Синтез, строение и биологическая активность четвертичных солей фосфония на основе реакций третичных фосфинов с некоторыми азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

Тудрий Елена Вадимовна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ ФОСФОНИЯ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ ТРЕТИЧНЫХ ФО.СФИНОВ С НЕКОТОРЫМИ АЗОТИСТЫМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ И ВЫСШИМИ ГАЛОИДНЫМИ АЛКИЛАМИ

02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань -2010

1 5 ДПР 2010

004600791

Работа выполнена в Химическом институте им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета им. В.И. Ульянова-Ленина

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Галкина Ирина Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Пудовик Михаил Аркадьевич

кандидат химических наук, доцент Цупак Евгений Борисович

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится «22» апреля 2010 года в 14.30 на заседании Диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском государственном университете им.В.И.Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлёвская, 18, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская 18, Казанский государственный университет, Научная часть.

Автореферат разослан «19» марта 2010 года.

Учёный секретарь

Диссертационного совета Д 212.081.03

кандидат химических наук, доцент

Казымова М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время для ведущих химических лабораторий мира все более актуальной становится проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Одним из наиболее эффективных современных подходов в этом направлении является функционализация заведомо биоактивной «каретки-носителя» различными фармакорфорными группами. В настоящем исследовании в качестве таких «кареток-носителей» были выбраны дихлординитробензофуроксан и соответствующий бензофуразан, обладающие выраженной биологической активностью и содержащие одновременно как нуклеофильные, так и электрофильные реакционные центры, по которым можно проводить эффективную функциоиализацию потенциальными фармакофорами. Выбор данных гстероциклоа не случаен ввиду их близкого структурного сходства с нуклеиновыми основаниями ДНК и РНК (аденином, гуанином). Несмотря на то, что различные замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны представляют большой теоретический и практический интерес и широко исследуются во всём мире, объекты настоящего исследования -суперэлекгрофильные дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан -изучены явно недостаточно как в плане их реакционной способности по отношению к различным нуклеофильным реагентам, так и в плане биологической активности образующихся в этих реакциях продуктов. Так, например, в литературе до сих пор нет ни одного надежного факта введения в молекулы бензофуроксанов и бензофуразанов фосфорорганических заместителей — мощнейших потенциальных фармакофоров.

Другим биомиметическим подходом, реализованным в настоящей работе, является синтез аналогов фрагментов природных клеточных мембран - в частности, четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами, аналогов фосфолипидов.

Целью данной диссертационной работы является направленный синтез в рамках биомиметического подхода новых биологически активных веществ посредством функционализации дихлордишпробензофуроксана и -бензофуразана биогенными фосфорными и азотистыми нуклеофилами, а также четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов фосфолипидных фрагментов клеточных мембран - на основе реакций третичных фосфинов с указанными азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами; изучение строения и биологической активности синтезированных соединений, разработка на их основе новых лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины. В задачи исследования входило:

• Поиск новых классов физиологически активных ФОС на основе систематического исследования неизвестных ранее реакций фосфорилированш азотистых гетероциклов - дихлордишпробензофуроксана и дихлординитробензофуразана- широкой серией третичных фосфинов.

• Изучение строения и биологической активности образующихся продуктов, разработка эффективных методов их направленного синтеза.

• Разработка эффективных методов синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов клеточных мембран

- на основе реакций третичных фосфинов с высшими галоидными алкилами. Получение широко ряда указанных соединений, изучение их антибактериальной и антимикотической активности в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры.

• Изучение механизма биологического действия четвертичных фосфониевых солей с высшими апкильными радикалами путем количественного исследования как их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-З-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослосв, так и самоорганизации в разбавленных растворах.

• На основе результатов проведенных систематических исследований разработка и лабораторные испытания совместно со специалистами Казанского государственного технологического университета, Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственноой медицинской академии, Казанской государственноой академии ветеринарной медицины и ОАО «Татхимфармпрепараты» новых отечественных лекарственных препаратов: антипаразитарных противонематодозных фармацевтических композиций, а также антимикотических и антибактериальных фармацевтических субстанций для глазных мазей и капель на основе синтезированных ФОС.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения. В ходе работы впервые проведена функционализация дихлординитробензофуроксана и соответствующего бензофуразана третичными фосфинами. Открыты новые реакции, приводящие к продуктам моно- и дифосфорилирования - часто необычного строения: четвертичных фосфониевых солей, кетоилидов, стабильных свободных радикалов. В сравнительном плане изучены также реакции аминирования указанных гетероциклов широкой серией первичных и вторичных аминов и показано, что в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения. Разработан эффективный метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами. Получена широкая серия высших четвертичных солей фосфония — аналогов фосфолипидных компонентов клеточных мембран, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном. Структура всех ключевых соединений доказана методом рентгеноструктурного анализа. Проведено систематическое исследование всех полученных соединений на биологическую активность по отношению к наиболее распространенным видам патогенной микрофлоры и гельминтам. При этом выявлено значительное число соединений с крайне высокой биологической активностью.

