Фторсодержащие бензазолы: синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РОМАНОВА Светлана Александровна

ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗАЗОЛЫ: СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета - УПИ

Научный руководитель:

академик

Чарушин Валерий Николаевич

Официальные оппоненты: профессор, доктор химических наук

С ооновскихВ.Я.

с.н.с, кандидат химических наук Бургарт Я. В.

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского

Защита состоится "6" декабря в 15 часов на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет - УПИ" по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ. аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Мира, 19, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета университета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Автореферат разослан " 5" ноября 2004 г Ученый секретарь диссертационного совета,

с.н.с., кандидат химических наук

Поспелова Т.А.

мое-у мгогЦ

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Последние два десятилетия отмечены бурным развитием химии фторсодержащих соединений. Важные результаты достигнуты в области создания биологически активных препаратов: антибактериальных (ципрофлоксацин, пеф-локсацин, офлоксацин и другие фторхинолоны), противогрибковых (флюконазол), протв-воопухолевых (фторурацил и его нуклеозиды) и других. Необычные свойства фторорга-нических соединений, их повышенная растворимость в липидах и способность проникать через клеточные мембраны привлекают пристальное внимание химиков и биологов. Недавно выявлено сходство между фторсодержащими аренами и урацилами - как в характере распределения электронной плотности в молекулах, так и в плане их способности к образованию водородных связей Р...Н, определяющих комплиментарность взаимодействия нуклеиновых оснований. В этой связи представляется перспективным синтез фторсодержащих бензазолов - аналогов пуриновых оспований. Анализ литературных данных и результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, указывает на то, что разработка новых методологий синтеза и структурной модификации фторсодержащих азагетероцик-лов является актуальным направлением исследований в плане поиска ингибиторов ферментов с целью создания химиопрепаратов для лечения бактериальных и вирусных инфекций. Научные исследования, проводимые на кафедре органической химии УГТУ-УПИ в течение 10-15 лет, направлены на модификацию фторхинолоновых антибиотиков и создание новых фторсодержащих азагетероциклов (в основном азинового ряда) с целью расширения спектра их биологического действия, улучшения фармакокинетических и токсикологических характеристик. Данные о синтезе, биологической активности и физико-химических свойствах фторсодержащих бензазолов единичны. Настоящая работа является практически первым систематическим исследованием в этом направлении.

Данная работа* выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 01-03-096456, 03-03-32254, 04-03-96090), Министерства образования РФ (грапт № А03-2.11-454), а также Научно-образовательного центра, финансируемого Министерством образования РФ и Фондом поддержки гражданских исследований США (СТОГ) (проект ЯЕС-005, ЕК-005-Х1).

' Соруководителем работы является кандидат химических наук, с н с. Котовская Светлана

Константиновна, которой я выражаю и

жуеннюю благодарность.

РОС Н * '' и.>и д/1 ьНАЯ Бй • !кд

Г.

-Ц1Г

Цель работы. Разработка методов синтеза и структурной модификации фторсо-держащих бензазолов; изучение их физико-химических свойств (таутомерии, реакции электрофильного и нуклеофильного замещения, трансформаций гетерокольца), а также биологической активности.

Новизна и научное значение. Впервые осуществлен синтез фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов и бензофуразанов, а также продуктов их трансформаций в хиноксалины и другие гетероциклические системы. Изучена таутомерия и особенности перегруппировки Боултона-Катрицкого в ряду бензофуроксанов, что позволило осуществить синтез ранее недоступных нитропроизводных бензофуразанов и бензотриазолов. Исследовано влияние аннелированных гетероциклов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильного замещения. Впервые получен 1-амино-5,6-дифторбензотриазол, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол; найдены условия участия этого ингермедиата в реакциях циклоприсоеди-нения, открывающих новый путь к получению фторсодержащих карбо- и гетероциклических систем.

Практическое значение работы. Разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов, бензофуразанов и конденсированных систем на их основе. Осуществлен синтез новых конденсированных систем на основе 2-меркапто-5,6-дифторбензимидазола. Получены соединения, обладающие высокой противовирусной активностью в отношении возбудителей кори, а также особо опасных вирусов (оспы, Марбург).

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001); П-ой международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань 2003); 13th European Symposium on Organic Chemistry (Dubrovnik, 2003); International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC) (Москва 2004); III-VII молодежных научных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, 2004, Новосибирск, 2001, 2003); ХП-XIV Всероссийских студенческих научных конференциях "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2002-2004); 1П и V отчетых конференциях молодых ученых УГТУ-УПИ (2002,2003).

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 6 статьях и 15 тезисах докладов на международных и российских конференциях, получено положительное решение по заявке на патент РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав и выводов. Материал диссертации изложен на 147 страницах, содержит 23 таблицы, 8 рисунков и список цитируемой литературы из 132 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Бензазолы: химические свойства и биологическая активность (литературный обзор)

В обзоре приведены литературные данные о таутомерии, химических свойствах и биологической активности бензазолов.

2. Фторсодержащие бензазолы: методы получения и химические свойства

Данная глава посвящена исследованию следующих классов бензазолов: бензофу-роксанов 1, бензимидазолов 2 и бензотриазолов 3. Обсуждаются основные методы их получения, особенности строения, а также реакции с нухлеофилами, электрофилами и трансформации гетерокольца.

При выборе объектов исследования учитывались литературные данные по бензазо-лам (см. литературный обзор), а также относительная доступность этих соединений на основе дифторбензола и других фтораренов, синтез которых разработан в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского под руководством академика О.М. Нефедова.

НРЮ,/Н,30,

5 6а,б

6а, 7а: Я = Б; 66,76: II = морфолинил

7а,б

Дифторбензол 4 превращали в анилин 5, нитроанилин 6а и диамин 7а с помощью известных методов. Для получения несимметричных бензазолов нами разработана методика замещения атома фтора в нитроанилине 6.

2.1. Фторсодержащие бензофуроксяны

2.1.1. Особенности строения беязофуроксанов

5,6-Дифторбензофуроксан 10 получен диазотированием нитроанилина 8 с последующей обработкой азидом натрия и циклоконденсацией нитроазида 9.

хс

8

Из литературных данных известно, что для бензофуроксанов характерно наличие валентной таутомерии между 1- и 3-бензофуразан-оксидами, которое реализуется через промежуточный о-динитрозобензол 11. Введение атомов фтора в молекулу бензофурокса-на открывает новые возможности для исследования таутомерии фуроксанового цикла с привлечением методов ЯМР. Для определения кинетических параметров этого равновесия для ряда фторсодержащих бензофуроксанов в работе были исследовали температурные зависимости спектров ЯМР Н и "р 5,6-дифторбензофуроксана 10 в интервале температур -30 "С - +50 "С/

N«N0, дерн

мен, Д^-г-к

9

149.3 м.д., д ЧС-За, 12.0 Гц

110.9 мл, дМС-7а, Р-6)= 11.3 Гц

При комнатной температуре в спектре ЯМР *Н наблюдался один уширенный сигнал протонов Н-4 и Н-7. В спектре ЯМР 'Н "замороженной" структуры (-20 °С) присутствовали два хорошо разрешенных дублета дублетов при 7.96 м.д., 3У(Н-4, р-6)= 7.1 Гц и 7.77 м.д.,

' Выражаю благодарность к.х.н. Кодессу М.И (Институт органической химии им. И.Я. Посговско-го УрО РАН) за проведение низкотемпературного эксперимента и расчет энергетических характеристик.

4ДН-7, Р-5)= 9.4 Гц с разницей химических сдвигов Д8 0.19 м.д., причем сильнопольный сигнал относился к атому Н-7, испытывающему обратный донорный эффект Ы-оксидной группы. В спектре ЯМР 19Р наблюдалась похожая картина. В спектре ЯМР 13С при -30 "С четвертичные атомы С-За и С-7а проявлялись в виде дублетов при 149.31 и 110.91 м.д. с вицинальными константами на атомах фтора 3/(С-За, Р-5)= 12.0 Гц и 3/(С-7а, Р-6)= 11.3 Гц. При повышении температуры наблюдалась последовательная коалесценция сигналов протонов при 19 °С, а ядер фтора - при 49 "С. Найденные значения свободной энергии активации 59.1 и 57.8 кДж/моль согласуются с величинами барьеров перехода, характерных для других бензофуроксанов.

