б-е наблюдаются сигналы протонов: Н(5) в области 5 7.0-7.8 м.д. и Н(2) в области 5 7.6-7.9 м.д. в виде характерных дублетов с КССВ 4./н(5)лз) = 8.2-8.8 Гц и 3/н(2)лз)= 10.1-11.4 Гц.
Рентгеноструктурный анализ 4-морфолино-б-фенилсульфонилметил-З-фторанилина 13е, полученного восстановлением нитропроизводного 12е, подтвердил селективное замещение атома водорода Н(6) в о^яго-положении к нитрогруппе на метилфенилсульфоновую группу и показал взаимное пространственное расположение бензольных ядер, а также мор-фолинового фрагмента (рис. 1).
Рис. 1. Структура 4-морфолино-6-фенилсульфонилметил-3-фторанилина 13е
Получить продукт викариозного замещения водорода в реакции 3,4-дифторнитро-бензола 1 с хлорметилфенилсульфоном не удалось. Существенную роль в этом случае играют, по-видимому, несогласованные эффекты атомов фтора в орто-положении друг к другу; в результате доминирующим процессом оказывается ¡рто-замещение фтора в положении-4 на т£>е/и-бутоксигруппу.
Что касается викариозного нуклеофильного замещения водорода в 3-фторнитроаре-нах, то эти реакции протекают региоселективно и могут рассматриваться как эффективный метод синтеза 4-К-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов 12б-е.
2.2. Синтез фторсодержащих индолов
Известно, что индольный цикл является структурным фрагментом многих лекарственных препаратов, широко использующихся в медицине (арбидол, индометацин, суматрип-тан и др) В этой связи, в работе уделено внимание поиску методов синтеза фторсодержащих индолов на основе ключевых продуктов викариозного нуклеофильного замещения -4-Я-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов 12б-е
12б-е
RYY"s°2ph
13б-е (59-70%) .SO-Ph
RyY^so2PH
F^-^N^HAr 14-166-е
H
17-196-е
VW 2 YVl
20б-е (66-88%), 21б-г,е (26-55%), 226-д (50-80%)
Реагенты и условия: г Sn, МеОН, HCl, и ArCHO, NaOH, ДМСО, да Na0H/(-PhSO2"),
NH4C1
№ R Ar № R Ar
206 ОСНз 4-F-C6K,CHO 21в OC2Hs 3,4-flH-F-C6H3CHO
20в ОС2Н5 4-Г-СбН4СНО 21r O-«-C3H. 3,4-«H-F-C6H3CHO
20г О-Я-С3Н7 4-F-C6H4CHO 21e -N-(CH2)20(CH2)2- 3,4-ди-К-С6Н3СНО
20д О-г-СзН, 4-F-CsH4CHO 226 OCH3 4-CF3-C6H4CHO
20е -N-(CH2)20(CH2b- 4-F-C6E,CHO 22B OC2H5 4-CF3-C6H4CHO
216 ОСН3 3,4-ди-Р-СбНзСНО 22д О-г-СзН, 4-CF3-C6H4CHO
Восстановлением нитрогруппы в ортио-нитробензолсульфонах 12б-е металлическим оловом в метаноле с соляной кислотой получены с выходами 59-70% 4-К-б-фенилсульфо-нилметил-3-фторанилины 136-е, которые при взаимодействии с фторсодержащими бензаль-дегидами в присутствии избытка щелочи легко образуют основания Шиффа 14-166-е В результате последующей внутримолекулярной циклизации, сопровождающейся элиминированием фенилсульфинат аниона, получены 2-арилиндолы 20-226-е с выходами 26-88% В спектрах ЯМР 'Н соединений 20-226-е наблюдаются сигналы протонов Н(4) в области 8 7 027 20 м д и Н(7) в области 5 7 06-7 28 м д в виде дублетов с КССВ 4УН(4)Р(6) = 5 8-8 5 Гц и 3./Н(7), вд = 8 6-10 7 Гц Сигналы метановых протонов Н(3) индольного кольца находятся в
области 6 58-6.74 м д, а сигналы N11 протонов - в виде уширенного синглета в области 11 09-11 41 мд
Фторсодержащие 3-сульфонилиндолы 24б-с получены из 4-Я-6-фенилсульфонилме-тил-3-фторанилинов 13б-е. При кипячении в оршо-муравьином эфире в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образуются имвдаты 23б-е с выходами 54-85% Катализируемая основанием внутримолекулярная циклизация имидатов 23б-е протекает в мягких условиях в основной среде с образованием фторсодержащих 3-сульфонилиндолов 24б-е (7080%) В спектрах ЯМР 'Н соединений 24б-е наблюдаются сигналы протонов. Н(4) в области 5 7.30-7,32 м д и Н(7) в области 5 7.21-7.25 м д в виде дублетов с КССВ 47Н(4)дб) = 7 5-8 3 Гц и 3/н(7), кб)= Ю 8-12 3 Гц Сигналы метановых протонов Н(2) индольного кольца находятся в области 7 48-7 55 м д, а сигналы 1МН протонов - в виде уширенного синглета в области 11 99-12.65 мд
136-е
I н ¿1
ОС н
23б-е (54-85%) 2 5 24б-е (70-80%) 25в,г (78-80%), 266-д (59-81%),
276-г (62-83%), 28б-е (36-85), 296-е (36-83%)
13, 23-29: I* = ОСН3 (б); И = ОС2Нв (в), I* = 0-л-С3Н7 (г); R = 0-/-С3Н7 (д); Я = -К1-(СН2)20(9Н2)2- (е) О О
СН3, С2Н5, .
Реагенты и условия: г НС(ОЕ^3/Н+, и №ОН/ДМСО, ш К2С03,ДМФА
№ К Я1 № И и1
25в ОСНз С2н5 28в 0-г-С3Н7 С2н3
25г ОСН3 СН2СООС2Н5 28г О-1-С3Н7 СН2СООС2Н5
266 ОС2Н5 СНз 28д 0-г-С3Н7 (СН2)4СООСНз
2бв ОС2Н5 с2н5 28е О-г-СзН, СН2ОСН2СН2ОСНз
26г ОС2Н5 СН2СООС2Н5 296 -№(СН2)20(СН2Ь- СНз
27д ОС2Н5 (СН2)4СООСНз 29в -ЩСНгЩСНг),- С2Н5
276 0-Л-СЗН7 СНз 29г -К-(СН2)20(СН2)2- СН2СООС2Н3
27в 0-П-СЗН7 С2Н5 29д -Ы-(СН2)20(СН2)2- (СН2)4СООСНз
27г О-Н-Сзн, СНзСООСгНз 29е -ЩСНгЬОССН.Ь- СН2ОСН2СН2ОСН3
286 О-г-СзН, СНз
Для повышения липофильности молекул и облегчения их транспорта к биомишеням в молекулы индолов были введены фрагменты различных липофилышх остатков, таких как этилацетат, бутилацетат, 2-метоксиэтоксиметил Реакции проводились в ДМФА при 120 °С в присутствии карбоната калия В результате получены значительные ряды соединений для биологического тестирования
2.3. Синтез фторсодержащих хинолин-2,3-дикарбоксилатов
В результате реакций 4-К-6-фенилсульфоншшетил-3-фторнитробензолов 126,в,е с эфирами а, ^-ненасыщенных кислот (диметилфумаратом и диэтилмалеатом) в ацетонитриле в присутствии избытка основания К2СО3 и каталитических количеств 18-краун-6 были получены смеси трех веществ, которые были разделены препаративной колоночной хроматографией 6-11-7-фторхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилат-№оксиды 346,в,е и 356,в,е (1830%), б-К-7-фенилсульфонилхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилат-Ы-оксиды 366,в,е и 376,в,е (35-40%) и 6-К-7-фторхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилаты 386,в,е и 396,в,е (23-30%)
12б,в,е
I, н_
ее .
СООЙ1
мс^соои1
306,в,е 31б,в,е
326,в,е 336, в, е
СООЯ!
СОСН?'