На защиту выносятся:

1. Реакции третичных фосфинов с дихлординитробензофуроксаном и дихлординитробензофуразаном, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. Разработанные на этой основе методы синтеза фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

3. Синтез и строение новых продуктов аминирования дихлординитробензофуроксана и -фуразана первичными и вторичными аминами и амидами - в том числе,

сульфаниламидами.

4. Новый метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами и их комплексов с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

5. Биологическая активность синтезированных соединений и их композиций.

Практическая значимость работы состоит как в разработке методов синтеза неизвестных ранее биологически активных ФОС, так и в создании на их основе конкретных новых лекарственных препаратов для лечения глазных болезней и гельминтозов животных, что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Лнчный вклад автора заключается в разработке методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе реакций гетероциклических систем и фосфорорганических соединений; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; исследовании биологической активности синтезированных соединений; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: XIV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-14) (Казань, 2005); V, VI, VII, VIII, IX научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г., 2009 г.); International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (CNH) (Харьков, 2006 г.); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. (Москва, 2007 г.); Международная научно-техническая конференция «Современные проблемы спец. техн. химии» (Казань, 2007 г.); XV International conference on the chemistiy of phosphorus compounds (ICCPC-15) (Санкт-Петербург, 2008 г.); Российская конференция «Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, «Нитро-100» ИОХ (Москва, 2009 г.).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 11 статьях, опубликованных в зарубежных и центральных российских изданиях, а также в тезисах 17 докладов на конференциях различного уровня и 2 зарегистрированных заявках на патенты РФ. Публикации по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н. доцентом Галкиной И.В. Д.х.н. проф. Галкин В.И. и д.х.н. проф. Бердников Е.А. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н. проф. Тагиров М.С., к.ф.-м.н. с.н.с. Розенцвайг Ю.К. и к.ф.-м.н. с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. Д.ф.-м.н. проф Ильясов A.B. и к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездшхов О.И. принимали участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.Х.Н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. PhD, научный сотрудник университета Мюнстера (ФРГ) Г. Люфтманн записывал и интепретировал масс-спектры. Сотрудники ИОФХ д.х.н. Катаева О.Н., д.х.н. Литвинов И.А. и K.X.H. Криволапое Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Дх.н. проф. Юсупова Л.М. (КХТУ) и к.х.н. Левинсон Ф.С. (КХТУ) синтезировали и предоставили для исследования соответственно дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан. Д.фарм.наук проф. Егорова С.Н. (КГМУ) руководила разработкой лекарственных форм препаратов, доктора ветеринарных наук КГВМА проф. Шакуров М.Ш. и проф. Лутфуллин М.Х. руководили лабораторными и полевыми испытаниями на животных глазных мазей и капель «Астра» и

антигельмиитного препарата «Дегельм». Заведующий кафедрой фармакологии Нижегородского медицинского университета д.х.н. проф. Мельникова Н.Б. с сотрудниками изучали механизм взаимодействия синтезированных фосфониевых солей с моделями клеточных мембран. Микробиологические исследования проведены сотрудниками кафедры микробиологии КГМА к.м.н., доц. Шулаевой М.П., под руководством проф. Поздеева O.K.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практическое применение органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (BRHE): грант CRDF № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Работа изложена на 173 страницах, содержит 5 таблиц, 67 рисунков, 12 схем и 158 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения.

В первой главе рассмотрены литературные данные по проблеме. Во второй главе обсуждаются результаты исследования реакций фосфорилирования и аминирования объектов исследования. В третьей главе описана экспериментальная часть работы.

1. Реакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор-4,6-ди1Штробензофуроксаном (I)

Поиск биологически активных соединений в рядах производных бензофуразанов и их И-оксидов не случаен. Важной особенностью этих гетероциклов является их структурное сходство с нуклеооснованиями ДНК и РНК - аденином и гуанином и их производными:

На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения о реакциях нуклеофильного замещения атомов галогенов в бензофуроксановом и -фуразановом циклах фосфорными нуклеофилами, хотя введение в его молекулу биогеннных фосфорорганических заместителей, безусловно, является интересным как с теоретической точки зрения, так и в плане получения вещесв с потенциальной биологической активностью.

В настоящей работе нами изучено взаимодействие замещенного бензофуроксана (I) с рядом третичных фосфинов.