151.0 м.д., д МС-За, Р-5)= 14.1 Гц 111.6 МЛ., Д Чс-7а, р-в)- 13.5 Гц

Исследование таутомерии в ряду фторсодержащих несимметричных бензофуроксанов выполнено на примере 5(6)-фтор-6(5)-морфолинобензофуроксана 12в. В спектре ЯМР 'Н соединения 12в при -20 °С наблюдались две группы дублетов, соответствующих протонам Н-4 и Н-7 изомеров 12в-А и 12в-В в соотношении 7-4 с характерными константами: 3У(Р-5, Н-4)= 12.2 Гц, 47(Р-5, Н-7)- 7.8 Гц (для ¿зомера 12в-А) и 3Ж-6, Н-7)= 11.0 Гц, 47(Т-6, Н-4)= 7 6 Гц (для изомера 12в-В). При повьппении температуры до 0 "С наблюдалось упшрение сигналов Н-4 и Н-7, а при 20 "С - их коалесценция. В спектрах ЯМР 19Р наблюдалась похожая картина. Анализ сигналов узловых атомов углерода в спектрах ,3С при -20 °С выявил две группы сигналов С-За и С-7а изомеров А и В. Для изомера 12в-А четвертичный атом С-За проявлялся в виде дублета при 151.0 м.д. с вицинальной константой 3ДС-За, Р-5)= 14.1 Гц, в то время как резонансный сигнал С-7а наблюдался в виде синглета при 5с 113 31 м.д. Для изомера 12в-В дублет С-7а регистрируется при 111.60 м.д. с константой 1/(С-7а, Р-6)= 13.5 Гц, а синглет С-За - при 152.12 м.д. Анализ спектров ЯМР 'Н фуроксана показал, что разница резонансных частот протонов Н-4 12в-А и Н-7 12в-В составляет 89.7 Гц и коалесценция этих сигналов происходит при 20 °С. На основе полученных экспериментальных параметров рассчитаны константы скорости взаимных превращений по уравнению Эйринга, свободные энергии активации- 62.2 кДж/моль для перехода 12в-А в 12в-В, и 59.1 кДж/моль - для обратного процесса.

Таким образом, несимметричные бензофуроксаны легко перегруппировываются в растворах через раскрытие и закрытие оксадиазольного цикла. При переходе к дезоксиге-нированным аналогам (бензофуразанам) такая таутомерия должна исчезать. Действительно, в спектрах ЯМР 'Н несимметричных фторсодержащих бензофуразанов, регистрируемых в ДМСО при комнатной температуре, наблюдаются четкие дублеты ароматических протонов Н-4 и Н-7 с характерными константами 3ДН-4, 12.0-13.0 Гц и 4ДН-7, Р-5)= 7.0-8.0 Гц.

Рентгеноструктурный анализ несимметричного 5(6)-фтор-6(5)-морфолинобензофу-роксана 12в в кристаллическом состоянии показал, что соединение существует в виде 5-фтор-б-морфолинобензофуроксана.

Рис 1. Кристаллическая структура 5-фтор-б-морфолинобензофуроксана 12в-А*

2.1.2. Реакции иуклеофильиого замещения в ряду фторсодержащих бензофу-рокеанов

Установлено, что реакции 5,6-дифторбензофуроксана 10 в этаноле с аминами (ал-киламины, диалкиламины, циклоапкилимины) приводят к продуктам замещения фтора 12а-ж с выходами 60-90%.

18 О"

Ми

+/ N

16

* Рентгеноструктурный анализ выполнен Г.Г. Александровым (институт неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН)

Мы предполагаем, что в первую очередь замещается атом фтора при С-6, испытывающий влияние КО-груплы на устойчивость промежуточных о-комплексов. Структура а-комгтлекса 15 более предпочтительна, так как в его стабилизацию вовлечена Ж)-группа; при нуклеофильной атаке по С-5 - Ж)-группа в стабилизации не участвует. Естественно, что в продуктах замещения в растворе устанавливается таутомерное равновесие за счет раскрытия оксадиазольного цикла.

.0

12з | О NaN,

13

10

I - I

о R* 12а-ж о

R'H

Na О

R

R

12и-н О 1*и,к,о

.4 .0

^k2 " Ч](12a); "'О' сн3(12б); -n3> (12b);-N^s (12г); 12д: R1 = h, R2 = ch3; 12e: R1» h, R* - cjh,;

12ж: R1 = RJ = CH3,12и, 14и: R' « OCH3; 12к, 14к: R3 = oc2h5;r= = (12л>: (12м); (12н);

14o:R' = 0(CHj)jOH 0

Реакция 5,6-дифторбензофуроксана 10 с азидом натрия в этаноле при эквимоляр-ном соотношении реагентов дает в основном диазидобензофуроксан 13 (выход 40%) и моноазидпроизводное 12з в качестве минорного продукта (выход 14%). Такой ход реакции объясняется активирующим влиянием входящей азидогруппы, существенно повышающей подвижность второго атома фтора.

Входящая алкоксигруппа является более слабым л-донором электронов, чем аминогруппа, и нуклеофильное замещение второго атома фтора в бензофуроксане идет, но медленнее, чем в азидофуроксане 12з. Установлено, что в результате реакций 5,6-дифторбензофуроксана 10 с алкоксидами образуются моно- 12и-н (выходы 75-80%) и диалкокси-производные 14и,к,о (40-75%), в зависимости от количества ионов натрия в реакционной смеси и природы спирта.

С целью сравнения влияния заместителя в о-положении к фтору на его реакционо-способность, исследовано поведение 5(6)-фтор-б(5)-метокси 12и и 5(6)-фтор-6(5)-морфолинобензофуроксанов 12в в реакциях нуклеофильного замещения фтора.

12в: Я1 = морфолинил; 12и: Я1 = ОСН3; 17: Я'(Я2) = морфолинил, = ОСН3.

5(6)-Фтор-6(5)-метоксибензофуроксана 12и реагирует с морфолином при повышенной температуре с образованием 5(6)-морфолино-6(5)-метоксибензофуроксана 17 с выходом 80%. В спектре ЯМР'Н 17 в ДМСО наблюдаются уширенные сигналы ароматических протонов Н-4 и Н-7 при 6.47 - 6.94 м.д., что указывает на наличие двух таутомер-ных форм. Региоизомерный 5(6)-метокси-6(5)-морфолинобензофуроксан 17, полученный реакцией 12в с метилатом натрия при комнатной температуре, по данным ЯМР 'Н и масс-спектроскопии, имеет характеристики, идентичные соединению 17. Таким образом, подвижность фтора в реакциях нуклеофильного замещения в бензофуроксанах определяется не только электроноакцепторным влиянием фуроксанового ядра, но и природой нуклео-фила.

2.1.3. Реакции электрофильного замещения во фторсодержащих бензофуроксанах

Известно, что бензольное кольцо в бензофуроксанах может подвергаться реакциям электрофильного замещения, в некоторых случаях этот процесс сопровождается перегруппировкой Боултона-Катрицкого. Действительно, данное явление наблюдается в реакциях нитрозирования и азосочетания фторсодержащих бензофуроксанов 12а,в,грк. Установлено, что в данные реакции вступают бензофуроксаны, содержащие электронодонор-ные заместители. В изученных примерах перегруппировка происходила настолько легко, что выделить первичные продукты нитрозирования и азосочетания не удалось. По данным масс-спектров и спектров ЯМР !Н продуктами реакций являются 4-нитро-б-фтор-7-11-бензофуразаны 18а,в,грк и 4-нитро-6-фтор-Я-2-(2,4-динитрофенил)бензотриазолы 19а,в,г,ж, соответственно.

р

10 г+ч-

+Ы,-Аг

ЫаЫО,

18а,в,г,ж Аг 12а,в,г,ж 19а,в,г,ж

12,18,19 (а): Я = пирролидинил; 12,18,19 (б): Я = морфолинил; 12,18,19 (г): Я = тио-морфолинил; 12,18,19 (ж): Я = М(СНз)2; Аг = 2,4-(динитро)-фенил.

Нитрование 5,6-дифторбензофуроксана 10 проводили смесью НМОз/Н28С>4 при охлаждении. Продукт нитрования по данным элементного анализа и масс-спектра был идентифицирован как 5-гидрокси-4-нитро-б-фторбензофуроксан 20.

В спектре ЯМР 1Н соединения 20 в хлороформе наблюдается характерный дублет протона Н-7 с о-константой на атоме фторе 3./(Н-7, Р-6)= 6.5 Гц.

12,18 (и): Я = ОСН3; 12,18 (к): Я = ОС2Н5; 12,18 (л): Я = (2-тетрагидрофурил)метокси; 12,18 (м): Я = борнилокси; 12,18 (н): Я = гоо-борнилокси.

В случае нитрования алкоксибензофуроксанов 12и-н выделяли продукты 21и-н.

Установлено, что во всех случаях центром первичной электрофильной атаки являлся углеродный атом С-4, находящийся в .^-положении к атому фтора.

2.1.4. Трансформации фторсодержащих бснзофуроксанов (бейрутская реакция)

Бейрутской реакцией фуроксана 10 синтезированы новые хиноксалин-1,4-ди-оксиды. Так, 2-циаяо-3-фенил-6,7-дифторхиноксалин-1,4-диоксид 22 получен реакцией фуроксана с бензоилацетонитрилом в абсолютном этаноле при 20-25 °С в присутствии триэтиламина, а 2,3-диметил-6,7-дифторхиноксалин-1,4-диоксид 23 - реакцией с метилэ-•галкетоном в ДМФ А при 80 "С в течение 45 мин в присутствии аммиака.