сосж'
I I +
346,в,е 356,в,в
366,в,е 376,в,е
386, в, е 396,в,е
12-39 Я = ОСН3 (б), I? = ОСгН5 (в), Я = -^-(СН2)20(СН2)2- (е)
30, 32, 34, 37, 38: I = р'00с>==<н , (?'= СН3, 31, 33, 35, 37, 39 н н сосж1
№
К
Выходы, % к' = СНз
'•= ">=<Н ,, К'=С2Н5
к'оос сосж
Выходы, % К1 = С2Н5
34 36 38 35 37 39
126 ОСН3 23 40 25 20 38 23
12в ОС2Н5 25 38 27 18 36 25
12е -Ы-(СН2)гО(СН2)2- 30 35 30 25 40 28
Вероятнее всего, реакция начинается с присоединения по Михаэлю карбаниона [СН БОгСбй;] (фрагмента исходного соединения), к активированной двойной связи эфира, с последующей циклоконденсацией с участием иитрогруппы, что ведет к образованию 6-11-4-фенилсульфонил-7-фторхинолин-2,3-дикарбоксилат-1Ч-оксидов 326,в,е и 336,в,е. Однако, длительное нагревание реакционной массы сопровождается элиминированием фенилсуль-финат аниона, чем объясняется образование 6-11-7-фторхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилат-М-оксидов 346,в,е и 356,в,е. В последних атом фтора, активированный N-0 группой, легко подвергается Iрто-замещению анионом фенилсульфона с образованием 6-11-7-фенилсуль-фонилхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилат-Ы-оксидов 366,в,е и 376,в,е, а И-оксидная связь в соединениях 346,в,е и 356,в,е - восстановлению в присутствии избытка основания с образованием 6-К-7-фторхинолин-2,3-диметил (диэтил)-карбоксилатов 386,в,е и 396,в,е.
5 ssSg^Sasi
Г ^Н.Тг7 ^
iL. к Mi.....................Iii
9.2 S.3 3.4 SO 7.6 7.2 6.3 6.4 6.0 S.6 5.2 4.S 4.4 4.0
Рис. 2. ЯМР 'Н Спектр 6-метокси-7-фенилсульфошшхинолин-2,3-диметилкарбоксилат-№-оксида 366
В спектрах ЯМР 'Н хинолин-Ы-оксидов 34, 35 сигналы протонов Н(5) и Н(8) при 7.697.88 м.д. и 7.82-8.24 м.д. проявлялись в виде характерных дублетов с КССВ 4/щ5)Д7) 8.8-9.6 Гц и F(7) 11.6-13.4 Гц. Аналогичные сигналы протонов Н(5) и Н(8) хинолинов 38 и 39 претерпевают сдвиги в сильное поле на 0.13-0.16 м.д. и 0.06-0.40 м.д. соответственно. Спектры ЯМР 'Н соединений 36 и 37 отличались наличием 3-х синглетов ароматических прото-
нов при 6 8.04 м.д., 8.70 м.д. и 9.25 м.д. (рис. 2). РСА одного из соединений (366) показал, что происходит г/юо-замещение С(7) углеродного атома фенилсульфоновой группой (рис.'З).
СНзО^^^СООСНз О ¿.
Рис, 3. Структура 6-метокси-7-фенилсульфонилхинолин-2,3-диметилкарбоксилат-1Ч-оксида 366
Таким образом, наряду с наблюдаемыми ранее процессами циклоконденсации с участием нитрогруппы и десульфонилирования, в данном случае обнаружены побочные реакции, а именно г/мо-замещение фтора и восстановление Ы-оксидной связи.
2.4, Реакции нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензо-триазинов
Исследовано поведение 3,4-дифторнитробензола 1, 4-Я-3-фторнитробензолов 4, 2,3,4-трифторнитробензола 2, 4-11-2,3-дифторнитробензолов 5, 2,4,6-трифторнитробснзола 3 и 4-11-2,6-дифторнитробензолов 6 в реакциях с гуанидином с целью аннелирования к ним 1,2,4-триазинового цикла.
В 3-фторнитроаренах 1 и 4б-е имеются два реакционных 8мН центра, а именно активированные нитрогруппой атомы углерода С(2) и С(6). В результате реакции 3,4-дифтор-нитробензола 1 с гидрохлоридом гуанидина в сухом ТГФ в присутствии избытка Г-ВиОК при 60-62 °С в течение 6 ч получена смесь 6-трет-бутоксизамещенных 5- и 7-фторпроизводных 3-амино-1,2,4-бензотриазинов 46г и 47г в соотношении 3: 1, из которой при разбавлении водой был выделен 5-фтортриазин 46г с выходом 51%. В аналогичной реакции с гуанидином заведомо синтезированного 4-трет-бутокси-З-фторнитробензола 4г образуется 5-фтор-триазин 46г с выходом 53%. Следовательно, реакция 3,4-дифторнитробензола 1 с гидрохлоридом гуанидина проходит через гряо-замещение фтора в пара-положении к нитрогруппе.
При взаимодействии 4-метокси-З-фторнитробензола 46 с гуанидином также получена смесь триазинов, при этом 7-фтортриазин 476 получен с выходом 29%, а экстракцией хлористым метиленом из реакционной массы выделен с выходом 23% 5-фтортриазин 46г (продукт переалкоксилирования ОСНз на О-/-С4Н9), что подтверждено данными ЯМР !Н и масс-спектров
я «
№ , 46-е \
N0,
МН
N8.
ИН
Н X '
лн
ын.
426-е —1
X
НИг
ын,
46в-е (23-53%)
416-е 436-е ~ 456-е - 476 а (29%)
Н2ИС(=1ЧН)МН2* НС1, С-ВиОК
1 Я = Р, 4,47 Я = 0СН3(б), 4,46,47 R ■ 0-|-С3Н7 (в), Я = 0-(-С„Н8 (г), Я = .|>1-(СН2)20(СН2)2- (д), = -Ы-(СН2)3СНг- (0)
№
1
46 4в 4г 4д 4е
И
Р
ОСНз 0-г-СзН7 0-г-С4Н9 -|у-(СНг)30((?Н2)-
-|У|-(СНг)3(СН2)-
Соотношение изомеров в смеси
46г + 47г, (3 1) 476 + 46г, (2-1) 46в + 47в, (2 1) 46г + 47г, (2 1) 46д + 47д, (1 1)
46е + 47е, (3 1)
Выходы, (%) 5-Г-изомер 7-Ё-изомер
46г (51%) 46г (23%)
46г (53%) 46д(51%)
476 (29%)
В реакции 4-морфолино-З-фторнитробензола 4д с гуанидином получена смесь 5-фтор-и 7-фторзамещенных триазинов 46д и 47д в соотношении 1 1, а через 12 ч в тех же условиях из смеси изомеров в соотношении 2- 1 выделен осаждением водой 3-амино-6-морфолино-5-фтор-1,2,4-бензотриазин 46д с выходом 51%
Строение 5-фтортриазинов 46г»а и 7-фтортриазина 476 установлено на основании ЯМР *Н спектров, в которых ароматические сигналы протонов имеют различную мульти-плетностъ В спектре ЯМР 1Н 5-фтортриазинов 46г,д наблюдаются сигналы протона Н(7) в области 8 661-7 31 мд и сигналы протона Н(8) - при 8 7 52-8 20 м д в виде характерных дублетов дублетов с КССВ/= 9 2-9 6 Гц, = 7 5-8 1 Гц и ./= 9 2-9 6 Гц, './вд.вд = 1 4-
1 8 Гц В спектре ЯМР 'Н 7-фтортриазина 476 сигналы протонов Н(5) с § 6 98 м д и Н(8) при 8 7 76 м д имеют другие значения КССВ 4/н(5)Л7)= 8 2 Гц и 3Р(7) = 10 5 Гц
В аналогичных реакциях 4-изопропокси-З-фторнитробензола 4в и 4-пирролидино-З-фторнитробензола 4е с гуанидином получены трудноразделимые смеси 5-фтор и 7-фтор-замещенных триазинов 46в,е и 47в,е в соотношениях 2 1, которые идентифицированы методом ЯМР !Н (табл 1)
Таблица 1. Данные спектров ЯМР 1Н (ДМСО-ф) смеси изомеров 5- и 7-фтор-замещенных 3-амино-1,2,4-триазинов 46в-е и 47в-е