Все нижеописанные реакции проводились при комнатной температуре в спиртово-эфирной среде в соотношении 1:3 (физическое стекло) для удобства регистрации радикальных процессов методом ЭПР.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Аденин

Гуанин 6-Метиламино 2-Диметиламино- 1-Метил-2-амино б-Диметил-пурин 6-оксопурин 6-оксопурин аминопурин

пурин

е°гт >

п^Г-с.и,, с»||„

п-Ч^/

N0;

Г»-*« С „им

он о

РГЬРг.-С^НЦ I [<£_ ' |Р11Р(КЫ;);

* О©

•см<ос,,11<2>'> [ ч0

Р ГС„11^ОС II

Н1 / Ы С,||,

1.1. Реакция 5,7-д11хлор-4,6-ди1штро6спзофуроксана (I) с трифснилфосфином Реакция днхлордишпробензофуроксана с трифснилфосфином протекает легко при комнатной температуре при соотношении реагентов 1:2. Установлено необычное течение реакции с участием бензофуроксановых С1- и ЫСК-групп в качестве реакционных центров. Показано, что в результате реакции образуется устойчивый дифенолятнын дифосфабетаин (1) с большим вкладом мезомерной дикстодиилидной формы (1Ь) и хлористый нитрозил, который в процессе реакции распадается на N0 и

С12:

®

рь.Р

N.

Ч

о н О

с 0С

о а 0

Методом ЭПР установлено образование N0 в процессе реакции (рис. 1):

3380 3400 3420 3440 3460 3480 3500 3520

В ,Гс

О

А = 26 05 Г 9 ' 1.97

3400 3420 3440 3460 3480 3500 3520 В„. Гс

Рис. 1. ЭПР спектральные исследования реакционной смеси в течение 5 дней (1) и связанный N0 радикал и его параметры (2)

Промежуточное образование NOCI доказано опытом с химической ловушкой. Строение конечного продукта (1) подтверждено также методами ЯМР и РСА:

Рис. 2. Характеристические данные продукта 1

1.2. В то же время, в реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трициклогексилфосфипом образуется продукт монозамещения:

0>N JL иж

С1

N

,0

о + Р(С6Нп-с)3 + 2N0 N ¿

Р(С6Н,|-с)3

7Т ТХ

•T*l i «» Л*

1.3. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с дифенилциклогекеил-фосфином протекает с образованием такого же продукта монозамещения:

CI „ СП О

0,N

.0

2Ph:PC,,H„-c C1

- [жоЦ

-Ph2PC,,H] O

N

Ph:PCf,H„-c 3

Таким образом, замена даже одного фенильного радикала на алкильный приводит к образованию продукта монозамещения.

1.4. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (!) с трис-(п-метоксифенил)-фосфином также приводит к продукту монозамещения. Однако, в этом случае в реакции, предположительно, принимает участие растворитель - этиловый спирт. При этом, атом хлора замещается на гидрокси-группу с образованием в конечном итоге свободного радикала, чем продукт данной реакции и отличается от ранее описанных. Образование радикала N0 в процессе реакции зафиксировано и методом ЭПР: а о „.. Г

Cl^y-^N

NO,

2 P(CV,HjOCH3-p)3

0,N CI

O

O + (p-CH3OC6H4).,P

N

-ElCI - NO*

N

Р(С6Н40СНз-р)з 4

1.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трис-(п-фторфенил)-фосфином дает похожий продукт монозамещения, который по данным РСА имеет в данном случае структуру фенолятного фосфабетаина:

п^ч

2 Р(С6Н4Р-р)3

- [Ью^

- Р(С„Н4Р-р), О

О®

\

о

Р(С„Н4Р-р). 5

О

УУ

Однако при

этом элиминируют обе нитро-группы с сохранением в то же время обоих атомов хлора, хотя один из них при этом меняет свое местоположение в ароматическом кольце. 1.6. В Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с бис-(диэтиламиио)-фенилфосфином при замене двух фенильных групп в фосфине на диэтиламино-группы также наблюдается образование продукта монозамещения, однако, в отличие от вышеописанных реакций в данном случае реакция сопровождается элиминированием двух атомов хлора, обе нитро-группы при этом сохраняются: о _ о

~ | ©о |

N ЕЮ11 О&А^ы

О + 2Р1пР(ЫЕЬЬ -»- [ Т О

С1 N О^-Ч^^ N01

РЛ-Р^ЕЬ), 6

Таким образом, из приведенных выше результатов видно, что бензофуроксан (1) является крайне лабильной системой, легко подстраивающейся даже под незначительные изменения строения фосфорного нуклеофила. Этим и объясняется столь большое разнообразие полученных продуктов и фактическая индивидуальность реакций с каждым из третичных фосфинов. Вместе с тем, каждая из приведенных реакций может быть описана соответствующими схемами, не противоречащими уже известным реакциям нуклеофильного замещения в ароматических системах. Атака исходных и промежуточно образующихся в этих реакциях нуклеофильных частиц направляется либо на С-С1, либо на С-Ы02 - связи бензофуроксанового цикла с образованием в конечном итоге наиболее термодинамически стабильного продукта.

2. Реакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразаном (II) В продолжение исследований реакций фосфорилирования третичными фосфинами 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) представлялось интересным изучить аналогичные реакции с его ближайшим аналогом - 5,7-дихлор-4,6-динигробеизофуразаном (11):

С1 о®

N \

О

/

N

о-ы м

' Г Т^ \

сГ^у ^

N0,

А 2(с-С6Н,1)3Р С1 2 [р- ГС6Н4).,Р 2 4р.-СП.,0СЛ114),Р

(С6н4р-/))3р13

[РЬ3Р—Ы —РРьГ] +ое

С!