Я Н1СОСН2Я* ЛССИгСОИн/

I. о

22,23

10

СОИН,

22: Я1 = СЫ, Я2 = РЬ; 23: И1 = Я2 = СН3. В некоторых случаях бейрутская реакция приводит к образованию пятичленного (имидазольного) цикла. Такое явление наблюдалось в реакции 5,б-дифторбензофуроксана 10 с цианацетамидом, дающей фторсодержащий 1-окси-2-аминокарбонил-5,6-дифтор-бензимидазол-3-оксид 24.

26,26

Р-Н

Ма,8г04

27а-д,ж,и, 28а-ж

29а-в ,з, 30а

22, 27, 25, 29: Я1 = СЙН,, Я2 = СИ; 26, 28 30: Я1 = Я2 = СН3; 27, 28, 29, 30 (а): Я3 = Б, Я4 = пирролидинил; 27, 28, 29 (б): Я3 = К, К4 = метилпиперазинил; 27, 28, 29 (в): Я3 = Р, Я4 = морфолинил; 27, 28, 29 (г): Я3 = Р, Я4 = тиоморфолинил; 27, 28, 29 (д): Я3 = Я4 = ОСН3, 29е: Я3 = Р, Я4 ~ ОСН3; 27,28 (ж), 29з: Я3 = Р; Я = N3; 27и: Я3= Я4 = N3.

Изучено влияние электронных эффектов заместителей в положениях 2 и 3, а также 1Ч-оксидных связей в пиразиновом ядре на подвижность атомов фтора в реакциях нуклео-филыюго замещения с диалкиламинами, азидом натрия и метнлатом натрия.

2.2. Фтор со держащие бензвмидазо лы: синтез и реакции

Синтез 5,6-дифторбензимидазола 32 проводили конденсацией 3,4-дифтор-1,2-фенилендиамина 31 с о-муравьиным эфиром. 2-Меркалто-5,6-дифторбензимидазол 33 получен конденсацией с сероуглеродом.

хсь — хс—х^

.1. и

Попытки заместить атом фтора в бензимидазолах 32, 33 с помощью таких нуклео-филов, как пирролидин (в присутствии ДБУ), азид натрия и метилат натрия не удались, поскольку аннелированный имидазольный цикл существенно затрудняет подвижность атомов фтора. Для получения несимметричных 5-фтор-6-Я-бензимидазолов в работе предложен метод введения Я-заместителя в бензольный цикл на более ранних стадиях - до замыкания имидазольного кольца.

В результате нитрования 5,6-дифтор-2-меркаптобензимидазола 33 смесью Нз804уТШ0з при нагревании, получен продукт, которому на основании данных масс-спектра, ЯМР 'Н и элементного анализа приписана структура 5(б)-гидрокси-4,7-динитро-6(5)-фторбензимидазол-2-сульфокислоты 36, то есть, реакция сопровождается окислением черкаптогруппы и гидролизом одного .из атомов фтора. Нитрование 5,6-дифторбензимидазола 32 происходит в более жестких условиях и дает 4(7)-нитро-5,6-ди-фторбензимидазол 37.

н

31

зз

32

Г

Р.

хг:

32,33

ГУ*

N

I

Н

НЫ0,+Нг80,

36,37

32,37: Я*= Н; 33: Я!= БН; 36: Я1= БОзН, Я2= Я4= Ш2, Я3= ОН; 37: Я2= Ы02, Я3= И, Я4= Н.

В ходе данного исследования осуществлен синтез новых фторсодержащих производных 2-фенацилтиобензимидазолов 38а-р, которые циклизуются в среде Ас20/ пиридин в соответствующие 2-ароил-3-метил-6,7-дифторбенз[4,5]имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолы 40а-р через промежуточные ацильные производные 39а-р.

38, 39, 40(а): Я= С6Н5; 38, 39, 40(6): Я = С6Н4СН3-2'; 38, 39, 40(в): II = СбЩВг-4'; 38, 39, 40(г): Я = С6Н4С1-4'; 38, 39, 40(д): Я = СДОН^'; 38, 39, 40(е): Я = СгЛдОН-г'; 38, 39, 40(ж): Я = СбЩШСООНИ'; 38, 39, 40(з): Я = С6Н4ОСОСН3-4'; 38, 39, 40(и): Я = СбН5К02-4'; 38 39, 40(к): СбН5Ж)2-3'; 38, 39, 40(л): Я - СбН3С12-2',4'; 38, 39, 40(м): Я = СбНзС12-3\4'; 38,39, 40(н): Я = СбН3(ОСНз)2-2',4'; 38, 39, 40(о): Я = С6Н3(ОСН3)2-3',4'; 38,

39, 40(п): Я = С6Н4-С6Н5; 38,39,40(р): Я = тиофен-2'.

Полученные соединения являются структурными аналогами ряда биологически активных бензимидазолов и представляют интерес для углубленного биологического исследования.

2.3. Фторсодержащие бснзотриазолы: синтез и реакции

В данной работе впервые получен 5,6-дифторбензотриазол 41. С этой целью нитро-зировали 1,2-диамино-4,5-дифторбензол 31 в водной уксусной кислоте (выход 74%).

хо

NaNO,

NH2

F^^NH,

xo

31

41

Как и в случае бензимидазола, подвижность атомов фтора в 5,6-дифтор-бензотриазоле 41 понижена и попытки получить несимметричный бензотриазол замещением атома фтора не удались. Несимметричные Я-замещенные системы 42 получены методом введения фтора на более ранних стадиях (до замыкания гетероцикла).

О

N^^NH,

NaNO,

76

О

42

Реакции электрофильного замещения в бензотриазоле 41 протекают в более жестких условиях, чем для соответствующих бензофуроксанов и бензимидазолов. В результате нитрования 5,6-дифторбензотриазола 41 смесью H2SO4/HNO3 при температуре 105-110 "С в течение 5 ч был получен 4(7)-шпро-5,6-дифторбензотриазол 43.

41

>

N

I

Н

HNOj+HJSO,

С целью получения фторсодержащих азааналогов биологически активных 2-замещенных бензимидазолов, проведено М-алкилирование 5,б-дифторбензотриазола 41 галоацетофенонами, хлористым бензилом, хлорацетатом и хлорацетоном.

з з

47(з): СбНдЖМ'; 46,47(и): Я= СбН3С12-2',4'; 46,47(к): Я= СбНзСЬ-3',4', 46,47(л): С6Нз(ОСНз)2-2',4'; 46,47(м): Я= СбНз(ОСНз)2-3\4\

Реакции проводились в этаноле при нагревании эквимолярных количеств исходных соединений в присутствии этилата натрия в течение 2-3 ч. В большинстве случаев наблюдалось образование смесей N-1 и М-2-замещешгых бензотриазолов (в соотношении 1:1 -1:4), которые затем разделяли методами препаративной хроматографии.

1-Амино-5,6-дифторбепзотриазол 48 получали прямым аминированием 5,6-дифтор-бензотриазола 41 в водной уксусной кислоте при 65-80°С. В качестве аминирующего агента использовали гидроксиламин-О-сульфокислоту. Продукт реакции представлял собой смесь изомеров 48 и 49, образующихся в результате аминирования по атомам N-1 и>1-2 триазола. Изомеры разделяли колоночной хроматографией (элюент: диэтиловый эфир -петролейный эфир, 2:1).

Установлено, что соотношение изомеров в смеси зависит от температуры реакции и растворителя. Лучшие выходы 1-аминоизомера 48 (60-65%) были достигнуты при проведении реакции в воде при 70-75 °С. Мультиплетность и химические сдвиги сигналов протонов Н-4 и Н-7 в спектрах ЯМР ]Н несимметричного 1-аминоизомера 48 (два дублета дублетов при 8 7.79 и 7.15 м.д.) и симметричного 2-аминоизомера 49 (псевдотриплет при 8 7.93 м.д.) соответствуют их структуре.

С целью генерирования 4,5-дифтор-1,2-дегидробензола (ДГБ) 50 и использования его для получения новых фторсодержащих карбо- и гетеросистем 1-амино-5,6-дифтор-

бензотриазол 48 окисляли тетраацетатом свинца в сухом хлористом метилене при комнатной температуре. Процесс окисления сопровождался бурным выделением азота, и, в отсутствие в реакционной среде «ловушек» ДГБ 50, проходила его димеризация с образованием 2,3,6,7-тетрафторбифенилена 51 с выходом, близким к количественному. В ЯМР 'Н спектре бифенилена 51 наблюдался симметричный псевдотриплет ароматических протонов при 5 6.47 м.д., в масс-спектре 51 регистрируется интенсивный пик молекулярного иона с m/z 224.

