Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов

Спиридонова, Маргарита Павловна

Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

Спиридонова, Маргарита Павловна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.08 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и биологическая активность новых функционально-замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов"

На правах рукописи

Спиридонова Маргарита Павловна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

2 3 МАЙ 2013

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2013

Л/

005060426

Работа выполнена в Химическом институте им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета

доктор химических наук, профессор кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета Галкина Ирина Васильевна

доктор химических наук, профессор отдела элементоорганической химии Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН Пудовик Михаил Аркадьевич

доктор химических наук, профессор кафедры физической химии Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета Верещагина Яна Александровна

ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Защита диссертации состоится «30» мая 2013 года в 14 часов 30 минут на заседании Диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Буглеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская 18, Казанский (Приволжский) федеральный университет, Научная часть.

Автореферат разослан «29» апреля 2013 года.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Учёный секретарь

Диссертационного совета Д 212.081.03 кандидат химических наук, доцент

Кутырева М.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Отмечающееся в последние годы интенсивное развитие направленного органического и элементоорганического синтеза функционализированных азотистых гетероциклов сложного химического строения связано, в первую очередь, с широкими возможностями их практического применения в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве. Бензофуроксановые и -фуразановые соединения проявляют широкий спектр биологической активности. В первую очередь, это противопаразитарные, антибактериальные и фунгицидные препараты с низкой токсичностью и с простыми и недорогими методами синтеза. Несмотря на то, что бензофуроксаны и бензофуразаны являются востребованными соединениями и широко исследуются во всем мире, основные объекты данного исследования - это хлор-и нитрозамещенные бензофуроксаны, бензофуразаны и функционализированные производные на их основе - изучены явно недостаточно.

В современной медицинской пратике наибольшее распространение получили фосфорорганические лекарственные препараты, содержащие в молекуле четырехкоординированный атом фосфора, причем подавляющее большинство из них имеют фосфатное, либо фосфонатное строение. Однако, в последние годы в патентной литературе лавинообразно нарастает объем информации о высокой и, зачастую, уникальной биологической активности четвертичных фосфониевых солей. Поэтому разработка новых физиологически активных веществ на основе функционализированных фосфониевых солей является весьма актуальной.

Целью данной диссертационной работы является разработка методов синтеза и получение широкого ряда новых фосфорилированных азотистых гетероциклов, изучение их строения и биологической активности.

В задачи исследования входило:

1. Разработка эффективных методов синтеза неизвестных ранее фосфорилированых азотистых гетероциклов на основе реакций широкого ряда замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов с трифенилфосфином;

2. Изучение строения образующихся продуктов всеми современными физическими и физико-химическими методами исследования, включая метод рентгеноструктурного анализа;

3. Сравнение реакционной способности замещенных бензофуразанов с замещенными аминобензо-2,1,3-тиадиазолами в реакциях с трифенилфосфином;

4. Изучение биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна работы. В ходе работы впервые проведено исследование

взаимодействия трифенилфосфина с широким рядом замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов. Открыты новые реакции, приводящие к продуктам монофосфорилирования необычного строения: четвертичных фосфониевых солей, кетоилидов, стабильных свободных радикалов. Впервые получены стабильные NH-радикалы, которые являются новым классом фосфорорганических соединений, не описанным в литературе, что подтверждено полученным нами патентом РФ № 2465279. Структура синтезированных

соединений доказана комплексом современных методов исследования, включая рентгеноструктурный анализ. В качестве сравнения изучено поведение тиоаналогов бензофуразанов в реакциях с трифенилфосфином. Показано, что при данных условия тиоаналоги не вступают в реакции с трифенилфосфином.

По результатам исследования выявлено значительное число соединений с крайне высокой биологической активностью.

На защиту выносятся:

1. Реакции трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами и бензофуроксанами, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения и разработанные на этой основе методы синтеза фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов;

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов;

3. Исследования реакций замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином;

4. Реакции 4-аминобензофуразана и 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола с хлорнитрозамещенными бензофуразанами;

5. Биологическая активность синтезированных соединений.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых методов синтеза неизвестных ранее физиологически активных фосфорорганических соединений на основе биологически активных гетероциклов. Большинство из синтезированных соединений проявили как широкую антибактериальную (антисептическую) активность, так и селективную активность в отношении наиболее распространенной условно патогенной и патогенной микрофлоры человека и животных: Staphylococcus aureus (АТСС 29213), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Proteus mirabilis (АТСС 12453), Proteus vulgaris (ATCC 13315) и Candida albicans (ATCC 885-653), что защищено патентом РФ № 2465279.

Личный вклад автора заключается в разработке методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе реакций замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов с трифенилфосфином; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов и выводов сделаны автором лично.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: First Interuniversity on Modern Biology "Bio-news" (Казань, 2008); Российская конференция «Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Научно-исследовательская конференция студентов Химического института им. А.М. Бутлерова (Казань, 2009); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, (Москва, 2009); XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Молодые ученые в медицине" (Казань, 2009); IX, X научные конференции молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2009 г., 2010 г.);