Л

ст -У

2(С6Н5)3Р

N \

о

/

Р(С,,1140СИг/1),

4 (С«Н5)зР

2.1. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитро6ензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:2 протекает с образованием двух продуктов 7 и 8. Структура продукта 7 подверждена методом РСА:

[РЬЗР-М-РРИТ]® с, е0 С1

^ 4РР1„ о--

N -РЬ3РО сг

Ы02

1 18.17 8 бр 23.68

2.2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:4 приводит к двум монофосфорилированным бензофуразанам, сокристаллизующимся в одной ячейке:

„е

o2n сг

N 4РРН;

-NOCI

/ V" í

/•v

"PPh-,

Таким образом, направление реакции зависит и от соотношения реагентов.

2.3. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трициклогексилфосфином

протекает с образованием интересной фосфониевой соли 11, состоящей из фосфониевого катиона А и фуразанового аниона В. что подверждено методом РСА.

о

0,N N

Na

4 P(C6H|,-n.6-to)j

(А)

©Ptcyin-m-fo), fí 60 + 3 P(C6H„-cirio),

03N. J^ ,n

.0 (B)

2.4. Не менее интересной является реакция бензофуразана (II) с трис-(п-метоксифенил)фосфином, строение продукта которой установлено методом РСА и его нельзя представить иначе, как стабильный свободный радикал 12:

2 Р(С6Н4ОСНз-р)з

0,N С1

Р(С6Н4ОСН,-р)з ®Р(С6Н4ОСН3-р)3

Следует отметить, что аналогичный свободный радикал 4 был получен нами и в реакции трис-(л-мстоксифснил)фосфина с бензофуроксаиом (I) (см. раздел 1.4). Вероятно, способность стабилизировать свободные радикалы является отличительным свойством именно /гара-метоксифенильных заместителей у атома фосфора.

2.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-дш1итробетофуразана (II) с трис-(п-фторфенил)-фосфипом дает похожий продукт монозамещения, который по данным РСА имеет в данном случае структуру фсполятного фосфабетаипа:

*Уг> ^ ча Ч.

Г Л55Г -

Примечательно, что и в этом случае структура дихлорзамещенпого фенолятного фосфабетаипа 13 весьма напоминает структуру продукта 5, полученного в реакции данного фосфина с бензофуроксаиом (I) (раздел 1.5) за естественным исключением фуроксанового атома кислорода и лишь той разницей, что фосфониевый и фенолятный центры в продукте 13 находятся в орто-, а в продукте 5 в /;сра-положсшш. Наряду с результатами раздела 2.4 это свидетельствует о весьма важной, если не ключевой, роли тонких нюансов строения третичных фосфипов в формировании направлений фосфорилирования бензофуроксанов и бензофуразанов.

Таким образом, в результате исследования фосфорилирования бензофуразана (II) различными третичными фосфинами установлено, что, как и в случае фосфорилирования его Ы-оксида, направление реакции крайне чувствительно к строению третичного фосфина, причем особенности этого строения близким образом сказываются на направлении реакций с фуроксаном и фуразаном.

3. Аминироваппе бспзофуроксана (I) и -фуразана (II) различными аминами

В продолжение исследований по синтезу новых биологически активных веществ и в плане сравнения с описанными выше реакциями фосфорилирования нами изучены также реакции аминирования бензофуроксана (I) и соответствующего фуразана (II) различными аминами. Показано, что третичные амины не вступают во взаимодействие с указанными субстратами - видимо, в силу их существенно меньшей нуклеофильности по сравнению с третичными фосфинами. Это хорошо согласуется с литературными данными, в соответствии с которыми подобное взаимодействие возможно лишь в присутствии воды за счет гидролиза по С-7 атому хлора с образованием 5-хлор-7-гидрокси-4,6-динитробензофуроксана - достаточно сильной кислоты, протонирующей третичные амины с образованием соответствующих солей. В этой связи мы изучили взаимодействие указанных фуроксана (I) и фуразана (II) с широкой серией первичных и вторичных аминов и показали, что в случае фуроксана (I) независимо от соотношения реагентов получаются продукты диаминирования с замещением обоих атомов хлора и образованием соответствующих 5,7-диамино-4,6-дипитробензофуроксанов; в случае фуразана (II) в зависимости от соотношения реагентов могут образовываться продукты как ди-, так и монозамещения.