ль Соотношение изомеров В смеси Спектр ЯМР 'Н, ö м д., (У/ Гц)
S-F-изомер 46в-е 7-F-maiwep 47в-е
1 46г+47г (3:1) 1 45 (с, 9 Н, Ме3СО), 7 25 (д.д, 1 Н, Н(7), J= 9 2, Vh,p=7 3), 7 40 (уш.с, 2 Н, NH2), 7 95 (д д, 1 Н, Н(8), ./=92, = 1 5) 1 57 (с, 9 а МезСО), 7 05 (д, 1 Н, Н(5), VH F = 8 2), 7 35 (уш с, 2 Н, NH2), 7 85 (д, 1 Н, Н(8), 3Jnr~ Ю 1)
4в 46в+47в (2:1) 1 38 (с, 6 Н, Ме3), 4 98 (м, 1 Н, СНО), 6 95 (д.д, 1 Н, Н(7), J= 9 6,4JH,r= 7 4), 7 25 (уш с, 2 Н, NH2), 7 52 (д д, 1 Н, Н(8), J= 9 2, 'yRF= 1 8) 1 33 (с, 9 Н, Мег), 4 98 (м, 1 Н, СНО), 6 52 (д, 1 Н, Н(5), VH f= 8 1), 6 82 (уш с, 2 Н, NH2), 7 42 (д, 1 Н, Н(8), Vh,f =110)
4д 46д+47д (1:1) 3 65-3 90 (М, 8 Н, N(CH2)„0), 7 18 (д д, 1 Н, Н(7), J= 9 5, 4Jh,f = 8 2), 7 38 (уш с, 2 Н, NH2), 7 84 (д д, 1 Н, Н(8), J=94, = 1 4) 3 25 (м, 4 Н, N(CH2)2), 3 42 (м, 4 Н, 0(СН2)2), 6 78 (д.д, 1 Н, Н(5), VHiF= 8 4), 7 40 (уш с, 2 Н, NH2), 7 64 (д, 1 Н, Н(8), З^р=13 2)
4е 46е+7е (3:1) 2 00 (м, 4 Н, (CH2)j), 3 59 (м, 4 Н, (CH2b), 6 68 (д д, 1 Н, Н(7), J=9 2,%>f=8 8), 7 85 (д.д, 1 Н, Н(8), J=94,5JaF= 14) 2 04 (м, 4 Н, (СН2)2), 3 55 (м, 4 Н, (СН2)2), 6 33 (д, 1 Н, Н(5), Vh,p= 8 1), 7 15 (уш с, 2 Н, NH2), 7 85 (д, 1 Н, Н(8), 3Jrf= 9 6)
Полученные результаты позволяют полагать, что в результате конкурентных Sn11-процессов, затрагивающих оба орто-положения по отношению к нитрогруппе, образуется смесь он-аддуктов 40 и 41, образование которых обусловлено наличием в кольце нитрогруп-пы, способной эффективно делокализовывать отрицательный заряд В результате окислительной ароматизации с"-аддуктов 40 и 41образуются Sn11 продукты - нитрогуанидиновые производные 42 и 43 В роли окислителя выступает кислород воздуха, поскольку в среде аргона реакция не идет. Далее следует внутримолекулярная нуклеофильная атака на нитро-группу, которая сопровождается формированием 1,2,4-триазин N-оксидов 44 и 45 с последующим их восстановлением до 3-амино-1,2,4-бензотриазинов 46 и 47
Предположение о формировании 1,2,4-триазивового кольца через образование соответствующих N-оксидов основано на данных масс-снектрометрии В масс-спектрах смеси, выделенной из реакционной массы в реакции 4-морфолино-З-фторнитробензола 4д с гуанидином, наряду с пиком молекулярного иона смеси морфолинозамещенпых-1,2,4-бензотри-азинов 4бд и 47д с m/z 249 [М]+(1о™= 100%) наблюдается пик молекулярного иона N-оксидов 44д и 45д с m/z 265 [M]+(Iom- 7%) Аналогичная картина получена для 4-пирролидино-З-фторнитробензола 4е - пик молекулярного иона смеси пирролидинозамещенных 1,2,4-бензотриазинов 46е и 47е с m/z 233 [М]+(1отн= 86%) и пик молекулярного иона N-оксидов 44е
и 45е с m/z 249 [М]+(10ТН= 6%) Выделить N-оксиды 1,2,4-триазинов не удалось, поскольку N-оксидная связь достаточно легко восстанавливается в условиях реакции - в присутствии избытка i-BuOK
В реакциях нитроаренов, содержащих фрагменты первичных аминов (метил- и этила-мины, циклогексиламин, моноэтаноламин) получить 3-амино-1,2,4-бензотриазины не удалось, вероятно, из-за недостаточной электрофильности соответствующих фторнитробензо-лов
Показано, что реакции 2,3,4-трифторнитробензола 2 и 4-Л-2,3-дифторнитробензолов 5г,д с гуанидином в аналогичных условиях сопровождаются образованием только 5-фтор-замещенных 3-амино-1,2,4-бензотриазинов 46г,д с выходами 35-43% В данном случае формирование 1,2,4-триазинового цикла включает грто-замещение атома фтора при С (2) гуанидином и последующую циклоконденсацию с участием нитрогруппы
40г, д 42г,д 44г,д 4бг,д (35-43%)
I = Н2МС(=МН)|ЧН/НС1, {-ВиОК
2К = Р,5Я= 0-(-С4Н9 (г); И = -Ц1-(СН2)20(СН2)2 (д)
В аналогичной реакции 2,4,6-трифторнитробензола 3 и 4-11-2,б-дифторнитробензолов 6г,д происходит г/ио-замещение фтора на /и/>ет-бутоксигруппу с образованием нитробензолов 48 и 49; выделить циклические продукты не удалось
/= H2NC(=NH)NH2*HCI, t-BuOK, ТГФ 3 R = F,6 R = Р-*-С4Нэ (г), -Щ-(СН2)аО(9Н2)2- (Д)
С целью получения фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов исследована реакция 3,4-дифторнитробензола с бензамидином в присутствии избытка ?-ВиОК Однако найти условия д ля получения этих соединений не удалось
3. Фторсодержащие 3-фенил-1,2,4-бепзотриазины: методы получения и функцио-нализацви
Для получения фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов 52а-с в работе использована модифицированная методика Бамбергера 6,7-Дифтор-З-фенил-1,2,4-бензотриазин 52а получали из 3,4-дифторанилина 50а диазотированием и азосочетанием соли диазония анилина с фенилгидразоном бензальдегида получен 1-(3,4-дифторфенил)-3,5-дифенилформазан 51а, а в результате внутримолекулярной циклизации последнего в присутствии ВРз/АсОН комплекса - 3-фенилтриазин 52а Для повышения липофильности молекул в бензотриазины бьши введены фрагменты различных спиртов С1-С20 линейного и разветвленного строения, а также циклических спиртов и биогенных циююалкиламинов Предназначенные для биотестирования противовирусного действия 3-фенилтриазины 52а-с, 53а-л, 54а-е и 55а,б приведены на схеме
При исследовании нуклеофильного замещения атомов фтора в триазине 52а установлено, что в реакциях с алкоголятами линейных спиртов образуются смеси продуктов монозамещения 6-Р и 7-Р атомов и дизамещения атомов фтора в различных соотношениях Для получения монофторзамещенных 6-11-7-фтор-3-фенш1-1,2,4-бензотриазинов 52б-с (40-85%) замещение атома фтора алкоголятами спиртов проводилось на более ранней стадии, а именно в 3,4-дифторнитробензоле 1 Алкоксидефторирование проводили в ДМСО в присутствии №ОН при комнатной температуре 4-Алкокси-З-фторнитробензолы 4б-с (30-80%) восстанавливали гидразингидратом в присутствии никеля Ранея, а полученные анилины 50б-с(30-70%) без дополнительной очистки использовали для получения соответствующих формаза-нов 51б-с (30-85%) и триазинов 52б-с.