International Butlerov Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011); Итоговая научная конференция Казанского (Приволжского) федерального университета (Казань, 2012).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях, а также в тезисах 10 докладов на конференциях различного уровня и 1 патенте РФ на изобретение (№ 2465279 от 27.10.12). Публикации по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем д.х.н., профессором Галкиной И.В. Д.х.н., проф. Галкин В.И., д.х.н., проф. Черкасов P.A., д.х.н., проф. Бердников Е.А. и к.х.н. Тудрий Е.В. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н., проф. Тагиров М.С. и к.ф.-м.н., с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. ТГ-ДСК анализ проведен к.х.н., науч. сотр. Герасимовым A.B. К.ф.-м.н., с.н.с. Гнездилов О.И. принимал участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. Сотрудники ИОФХ д.х.н., проф. Катаева О.Н., д.х.н., проф. Литвинов И.А. и к.х.н. Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Д.х.н., проф. Юсупова JI.M. (КНИТУ) и к.х.н., доц. Левинсон Ф.С. (КНИТУ) синтезировали и предоставили для исследования соответственно замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны. Микробиологические исследования проведены на кафедре микробиологии КГМА к.м.н., доц. Шулаевой М.П. под руководством д.м.н., проф. Поздеева O.K. Под руководством д.фарм.наук, проф. Егоровой С.Н. изготавливались конкретные лекарственные формы препаратов.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю проф. И.В. Галкиной и всем принимавшим участие в настоящем исследовании за интересное и плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементо-органических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (BRHE): грант CRDF № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах, содержит 5 таблиц, 55 рисунков, 12 схем и 116 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и Приложения.

Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного методам синтеза, химическим свойствам и биологической активности замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов. Во второй главе обсуждаются собственные результаты исследования реакций фосфорилирования и аминирования данных объектов. В третьей главе (экспериментальная часть) приведены физико-химические и спектральные характеристики синтезированных соединений и

методики их синтеза. В Приложении приведены акты микробиологических испытаний синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции трифенилфосфина с хлорнитрозамещенными бензофуроксанами

Ранее в нашей исследовательской группе была изучена необычная реакция фосфорилирования 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана 1 трифенил-фосфином (это был первый пример введения фосфорной группировки в дихлординитробензофуроксановый цикл), как показано на схеме 1:

тр„. 235 °с ар 25.98 м.д.

Схема 1

Фофорилирование не останавливается на стадии образования 5,7-(бистрифенилфосфонио)-4,6-динитробензофуроксанилдихлорида 2, а протекает дальше с элиминированием двух молекул оксида азота и молекулы хлора с образованием в конечном итоге бисфенолятного дифосфабетаина 3.

Огромный интерес вызвала возможность установления границ осуществления этой реакции: является ли она уникальной только для данного конкретного 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана, либо реализуется для всех хлорнитрозамещенных бензофуроксанов, а возможно вообще имеет общий характер для всех ароматических систем, содержащих одновременно хлор- и нитрозаместители.

Первым классом соединений, который был изучен в данной работе явились различные бензофуроксаны - как нитро- и хлорзамещенные, так и незамещенный. Незамещенный бензофуроксан, а также нитрозамещенные фуроксаны без атомов хлора были вовлечены в это исследование по той причине, что в литературе хорошо известны реакции нуклеофильного замещения не только атомов галогенов, но и самих атомов водорода в бензофуроксановом цикле, либо нитрогруппы. Поэтому можно было ожидать, что трифенилфосфин будет реагировать с бензофуроксанами и в отсутствие галоидных заместителей. И действительно, во всех случаях мы получили продукты монофосфори-лирования. Все синтезы проводились при комнатной температуре, в качестве растворителя использовалась спирто-эфирная смесь в соотношении 1:3. В общем виде результаты представлены на схеме 2.

Схема 2

Необходимо отметить, что в ходе выполнения исследования аналогичные реакции были проведены также и в среде бензола. Практически во всех случаях основным продуктом был трифенилфосфиноксид, а продукты фосфорилирования были зафиксированы в незначительных количествах, либо не были обнаружены вовсе. Поэтому в данной работе результаты реакций трифенилфосфина с бензофуроксанами в бензоле не представлены. Однако, они наглядно свидетельствуют о значительной роли растворителя в процессе образования конечных продуктов.

Реакция незамещенного бензофуроксана 4 с трифенилфосфином протекает с небольшим разогреванием и с изменением окраски реакционной смеси от бесцветной до красной с образованием молекулярного комплекса (аддукта) 10, который по данным элементного анализа имеет состав 1:1 и по своим физическим характеристикам резко отличается от исходных веществ.

СО+ рьзр ~ рьзр-СО

4 \> 10 о

По данным 31Р ЯМР спектра продукта 10 (рис.1) атом фосфора имеет характерный сдвиг ядра фосфора в фосфониевой области 27.77 м.д., в ИК спектре четко фиксируется фуроксановый цикл в области 1610 см"1 и отсутствует полоса поглощения фосфорильной группы (Р=0) в характерной для нее области 1180-1250 см"1. По данным метода ТГ-ДСК (рис.2) на дериватограмме фиксируется индивидуальное вещество с Тпл. 157.9°С, практически нерастворимое в большинстве растворителей и устойчивое до 200°С без потери массы:

Рис.1.31Р {'Н} ЯМР спектр соединения 10 Рис.2. Дериватограмма ТГ-ДСК продукта 10 (СНзОБ, 161.97 МГц)

Нерастворимость аддукта в пригодных для спектроскопии растворителях, к сожалению, не позволила снимать 'Н и 13С ЯМР спектры для надежной идентификации структуры продукта 10. Возможно, это комплекс с переносом заряда, о чем может свидетельствовать глубокое изменение окраски, однако его прочность и нерастворимость указывают, скорее, на наличие ковалентного связывания.