14) И1 =

С

15) Я1

16) Я

17) К1 =

Н

H,07=N

-/ N

<1г2)3№1

(24-27)

(14-23) -

О I

N

18) Я — —С—

N—N

II I

19) 1^= р-СООСН,

20) 1*,= р-СООС2Н5

21) 1(=р-С0СН,

22) Я- га-СОСН,

23) К=р-ОС6Н5

24) К"=С2Н5

25)Я2С4Н.,

26) Я2=с.-С,,Н||

27) И:=СН2С6Н5

► (28-31) Я3=С|2Н25

14Н21)

я'=с,йн33 я3=с18н37

Следует отметить, что до наших работ в литературе был известен лишь один надежно установленный случай успешного диаминирования бензофуроксана (I) замещенным анилином. В наших исследованиях мы вовлекли в реакцию аминироваиия достаточно широкий ряд замещенных анилинов, вторичных аминов и первичных аминов с потенциально фармакофорными группами при атоме азота - высшими алкильными и сульфаниламидными заместителями. При соотношении реагентов 1:4 во всех случаях с высокими выходами получены продукты дизамещепия обоих атомов хлора в молекулах дихлордипитробензофуроксана и -фуразана, состав и строение которых подтверждены комплексом химических, физических и физико-химических методов: ТГ/ДСК, ИК-, ЯМР 'Н и 31Р - спектроскопией, элементным анализом и РСА.

Ниже в качестве примера приведены данные РСА для некоторых продуктов диаминирования фуроксана и фуразана, не оставляющие сомнения в их строении.

а Ь с

Рис. 3. Молекулярная структура некоторых диаминофуроксанов и -фуразана: а - 5,7-дибензиламино-4,6-динитробензофурокеан; Ь - 5,7-дибутиламиноамино-4,6-динитробензофуроксан; с - 5.7-диэтиламино-4,6-динитробензофуразан

В то же время, реакция бензофуразана (II) е диэтиламином в соотношении реагентов 1:2 протекает с образованием продукта монозамещения:

н,с, и

N -

С1

N

N0

-(С2Н5)2Ш • НС1

с

о

N

Ш—-Ф"

N0,

2 (С2Н5)2ЫН 34

Из необычных результатов, полученных в этой части исследования, следует отметить также аномальное течение реакции бензофуразана (II) с дибензиламином. Если в случае аналогичного фуроксана (I) обе дибензиламиногруппы входят в бензольное кольцо (25) в неизменном виде (рис. 3 а), то в случае

N

дихлординитробензофуразапа (I) реакция сопровождается деалкилированием (дебензилированием) промежуточной аммониевой соли предположительно по схеме:

П РЫЬС ClbPh

"W г.. ГЫ1:С- -CM=,,h

Т ТГ "о CI N—II N

ciV^n' о

Na

Phil,с el . ,

♦ -- " ® Э N'

С|е Л L, -(PhClbbNIbCI Л

4 (PhCJb);Nll пыьс'н™> -0в РЫ,:с И Na

NIKCIbPhh -<rha|!bNHCI 35

Таким образом, нам удалось разработать эффективные методы синтеза 5,7-диамино-4,6-динитробензофуроксанов и -фуразанов с потенциально широким спектром биологической активности и других практически полезных свойств.

4. Четвертичные фосфоннсвыс соли с высшими алкильнымн заместителями Вторым биомиметическим подходом, реализованным в настоящей работе, является синтез аналогов фрагментов природных клеточных мембран - в частности, четвертичных фосфониевых солей (ЧФС) с высшими алкильнымн радикалами, аналогов фосфолипидов. На сегодняшний день в мировой литературе описано и защищено соответствующими патентами относительно небольшое количество высших четвертичных солей фосфония, которые обладают высокими антибактериальными свойствами. При этом описание конкретных методов синтеза четвертичных солей фосфония с высшими алкильнымн заместителями в открытой литературе и опубликованных патентах полностью отсутствует, а обычные хорошо известные методы синтеза солей фосфония, как показали наши исследования, в данном случае являются абсолютно непригодными, давая выход целевых продуктов не более нескольких процентов. Можно с уверенностью сказать, что данные соединения являются малоизученным и весьма перспективным классом фармакологически активных ФОС, а систематическое изучение их биологической активности окажется полезным для направленного синтеза новых лекарственных веществ.

Нами разработана эффективная методика получения 20 чегвертичных фосфониевых солей на основе высших галоидных алкилов и третичных фосфипов, позволяющая получать целевые продукты с высоким выходом:

© , ©

R3P + R Hal -[R3P R ] Hal 36-56

R3 = Ph3, Bu3, (NMc^PMC^ih.McPh, ДР-С(Д)3ДМсОС6Н,)3 R1 = Bu,i-Bu,C(,H13,CH:Ph,Oct,C12H5,C14ll<), C16H33, CI8H37 Hal = Q, Br

Установлено, что скорость данных реакций зависит как от природы заместителей в третичном фосфине, так и от размера радикала галоидного алкила.

Состав и строение синтезированных солей фосфония подтверждены комплексом химических, физических и физико-химических методов: ТГ/ДСК, ИК-, ЯМР 'Н и 3|Р -спектроскопией, элементным и рентгеноструктурным анализом. В качестве примера на рис. 4 представлена молекулярная структура трифенилгексилфосфонийбромида.

Важно отметить, что синтезированные ЧФС с высшими алкильнымн радикалами являются структурными аналогами фрагментов фосфолипидных мембран клетки, вследствие чего, как будет показано ниже, данные соли проявляют высокую биологическую активность (см. раздел 6), начиная с длины углеродной цепи от Cg и до Оо. Один из наиболее вероятных механизмов антибактериального действия

синтезированных, солей, по-видимому, связан с повреждением цитоплазматической мембраны бактерий путем встраивания этих солей в ее структуру.