Найдены условия позволяющие проводить замещение второго атома фтора в молекуле 6-11-7-фтор-3-фенилбензотриазинов на нуклеофилы, что значительно расширило возможности функционализации Реакцией фторированных триазинов 52а,б,д,е,ж,и с алкоголятами натрия в среде соответствующего спирта получены триазины 53а-л (40-60%), содержащие С1-С4 алкоксигруппы в положении 7
1
52а
52а-с (40-85%) 53а-л, 54а-е, 55а,б (40-65%)
№/№ И №/№ К к1
50а-52а Р 53а ОСНз ОСНз
46-526 ОСНз 536 ОСНз О-Л-Сзн,
4в-52в ОС2Н5 53в ОС2Н5 ОСНз
4г-52г 0-И-СЗН7 53г ОС2Н5 ОС2Н5
4д-52д 0-г-С3Н7 53д 0-Й-С4Н9 ОСНз
4е-52е О-Н-С4Н9 53е 0-л-С4Н9 ОС2Н5
4ж-52ж О-ьСфНд 53ж О-г-СД, ОСНз
4з-52з 0-И-С5Н11 53з О-1-С4Н9 ОС2Н5
4и-52и 0-г-С5Н„ 53и 0-г-С4Н, 0-;-С3Н7
4к-52к ОСюНг! 53к 0-г-С4Н9 0-1-С4Н9
4л-52л ос15н31 53л 0-г-С5Н„ ОС2Н5
4м-52м ОС16Нзз 54а ОСНз -ЩСН2)г-0(СН2)2-
4н-52н ОС20Н41 546 ОСНз -ЩСН2)4-
4о-52о ОСН-(СН2)3СН2- 54в ОСНз -Н-(СН2)5-
4п-52п ОСН-(СН2)4СН2- 54г ОС2Н5 -ЩСН2)4-
4р-52р ОСН2-СН(СНг)зО- 54д ОС2Н5 ЫН-СН(СН2)5-
4с-52с ОСН2СР3 54е ОС2Н5 >Ш(СН2)2ОН
55а 0СНгСН(СН2)30- ОСН2-СН(СН2)зО-
556 ОСН2-СНСН,СН2- ОСН2-СНСН2СН2-
Для замещения 7-фтора на циклоалкиламины (морфолин, пирролидин, пиперидин, циклогексиламин) и моноэтаноламин с образованием триазинов 54а-е (40-65%) необходимы более жесткие условия, например, нагревание в среде ДМФА В реакции 7-этокси-6-фтор-3-фенил-1,2,4-бензотриазина 52в с тетрагидрофурфуриловым спиртом и циклопропанметано-лом происходило переалкоксилирование, в результате которого были выделены 6,7-
дизамещенные триазины 55а,б (58-65%) Данные ЯМР 'н и элементного анализа соответствуют строению соединений 52-55
Таким образом, получен достаточно большой ряд фторсодержащих З-фенил-1,2,4-бензотриазинов для биологического тестирования
4. Биологическая активность фторсодержащих бензазолов и беизазивов
4.1. Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов
Прогноз биологической активности синтезированных соединений проводился на основе квантово-химических расчетов с помощью компьютерной программы PASS* и расчетных 3D/4D-QSAR методов** В результате анализа выборки из 61 соединений (производных 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов) и 30 соединений (производных индолов) предсказана противовирусная, антибактериальная и туберкулостатическая активность Кроме того, фторсодер-жащие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины и 3-сульфонилиндолы могут рассматриваться как потенциальные ингибиторы фермента топоизомеразы I, ДНК-антиметаболиты и ингибиторы CDK-4, что позволяет ожидать противоопухолевую активность включенных в выборку соединений
4.2. Результаты биологических испытаний***
Противовирусная активность. Фторсодержащие 3-фенил- и 3-амино-1,2,4-бензотри-азины были испытаны на противовирусную активность в отношении особо опасных вирусов (ортопоксвирусов), а 3-сульфонилиндолы - в отношении вируса гриппа А
Активность в отношении ортопоксвирусов Исследования были выполнены в ГНЦ ВБ "Вектор" (г Новосибирск) Среди фторсодержащих З-фенил-1,2,4-бензотриазинов найдены соединения, обладающие выраженными противовирусными свойствами в отношении вирусов оспы В результате испытаний выявлена активность соединений в отношении вируса природной оспы, оспы коров и оспы обезьян, а также осповакцины
Испытания проводили на культуре клеток Vero на вирусах натуральной оспы (штамм vanóla major, происхождения India За), оспы коров (штамм Гришак), оспы обезьян (штамм Zair 599), а также осповакцины (штамм ЛИВП, используемый для вакцинации населения)
Автор выражает благодарность за проведение компьютерного прогноза д б н В В Поройкову (НИИ биомедщинской химии РАМН г Москва), кхн В А Потемкину (Челя-
бинский государственный университет)
***Автор выражает благодарность кмн ЕФ Беланову (ГНЦ ВБ "Вектор", г Новосибирск), академику РАМН Киселеву О И (НИИ гриппа РАМН, г С-Петербург), д б н В Н Даншенко (Институт генетики РАМН, г Москва), кмн МА Кравченко (НИИ фтизио-пульмонологии МЗ РФ, г Екатеринбург) за проведение биологических испытаний
Индекс эффективности (К>) рассчитывали как отношение цитотоксической активности (ТС50 мкг/мл) к противовирусной активности (Ю50 мкг/мл) (табл 2)
Таблица 2. Противовирусная активность 6-11-7-фтор-3-фенил-1,2,4-бензотриазинов
526,в,г,р,с
№ И к1 ортопоксвирусы ТС5в мкг/мл 1С50 мкг/мл Ю
52в V ОС2Н5 натуральная оспа >300 3 28 >91
оспа коров >300 4 76 >134
оспа обезьян >300 1 36 >92
осповакцина >300 2 90 >600
526 V ОСНз оспа обезьян >100 05 >200
52г V 0-л-СзН7 оспа обезьян >100 1 10 100
52р р ОСН2СН(СН2)зО- оспа обезьян 5 02 0 48 10
52с р ОСН2СР3 оспа обезьян 28 80 0 44 65
Наиболее важным для дальнейшего изучения является триазин 52в, проявивший высокую активность на различных штаммах особо опасных вирусов
Фторсодержащие З-феншприазины 52 можно рассматривать как перспективные вещества для создания лекарственных препаратов для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами, патогенными для человека и животных, а также для лечения поствакциональных осложнений
Фторсодержащие 3-амино-1,2,4-бензотриазины активности в отношении ортопоксви-русов не проявили
Активность в отношении вируса гриппа А Исследования были выполнены в НИИ гриппа РАМН (г С -Петербург) Среди фторсодержащих 3-сульфонилиндолов и К-алкил-З-сульфонилиндолов обнаружены производные 246 и 29д с выраженной противовирусной активностью Испытания проводили на первичной культуре клеток почек собаки (М1ЭСК) Для оценки противовирусной активности соединений использовали референс - вирус А (НЗШ) А/Викгория/35/72, данный штамм обладает инфекционной активностью (1§ИД 50/20мкл -
6 5) Установлено, что для соединений 246 и 29д при минимальной токсической дозе - 7,8 мкг/мл и рабочей концентрации - 4 мкг/мл, 1$ИД 50/20мкл - 0 5
Q^ ^ S02C6HB
^хх/
Н • У
(СН,)4СООСН3 246 29д
Туберкулостатжеская активность Исследования были выполнены в НИИ фтизио-пульмонологии (г Екатеринбург) В результате тестирования in vitro обнаружены соединения 24в и 26г с умеренной туберкулостатической активностью в отношении Micobacterium tuberculosis H37RV Испытания проводили бактериологическим методом вертикальной диффузии путем последовательного разбавления Минимальная ингибирующая концентрация фторсодержащих 3-сульфонилиндола 24в и N-этилацетат-З-сульфонилиндола 26г МИК 0 36 мкг/мл (контроль - изониазид 015 мкг/мл)
С2Н50^ ^^ yS°2C(¡H5 с2н5ск ^ ,so2c6H5
да
СН2СООС2Н5
24в 2бг
Антибактериальная активность Исследования были выполнены в институте общей генетики РАН (г Москва) Фторсодержащие хинолин-2,3-дикарбоксилат-1>Г-оксиды и 3-суль-фонилиндолы при проверке на актинобактериальных тест системах, позволяющих выявить потенциальные ингибиторы бактериальных и эукариотических серинтреониновых протеин-киназ и ингибиторы кальциевых каналов, а также на цитотоксичность в отношении бактериальных клеток - активности не проявили
ВЫВОДЫ
1 Исследованы конкурентные реакции нуклеофильного замещения водорода и фтора в ряду фторсодержащих нитроаренов Показано, что наиболее уязвимым к нуклеофиль-ной атаке является атом углерода связи С-Р в пара-положении, а также незамещенный углерод в о/даго-положении к нитрогруппе
2 Впервые в ряду 4-11-3-фторсодержащих нитроаренов проведено региоселекгавное замещение водорода викариозным нуклеофильным агентом - анионом хлорметилфе-нилсульфона. Показана возможность синтеза 4-Я-6-фенилсульфонилметил-3-фтор-
нитробензолов, на основе которых разработаны методы получения ранее недоступных фторсодержащих индолов и хинолинов
3 Показано, что в результате конкурентных Б^-реакций в 4-Я-3-фторсодержащих нит-роаренах образуются изомерные 5-фтор- и 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины, причем соотношение изомеров зависит от природы заместителя R и условий реакции В случае 2-фторсодержащих нитроаренов доминирующим оказьшается процесс S>bt'ps°-замещения, ведущий к образованию 5-фторзамещенных 1,2,4-бензотриазинов