В качестве «ловушек» выделяющегося in situ ДГБ 50 использовали антрацен, тетра-фенилциклопентадиенон и фуран. Реакции с антраценом и тетрафенщщиклопентадиено-ном проводили в минимальном объеме сухого хлористого метилена в течение нескольких минут при комнатной температуре. После удаления из реакционной массы осадка оксида свинца и упаривания растворителя выделяли адцукты 52 и 53.

Максимальный выход (39%) продукта циклоприсоединеяия 52 был зафиксирован при использовании 2-кратного мольного избытка антрацена по сравнению с аминотриазо-лом 48; при этом выход бифенилена 51 составлял 17%. Соотношение соединений 51 и 52 определяли по интегральным интенсивностям сигналов в спектре ЯМР *Н. При недостатке антрацена (мольное соотношение 0.7:1) выход соединения 52 составлял 18%, а бифенилена 51 - 43%. Следует отметить, что более чем двукратное увеличение избытка антрацена в реакционной среде также приводит к снижению выхода продукта циклоприсоединения 52.

82 53 64

Взаимодействие 48 с фураном в хлористом метилене привело к образованию смеси соединений - 1,4-дигидро-6.7-дифтор-1,4-эпоксинафталина 54 и бифенилена 51. Чистый продукт циклоприсоединения 54 удалось получить при проведении реакции в среде самого фурана (выход 94%). В ЯМР !Н спектре соединения 54 в ДМСО наблюдается сигнал ароматических Н-5, Н-8 протонов при 7.35 м.д., дублет, лежащих в голове мостика, протонов Н-1 и Н-4 при 6.41 м.д., а также синглет протонов двойной СН=СН связи при 5.75

м.д.

152(70) 151 (100)

Строение соединений 52-54 подтверждено данными масс-спектров. Так, в масс-спектре бензоантрацена 52 мы наблюдали высокоинтенсивный (100%) пик молекулярного иона, а характер фрагментации мостикового аддукта 54 с фураном полностью согласуется с возможными путями ретро-распада.

3. Биологическая активность синтезированных соединений*

Фторсодержащие азагетероциклы (бензазолы и продукты их трансформаций), синтезированные в ходе работы, были переданы на испытание противовирусной активности в отношении вирусов Марбург, кори и оспы. Исследования бы"» выполнены в ГНЦ ВБ "Вектор" (г. Новосибирск) в лаборатории под руководством д.м.н. А.Г. Покровского и к.м.н. Е.Ф. Беланова.

" Автор выражает благодарность д м.н, профессору А Г. Покровскому и к.м.н Е.Ф Беланову (ГНЦ ВБ "Вектор" г. Новосибирск) за проведение биологических испытаний.

Биологическая активность в отношении вируса оспы. Полученные соединения тестировали на активность в отношении вирусов оспы. В результате испытаний выявлена активность соединений в отношении штамма природной оспы; оспы коров и оспы обезьян, а также осповахцины.

Биологическая активность в отношении вируса Марбург. Ингибирование репродукции вируса Марбург исследовали в первично инфицированной культуре клеток почек зеленых мартышек Vero. В результате исследования обнаружено новое семейство фторсо-держащих гетероциклических соединений - производных 2-фенацилтиобензимидазолов, эффективных в отношении вируса Марбург, которые обладают избирательной активностью в подавлении репродукции вируса (IS = 58.7 - 62.5).

Биологическая активность в отношении вируса кори.

Таблица 1. Цитотоксическая и противовирусная активность 2-ароил-3-метил-6,7-дифторбенз[4,5]-имидазо[2,1 -b\ [ 1,3]-тиазолов 40

40а,вд,ж,н,л О

№ R CDso, мкг/мл ED50, мкг/мл IS

Рибавирин - 180 12,5 14,4

40а 43 81 0,33 245,5

40в -о- > 100 100 >1

40д -о- > 100 100 >1

40ж —WHCOCH, 50 6,25 8

40п МеО -Н^-ОМе >100 90 > 1,1

Ингибирование репродукции вируса кори исследовали в первично инфицирован-" ных клетках почки зеленой мартышки Vero. В качестве препарата сравнения использовали рибавирин. Из полученпых экспериментальных данных, приведенных в таблице, видно, что соединения 40а и 40ж при умеренной цитотоксичноста в культуре клеток Vero обладают выраженной противовирусной активностью в отношении вируса кори (терапевтические индексы равны 245,5 и 8,0 соответственно). Следует отметить, что индекс эффективности соединения 40а значительно выше, чем у препарата сравнения - рибаверина. Выявлено новое семейство фторированных бенз[4,5]-имидазо[1,2-Ь][1,3]-тиазолов 40, являющихся ингибиторами вируса кори, которые обладают избирательной активностью в подавлении репродукции вируса. Соединение 40а и в целом семейство фторсодержащих бензимидазолов запатентованы в России как перспективные вещества для создания лекарственных препаратов для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых вирусом кори.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов на основе 3,4-дифторанилина.

2. Исследована таутомерия асимметричных фторсодержащих бензофуроксанов: установлены факторы, влияющие на таутомерное равновесие; определены энергетические характеристики изомерязационных превращений.

3. Исследованы реакции нуклеофильного замещения фтора в бензазолах. Показано, что при обычных условиях они возможны только в ряду бензофуроксанов, за счет активирующего влияния N-оксидной группы, причем легкость нуклефильного замещения зависит от природы нуклеофила и заместителей в бензольном кольце.

4. Исследованы реакции электрофильного замещения в ряду фторированных бензазолов. Обнаружена перегруппировка Боултона-Катрицкого в ряду фторсодержащих бензофуроксанов, позволяющая осуществить синтез ранее недоступных нитропро-изводных бензофуразанов и бензотриазолов.

5. Впервые осуществлен синтез 1-амино-5,6-дифторбснзотриазола, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол. Найдены условия реакций циклоприсосди-нения с его участием, открывающие путь к получению ранее недоступных фторсодержащих гетеро- и карбоциклических систем.

6 Обнаружены новые семейства фторсодержащих бензимидазолов: производные

2-ароил-3-метил-6,7-дифторбенз[4,5]-имидазо[2,1 -Ь][1,3]-тиазолов, которые активны в отношении вируса кори и производные 2-фенацилтиобензимидазолов - перспективные ингибиторы репродукции особо опасных вирусов типа Марбург.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Патенты РФ:

1. А.Г. Покровский. Т.Н. Ильичева, С.К. Котовская, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин, С.А. Романова, Фторсодержащие производные бенз[4,5]-имидазо[ 1,2-b] [ 1,3]-тиазолов -ингибиторы репродукции вируса кори, № 2003124674 отправлена 07.08.2003, положительное решение о выдаче патента РФ от 17.05.2004. Статьи в реферируемых журналах-

1. Котовская С.К., Перова Н.М., Баскакова З.М., Романова С.А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Фторсодержащие гетероциклы IV. Синтез производных бензимидазола. Журнал органической химии 2001. 37, №4. 598-603.

2. Чарушин В.Н., Котовская С.К., Романова С.А., Чупахин О.Н. Фторсодержащие гетероциклы VII. Нуклеофильное замещение в 6,7-дифторхиноксалинах. Журнал органической химии 2002. 38, № 7. 1089-1095.

3. Kotovskaya S.K., Romanova S.A., Charushin V.N., Kodess M.I., Chupakhin O.N. 5(6)-Fluoro-6(5)-R-benzofiiroxans: synthesis and NMR 'H, 13C and 19F studies. J. Fluorine Chem. 2004.125, №3 421-429.

4. Покровский А.Г., Ильичева Т.Н., Котовская С.К., Романова С.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Фторированные производные бенз[4,5]имидазо[1,2-Ь]тиазолов - ингибиторов вируса кори. Доклады АН 2004. 398, №3. 1-3.

5. Котовская С К., Романова С.А , Чарушин В.Н., М.И. Кодесс. Фторированные гетероциклы X. Несимметричные 5(6)-фтор-6(5)-К-бензофуроксаны: синтез, таутомерия и трансформации. Журнал органической химии 2004. 40, ÎÛ8 1214-1221.

6. Романова С.А., Котовская С.К., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Реакции нитрования фторсодержащих бензазолов Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая 2004. 37, № 7 102105.

Публикации в сборниках конференций:

1. Котовская С.К., Перова Н.М., Баскакова З.М., Романова С.А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Синтез фторированных производных бензимидазола. Сборник научных трудов "Азотсодержащие гетероциклы' синтез, свойства, применение" 2000.29-31.

2 Романова С.А., Котовская С.К., Чарушин В.Н. Синтез фторированных бензимида-золов. Сборник тезисов Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург, 2000.128.

3 Котовская С.К., Перова Н.М., Баскакова З.М., Романова С.А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Синтез биологически активных соединений в ряду фторсодержащих бензимида-

золов. 1-ая Международная конференция "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Москва. 2001. 2 162.