В этой связи нельзя исключить, что полученный комплекс 10 является стабильным комплексом Мейзенгеймера. Ранее в нашей группе было показано, что подавляющее большинство реакций нуклеофильного замещения трифенилфосфином функциональных групп в ароматическом кольце бензофуроксанов протекает через промежуточное образование комплексов Мейзенгеймера, хотя в стабильном виде выделить их не удавалось.

СО +рр"3

Т1И146°С Т^бГС

В то же время, стабильные комплексы Мейзенгеймера были получены в нашей группе в реакциях аминирования 4,6-динитробензофуроксана высшими аминами, что было подтверждено данными РСА [Патент РФ № 2452730]. Согласно литературным данным, распределение электронной плотности в незамещенном бензофуроксане является неравномерным с предпочтением для атаки нуклеофилами в положение С4 бензофуроксановой системы.

Необходимо отметить, что продукт 10 проявил высокую биологическую активность в отношении патогенной микрофлоры человека и животных: Staphylococcus aureus (25 мм - зона задержки роста) и Candida albicans (37 мм).

При введении в положение С5 бензофуроксановой системы нитрогруппы, реакция с трифенилфосфином протекает при комнатной температуре с образованием аналогично аддукту 10 комплекса Мейзенгеймера 11 в виде нерастворимых кристаллов с Тпл. 90.3° С, что согласуется с данными элементного анализа, ИК, ЯМР 31Р - спектроскопии:

PPh,

Важно отметить, что полученный продукт 11 обладает широким спектром биологической активности против патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus (30 мм), Escherichia coli (26 мм), Salmonella р.В. (24 мм) и Candida albicans (34 мм).

Неожиданный результат был получен при введении второй нитрогруппы в бензофуроксановый цикл. Реакция трифенилфосфина с 4,6-динитробензо-фуроксаном легко протекает при комнатной температуре, сопровождается изменением окраски реакционной смеси от светло-желтой до ярко-красной. По данным ЭПР спектроскопии (рис.3) эта реакция является радикальной, а продукт представляет собой стабильный NH-радикал.

o2N

PPh,

С2Н50Н:С2Н50С2Н5 1:3

NO'

o2n

H5C/|NC6H5 С6н5

Рис.3. Спектр ЭПР продукта 12

Через две недели в химическом эксперименте из реакционной массы вырастают друзы кристаллов ярко-красного цвета, которые по данным

рентгеноструктурного анализа (рис.4) имеют структуру сложного фосфоилида 12. Современным методом ИК-микроскопии, позволяющим записывать ИК спектры непосредственно с полученных нами монокристаллов, однозначно зарегистрирована характеристическая полоса поглощения МН-группы в монокристаллах продукта 12 (рис.5) в области 3266 см :

Рис 5. Спектр ИК монокристалла 12

Нами были предприняты попытки изучения дальнейшей стабильности полученного радикала 12. Цвет кристаллов и вид спектров ЭПР практически не изменялись в течение длительного времени. Однако через 3 года, при снятии очередного спектра ЭПР с этих же кристаллов, цвет которых стал менее ярким, произошли и незначительные изменения вида спектра ЭПР (рис.6). Объяснение этому было найдено при повторном проведении рентгеноструктурного анализа. Методом РСА было установлено (рис.7), что произошло отщепление нитрогруппы в виде оксида азота N0 с образованием продукта 13.

о2м

ррь3 еюн/еьд

- N0'

н'

рч

н5с6/Гс6н5

с6н5

Н5с/ГС6Н5

с6н5

Рис.6. Спектр ЭПР продукта 13 Рис 7. Молекулярная структура соединения 13

Рис 4. Молекулярная структура и вид кристаллов соединения 12

Продукт 12 проявил широкий спектр биологической активности в отношении патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus (21 мм - зона задержки роста), Escherichia coli (17 мм), Pseudomonas aeruginosa (9 мм), Proteus mirabilis (13 мм), и Candida albicans (30 мм).

При введении в молекулу 4,6-динитробензофуроксана атома хлора в положение С5 бензофуроксанового цикла в реакции с трифенилфосфином образуется продукт нуклеофильного замещения атома хлора - соответствующая фосфониевая соль 14 с Tm. 143.8 °С, структура, которой также доказана комплексом химических и физических методов. Так, наличие хлорид-аниона подтверждено выпадением творожистого осадка хлорида серебра при действии раствора AgN03.

о 1.

7 14

Биологическая активность соли 7 проявилась только в отношении патогенной микрофлоры двух видов: Staphylococcus aureus (21 мм) и Candida albicans (20 мм).

Реакция трифенилфосфина с 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксаном 8 также приводит к продукту нуклеофильного замещения атома хлора — соответствующей фосфониевой соли 15 с TM. 218.2°С.

В микробиологических экспериментах была выявлена высокая активность 15, как и в случае соединения 14, в отношении только двух видов патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus (26 мм) и Candida albicans (27 мм).

Реакция трифенилфосфина с 5-нитро-6-метоксибензофуроксаном 9 протекает с нуклеофильным замещением метоксигруппы бензофуроксана как легко уходящей группы.

9 о 16

Соль 16 проявила биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре: Staphylococcus aureus (20 мм), Escherichia coli (11 мм) и Candida albicans (24 мм).

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что фосфорилирование замещенных бензофуроксанов приводит к образованию продуктов монозамещения. При этом не реализуется механизм реакции, открытый ранее для взаимодействия трифенилфосфина с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксаном. Исключением явился 4,6-динитробензофуроксан, фосфорилирование которого сопровождается образованием долгоживущего NH-радикала. Все синтезированные соединения проявили достаточно высокую биологическую активность.