4 Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов на основе 3,4-дифторнитробензола, в результате получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования
5 Обнаружены новые семейства фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов с выраженной активностью в отношении ортопоксвирусов, фторсодержащих 3-сульфо-нилиндолов с выраженной активностью в отношении вируса гриппа А и умеренной туберкулостатической активностью
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
Статьи в реферируемых журналах
1 Г А Жумабаева, С К Котовская, Н М Перова, В Н Чарушин, О Н Чупахин. Тандем реакций нуклеофильного замещения водорода и циклоконденсации с участием нитро-группы в синтезе фторсодержащих 3-амино-1,2,4-бензотриазинов Известия Академии наук, серия химическая 2006, № 7,1196-1200
2 CK Котовская, Г А Жумабаева, Н М Перова, 3 М Баскакова, Е Ф Беланов, Н И Бормотов, С М Балахнин, О А Серова, В Н Чарушин, О Н Чупахин Синтез и противовирусная активность фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов Химико-фармацевтический журнал 2007, т 41, № 2, 5-10
3 ГА Жумабаева, С К Котовская, Н М Перова, В Н Чарушин, О Н Чупахин Реакции SNH 3-фторнитроаренов с хлорметилсульфоном как метод построения 3-сульфонил-б-фториндолов Известия Академии наук, серия химическая 2007, № 10, 1980-1984 Тезисы докладов конференций
4 S Kotovskaya, G Zhumabaeva, N Perova, V Charushin, O Chupakhm, E Belanov, N Bormotov, S Balarhmn, O Serova Antiorthopoxviruses Activity of the New Class of 1,2,4-Benzotnazme Denvatives In Book of Abstractes of 19,h International Conference on Antiviral research, Puerto Rico, USA 2006, P 108
5 ГА Жумабаева, С К. Котовская, H M Перова, В H Чарушин, О H Чупахин Нуклео-фильное замещение водорода и фтора в нитроаренах как метод построения фторсодержащих бензазинов Тезисы докладов Всероссийской конференции «Техническая химия Достижения и перспективы», г Пермь 2006, т 1,98-100
6 ГА Жумабаева, С К Котовская, H M Перова, В H Чарушин, О.Н. Чупахин Вика-риозное нуклеофильное замещение водорода во фторсодержащих нитробензолах как метод построения фторсодержащих 3-сульфонилиндолов Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии, г Москва 2006, 157
7 С К Котовская, Г А Жумабаева, H M Перова, О H Чупахин, В H Чарушин Тандем-ные реакции Sn(AO)h и Sn(AE),/b0 в синтезе фторированных 3-амино-1,2,4-бензотри-азинов Тезисы докладов 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», г Черноголовка 2006,152
8 С К Котовская, Г А Жумабаева, H M Перова, Баскакова 3 M, В H Чарушин, О H Чупахин Нуклеофильное замещение водорода в 3-фторшпроаренах как метод построения 6-фториндолов Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», г Новосибирск 2007, 188
9 С К Котовская, Г А Жумабаева, H M Перова, В H Чарушин, О H Чупахин Нуклеофильное замещение водорода в нитроаренах - новый подход к синтезу фторсодержащих бензазинов и бензазолов Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, г Москва. 2007,479
10 ГА Жумабаева, С.К. Котовская, В H Чарушин, ОН Чупахин 8цн-реакции 5-фтор-нитроаренов - ключевые стадии синтеза фторсодержащих хинолинов Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, г Уфа 2007,162
Подписано в печать Плоская печать
Формат 60 х 84 1/16 Бумага писчая
Тираж 100 Заказ № 568
Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, г Екатеринбург, ул. Мира 19
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. БЕНЗАЗОЛЫ И БЕНЗАЗИНЫ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
И МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ (литературный обзор)
1. Биологическая активность бензазолов и бензазинов.
2. Бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на Б^-реакциях в активированных аренах.
2.1. Методы получения индолов.
2.2. Методы получения хинолинов.
2.3. Методы получения 1,2,4-бензотриазинов.
ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:.
2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: Методы получения, основанные на реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроаренах.
2.1. Реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов.
2.2. Синтез фторсодержащих индолов.
2.3. Синтез фторсодержащих хинолин-2,3-дикарбоксилатов.
2.4. Реакции SnH нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов.
3. Фторсодержащие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины: методы получения и функцио-нализации.
4. Биологическая активность фторсодержащих бензазолов и бензазинов.
4.1. Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов.
4.2. Результаты биологических испытаний.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Химия фторсодержащих соединений — одна из динамично развивающихся отраслей органического синтеза. Многие фторорганические соединения проявляют высокую биологическую активность, достаточно отметить фторхинолоны, хорошо известные на мировом фармацевтическом рынке как высокоэффективные антибактериальные препараты, противоопухолевые - 5-фторурацил и его нуклеозиды, противогрибковый -флюконазол, антималярийный - 5-фторпримахин, фторсодержащие хиноксалины — новый класс ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, обладающие анти-ВИЧ активностью (Патент США 5723461, Европейский патент 708093). Необычные свойства фторорганических соединений, их повышенная растворимость в липидах, легкость проникновения через клеточные мембраны и способность ингибировать специфические энзимы привлекают внимание химиков и биологов.
Интерес к фторированным азагетероциклам значительно возрос в связи с выявлением аналогий между фторсодержащими аренами и урацилами (например, 2,4-дифтортолуолом и тимином), - как в характере распределения электронной плотности в молекулах, так и способности атома фтора к образованию водородных связей F.H, определяющих комплиментарно сть взаимодействия нуклеиновых оснований [1]. н„с сн. н3с" у н О н„с
- Н^ /Сн, N N 3
-О
СН,
Анализ литературных данных, а также результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, показывают, что разработка новых методологий синтеза фторсодержащих азагетероциклов как потенциальных биологически активных соединений является актуальным и перспективным направлением исследования.
В последние два десятилетия методология нуклеофильного замещения водорода (SnH) становится все более значимым инструментом построения и функционализации аренов и гетаренов. В настоящее время накоплен значительный материал, показывающий широкие синтетические возможности Sn''-реакций. Особенно важна роль Snh-реакций в тех случаях, когда вытеснение атома (атомов) водорода под действием нук-леофилов происходит при наличии в кольце легко уходящих групп, - это увеличивает индекс функционализации, создает предпосылки для построения конденсированных структур. Циклизации, включающие стадию нуклеофильного замещения водорода в ряду электронодефицитных нитроаренов, являются эффективным методом построения конденсированных гетероциклов.
В данной работе впервые сделана попытка применения методологии нуклеофильного замещения водорода (Snh), для построения неизвестных ранее фторсодержа-щих бензазолов и бензазинов, в частности индолов, хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов.
Цель работы. Изучение конкурентных процессов нуклеофильного замещения водорода и фтора в нитроаренах, поиск условий реализации схем элиминационного (викариозного) и окислительного замещения водорода с целью разработки методов направленного синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов, предназначенных для тестирования в качестве биологически активных веществ.