Для проверки данной гипотезы нами были проведены совместные исследования с группой проф. Мельниковой Н.Б. (Нижегородский государственный медицинский университет) по изучению механизма взаимодействия четвертичных солей фосфония с моделями биологических мембран на основе лецитина (1 -пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA Chemical Со) методом ленгмюровских монослосв.

Полученные при этом данные однозначно свидетельствуют о том, что фосфониевые соли взаимодействуют с лецитином и, следовательно, могут включаться в липидиые слои биомембран (эффект «мембранного якоря»), кардинально изменяя их состояние. Увеличение эффективной молекулярной площади лецитина в мембране приводит к образованию пор и, в предельном случае, к разрыву мембраны, что действительно может служить объяснением антибактериального и антимикотического эффекта синтезированных фосфониевых солей (раздел 6).

Необходимо отметить, что данные соли фосфония, в отличие от аммониевых аналогов, которые при 100°С распадаются на исходные соединения, являются термически стабильными в широком диапазоне температур, что наглядно видно из данных термогравиметрии в сочетании с дифференциальной сканирующей калориметрией (ТГ/ДСК) и отражено на дериватограмме на рис. 5:

Рис. 4. РСА соли фосфония |(СбН5)зР+СбН1.1]Вг Рис. 5. Дериватограмма соли фосфония

[(п-С4Н9)3Р+С14Н2<|]СГпо данным ТГ/ДСК

5. Комплексы солей фосфония с бензофуроксаном (I) и - фуразаном (II)

Как показано в настоящей работе (см. раздел 6) и отмечено в литературе, ЧФС с высшими алкильными заместителями у атома фосфора, с одной стороны, и функционально замещенные бензофуроксаны и -фуразаны, с другой, обладают выраженной антибактериальной и фунгицидной активностью. Представлялось интересным симбиотически объединить эти качества в одной молекуле.

Для этого были изучены возможности химического взаимодействия ЧФС с соответствующими гетероциклами. При этом из литературных данных было известно, что бензофуроксан (I) легко образует комплексы с катионами щелочных и щелочноземельных металлов, строение которых во многих случаях было доказано методом РСА. Мы полагали возможным образование подобных комплексов и с фосфониевыми катионами.

В этой связи мы вовлекли в такое взаимодействие синтезированные нами и описанные выше ЧФС с высшими алкильными радикалами и бензофуроксан (I), а также соответствующий -фуразан (II).

Реакции проводили в среде эфира, в котором замещенные фуроксан и фуразан растворяются очень хорошо, а ЧФС практически нерастворимы. В эфирные растворы

фуроксана (фуразаиа) добавляли полуторократный избыток соли фосфоиия. Оказалось, что данные реакции протекают в гетерогенном варианте очень легко с ярко выраженным глубоким изменением окраски. Выделенные комплексы представляли собой маслообразные легкоплавкие кристаллы, хорошо растворимые в воде и большинстве органических растворителей, с характерной яркой окраской от оранжевой до малиновой. В качестве примера ниже представлена реакция трифенилгексадецилфосфонийбромида с бензофуроксапом (I):

В результате этой реакции был получен аддукт в виде легкоплавкой оранжево-желтой кристаллической массы с Т1Ш. около 25°С. В ЯМР 3|Р спектре атом фосфора резонирует в виде единственного синглета с 8Р 26.10 м.д. Этот сигнал смещен по сравнению с исходной ЧФС (8Р 24.78 м.д.) в слабые поля на 2.52 м.д., что однозначно свидетельствует о протекании реакции и, в то же время, сохранении фосфониевого характера атома фосфора, а не фосфоранового, как это также можно было предполагать теоретически. Аналогично протекают реакции и других ЧФС с изучаемыми фуроксаном и фуразаном. Помимо изменения химического сдвига ядра атома фосфора в образующихся комплексах, отчетливо меняются и все остальные их параметры по сравнению с исходными компонентами: данные элементного анализа (соответствующие по составу комплексам 1:1), ИК-спектральные характеристики, температуры плавления (во всех случаях образуются окрашенные легкоплавкие кристаллы), растворимость (комплексы в отличие от исходных компонентов легко растворяются в воде и большинстве органических растворителей), биологическая активность (она существенно выше, чем у исходных компонентов - см. раздел 6).