2. Реакции трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами

Следующим этапом исследования стало изучение реакций трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами, которые являются ближайшими структурными аналогами бензофуроксанов. Из-за высокой реакционной способности, для успешного выращивания кристаллов, некоторые синтезы проводили при температурах ниже комнатной (схема 3).

С1

22 20 21

Схема 3

Наиболее интересным продуктом в ряду замещенных бензофуразанов является продукт фосфорилирования 4-хлор-5-нитробензофуразана 17, который по данным ЭПР (рис.8) и рентгеноструктурного анализа (рис.9) представляет собой новый стабильный >Ш-радикал 25 с Тпл 142.3°С:

,0 + PPh3

+ EtOH

- EtCl; -H'

02N

P H

н5с// nC6H5 СбН5

f.....^

7ІГ ^^

Рис.8. Спектр ЭПР продукта 25 Рис.9. Молекулярная структура и вид кристаллов продукта 25

Интересно, что через 3 года, при очередном снятии спектра ЭПР, наблюдались незначительные изменения вида как самих кристаллов, так и ЭПР спектра (рис. 10) за счет превращения 25 в 26, что подтверждено данными РСА (рис.11):

o2N

Р + ррь3

- EtOH

-EtCl; -Н'

02N

/К. н

Н5С6' | с6н5 С6н5

EtOH/Et2Q

-NO

Н'

р н

Н5С6/ I ХС6Н5

сбн5

•-»-W

І «у

Рис.10. Спектр ЭПР продукта 26 Рис. 11. Молекулярная структура продукта 26

Нужно отметить, что аналогичные изменения наблюдались и при описанном выше фосфорилировании 4,6-динитробензофуроксана при образовании стабильного NH-радикала 12. Важно, что стабильный NH-радикал проявил хорошую и разнообразную биологическую активность - особенно, в отношении Candida albicans (28 мм), а также в отношении другой патогенной микрофлоры:

Staphylococcus aureus (17 мм), Escherichia coli (И мм), Pseudomonas aeruginosa (17 mm), Proteus mirabilis (17 мм).

Исследованная нами следующая реакция отличается от предыдущей казалось бы простой заменой в положении С4 бензофуразановой системы атома хлора на нитрогруппу и, соответственно, в положении С5 нитрогруппы на атом хлора (соединение 18). Однако методом ЭПР было установлено, что данная реакция не является радикальной. По спектральным данным и элементному анализу в этой реакции образуется соль фосфония 27.

18 27

Высокой оказалась и биологическая активность продукта 27 в отношении патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus (30 мм), Pseudomonas aeruginosa (17 мм) и Candida albicans (22 мм).

При проведении реакции трифенилфосфина с 4-хлоро-7-нитробензо-фуразаном 19, нами была так же, как и в предыдущем случае, выделена соль фосфония 28 с 5р 33.65 м.д. и Тш. 84.8°С.

19 28

Неординарный результат был получен при взаимодействии трифенилфосфина с 4-хлор-7-сульфохлоридобензофуразаном 21, который был специально синтезирован из 4-хлорбензофуразана 20 с целью введения нового акцепторного заместителя в гетероцикл. Исходный бензофуразан 21 с Тг[л 98.1°С синтезирован из 2,6-дихлоранилина через последовательные стадии окисления, азидирования, циклизации и обработкой хлорсульфоновой кислотой:

Интересно, что в результате реакции трифенилфосфина с 4-хлор-7-сульфохлоридобензофуразаном 21 был выделен димеризованный продукт с дисульфидным мостиком 29 с Тразд. 145.6°С, не содержащий атомов фосфора. Таким образом, в этой реакции трифенилфосфин выступает просто в роли восстановителя. Стуктуры продуктов 21 и 29 подтверждены данными РСА.

S02C1

2 PPhi

Et20/Et0H

Реакция трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлорбензофуразаном 22 протекает с замещением фосфорным нуклеофилом атома хлора, а не метоксигруппы, с образованием продукта 30, что проверено реакцией последнего с раствором AgNOз, сопровождающейся выпадением осадка хлорида серебра.

ОСНз

осн3

сі-

PPh,

Ph3?"

Продукт 30 не проявил высокой биологической активности, за исключением средней активности по отношению к Candida albicans (12 мм - зона задержки роста).

Интересно протекает реакция фосфорилирования трифенилфосфином 4-нитро-5,7-дихлорбензофуразана 23. В зависимости от соотношения реагентов 1:1 или 1:2 были получены два вида кристаллов, которые по данным РСА представляют собой одно и то же соединение 31, однако при проведении реакции в соотношении 1:1 в структуре кристалла присутствуют молекулы воды. В данном случае фосфорилирование сопровождается полным дехлорированием исходного фуразана с сохранением нитрогруппы и образованием в конечном итоге орто-кетоилида (рис.12).

no2

РРЬз

EtOH/Et2Q_ 1:2

Рис.12. Молекулярная структура и вид кристаллов 31 и 31а

Не менее интересный продукт фосфорилирования 32 с Т^. 165.2 °С и Тразя. 192.7°С (по данным ТГ-ДСК) получается в реакции трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана 24. В этом случае он имеет структуру фенолятного фосфабетаина с мета-расположением фосфониевого и фенолятного центров. Строение продукта 32 подтверждено данными РСА (рис.13). Продукт 32 проявил очень высокую биологическую активность по отношению к

Staphylococcus aureus (33 мм - зона задержки роста) и Candida albicans (36 мм).