Научная новизна.
Реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода в 3-фторнитро-аренах под действием викариозного нуклеофила - хлорметилфенилсульфона, позволившие осуществить синтез ранее недоступных фторсодержащих 2-арил- и 3-сульфонил-индолов, а также хинолин-2,3-дикарбоксилатов.
Впервые в ряду фторсодержащих нитроаренов реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода и циклоконденсации с участием нитрогруппы, открывшие путь к синтезу ранее неизвестных 5- и 7-фторзамещенных 3-амино-1,2,4-бензо-триазинов.
Показано, что в зависимости от природы заместителя R и условий реакции в результате конкурентных SnH- и Бм^-процессов в 4-К-замещенных 3-фторнитробензолах образуются 5-фтор и (или) 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины.
Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов; получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования.
Практическое значение работы. Разработаны методы получения ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов: 2-арилиндолов, 3-сульфонил-индолов, хинолин-2,3-дикарбоксилат-М-оксидов, хинолин-2,3-дикарбоксилатов, 3-ами-но-1,2,4-бензотриазинов и 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. В результате биологических испытаний найдены соединения, обладающие выраженной противовирусной и умеренной туберкулостатической активностью. Результаты исследования подтверждают целесообразность поиска биологически активных соединений в рядах фторсодержащих бен-зазолов и бензазинов, а, следовательно, и поиск новых подходов и эффективных методов их получения.
Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка использованных источников и приложения.
Первая глава содержит краткий обзор литературных данных по методам получения и биологической активности нефторированных производных, а также имеющиеся ограниченные сведения о фторсодержащих бензазолах и бензазинах — аналогах соединений, изучаемых в данной работе.
Во второй главе представлены исследования, направленные на разработку методов получения фторсодержащих индолов, хинолинов и 1,2,4-триазинов, в которых ключевой стадией синтеза являются реакции нуклеофильного замещения в нитроаре-нах. Обсуждаются методы получения и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. Представлены данные предварительного прогноза и результаты биологических испытаний синтезированных соединений.
Третья глава включает в себя экспериментальную часть.
В работе приведены выводы о проделанной работе, список цитируемой литературы (105 ссылок), а также приложения по данным рентгеноструктурного анализа.
выводы
1. Исследованы конкурентные реакции нуклеофильного замещения водорода и фтора в ряду фторсодержащих нитроаренов. Показано, что наиболее уязвимым к нуклео-фильной атаке является атом углерода связи C-F в пора-положении, а также незамещенный углерод в о/?то-положении к нитрогруппе.
2. Впервые в ряду 4-11-3-фторсодержащих нитроаренов проведено региоселективное замещение водорода викариозным нуклеофильным агентом - анионом хлорметил-фенилсульфона. Показана возможность синтеза 4-11-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов, на основе которых разработаны методы получения ранее недоступных фторсодержащих индолов и хинолинов.
3. Показано, что в результате конкурентных Э^-реакций в 4-11-3-фторсодержащих нитроаренах образуются изомерные 5- и 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины, причем соотношение изомеров зависит от природы заместителя R и условий реакции. В случае 2-фторсодержащих нитроаренов доминирующим оказывается процесс Sn,/w°- замещения, ведущий к образованию 5-фторзамещенных 1,2,4-бензо-триазинов.
4. Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов на основе 3,4-дифторнитробензола, в результате получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования.
5. Обнаружены новые семейства фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов с выраженной активностью в отношении ортопоксвирусов, фторсодержащих 3-суль-фонилиндолов с выраженной активностью в отношении вируса гриппа А и умеренной туберкулостатической активностью.
Заключение
Бензазолы и бензазины обладают разнообразными биологическими активностями. Ряд препаратов на их основе находят применение в медицине в качестве эффективных лекарственных средств.
Благодаря возможности введения различных функционализированных заместителей в о/иио-положение к нитрогруппе, перспективно применение 8ыН-реакций в синтезе бензаннелированных азолов и азинов. Для всех описанных синтезов характерна одна общая черта - первоначальная атака нуклеофила по незамещенному атому угле
ТТ »Т рода нитроарена с образованием с -аддуктов. Пути дальнейших превращений а -аддуктов и образования конечных продуктов циклизации зависят от природы субстрата, нуклеофильного реагента и окислителя.
Известно достаточно широкое разнообразие методов синтеза производных индолов на основе 8нП-реакций в нитроаренах. Однако, данные о получении хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов с использованием 8кН-реакций немногочисленны. Сведения о фторсодержащих бензазолах и бензазинах также весьма ограничены.
Все сказанное выше позволяет говорить о целесообразности поиска новых подходов к синтезу и функционализации ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов и перспективах поиска потенциальных биологически активных соединений на их основе.
ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроаренах
Эффективным способом функционализации электронодефицитных нитроаренов является нуклеофильное замещение водорода (Sn11) - ключевая стадия синтеза для построения конденсированных соединений на их основе. С одной стороны, нитрогруппа, активирует ароматический субстрат к нуклеофильной атаке, с другой стороны, сама может участвовать в формировании гетероцикла. Это обстоятельство позволяет использовать нитроарены для синтеза бензаннелированных азолов или азинов путем нук
IT леофильного замещения водорода (Sn ) в элиминационном (викариозном) или окислительном вариантах.
В данной работе объектами исследования были выбраны фторнитробензолы 1-3 и замещенные фторнитробензолы 4-6, содержащие остатки спиртов и циклоалкилами-нов. sN'p« sN<p« v f /1 ^ v no2
1 ч н n
Ч Н no2 sn'p*>
9 Н n s n'p*° sn'pso
4 5 6
3,4-Дифторнитробензол 1 получали из ортяо-дифторбензола. В результате ipso-замещения фтора в нитробензолах 1-3 спиртами в присутствии NaOH или циклоалки-ламинами в ДМСО синтезированы фторзамещенные нитроарены 4-6 - ключевые ин-термедиаты для синтеза целевых соединений.
Введение атома фтора в нитроарены существенно изменяет их реакционную способность. Это происходит вследствие значительных отличий физических параметров фтора по сравнению с водородом или другими галогенами, например, хлором (см. таблицу 1).
1. Т. S. Evans and К. R. Seddon. Hydrogen bonding in DNA a return to the status quo. J. Chem. Comm., 1997, 2023-2024.
2. M. Д. Машковский. Лекарственные средства. Том 1 и 2, 1998, 2, 592; 1, 292; 265; 2, 315; 314; 370; 377.
3. R. Campos and J. S. Woo. Ageneral synthesis of substituted indoles from cyclic enol ethers and enol lactones. Org. Lett., 2004, 6, 79-82.
4. R. Silvestri and G. Martino. Novel indolyl aryl sulfones active against HIV-1 carrying NNRTI resistance mutations synthesis and SAR studies. J. Med. Chem., 2003, 46, 12, 24822493.
5. J. M. Berry, T. D. Bradshaw, and I. R. R. Ficher. 4-(l-Arylsulfonylindil-2-yl)-4-hydroxy-cyclohexa-2,5-dien-l-ones and related agents as potent and selective antitumor agents.
6. J. Med. Chem., 2005, 48, 2, 639-644.
7. T. Meyer, T. D. Lemike, and D. Geffken. Synthesis and antibacterial activity of 5- and 6-hydroxy substituted 4-aminoquinolines and derivatives. Pharmazie, 2001, 56, 9, 691-695.
8. WO, 03 11,832, Al., Chem. Abstrs., 2003,138, 153448v.
9. L. Savini, L. Chiasserini, and A. Gaeta. Synthesis and anti-tubercular evaluation of 4-quinolylhydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002,10, 2193-2198.
10. WO, 6 703 320, Al., Chem. Abstrs., 1969, 71, 91337v.
11. W. H. Yanko, H. S. Mosher, and F. C. Whitmore. Some 7-substituted 4-aminoquinoline derivatives. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 113-116.
12. R. C. Elderfield, H. E. Mertel, R. T. Mitch, and I. M. Wempen. Synthesis of primaquine and certain of its analogs. J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4816-4819.