Из совокупности полученных данных следует очевидный вывод об образовании комплексов между ЧФС и исследуемыми фуроксаном и фуразаном, в которых фосфониевый атом фосфора координируется с одним или несколькими отрицательно заряженными атомами кислорода указанных нитрозамещенных гетероциклов, как это известно в литературе для подобных их комплексов со щелочными и щелочноземельными металлами. Характеристика 10 полученных комплексов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика комплексов на основе ЧФС и дихлординитробензофуроксана(1) и -фуразана (II)

№ Комплекс Выход, % ЯМР"Р <), м.д. Элементный анализ Найдено, %: Вычислено,%:

57 С1 аХХ? © © ХГ [(С4Н9)3РС|2Н25]С1 87 25.8 СзоНззСЬРМА С 52.37 52.52 Н 7.97 7.59

58 ' ® е ХГ [(С4Н9),РС|2Н25] Вг 85 26.2 СзоНз2СЬВгРЫ40(, С 50.05 49.59 Н 4.28 4.41

59 .ХХ*р © © "ЛГ [(С4Н,)зРС14Н24]С1 93 24.7 С32НЯС13РК406 С 52.37 52.64 Н 7.97 7.68

60 Гг р © © и Ь я [(С4Н9)зРСиН24]С1 89 23.9 Сз2Н5(,С1зРЫ405 С 53.71 53.82 II 7.49 7.85

61 Т Г р © © п ХГ" [(С4Н,)зРС16Нзз]С1 91 25.2 С34НМС1,РЫ40„ С 54.07 53.86 Н 7.97 7.92

62 I1 V II ° © е ° ТСГ" [(С4Н9)зРС|(1Н,з] Вг 84 24.8 Сз4Ны)С1:ВгРН40,, С 50.47 50.87 II 7.27 7.48

63 ® © 1С ((С6Н5),РС14Н29] С1 85 23.8 С38Н44С1,РЫ40(, С 57.28 57.76 Н 5.91 5.57

64 сХХ^ © © 1С [(С6Н5),РС|4Н29] Вг 87 25.6 слсьвград, С 55.07 54.68 Н 5.03 5.28

65 (1 Г1}СС0 © 0 тС [(с6н5)зрс16нзз] а 83 23.4 С4,,Н„С1зРН405 С 50.07 50.90 II 6.35 5.99

66 аКЛч" ® ® 5Г" [(С6И5)зРС16Н,з] Вг 94 26.1 СЛцСЬВгРНА, С 55.27 55.68 Н 5.97 5.57

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Все синтезированные в настоящей работе соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к наиболее распространенной патогенной микрофлоре человека и животных (бактериям и грибам), а также гельминтам. Установлено, что подавляющее большинство из них обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной, антимикотической и антигельминтной активностью, часто намного превосходящей активность соответствующих коммерческих препаратов. Исследования антибактериальной и антимикотической активности проводились на кафедре микробиологии Казанской государственной медицинской академии под руководством заведующего кафедрой профессора О.К.Поздеева, а антигельминтной активности - па кафедре паразитологии Казанской государственной академии ветеринарной медицины под руководством заведующего кафедрой профессора М.Х.Лутфуллина. Наибольшая биологическая активность в сочетании с низкой токсичностью соединений была установлена для ЧФС с высшими алкильными радикалами и их комплексов с дихлординитрозамещенными бензофуроксаном и бензофуразаном. Результаты испытаний для некоторых из этих соединений представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Биоактивность ЧФС (оценивается по зоне задержки роста микрофлоры в мм)

Соединение Е. соН пс11а р. В, £/я/>Л. аигет Ршст тнаЬШь />л. Леги-цтона СапйШа Л!Ь'иап\

[(С4Н9)зР+С|4Н2,]СГ 24 15 17 13 18 21

|(С4Н,)зР+С16Нзз]Вг- 13 14 21 17 13 19

[(С6Н5)зР+С8Н17|Вг" 15 - 10 9 6 13

1(СбН5)зР+С|0Н2,1СГ 9 15 24 13 13 18

[(СбН5)зР+С,2Н25]Вг- 14 12 18 11 9 16

[(С6Н5)3Р+С14Н2,1Вг- 17 и 22 15 10 18

[(С6Н5)зР+С,4Н291|СГ 21 12 24 9 9 24

[(СбН5ЬР+С16Н33|Вг- 15 12 21 12 11 25

[(С„Н5)3Р+С16Н33|СГ 17 - 24 - 15 27

|(С6Н5)3Р+С„Н371Вг- 10 - 21 8 10 15

Таблица 3. Литимикотнческая и бактерицидная активность комплексов на основе солей фосфония и замещенного бензофуроксана (1) и бензофуразана (II)

Соединение Зона ингибирования роста бактерий и грибов, И (мм*)