ОСНз ?Э >4/^

аХс> • ~ ^ ^

к N02 У

24 32 v

Рис.13. Молекулярная структура продукта 32

3. Реакции замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином

Для сравнения общности протекания реакций в исследование были вовлечены тиоаналоги бензофуразанов, содержащие атом серы вместо атома кислорода. В качестве таких аналогов были выбраны замещенные 2,1,3-бензотиадиазолы. Реакции фосфорилирования проводились в аналогичных условиях - в спирто-эфирной смеси (соотношение спирт-эфир 1:3) при комнатной температуре. Однако данные спектров ЯМР 'Р показали, что единственным продуктом в данном случае является трифенилфосфиноксид, также фиксируется часть неизрасходованного трифенилфосфина.

Таким образом, тиоаналоги не вступают при данных условиях в реакции фосфорилирования.

4. Реакции аминобензофуразанов и амиііобензо-2,1,3-тиадиазолов с хлорнитрозамещенными бензофуразанами

Как уже было отмечено выше, аминобензо-2,1,3-тиадиазолы не реагируют с трифенилфосфином и, казалось бы, перестали представлять для нас какой-либо интерес. Однако, при последнем изучении литературы были найдены сведения об отечественном лекарственном препарате антиспастического действия «Тизанидин» - 5-хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)бензо-2,1,3-тиадиазол (он же «Сирдалуд» - совместный препарат Швейцарии и Испании). Соединение представляет собой замещенный имидазольным производным бензотиадиазол. Поэтому нами были исследованы реакции 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола с замещенными бензофуразанами с целью поиска новых биологический активных соединений (схема 4).

ОСНз

N N \ О

ГгЛ

(Л^Ли'

С1

02К

а-с у-N02

33-37 Схема 4

ГтЛ

ш2

Все реакции 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола с нитрохлорзамещенными бензофуразанами протекают по одной схеме. Это реакции нуклеофильного замещение одного атома хлора в бензофуразане на аминогруппу 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола. Интересным было не только получение данных соединений, но и сравнение их с аналогичными бензофуразанами. Поэтому следующим этапом стало получение подобных структур из 4-аминобензофуразана с замещенными бензофуразанами (схема 5).

С^_

С1-/

ОСНз и' V

о'

С1

Гг\

С1

и.

1*3

1?4

38-42

С1

N02

Схема 5

Для одного из ключевых соединений - продукта реакции 4-аминобензофуразана с 4-нитро-5,7-дихлорбензофуразаном 39 - выращены кристаллы и проведен рентгеноструктурный анализ (рис.14), подтвердивший

предполагаемую структуру как данного конкретного соединения, так и в целом полученных соединений 38-42.

Рис.14. Молекулярная структура продукта 39

Синтезированные нами соединения 33-42 прошли микробиологические испытания по отношению к патогенной микрофлоре: Staphylococcus aureus (АТСС 29213, 6538-Р), Escherichia coli (АТСС 25922, 055), Salmonella р. В. (АТСС 27853), и Candida albicans (АТСС 885-653). Результаты испытаний представлены в таблице 1. Все соединения проявили одновременную активность против грибов Candida albicans и грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus. Активность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам: Escherichia coli и Salmonella р. В. проявил только продукт 41 (20 мм). Остальные соединения не проявили должной активности.

Таблица 1

Биологическая активность некоторых синтезированных соединений (1% растворы, оценивается по зоне задержки роста патогенной микрофлоры в мм)

№ Соединение Staphylococcus aureus Candida albicans № Соединение Staphylococcus aureus Candida albicans

33 o2n —N-—N02 N V N' „N s' о 30 10 38 o2n \ /~H-\ N°2 /Г~і « " N N N N o' o' 18 14

34 CI Ct"*^ N-S 15 14 39 CI ar^ II N N-o' 20 12

35 V- NO* N-s' нет 17 40 N-O" нет 13

36 O2N NN N V 0' 14 19 41 NN N N чО' О' 29 28

37 ОСНз n' v n. n s' О нет 16 42 OCH J n' к ,n "0' o' нет 17

Penicillin 20 14 Clotrimazole - 20

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено фосфорилирование трифенилфосфином нитрохлор-замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов, состав и строение полученных продуктов подтверждено комплексом физических и физико-химических методов исследования, включая метод РСА.

2. Методом ЭПР установлено образование стабильных NH-радикалов в реакциях фосфорилирования трифенилфосфином 4,6-динитробензо-фуроксана и 4-хлор-5-нитробензофуразана. Методами ТГ-ДСК, РСА и ЭПР-спектроскопии показано, что полученные NH-радикалы сохраняются в неизменном виде около трех лет, после чего элиминируют молекулу NO из нитрозаместителя с образованием новых стабильных NH-радикалов. Строение стабильных радикалов подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

3. Проведено сравнительное исследование реакций трифенилфосфина с 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазолами - структурными аналогами 4-аминобензо-фуразанов, содержащие атом серы вместо атома кислорода. Установлено, что тиоаналоги бензофуразанов при данных условиях не вступают в реакции фосфорилирования.

4. По реакции нуклеофильного замещения атома хлора на аминогруппу из 4-аминобензофуразана и хлорнитрозамещенных бензофуразанов впервые синтезированы бензофуразаниламинобензофуразаны. Структура полученных соединений доказана современными физико-химическими и физическими методами. Для одной из ключевых структур она подтверждена методом РСА.