13. WO, 2 806 909, Al., Chem. Abstrs., 1979, 90, 22838q.
14. J. G. Erickson, P. F. Wiley and V. P. Wystrach, in The 1,2,3 and 1,2,4-Triazines, Tetrazi-nes and Pentazines. Interscience Publishers. Inc., New York, 1956, 44.
15. J. K. Horner J and D. W. Henry. Analogs of 3-amino-7-chloro-l,2,4-benzotriazine 1-oxide as antimalarial agents. J. Med. Chem., 1968,11, 946-949.
16. M. F. Reich, P. F. Fabio, V. J. Lee, N. A. Kuck, and R. T. Testa. Pyrido3,4-e.-l,2,4-triazines and related heterocycles as potential antifungal agents. J. Med. Chem., 1989, 32, 11, 24742485.
17. E. M. Zeman, V. K. Hirst, and M. J. Lemmon. Enhancement of radiation-induced tumor cell killing by the hypoxic cell toxin SR 4233. Radiother. Oncol., 1988,12,209-218.
18. G. D. Daves, R. K. Ribins, and С. C. Cheng. The structure of fervenulin, a new antibiotic. J. Org. Chem., 1961,26,5256-5257.
19. D. Bouzard. Recent developments in the chemistry of quinolones. Antibiotic and. antiviral compounds. Chemical synthesis and modification. Ed. R. Krohn, H.A. Kirst, H. Maag, Wienhiem, N.Y.: VCH Publishers Inc., 1993, 187-203.
20. J. Parsch and J. W. Engels. C-F—H-C Hydrogen bonds in ribonucleic acids. J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 20, 5664-5672.
21. C. Klebba, J. W. Engels, and S. A. Klein. Retrovirally expressed anti-HIV ribosymes confer a selective survival advantage on CD 4+ T cells in vitro. Gene Therapy, 2000, 7, 5, 408-416.
22. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, and van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, New York, 1994, 367.
23. M. Makosza and K. Wojciechowski. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen as a tool for the synthesis of indole and quinoline derivatives. Heterocycles, 2001, 54, I, 445-474.
24. M. Makosza and K. Woiziechowski. Nucleophilic substitution of hydrogen in heterocyclic Chemistry. Chem. Rev., 2004,104,2631-2666.
25. J. Miller. Aromatic nucleophilic substitution. Elsevier publ., Amsterdam. 1968.
26. Z. Wrobel. Synthesis of 4-arylsulfonylquinolines by double condensation of allyl aryl sul-fones with nitroarenes. Eur. J. Org. Chem., 2000, 521-525.
27. J. Miller. Aromatic nucleophilic substitution. Amsterdam, London, Elsevier, 1968, 374.
28. Z. Wrobel and M. Makosza. Conversion of l-(o-nitroaryl)alkyl p-tolylsulfones into isoxa-zoles. Heterocycles, 1995, 40, 1, 187-190.
29. M. K. Bernard, B. Szafran, U. Wrzeciono and M. Makosza. Azoles, 26. Stellvertretende nu-cleophile substitution von wasserstoff in nitropyrazolderivaten. Liebigs. Ann. Chem., 1989, 545-549.
30. K. Woiziechowski and M. Makosza. Synthesis of benzosultams via intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Synthesis, 1992, 571-576.
31. M. Vlachou, A. Tsotinis, L. R. Kelland and D. E. Thurston. A new ring-forming methodology for the synthesis of bioactive pyrroloquinoline derivatives. Heterocycles, 2002, 54, 1, 129-133.
32. R. B. Davis and L. C. Pizzini. Condensation of aromatic nitro compounds with acrylaceto-nitriles. II Some p-substituted nitrobenzenes. J. Org. Chem., 1960,25, 1884-1888.
33. R. B. Davis, L. C. Pizzini and J. D. Benigni. The condensation of aromatic nitro compounds with arylacetonitriles. I. Nitrobenzene. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 2913-2915.
34. К. Ингольд. Теоретические основы органической химии. 1973, 641, 328.
35. M. Makosza and К. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. Chem.-Eur. J., 1997,3, 12, 2025-2031.
36. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen with2.phenylpropanenitrile carbanion in heterocyclic nitroarenes. Synthesis-Stuttgart, 1998, 11, 1631-1634.
37. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with phenylacetonitrile derivatives. Tetrahedron, 1998, 54, 8797-8810.
38. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. A short review. Pol. J. Chem., 1999,73, 151-161.
39. P. Hepp. Ueber trinitroderivate des benzols und toluols. Liebigs. Ann. Chem., 1882, 215, 344-375.
40. F. Terrier. Nucleophilic aromatic displacement: the influence of the nitro group. VCH Publisher. Inc. New Yore, 1991,460.
41. И. M. Сосонкин, Г. JI. Калб. Окисление анионных о-комплексов. ЖОрХ, 1974, 6, 13331334.
42. Е. В: Малыхин, В. Д. Штейнгарц. Замещение атома водорода в ароматическом кольце оксигруппой при взаимодействии нитронафталинов с супероксидом калия. ЖОрХ, 1981,17, 11,2402-2410.
43. Е. В Малыхин, А. А. Штарх, В. Д. Штейнгарц. Взаимодействие ароматических, соединений с нуклеофильными реагентами в среде жидкого аммиака. ЖОрХ, 1982, 18, 9, 1898-1904.
44. М. Wozniak, A. Baranski, and В. Szpakiewicz. Regioselectivity of the animation of some3.nitropyridines by liquid ammonia/ potassium permanganate. Liebigs. Ann. Recueil., 1991, 875-878.
45. M. Makosza and M. Sypniewski. Oxidative versus vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of dithiane derivatives with nitroarenes. Tetrahedron, 1994, 50, 49134920.
46. M. Makosza, K. Stalinski, and C. Klerka. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitrobenzene with 2-phenylpropionitrile carbanion and potassium permanganate oxidant. J: Chem. Commun., 1996, 7, 837-838.
47. A. Wennerstrom. Meisenheimer compounds from 2,6-dimethoxyphenylsilver and 1,3,5-trinitrobenzene. Acta Chem. Scand, 1971, 25, 2341-2349.
48. M. И. Калинкин, 3. H. Парнес, B.E. Пузанов, А. Д. Хмелинская, С. M. Шейн, Д. Н. Кур-санов. Окисление анионных а-комплексов. ЖОрХ, 1973, 11, 2354-2359.
49. W. Adam, M. Makosza, C.G. Zhao, and M. Surowiec. On the mechanism of the dimethyldi-oxirane oxidation of oH-adducts (Meisenheimer complexes) generated from nitroarenes and carbanions. J. Org. Chem., 2000,65, 1099-1101.
50. N. V. Rajan Babu, B. L. Chenard, and M. A. Petti. Nucleophilic addition of silyl enol ethers to aromatic nitro compounds: a facile synthesis of .alpha-nitroaryl carbonyl. J. Org. Chem., 1984, 49,4571-4572.
51. M. Makosza and J. Winiarski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Acc. Chem. Res., 1987,20,282-289.
52. M. Makosza and A. Kwast. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mechanism and orientation. J. Phys. Org. Chem., 1998,11, 11, 341-349.
53. J. Golinski and M. Makosza. "Vicarious" nucleophilic substitution of hydrogen in aromatic nitro compounds. Tetrahedron Lett., 1978,19, 3495-3498.
54. T. Glinka and M. Makosza. On the mechanism of the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes.Org. Chem., 1983,48,3860-3861.
55. M. Makosza and K. Woiziechowski. Application of vicarious nucleophilic substitution in organic synthesis. Liebigs. Ann. Recueil., 1997, 1805-1816.
56. M. Makosza and S. Ludwiczar. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitro-phenols and polynitroarenes. Examples of nucleophilic addition to nitrocyclohexadieno-nenitronate anions. J. Org. Chem., 1984, 49,4562-4563.
57. M. Makosza and G. S. Tomasz. On the mechanism of the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. 1983,48,3860-3861.
58. M. Makosza, T. Glinka, and J. Kinowski. Specific ortho orientation in the vicarious substitution of hydrogen in aromatic nitro compounds with carbanion of chloromethyl phenyl sul-fone. Tetrahedron, 1984, 40, 10, 1863-1868.