4. Романова С.А., Котовская С.К., Чарушин В.Н. Синтез фторированных хиноксалин-

I,4-диоксидов. Сборник тезисов Молодежная научная школа по органической химии Новосибирск. 2001.225.

5. Романова С.А, Котовская С.К., Чарушин В.Н. 5,6-дифторбензотриазол. Синтез и свойства Научные труды III отчетной конференции молодых ученых УГТУ-УПИ Сборник статей. 1.2002. 164-165.

6. Романова С.А., Котовская С.К., Чарушин В.Н. Нуклеофильное замещение в 6,7-дифторхиноксалинах. Сборник тезисов Молодежная научная школа по органической химии Екатеринбург. 2002. 262.

7 Романова С.А., Котовская С К., Чарушин В.Н. Нуклеофильное замещение в 5,6-дифторбензофуроксане. Сборник тезисов. Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург. 2002. 372.

8 Charushin V.N., Kotovskaya S.K., Romanova S.A., Chupakhin O.N. Fluorinated benzo-furoxanes: the synthesis and properties. Тезисы П Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" Москва. 2003. 119-120.

9 Котовская С.К., Романова С.А., Чарушин В.Н, Чупахин О.Н. Фторсодержащие бензазолы: синтез и трансформации. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии Казань. 2003.454.

10. Kotovskaya S.K., Romanova S.A., Charushin V.N., Chupakhin ON. Use of 4,5-difluorobenzyne in the synthesis of fluorinated carbo- and heterocyclic systems. 13'h European Symposium on Organic Chemistry. Dubrovnik. 2003. 230.

II. Kotovskaya S К., Romanova S.A., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Fluorinated benzo-furoxanes' synthesis and ring transformations. 13,h European Symposium on Organic Chemistry Dubrovnik. 2003. 229.

12 Романова С.А., Котовская C.K., Чарушин В.Н. Фторсодержащие бензазолы и бенза-зины. Синтез и свойства. Научные труды V отчетной конференции молодых ученых УГТУ-УПИ. Сборник статей Екатеринбург. 2003.407.

13. Романова С.А., Котовская С.К., Чарушин В.Н. Фторсодержащие бензофуроксаны и бензофуразаны. Синтез и свойства Сборник тезисов. Молодежная научная школа конференция "Актуальные проблемы органической химии" Новосибирск. 2003. 20.

14. Charushin V.N., Romanova S.A., Kotovskaya S.K., Chupakhin O.N. l-Amino-5,6-difluorobenzotriazole in the synthesis of fluorinated arenes and hetarenes. International Sympo-

sium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC). Moscow. 2004. 41.

15. Романова С.А., Котовская C.K., Чарушин B.H. Химия 5,6-дифторбензотриазола. Сборник тезисов. Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2004. 267.

Подписано в печать 01.11.2004 Формат 60x84 1/16 Бумага писчая

Офсетная печать Тираж 120 Заказ № 165

Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19

РНБ Русский фонд

2006-4 5398

»

11 НОЯ 2004

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. БЕНЗАЗОЛЫ: ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

1.1. Особенности таутомерии бензазолов.

1.2. Реакционная способность бензазолов.

1.3. Некоторые данные по биологической активности галогенсодержащих бензазолов.

ГЛАВА 2. ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗАЗОЛЫ: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

2.1. Методы синтеза и строение бензазолов.

2.1.1. Краткий обзор основных методов получения.

2.2. Фторсодержащие бензофуроксаны.

2.2.1. Методы получения фторсодержащих бензофуроксанов и особенности строения.

2.2.2. Реакции нуклеофильного замещения во фторсодержащих бензофуроксанах.

2.2.3. Реакции электрофильного замещения во фторсодержащих бензофуроксанах.

2.2.4. Трансформации фторсодержащих бензофуроксанов бейрутская реакция).

2.3. Фторсодержащие бензимидазолы: синтез и реакции.

2.4. Фторсодержащие бензотриазолы: синтез и реакции.

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

БЕНЗАЗАЛОВ.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Азолы занимают важное место в химии гетероциклических соединений. Их уникальные свойства, в том числе биологическая активность, привлекают пристальное внимание исследователей. Производные азолов используются в качестве радиосенсибилизаторов, анестетиков, пестицидов и гербицидов, красителей, пластификаторов, ионных жидкостей. Однако наибольшее распространение бензазолы получили в химии лекарственных препаратов. Производные бензимидазольного ряда зарекомендовали себя как эффективные лекарственные средства широкого спектра действия. Спазмолитик дибазол - расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов; омепразол - высокоэффективный препарат с противоязвенным эффектом; меденбазол — антигельми нтный препарат, бемитил оказывает психостимулирующее действие; бендамустин - противораковый препарат; дроперидол - нейролептик.

ОМе О

Омепразол з

ВгН

Мебендазол

Бемитил ch2)2ci но

СН2)2С1 в n'^ni 5 о F о

Бендамустин

Дроперидол

5,6-Динитробензимидазол может выступать антиметаболитом 5,6-диметил-бензимидазола в структуре витамина В12 [1]. Нитро- и 2-трифторметилбензимидазолы рассматриваются как наиболее перспективные антимикробные и противопротозойные средства [2, 3]. Некоторые препараты на основе 2-меркапто-5-нитробензимидазола инги-бируют выделение желудочной кислоты [4]. 6-Нитробензимидазолы и 6-нитробензо-триазолы, присоединенные к остаткам Сахаров по N-1, рассматриваются как эффективные аналоги аденозин монофосфата АМФ [5]. Так, действие препаратов на основе бензимида-зола и бензотриазола основано на их способности выступать антиметаболитами или метаболитами пуриновых оснований.

В последние годы установлена важная роль окиси азота (И) в биохимических процессах, что поддерживает постоянный интерес к новым гетероциклическим соединениям, содержащим в своем составе NO-группы. В этой связи, в настоящей работе основное внимание уделено изучению N-оксидов 2,1,3-оксадиазолов (бензофуроксанов). Исследованию их трансформаций в организме посвящен ряд обзоров [6,7]. Установлено, что в присутствии тиолов в организме из них генерируется нитрозил анион (N0"), способный вступать в биохимические реакции [8].

Соединения 1 и 2 рассматриваются как эффективные противотрипаносомные препараты [9]. Бензофуроксаны также запатентованы как антилейкемические и иммуностимулирующие средства [10]. Нитропроизводные бензофуроксанов проявляют высокую антибактериальную, антигрибковую, фунгицидную, фунгистатическую и инсектицидную активность [10-13]. Нитропроизводные бензофуроксанов и бензофуразанов обладают способностью ингибировать синтез нуклеиновых кислот в лимфоцитах, что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных антилейкемических средств и иммунодепрессан-тов [14]. Производные бензофуроксана, такие как фуразанобензофуроксан, фуроксанобен-зофуроксан и фуроксанобензотиадиазол, обладают кардиотропной активностью [15].

Последние два десятилетия отмечены бурным развитием химии фторсодержащих соединений. Важные результаты достигнуты в области создания биологически активных препаратов: антибактериальных (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и другие фторхинолоны), противогрибковых (флюконазол), противоопухолевых (фторурацил и его нуклеозиды) и других. Необычные свойства фторорганических соединений, их повышенная растворимость в липидах и способность проникать через клеточные мембраны привлекают пристальное внимание химиков и биологов. Анализ литературных данных и результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, указывают на то, что разработка новых методологий синтеза и структурной модификации фторсодержащих азагетеро-циклов остаются актуальным направлением исследований в плане поиска ингибиторов ферментов с целью создания химиопрепаратов для лечения бактериальных и вирусных инфекций. Научные исследования, проводимые на кафедре органической химии УГТУ-УПИ в течение 10-15 лет, направлены на модификацию фторхинолоновых антибиотиков и фторсодержащих азагетероциклов, в основном азинового ряда, с целью расширения спектра их биологического действия, улучшения фармакокинетических и токсикологических характеристик. Настоящая работа является практически первым исследованием но фтор-содержащим бензазолам.

Цель работы. Разработка методов синтеза и структурной модификации фторсодержащих бензазолов; • изучение их физико-химических свойств (таутомерии, реакций электрофильного и нуклеофильного замещения в бензокольцо, трансформации гетероцик-ла), а также биологической активности.

Новизна и научное значение. В рамках данной работы впервые осуществлен синтез фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов и бензофуразанов, а также хиноксалинов на их основе. Изучена таутомерия и особенности перегруппировки Боултона-Катрицкого в ряду бензофуроксанов, что позволило осуществить синтез ранее недоступных нитропроизводных бензофуразанов и бензотриазолов. Исследовано влияние аннелированных фрагментов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильного замещения. Впервые получен 1-амино-5,6-дифтор-бензотриазол, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол; найдены условия реакций циклоприсоединения с этим активным интермедиатом, открывающие новый путь к получению фторсодержащих карбо- и гетероциклических систем.