5. Впервые получены замещенные бензофуразаниламинобензо-2,1,3-тиадиа-золы по реакции хлорнитрозамещенных бензофуразанов с 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазолом. Структура полученных соединений доказана современными физическими и физико-химическими методами, включая метод РСА.

6. Все синтезированные соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре: Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Salmonella paratyphi В. и Candida Albicans. Установлено, что подавляющее большинство соединений обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной и антимикотической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

Статьи:

1. Галкина, И.В. Реакция 5,7-динитробензофуроксана с трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, Е.А. Бердников, JT.M. Юсупова, P.A. Черкасов, В.И. Галкин // Журн. орг. хим. - 2012. - Т.48, № 8. - С. 1133-1134.

2. Галкина, И.В. Синтез и строение четвертичных солей фосфония на основе бензофуроксанов и бензофуразанов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, Л.М. Юсупова, Ф.С. Левинсон, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов,

A.B. Ильясов, О.Н. Катаева, Д.Б. Криволапов, В.И. Галкин // Уч. Зап. Казан, унта. Сер. Естеств. науки. - 2012. - Т.154, кн. 1. - С. 53-65.

3. Галкина, И.В. Реакция 4-хлор-5-нитробензофуразана с трифенилфосфином / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Ф.С. Левинсон, Е.А. Бердников, P.A. Черкасов, В.И.Галкин // Журн. общ. хим. - 2012. - Т.82. - С. 1601-1602.

Тезисы докладов:

4. Spiridonova, М.Р. The investigation of biological activity of phosphorylated benzofuroxans and benzofurazans / M.P. Spiridonova, I.V. Galkina // First Interuniversity on Modern Biology "Bio-news". - Kazan, 2008. - P. 55.

5. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности фосфорилированных бензофуразанов и бензофуроксанов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.В. Тудрий, Ф.С. Левинсон, Л.М. Юсупова, В.Г .Сахибуллина, С.Н. Егорова, В.И. Галкин // Российская конференция «Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ». - Казань, 2008. - вып. 4. -С. 21.

6. Спиридонова, М.П. Фосфорилирование хлорнитрозамещенных бензофуразанов и бензофуроксанов трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, И.В. Галкина, Ф.С. Левинсон, Л.М. Юсупова, Д.Б. Криволапов, В.И. Галкин // IX Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2009. - С. 73.

7. Галкина, И.В. Реакция трифенилфосфина с 4-нитро-5,7-дихлорбензо-фуразаном / И.В.Галкина, М.П. Спиридонова, Е.А.Бердников, Ф.С. Левинсон,

B.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин // Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем. - Москва, 2009. - С. 97.

8. Галкина, И.В. Реакция трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлор-5,7-динитро-бензофуразаном / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Е.А. Бердников, Ф.С. Левинсон, В.Г. Сахибуллина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.И. Галкин // Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем. - Москва, 2009. - С. 98.

9. Галкина, И.В. Биологически активные продукты фосфорилирования азотистых гетероциклов / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, С.В.Егорова // XIV Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2009. - С. 151.

10. Спиридонова, М.П. Биологически активные продукты фосфорилирования азотистых гетероциклов / М.П. Спиридонова, В.И. Галкин, C.B. Егорова, И.В.

Галкина // Научно-теоретический и практический журнал «Городское здравоохранение. Молодые ученые в медицине». Спецвыпуск. - Казань, 2009. -С. 151.

11. Galkina, I.V. In Vitro antibacterial and antifungal studies of phosphorylated and aminated 4.6-dinitrobenzofuroxans / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, M.P. Spiridonova, G.L. Takhautdinova, L.M. Usupova, M.P. Shulaeva, O.K. Pozdeev, S.N. Egorova, V.l. Galkin // Int. Butlerov Congress. - Kazan: KFU, 2011. - P. 368.

12.Спиридонова, М.П. Фосфорилирование 4-хлор-7-сульфонилхлоридобензофуразана трифенилфосфином / М.П. Спиридонова, Д.Б. Криволапое, И.А. Литвинов, Р.В. Варганов, Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, И.В. Галкина, В.И. Галкин // X Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». -Казань, 2011.-С. 94.

13. Спиридонова, М.П. Фосфорилирование замещенных бензофуразанов и их тиоаналогов / М.П. Спиридонова, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Ф.С. Левинсон, И.В. Галкина, В.И. Галкин // X Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2011. - С. 93.

Патент:

14. Патент № 2465279 РФ. Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и

фунгицидной активностью / И.В. Галкина, М.П. Спиридонова, Л.М. Юсупова,

Ф.С. Левинсон, С.Н. Егорова, В.И. Галкин // Опубл. 27.10.12. Бюлл. №30.