59. M. Макоша. Викариозное нуклеофилное замещение водорода в нитрозамещенных пирролах, азолах и бензаннелированных системах на их основе. Химия гетероциклических соединений. 2002, 4, 435-449.
60. M. Makosza, J. Golinski and J. Baran. Reactions of organic anions. Part 109. Vicarious nu-cleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with carbanions of .alpha-haloalkyl phenyl sulfones. J. Org. Chem., 1984,49, 1488-1494.
61. G. P. Stahly, B.C. Stahly, and К. С Lilie. Synthesis of 2-(4-nitroaryl)propionate esters. J. Org. Chem., 1984, 49, 578-579.
62. M. Makosza, K. Sienkiewicz, and K. Woiziechowski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes by carbanions of alkyl dichloroacetates. Some new transformations of chloro(nitroaryl)acetates. Synthesis, 1999, 850-863.
63. M. Makosza, and Z. Owczarczyk. Reactions of organic anions. 161. Dihalomethylation of nitroarenes via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen with trihalomethyl carbanions. J. Org. Chem., 1989,54,5094-5100.
64. F. G. Bordwell, G. D. Cooper. The Effect of the Sulfonyl Group on the Nucleophilic Displacement of Halogen in a-Halo Sulfones and Related Substances. J. Amer.Chem. Soc., 1951,73,5184-5186.
65. M. Makosza, W. Danikiewicz, and K. Woiziechowski. Simple and general synthesis of hydroxy- and methoxy indoles via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Liebigs Ann. Chem., 1988, 3, 203-208.
66. K. Woiziechowski and M. Makosza. Synthesis of 2-arylindoles via condensation of orto-aminobenzyl sulfones with aromatic aldehydes. Bull. Soc. Chim. Belg., 1996, 95, 671-673.
67. K. Woiziechowski and M. Makosza. A facile synthesis of 3-sulfonyl-substituted' indole derivatives. Synthesis, 1986, 651-653.
68. K. Wojciechowski and M. Makosza. New synthesis of substituted indole derivatives via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4793-4794.
69. N. V. Rajan Babu, B. L. Chenard and M. A. Petti. o-Nitroarylation of ketones and esters: An exceptionally facile synthesis of indoles, 2-indolinones, and arylacetic acids. J. Org. Chem., 1986, 51,1704-1712.
70. M. Makosza and H. Hoser. Intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 3-nitrochloroacetanilides a synthesis of oxindole derivatives. Heterocycles, 1994, 37, 17011704.
71. N. Moskalev and M. Makosza. A novel method of indole ring system construction: One-pot synthesis of 4- and 6- nitroindole derivatives via base promoted reaction between 3-nitroaniline and ketones. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5395-5398.
72. N. Moskalev and M. Makosza. A novel simple method of synthesis of 2-amino-4-(-6-) nitro-indoles via base promoted condensation of m-nitroanilines with nitriles. Heterocycles, 2000, 52, 533-536.
73. Z. Wrobel and M. Makosza. Transformations of o-nitroarylallyl carbanions. Synthesis of quinoline N-oxides and N-hydroxyindoles. Tetrahedron, 1993, 49, 5315-5326.
74. M. Макоша. Викариозное нуклеофильное замещение водорода. Успехи химии, 1989, 58, 8, 1298-1316.
75. Z. Wrobel. Silane-mediated direct condensation of nitroarenes with cinnamyltype sulfones. The way to 2-aryl-4-X-quinolines and their hetero analogs. Tetrahedron, 1998, 54, 26072618.
76. K. Wojciechowski and M. Makosza. Synthesis of benzosultams via intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Synthesis, 1992, 571-574.
77. K. Wojciechowski. Generation and reactions of aza-ortho-xylylenes. Pol. J. Chem., 1997, 71, 10,1375-1400.
78. K. Wojciechowski. Reactions of aza-ortho-xylylenes generated from 2,1-benzisothia-zoline 2,2-dioxides. Tetrahedron, 1993, 49, 7277-7286.
79. Z. Wrobel, A. Kwast, and M. Makosza. New synthesis of substituted quinoline N-oxides via cyclization of alkylidene o-nitroarylacetonitriles. Synthesis, 1993, 31-32.
80. M. Makosza and A. Tyrala. Reactions of nitroarylmethyl phenyl sulfones with diethyl maleate and fumarate. A new, simple synthesis of quinoline-2,3-dicarboxylic acid derivatives. Acta Chem. Scand., 1992,46, 689-691.
81. G. A. Kraus and N. Selvakumar. Preparation of a key tricyclic intermediate for the synthesis of pyrroloiminoquinone natural products. Synlett, 1998, 845-846.
82. G. A. Kraus andN. Selvakumar. Synthetic routes to pyrroloiminoquinone alkaloids. A direct synthesis of makaluvamine C. J. Org. Chem., 1998, 63, 9846-9849.
83. H. Suzuki and T. Kawakami. Straightforward synthesis of some 2- or 3-substituted naftho-and quinolinol,2,4.triazines via the cyclocondensation of nitronaphthalenes and nitroquino-lines with guanidine base. J. Org. Chem., 1999,64,9,3361-3363.
84. H. Suzuki and T. Kawakami. A convenient synthesis of 3-amino-l,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide (SR-4233) and related compounds via nucleophilic aromatic substitution between nitroarenes and guanidine base. Synthesis, 1997, 855-857.
85. T. Kawakami, K. Uehata, and H. Suzuki. NaH-Mediated one-pot cyclocondensation of 6 ni-troquinoline with aromatic hydrazones to form 1,2,4.triazino[6,5-/]quinolines and/or pyra-zolo [3.4-/]quino]ines. Organic Letters, 2000, 2, 3, 413-415.
86. K. Uehata, T. Kawakami, and H. Suzuki. A straightforward synthesis of some fused aza-arenes via nucleophilic displacement of a ring hydrogen atom in nitroarenes by aromatic hy-drazone anions. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2002, 696-702.
87. О. М. Нефедов, А. И. Иоффе, Л. Г. Менчиков, Химия карбенов, Химия, Москва, 1990, 256.
88. R. A. Abramovitch and К. Schofield. Polyazabicyclic compounds. Part I. Preliminary experiments on the Bischler and the Bamberger synthesis. J. Chem. Soc. В, 1955, 2326-2336.
89. N. М. Halberstam, I. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov. Neural networks as a method for elucidating structure-property relationships for organic compounds. Russ. Chem. Rev., 2003, 72, 7, 629-649.
90. Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, В. В. Поройков. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых соединений. Хим.-фарм. журн., 1998,32, 12, 33-39.
91. В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. В. Степанчикова и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектра биологической активности .Хим.-фарм. жури., 1996, 30, 9, 20-23.
92. Д. А. Филимонов, В. В. Поройков, Е. И. Караичева. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS. Эксп. клин, фармакол., 1985,58, 2, 56-62.
93. А. М. Doweyko. The hypothetical active site lattice approach to modeling active sites from data on inhibitor molecules. J. Med. Chem., 1988,31, 1396.
94. M. Tishler, A. M. Doweyko. The synthesis and biological activity of S-alkyl phosphohomo-cysteine sulfoximides. Phosphorus and sulfur, 1989,43, 183.
95. A. M. Doweyko. The hypotetical active site lattice in vitro and in vivo explorations using a three-dimensional QSAR technique. J. Math. Chem., 1991, 7, 273.
96. A. M. Doweyko, W. B. Mattes. An application of 3D-QSAR to the analysis of the sequence specificity of DNA alkylation by uracil mustard. Biochemistry, 1992, 31, 9388.
97. A. M. Doweyko. Three dimensional pharmacofores from binding data. J. Med. Chem., 1994, 37, 1769.
98. S. Guccione. PARM, a new genetic algoritm for 3D QSAR studies. The QSAR and modeling society newsletter. 1998, 9, 17-18.
99. V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, W. D. Ihlenfeldt, T. A. Gloriozova, A. A. Lagunin, Yu. V. Borodina, A. V. Stepanchikova, and M. C. Nicklaus. J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 2003, 43, 1,228-236.
100. R. O. Baker, M. Bray, and J. W. Huggins .Antiviral Res., 2003, 57, 13-16.
101. J. Paragas, C. A. Whitehouse, T. P. Endy and et al, Antiviral Res., 2004, 62, 21-27.