Практическое значение работы. В результате исследования разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов, бензофуразанов и конденсированных систем на их основе. Осуществлен синтез новых конденсированных систем на основе 2-меркапто-5,6-дифторбензимидазола. Получены соединения, обладающие высокой противовирусной активностью в отношении возбудителя кори, а также особо опасных вирусов (оспы, Мар-бург).

Работа состоит из введения, четырех глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, посвященный обобщению литературных данных о таутомерии бензазолов (влиянии растворителя, заместителей, рН среды на соотношение таутомерных форм), химической активности, подробно рассмотрены основные виды трансформаций. Рассмотрены конкретные примеры использования галогенсодержа-щих бензазолов в качестве лекарственных препаратов.

Вторая глава включает в себя описание синтеза исследуемых бензазолов, изучение особенностей таутомерии для симметричных и несимметричных систем, а также реакции нуклеофильного и электрофильного замещения, перегруппировку Боултона-Катрицкого в бензофуроксанах и трансформации фторсодержащих бензазолов в другие классы карбо- и гетероциклические соединения.

Третья глава содержит данные по биологической активности соединений, синтезированных в данной работе. Приведены результаты исследования противовирусной активности (корь, Марбург, оспа), проведена корреляция "структура—активность".

Четвертая глава включает в себя экспериментальную часть. В конце диссертации содержатся выводы по проделанной работе. Кроме того, работа включает приложение, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа для синтезированного соединения.

1. Разработаны эффективные методы синтеза фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов на основе 3,4-дифторанилина.2. Исследована таутомерия асимметричных фторсодержащих бензофуроксанов: установлены факторы, влияющие на таутомерное равновесие; определены энергетические характеристики изомеризационных превращений.3. Исследованы реакции нуклеофильного замещения фтора в бензазолах. Показано, что при обычных условиях они возможны только в ряду бензофуроксанов, за счет активирующего влияния N-оксидной группы, причем легкость нуклефильного замещения зависит от природы нуклеофила и заместителей в бензольном кольце.4. Исследованы реакции электрофильного замещения в ряду фторированных бензазолов. Обнаружена перегруппировка Боултона-Катрицкого в ряду фторсодержащих бензофуроксанов, позволяющая осуществить синтез ранее недоступных нитропроизводных бензофуразанов и бензотриазолов.5. Впервые осуществлен синтез 1-амино-5,6-дифторбензотриазола, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол. Найдены условия реакций циклоприсоединения с его участием, открывающие путь к получению ранее недоступных фторсодержащих гетеро- и карбоциклических систем.6. Обнаружены новые семейства фторсодержащих бензимидазолов: производные

2-ароил-3-метил-6,7-дифторбенз[4,5]-имидазо[2,1-Ь][1,3]-тиазолов, которые активны в отношении вируса кори и производные 2-фенацилтиобензимидазолов -

перспективные ингибиторы репродукции особо опасных вирусов типа Марбург.

1. Pawelkiwicz J., Zodrow К. Precursors of nucleotide cyanocobalamins. 1.. Synthesis of nucleotide cyanocobalamin by Coiynebacterium diphtherial // Acta Microbiol. Polonica, 1957, №6, P. 9-15.

2. Kazimierczuk Z, Upcrofit J.A., Upcroft P., Gorska A., Starosciak В., Laudy A. Synthesis, antiprotozoal and antibacterial activity of nitro- and halogeno substituted benzimidazole derivatives // Аса Biochimica Polonica, 2002, Vol. 49, № I, P. 185-195.

3. Stefanska J. Z., Gralewska R., Starosciak B.J., Kazimierczuk Z. Antibacterial activity of substituted azoles and their nucleosides // Pharmazie, 1999, Vol. 54, P. 879-884.

4. M. Backlund, L. Weidolf, M. Ingelman-Sundberg, Structural and mechanistic aspects of transcriptional induction of cytochrome P450 1A1 by benzimidazole derivatives in rat hepatoma H4IIE cells // Eur. J. Biochem., 1999, Vol. 261, P. 66-71.

5. Gyula S., Kornelia S., Gyoergy V., Laszlo O. Synthesis and enzymatic activity of some new purine ring system analogues of adenosine 3', 5'-cyclic monophosphate // J. Med. Chem., 1992, Vol. 35, № 24, P. 4549-4556.

6. Paton R.M. Organic NO donors // Compr. Heterocyclic Chem. II, 1996, Vol. 4, P. 229.

7. Sliwa W., Mianowska B. Fused foroxans // Chem. Papers, 1988, Vol. 42, P. 697-716.

8. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications // Chem. Rev., 2002, Vol. 102, P. 1091-1134.

9. Ghosh P.B., Whitehouse M.W. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs II. Further studies with benzo-2,l,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofurox-ans) // J. Med. Chem., 1969, Vol. 12, № 3, P. 505-507.

10. Jph. Pat. 77 07055, R. Iwamoto, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchi, Chem. Abstr., 1977, 87, 128883d.

11. M. A. Bianco, Atti Accad. Csi. Torino. CI. Svi. Fis., mat., nat., 1974, № 3, P. 479-481.

12. Holland Pat. 65 10031, N. V. Matschappij, Chem. Abstr., 1966, 64,11216h.

13. M.W. Whitehouse, P.B. Ghosh, Biochem. Pharmacol., 1968, № 7, P. 158-167.

14. Madana C., Di Stilo A., Visentin S., Fruttero R., Gasko A., Chigo D., Bosia A. NO donor and biological properties of different benzofuroxans // Pharm. Res., 1999, Vol. 16, № 6, P. 956-960.

15. Ponzio G. Untersuchungen uber Dioxime // Ber., 1928, Bd. 61, P. 1316-1328.

16. Hammick D.L., Edwardes W.A.M., Steiner E.R. The constitution of benzofurazan and ben-zofurazan oxide // J. Chem. Soc., 1931, P. 3308-3313.

17. Хмельницкий Л.И., Новикова C.C., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов: Строение и синтез. М.: Наука, 1996, С. 328.

18. Mallory F.B., Manatt S.L., Wood C.S. Evidence for the transient existence of 1,2-dinitroso-alkenes. IIL Amer. Chem. Soc., 1966, Vol. 88, P. 61-64.

19. Calzoferri G., Glieter R., Knauer K.H., Martin H.-D., Schmidt E. Photochromism of 4-substi-tuted benzofuroxans // Angew. Chem., 1974, Bd. 86, S. 52-53.

20. Dahlqvist K.-I., Forsen S. Application of density matrix methods to the study of spin exchange II. Evaluation of the interconversion barrier in benzofuroxan // J. Magn. Reson., 1970, Vol. 2, №1, P. 61-68.

21. Mallory F.B., Wood C.S. Furazan oxides. II. Evidence for equilibria of benzofurazan oxides with o-dinitrosobenzenes. // J. Org. Chem., 1962, Vol. 27, № 11, P. 4109-4111.

22. Mallory F.B., Schneller K.E., Wood C.S. Aromatic nitroso compounds. I. A new 1,4-rearrangement. // J. Org. Chem., 1961, Vol. 26, № 19, P. 3312-3316.

23. Bulacinski A.B., Scriven E.F.V., Suschitzky H. Reaction of benzofuroxan withp-anisylazide. Trapping of the o-dinitroso intermediate // Tetrahedron Lett., 1975, Vol. 41, P. 3577-3578.

24. Mallory F.B., Manatt S.L., Wood C.S. The rates of some degenerate rearrangements as determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc., 1965, Vol. 87. № 23, P. 5433-5438.

25. Englert G. Proton resonance study of 4,7-dibromobenzofurazan and 4,7-dibromo-benzofuroxan //Ztschr. Elektrochem., 1961, Bd. 65, S. 854-863.

26. Englert G. Proton resonance investigation of some furoxans // Ztschr. Naturforsch., B, 1961, Bd. 16, S. 413-414.

27. Englert G. Molecular structure studies with nuclear magnetic resonance spectroscopy // Ztschr. Anal. Chem., 1961, Bd. 181, S. 447-455.

28. Katrizky A.R., Oksne S., Harris R.K. The Structure of Benzofuroxans // Chem. Ind., 1961. Vol. 26, P. 990-992.

29. Mallory F.B., Wood C.S. Furazan oxides. I. The structure of benzofurazan oxide // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1961, Vol. 47, P. 697-700.

30. Diehl P., Christ H.A., Mallory F.B. NMR 13C study of benzofuroxan ring // Helv. Chim. Acta, 1965, Vol. 45, P. 504-506.

31. Anet F.A., Yavari I. Carbon-13 NMR Spectra of Benzofuroxan and Related Compounds // Org. Magn. Reson., 1976, Vol. 8, P. 158-160.