Подписано в печать 25.04.2013. Бумага офсетная. Печать цифровая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 1,16. Уч.-изд. л. 0,90. Тираж 100 экз. Заказ 155/4

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59, 233-73-28

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Спиридонова, Маргарита Павловна, Казань

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение

высшего профессионального образования _«Казанский (Приволжский) федеральный университет»

СПИРИДОНОВА МАРГАРИТА ПАВЛОВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУР АЗАНОВ

На прав :иси

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Галкина Ирина Васильевна

Казань - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ 2

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ (Литературный обзор)

1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов 11

1.2. Синтез замещенных бензофуразанов 14

1.3. Химические свойства бензофуразанов и бензофуроксанов 18

1.3.1. Реакции электрофильного замещения в ряду бензофуразанов и бензофуроксанов 18

1.3.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензофуразанов 23

1.3.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензофуроксанов 33

1.4. Биологическая активность функционализированных бензофуроксанов и бензофуразанов 38

ГЛАВА 2.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ (|Обсуждение результатов)

2.1. Взаимодействие трифенилфосфина с бензофуроксанами 49

2.1.1. Взаимодействие трифенилфосфина с незамещенным

бензофуроксаном 53

2.1.2. Взаимодействие трифенилфосфина с 5-нитробензофуроксаном 55

2.1.3. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-динитро-бензофуроксаном 56

2.1.4. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-динитро-5-хлоробензофуроксаном 65

2.1.5. Взаимодействие трифенилфосфина с 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксаном 66

2.1.6. Взаимодействие трифенилфосфина с 5-нитро-6-метоксибензо-фуроксаном 68

2.2. Взаимодействие трифенилфосфина с замещенными бензофуразанами 71

2.2.1. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-5-нитробензофуразаном 72

2.2.2. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-нитро-5-хлоробензофуразаном 80

2.2.3. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-7-нитробензофуразаном 82

2.2.4. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-хлоро-7-сульфохлоридобензофуразаном 84

2.2.5. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлоробензо-фуразаном 87

2.2.6. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-нитро-5,7-дихлоробензофуразаном 89

2.2.7. Взаимодействие трифенилфосфина с 4-метокси-6-хлоро-5,7-динитробензофуразаном 93

2.3. Взаимодействие замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином 97

2.4. Взаимодействие аминобензо-2,1,3-тиадиазолов и аминобензофуразанов с хлорнитрозамещенными бензофуразанами 99

2.4.1. Взаимодействие 4-аминобензо-2,1,3-тиаз<шов с замещенными бензофуразанами 100

2.4.2. Взаимодействие 4-аминобензофуразана с хлорнитрозамещенными бензофуразанами 103

2.5. Биологическая активность изученных соединений 106

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Методы анализа и установления структуры соединений 111

3.2. Синтез и очистка соединений 111

3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.1. 111

3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.2. 115

3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.3. 120

3.6. Экспериментальная часть к разделу 2.4. 122

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 125

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 127

ПРИЛОЖЕНИЕ 142

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Отмечающееся в последние годы интенсивное развитие направленного органического и элементоорганического синтеза функционализированных азотистых гетероциклов сложного химического строения связано, в первую очередь, с широкими возможностями их практического применения в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве. Бензофуроксановые и -фуразановые соединения проявляют широкий спектр биологической активности. В первую очередь, это противопаразитарные, антибактериальные и фунгицидные препараты с низкой токсичностью и с простыми и недорогими методами синтеза. Несмотря на то, что бензофуроксаны и бензофуразаны являются востребованными соединениями и широко исследуются во всем мире, основные объекты данного исследования - это хлор- и нитрозамещенные бензофуроксаны, бензофуразаны и функционализированные производные на их основе - изучены явно недостаточно.

4. Изучение биологической активности синтезированных соединений. Научная новизна работы. В ходе работы впервые проведено

исследование взаимодействия трифенилфосфина с широким рядом замещенных бензофуразанов и бензофуроксанов. Открыты новые реакции, приводящие к продуктам монофосфорилирования необычного строения: четвертичных фосфониевых солей, кетоилидов, стабильных свободных радикалов. Впервые получены стабильные ЫН-радикалы, которые являются новым классом фосфорорганических соединений, не описанным в литературе, что подтверждено полученным нами патентом РФ № 2465279. Структура синтезированных соединений доказана комплексом современных методов исследования, включая рентгеноструктурный анализ. В качестве сравнения изучено поведение тиоаналогов бензофуразанов в реакциях с трифенилфосфином. Показано, что при данных условия тиоаналоги не вступают в реакции с трифенилфосфином.

На защиту выносятся:

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов;

3. Исследования реакций замещенных аминобензо-2,1,3-тиадиазолов с трифенилфосфином;

4. Реакции 4-аминобензофуразана и 4-аминобензо-2,1,3-тиадиазола с хлорнитрозамещенными бензофуразанами;

5. Биологическая активность синтезированных соединений.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых методов синтеза неизвестных ранее физиологически активных фосфорорганических соединений на основе биологически активных гетероциклов. Большинство из синтезированных соединений проявили как широкую антибактериальную (антисептическую) активность, так и селективную активность в отношении наиболее распространенной условно патогенной и патогенной микрофлоры человека и животных: Staphylococcus aureus (АТСС 29213), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853), Proteus mirabilis (АТСС 12453), Proteus vulgaris (АТСС 13315) и Candida albicans (АТСС 885-653), что защищено патентом РФ № 2465279.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: First Interuniversity on Modern Biology "Bio-news" (Казань, 2008); Российская конференция «Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Научно-исследовательская конференция студентов Химического института им. A.M. Бутлерова (Казань, 2009); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, (Москва, 2009); XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Молодые ученые в медицине" (Казань, 2009); IX, X научные конференции молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2009 г., 2010 г.); International Butlerov Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011); Итоговая научная конференция Казанского (Приволжского) федерального университета (Казань, 2012).