32. Yavari I., Botto R.E., Roberts J.D. Nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Furazans and related systems // J. Org. Chem., 1978, Vol.- 43, № 12, P. 2542-2544.

33. Gasco A., Boulton A.J. Furazans and furazans oxides. Part IV. The structures and tautomer-ism of some unsymmetrically substituted fiiroxans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1973, Vol. 12, P. 1613-1617.

34. Boulton A.J., Katrizky A.R., Sewell M.J., Wallis B. N-oxides and related compounds. Part XXXI. The nuclear magnetic resonance spectra and tautomerism of some substituted benzofu-roxans // J. Chem. Soc., B, 1967, Vol. 9, P. 914-919.

35. Brent C.R. A thermo-chemical study of the C-N and N-0 bond energy in tetramethylene fu-roxan and cyclohexadione dioxime // Ph. D. thesis. New Orleans (USA): Tulane Univ., 1963: Diss. Abstr., 1964, Vol. 24, P. 3108.

36. Boulton A.J., Gripper Gray A.C., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part IV. Fu-roxano- and furazanobenzofuroxan // J. Chem. Soc., 1965, Vol. 11, P. 5958-5964.

37. Harris R.K., Katrizky A.R., Oksne S., Bailey A.S., Peterson W.G. N-oxides and Related compounds. Part XIX. Proton resonance spectra and the structure of benzofuroxan and its ni-tro-derivatives //J.Chem. Soc., 1963, Vol. 1, P. 197-203.

38. Britton D., Noland W. Benzofuroxans. The crystal and molecular structure of 5-chloro-benzofurazan 1-oxide and 5-bromobenzofiirazan 1-oxide // J. Org. Chem., 1962, Vol. 27, № 9, P. 3218-3223.

39. Boyer J.H., Buriks R.S. Aromatic o-dinitroso compounds. 6,7-Dinitrosoquinoxalines // J. Amer. Chem. Soc., 1960, Vol. 82, № 9, P. 2216-2217.

40. Kartizky A.R., Lazowski J.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 1. General Discussion and Methods of Study 11 Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 1, P. 312345.

41. Kartizky A.R., Lazowski J.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 3. Five Member Rings with One Hetero Atom // Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 2, P. 1112.

42. Ларина JI.И. Спектроскопия ЯМР и строение замещенных азолов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук, Иркутск, 2003, С. 47.

43. Chang К.С., Grunwald Е. Bifunctional proton transfer of the conjugate base of uracil compared with that of imidazole in aqueous solution // J. Amer. Chem. Soc., 1976, Vol. 98, № 12, P. 3737-3738.

44. In-Sook Han Lee, Eun Нее Jeoung Synthesis of 2-aryl- and 2-heteroaryl derivatives ofben-zimidazole // J. Heterocyclic Chem., 1996, Vol. 33, P. 1711-1716.

45. Katrizky A.R., Lagowski I.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 3. Five Member Rings with two or More Hetero Atoms // Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 27, P. 2-14.

46. Elguero I., Mazzin C., Katrizky A.R., Linda P. The tautomerizm of heterocycles // Adv. Heterocyclic С hem., 1976, Supplement 1.

47. Escande A., Laposset I., Faure R, Vincent E.I., Elguero I. Les benzazoles (indazole, ben-zimidazole, benzotriazole) structure moleculaire et proprietes // Tetrahedron, 1974, Vol. 30, № 16, P. 2903-2909.

48. Escande A., Laposset I. Structure crystalline et moleculaire du benzotriazole // Acta Crystal-lor., B, 1974, Vol. 30, P. 1490-1495.

49. Nesmeyanov A.N., Babin V.N., Fedorov L.A., Rybinskaya M.I., Fedin E.I. NMR studies of tautomerism of benzotriazole // Tetrahedron, 1969, Vol. 25, № 19, P. 4667-4670.

50. Tomas F., Abboud J.-L.M., Laynez J., Notario R., Nilsson S.O., Catalan J., Claramunt R.M., Elguero J. Tautomerism and aromaticity in 1,2,3-triazoles: the case of benzotriazole // J. Amer. Chem. Soc., 1989, Vol. 111, P. 7348-7353.

51. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem., 1989, Vol. 10, P. 209-220.

52. Stewart J.J.P., Optimization of parameters for semiempirical methods II. Applications // J. Comput. Chem., 1989, Vol. 10, P. 221-264.

53. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMi: a new general-purpose quantum mechanical molecular model // J. Amer. Chem. Soc., 1985, Vol. 107, № 13, P. 39023909.

54. Katrizky A.R., Yannakopoupolou K. Ab initio and semiempirical calculations on the tautomeric equilibria of N-unsubstituted and N-substituted benzotriazoles // J. Org. Chem., 1990, Vol. 55, P. 5683-5687.

55. Lindsay-Smith J.R., Sadd J.S. Isomerism of 1- and 2-(NN-disubstituted aminome-thil)benzotriazoles; an investigation by nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1975, Vol. 12, P. 1181-1184.

56. Katrizky A.R., Jozwiak A., Lue P., Yannapoulou K., Palenik G.J., Zhang Z.Y. Isomerization of N-(a-aminoalkyl)-l,2,4-triazoles and N-(a-aminoalkyl)tetrazoles // Tetrahedron, 1990, Vol. 46, № 2, P. 633-640.

57. Katrizky A.R., Yannapoulou К. The chemistry of N-substituted benzotriazoles. Part 18. A study of the influence of structure on the 1- to 2-(N,N-dialkylaminoalkyl)benzotriazole equilibrium // Heterocycles, 1989, Vol. 28, № 2, P. 1121-1134.

58. Katrizky A.R., Kuzmierkiewicz W., Perumal S. 183. Isomerization of N-a-(alkylthio)alkyl.-and N-[a-(arylthio)alkyl]benzotriazoles // Helvetica Chimica Acta, 1991, Vol. 74, P. 19361940.

59. Benson F., Savel W.L. The chemistry of the vicinal triazoles // Chem. Rev., 1950, Vol. 46, № 1, P. 1-68.

60. Katrizky A.R., Oerumal S., Savage G. P. An NMR study of the equilibria involved with ben-zotriazole, carbonyl compounds, and their adducts // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1990, P. 921-924.

61. Boulton A.I., Ghosh P.B. Benzofiiroxans // Adv. Heterocyclic Chem., 1969, Vol. 10, P. 1-41.

62. Ghosh P.B. Preparation and stud) of some 5- and 7-substituted 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides. A retro-Boulton Katrizky rearrangement // J. Chem. Soc., B, 1968, P. 334339.

63. Malloiy F.B., Varimbi S.P. Furazan Oxides. III. An Unusual Type of Aromatic Substitution Reaction // J. Org. Chem., 1963, Vol. 28, № 6, P. 1656-1662.

64. Hardy W.B., Parent R.A. Pat. 1395886 (France), appl. 1964, publ. 1965; Chem. Abstr., 1965, 63,14875h.

65. Boulton A.J., Katrizky A.R. A New Heterocyclic Rearrangement // Proc. Chem. Soc., 1962, Vol. 7, P. 257.

66. Calleri M., Chowdhury S.A., Viterdo D. 6,7-Dinitro-6,6-dimethylbenzofurazan-4(5H)-one 3 oxide // Acta crystallogr., B, 1977, Vol. 32, P. 2236-2237.

67. Boulton A.J., Ghosh P.B., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part V. Rearrangement of 4-arylazo- and 4-nitrosobenzofuroxans: new synthesis of the benzotriazole and ben-zofiirazan ring systems // J. Chem. Soc., B, 1966, Vol. 11, P. 1004-1011.

68. Boulton A.J., Ghosh P.B., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part 6. Rearrange* ments of 4-acyl- and 4-iminoalkylbenzofuroxans: new synthesis of the anthranil and imidazole ring systems // J. Chem. Soc., C, 1966, Vol. 12, P. 1011-1015.

69. Clifford D.P., M. Sci. Thesis (England). Univ. of East Anglia, 1965, P. 25.

70. Богданов C.B., Королева И.Н. Нафтофуроксаны. V. Сульфирование и хлорирование нафтофуроксанов // Журнал общей химии, 1956, Вып. 26, С. 264-267.

71. Haddadin M.J., Issidirides С.Н. Enamines with isobenzofuroxan: a novel synthesis of qui-noxaline-di-N-oxides // Tetrahedron Lett., 1965, Vol. 6, № 36, P. 3253-3256.

72. Issidirides C.H., Haddadin M.J. Benzofurazan oxide. II. Reaction with enolate anions // J. Org. Chem., 1966, Vol. 31, P. 4067-4068.

73. Haddadin M.J., Issidirides C.H. Application of benzofurazan oxide to the synthesis of het-eroaromatic N-oxides // Heterocycles, 1976, Vol. 4, P. 767-816.