проф. Бердников Е.А. и к.х.н. Тудрий Е.В. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н., проф. Тагиров М.С. и к.ф.-м.н., с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. ТГ-ДСК анализ проведен к.х.н., науч. сотр. Герасимовым A.B. К.ф.-м.н., с.н.с. Гнездилов О.И. принимал участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. Сотрудники ИОФХ д.х.н., проф. Катаева О.Н., д.х.н., проф. Литвинов И.А. и к.х.н. Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Д.х.н., проф. Юсупова JI.M. (КНИТУ) и к.х.н., доц. Левинсон Ф.С. (КНИТУ) синтезировали и предоставили для исследования соответственно замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны. Микробиологические исследования проведены на кафедре микробиологии КГМА к.м.н., доц. Шулаевой М.П. под руководством д.м.н., проф. Поздеева O.K. Под руководством д.фарм.наук, проф. Егоровой С.Н. изготавливались конкретные лекарственные формы препаратов.

«Фундаментальные исследования и высшее образование» (ВИНЕ): грант СЯБР № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

ГЛАВА 1

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРОКСАНОВ И БЕНЗОФУРАЗАНОВ

(Литературный обзор)

В настоящее время химия бензофуроксанов и бензофуразанов представляет собой одно из интенсивно развивающихся направлений химии азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений, интерес к которым обусловлен, прежде всего, тем, что бензофуроксаны и бензофуразаны, а также их многочисленные функционально-замещенные производные обладают широким спектром биологической активности в отношении самой разнообразной патогенной микрофлоры человека и животных.

1.1. Синтез замещенных бензофуроксанов

Доступность бензофуразанов определяется, в основном, доступностью соответствующих бензофуроксанов, из которых они получаются. Поэтому в настоящем литературном обзоре мы охарактеризуем основные способы получения бензофуроксанов. Наличие известных монографий Л.И. Хмельницкого, С.С. Новикова и Т.И. Годовиковой [1,2] обусловило краткость изложения материала по этой теме. Основное внимание уделяется работам, опубликованным после выхода этих монографий.

Впервые окисление о-нитроанилина гипохлоритом натрия в щелочной среде осуществили Грин и Роу в 1912 году [3]:

В настоящее время бензофуроксаны получают этим методом в количествах, достаточных не только для лабораторных исследований, но и для небольших производств. Например, чехословацкие авторы Лойка и Новачек описали безопасный синтез и выделение бензофуроксана в количестве 14,25 кг [4]. Окисление о-нитроанилина гипогалогенитом щелочного металла приемлем и для получения ряда замещенных бензофуроксанов. Заявлен способ получения 5-Х-6-Х1-бензофуроксана (X и X1 = Н, галоид, алкил, И-алкилкарбомоил, карбомоил, сульфамоил) по реакции 2-нитро-4-Х-5-X1-анилина с гипохлоритом щелочного металла. Представляет интерес использование в данных реакциях межфазного катализа, позволяющего получать бензофуроксаны при 15-20°С за несколько часов с большим выходом конечного продукта [5].

Интересно, что нитробензофуроксаны не получаются окислением соответствующих о-нитроанилинов гипогалогенитами щелочных металлов. Первооткрыватели этого способа Грин и Роу неожиданно столкнулись при окислении 2,4-динитроанилина с новой реакцией [3]. Вместо ожидаемого 5-нитробензофуроксана они получили хлорметоксибензофуроксан. Положение заместителей тогда еще не было определено. В 1963 году Мэллори и Варимби изучили реакцию замещенных 2,4- и 2,3-динитроанилина с гипохлоритом натрия в присутствии гидроокиси калия в спиртовых средах и доказали структуру полученных соединений [6]:

N14

ЫаОСК КОН. СН3ОН

Наибольшее распространение при синтезе бензофуроксанов получил термолиз о-нитрофенилазидов. Впервые этот способ осуществили Цинке и Шварц в 1899 году на примере синтеза бензофуроксана [7]:

Этот способ получения бензофуроксанов отличается универсальностью. Практически все замещенные о-нитрофенилазиды полностью превращаются в соответствующие бензофуроксаны. Некоторая опасность «азидного» способа снижается при проведении реакций в растворителях без выделения и очистки промежуточного азида.

Наконец, недавно [8] был разработан метод синтеза замещенных бензофуроксанов, основанный на реакции Ниецки - Дичи [9].

N02 Н, Ме, ОН, N1-12

Был предложен механизм образования фуроксанового цикла для еще одного интересного метода синтеза замещенных бензофуроксанов. Установлено, что взаимодействие пикрилгидроксиламина с пикрилхлоридом или его производными в присутствии основных агентов -триэтаноламина, гидрокарбоната натрия, гидроксида калия или натрия -приводит к образованию 4,6-динитробензофуроксана и соответствующего производного пикриновой кислоты. Как считают авторы, замыкание фуроксанового цикла происходит через стадию образования нестабильного эфира гидроксиламина, согласованный распад которого приводит к 4,6-динитробензофуроксану и пикриновой кислоте или её производным.

1.2. Синтез замещенных бензофуразанов

Как уже было отмечено выше, доступность бензофуразанов определяется, в основном, доступностью соответствующих бензофуроксанов, из которых они получаются. Известны два основных метода получения бензофуразанов. Один заключается в дезоксигенировании Ы-оксидных аналогов бензофуроксанов, с помощью тех или иных восстанавливающих средств. Второй сводится к синтезу орто-нитрозофенилазидов, самопроизвольно циклизующихся в соответствующие бензофуразаны. При этом первый метод является более универсальным.

Бензофуроксаны восстанавливаются в бензофуразаны разными по своей природе и характеру действия реагентами. Впервые бензофуразаны получены восстановлением бензофуроксанов гидроксиламином. С исторической точки зрения необходимо заметить, что сама химия бензофуразанов берет сво