74. Ley K., Seng F. Synthesen unter verwendung von benzofuroxan // Synthesis, 1975, Vol. 7, P. 415-422.

75. Mason J.S., Tennant G. Synthesis of l-hydroxyquinoxalin-2-(lH)-one 4-N-oxides // Chem. Communs., 1971, Vol. 11, P. 586-587.

76. Mufarij N.A., Haddadin M.J., Issidorides C.H., McFarland J.W., Johnston J.D. The reaction of benzofurazan 1-oxides with enaminesb // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972, Vol. 7, P. 965-967.

77. Clayppol D.P., Sidani A.R., Flanagan K.J. Benzofurazans oxide. Reaction with sulfur enolate anions // J. Org. Chem., 1972, Vol. 37, № 15, P. 2372-2376.

78. Abushanab E., Alteri N.D. Quinoxaline 1,4-dioxides. Substituted effects on the reaction of benzofurazan 1-oxides with carbonyl compounds // J. Org. Chem., 1975, Vol. 40, № 2, P. 157-160.

79. Haddadin M.J., Agopian G., Issidorides C.H. Synthesis and photolysis of some substituted quinoxaline di-N-oxides // J. Org. Chem., 1971, Vol. 36, № 4, P. 514-518.

80. Boyer I.H., Ellzey S.E. Oxidation of nitrosoaromatic compounds with petoxytrifluoroacetic acid //J. Org. Chem., 1959, Vol. 24, P. 2038-2041.

81. Bailey A.S., Reach J.M., Prout C.K., Cameron T.S. Triphenylphosphine benzofuroxan reaction. I // J. Chem. Soc., C, 1969, Vol. 17, P. 2277-2281.

82. Boulton A.J., Gripper Gray A.C., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part VIII. Attempted intramolecular oxygen transfer in chlorofiirazanobenzofuroxans // J. Chem. Soc., B, 1967, Vol. 9, P. 909-911.

83. Boyer I.H., Ellzey S.E. Deoxiganation of Aromatic o-Dinitroso Derivatives by Phosphines // J. Org. Chem., 1961, Vol. 26, № 11, P. 4684-4685.

84. Nazer M.Z., Issidorides C.H., Haddadin M.J. Reactions of benzofuroxan oxide with amines -I: Reduction with diethylamine // Tetrahedron, 1979, Vol. 35, № 5, P. 681-685.

85. Lin S.K., Feng L.B. An ESR study of the oxygen transfer from excited heteroaromatic N-oxides to triethylamine to form diethyl nitroxide // Chem. Phys. Lett., 1986, Vol. 128, № 3, P. 319-322.

86. Moir M.E., Norris A.R. Kinetic studies of the reactions of 4-nitrobenzofuroxan with cyanide ion and isopropoxide ion in isopropanol // Can. J. Chem., 1980, Vol. 58, P. 1691-1696.

87. Takakis I.M., Hajimihalakis P.M. Preparation of benzofiiroxans and benzofiirazans of 2,3,4,5-tetrahydrobenzo(b)(l,4)dioxocin and related compounds // J. Heterocyclic Chem., 1990, Vol. 27, №2, P. 177-181.

88. Grimmett M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis // Academic Press, N-Y, 1997, P. 265.

89. Groziak M.P., Ding H. Halogenated (acylamono)imidazoles and benzimidazoles for directed halogen-metal exchange-based functionalization// Acta Chim. Slov., 2000, Vol. 47, P. 1-18.

90. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений // Москва, Мир, 1996, С. 463.

91. Katrizry A.R., Xiangfu Lan, Yang J.Z., Denisko O.V. Properties and synthetic utility of N-substituted benzotriazoles // Chem. Rev., 1998, Vol. 98, P. 409-548.

92. Katrizky A.R. The Continuing Magic of Benzotriazole: An Overview of Some recent Advances in Synthetic Methodology // J. Heterocycl. Chem., 1999, Vol. 36, P. 1501-1522.

93. Katrizky A.R., Wu J., Kuzmierkiewicz W., Rachwal S. A novel selective route to 1-substituted benzotriazoles via lithiation of simple 1-alkylbenzotriazoles // Liebigs. Ann. Chem., 1994, Bd. 1,S. 1-6.

94. Katrizky A.R., Jing Wu A simple, versatile synthetic route to N-l-aryl-, -heteroaryl-, -acylmethyl-, -carboxymethyl- and -alkyl-benzotriazoles via regiospecific or highly regioselec-tive substitutions of benzotriazole // Synthesis, 1994, P. 597-600.

95. Gasparini J.P., Grassend R., Marie J.C., Elguero J. Etude dans la serie des organosilyla-zoles. I. Action des halogenures d'alkyle, des chlorures d'acide et des cetones halogenees // J. Organomet. Chem., 1980, Vol. 188, № 2, P. 141-150.

96. White N.E., Kilpatrick M. Association of N-H Compounds. I. In Benzene // J. Phys. Chem., 1995, Vol. 59, № 10, P. 1044-1053.

97. Campbell C.D., Rees C.W. Reactive intermediates. I. Synthesis and oxidation of 1- and 2-aminobenzotriazoles// J. Chem. Soc., C, 1969, Vol. 5, P. 742-747.

98. Knight D.W., Little P.B. 1-Aminobenzotriazole functionalisation using directed metallation: new routes to chromanes and chromenes using intramolecular benzyne trapping by alcohols // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2000, P. 2343-2355.

99. Hoffmann R.W. Dehydrobenzene and cycloalkynes // Academic Press, N-Y, 1967, P. 366.

100. Bouzard D. Recent developments in the chemistry of quinolones // Antibiotic and antiviral compounds. Chemical synthesis and modification. Ed. R. Krohn, H.A. Kirst, H. Maag, Wien-hiem, N.Y.: VCH Publishers Inc., 1993, P. 187-203.

101. Parsch J., Engels J.W. C-F—H-C Hydrogen bonds in ribonucleic acids // J. Am. Chem. Soc., 2002, Vol. 124, № 20, P. 5664-5672.

102. Abdel-Jalil Raid J., Al-Qawasmeh Raed A, Voelter W. Synthesis and properties of some 2,3-disubstituited 6-fluoro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)quinoxaIines // J. Heterocycl, Chem., 2000, P. 1273-1275.

103. Мусатова И.С., Елина A.C., Подайкина E.H., Шипилова Л.Д., Якобсон Г.Г., Фурин Г.Г. Синтез и антибактериальная активность ди-И-окисей 6-фтор-2,3-диметил- и 2,3-бис(окси(ацетокси)-метил)хиноксалинов // ХФЖ, 1982, Вып. 38, С. 934-938.

104. Глушков Р.Г., Адамовская Е.В., Алейникова С.А., Радкевич Т.П., Шепилова Л.Д., Па-дейская Е.Н., Гуськова Т.А. Синтез и антибактериальная активность новых производных 1,4-ди-Ы-окисей хиноксалина // ХФЖ, 1994, С. 15-17.

105. Swan С. Some basically substituted derivatives of benzimidazole and lupinane // J. Chem. Soc., 1944, P. 274.

106. Campbell C.D., Rees C.W. Synthesis of benzotriazole // J. Chem. Soc. C, 1969, P. 742-747.

107. Pople J.A., Schneider W.G., Bernstein H.J. High Resolution Nuclear Magnetic Resonance // N Y, McGraw-Hill, 1959, P. 222-224.

108. Shanan-Atidi, Bar-Eli // J. Phys. Chem., 1970, Vol. 74, P. 961-974.

109. Kurasawa Y., Takada A., Kim H.S. Reaction of azole condensed quinoxaline N-oxides with acetic anhydrides // J. Heterocyclic Chem., 1995, Vol. 32, P. 1085.

110. Cheesman G.W.H., Cookson R.F. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Eds. A. Weisberg and E.C. Taylor // N Y. Wiley Interscience, Chichester, 1979, Vol. 35.

111. Charushin V.N., Mokrushina G.A., Tkachev A.V. Nucleophilic substitutions in 6,7-difluoroquinoxalines // J. Fluor. Chem., 2001, Vol. 107, P. 71-80.

112. Котовская C.K., Чарушин B.H., Чупахин O.H., Кожевникова Е.О. Фторсодержащие гетероциклы И. Синтез хиноксалин-1,4-диоксидов //ЖОрХ. 1998. Т. 34, Выи. 3, С. 399404.

113. Птент США №5998605, МПК С 07 Н 19/052, опубл. 07.12.1999

114. Патент США №5840743, МПК С 07 D 405/04, А 61 К 31/215, опубл. 24.11.1998

115. Trave R., Bianchetti G. Synthesis of 1-ammobenzotriazol // Atti. Accad. Naz. Lincei, Rend. Classe Sci. fis. Mat. Nat., 1960, Vol. 28, P. 652-663.

116. Campbell C.D., Rees C.W. Part III. Oxidation of 1-Aminobenzotriazole with Oxidants other than Lead Tetra-acetate // J. Chem. Soc., C, 1969, P. 752-756.