Ба!то-пеНа />.£ К еМе-госЫШса Ра. аегнктогй Рго1е/м \firabifis СшчИйа Л1Ысии\

ч гх © © " ТГ" [(с4н,)зРС,2н25]а 13 12 9 8 15

I Г.» © е "^С" [(С4Н,)зРС,2Н25] Вг 12 20 13 13 28

© е "тС* [(С4Н,)3РС14Н29]С1 12 20 9 9 24

С] р © е [(С4Н,)3РС14Н29]С1 14 25 9 12 20

© в " V" [(С4Н9)зРС,6Нзз]С1 14 8 13 10 24

'."¿Х? ® © "^Г [(С4Н,)3РС16Н33] Вг 14 6 14 13 20

„.Г XX© © " ЛГ [(С6Н5)3РС|4Н29] С1 12 0 8 14 18

аХХ:° ® 0 ЬГ КСбН5)3РС14И29] Вг 10 12 6 6 16

а № © © ''ПС'" [(С6Н5)зРС16Нзз] С1 14 18 10 8 18

ГГ." © е [(С6Н5)зРС,6Нзз] Вг 8 10 6 6 14

Важно отметить, что синтезированные соединения обладают одновременно высокой бактерицидной и высокой антимикотической активностью как широкого, так и специфического спектра действия, причем при низких концентрациях (от 1.0 до 0.001%). В отечественной лекарственной индустрии аналогичных препаратов пока нет. Кроме того, они химически и термически стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии как минимум до 200°С), что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами в медицине и

ветеринарии. Некоторые из этих соединений проявили также крайне высокие антигельминтные свойства в отношении нематод человека и животных.

По результатам исследования разработаны и успешно прошли лабораторные и полевые испытания конкретные разработанные на кафедре фармации КГМУ под руководством заведующей кафедрой профессора С.Н.Егоровой и выпущенные на ОАО «Татхимфармпрепараты» фармацевтические композиции: глазные капли и мази «Астра» для лечения глазных заболеваний сельскохозяйственных и домашних животных, а также антигельминтный препарат «Дегельм», что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Основные результаты и выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с серией третичных фосфинов. В этих реакциях получена широкая гамма разнообразных продуктов как моно-, так и дифосфорилирования - часто необычного строения: ЧФС, фосфоилиды, дифосфодиилиды, стабильные свободные радикалы. Показано, что направление реакций наиболее существенным образом зависит от природы конкретного третичного фосфина. Строение всех основных продуктов фосфорилирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

2. Сравнительное изучение взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с ближайшими аналогами фосфинов - аминами показало, что третичные амины в отличие от третичных фосфинов в условиях исследования вообще не вступают в подобные реакции — вероятно, вследствие их существенно меньшей нуклеофилыюсти. В то же время, с первичными и вторичными аминами, способными замещать атомы хлора с элиминированием хлороводорода, реакции аминирования протекают легко. При этом в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения.

3. Разработан эффективный метод синтеза ЧФС с высшими апкильными радикалами -аналогов компонентов биологических мембран. Отличительной чертой этого метода является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствие других растворителей, что позволяет получать целевые продукты с практически количественным выходом. Получен широкий ряд высших ЧФС, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

4. Все синтезированные в настоящей работе соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к наиболее распространенной патогенной микрофлоре человека и животных (бактериям и грибам), а также гельминтам. Установлено, что подавляющее большинство из них обладает от выраженной до высокой антибактериальной, антимикотической и антигельминтной активностью, часто намного превосходящей активность соответствующих коммерческих препаратов. По результатам исследования разработаны и успешно прошли лабораторные и полевые испытания конкретные фармацевтические композиции: глазные капли и мази «Астра» для лечения глазных заболеваний сельскохозяйственных и домашних животных, а также антигельминтный препарат «Дегельм», что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

Статьи:

1. Галкина, И.В. Необычная реакция фосфорилирования дихлординитробензофуроксана трифенилфосфином [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, О.Н.Катаева, Г.Люфтманн, В.И.Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств.науки. - 2008. - Т. 150. кн. 1. - С. 22-29.

2. Галкина, И.В. Реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлор-4,6-динитробензо-фуроксана сульфаниламидами [Текст] / И.В. Галкина, Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, Р.З.Мусин, А.В.Герасимов, В.Г.Сахибуллина, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, В.И.Галкин // Ученые записки Казанского университета. Сер. Естеств. науки. - 2008. -Т. 150.-кн. З.-С. 65-75.

3. Галкина, И.В. Реакция фосфорилирования 5,7-дихлор-4,6-динитробензо-фуроксана трифенилфосфином - источник NO [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, О.Н.Катаева, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, С.Б.Орлинский, Ю.К.Розенцвайг, М.С.Тагиров, Л.М.Юсупова, В.И.Галкин // Вестник КГТУ. - 2008. - №4. - С. 44-50.

4. Галкина, И.В. Реакция фосфорилирования 5,7-дихлор-4,6-динитробензо-фуроксана трифенилфосфином - источник NO [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, О.Н.Катаева, Л.М.Юсупова, В.И.Галкин // Международная научио-техн. Конференция. Сборник. «Современные проблемы специальной технической химии» Казань. — 2008. - С.41-45.

5. Галкина, И.В. Новая необычная реакция фосфорилирования 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана трифенилфосфином [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, В.И.Галкин. // Международная научно-техническая конференция «Современные проблемы специальной технической химии» Казань. - 2008. - С.92-96.

6. Галкина, И.В. Исследование методом ЭПР генерации NO в реакции фосфорилирования дихлординитробензофуроксана трифенилфосфином [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, С.Б.Орлинский, М.С.Тагиров, В.И.Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств.науки. - 2009. - Т. 151. кн. 1. - С.23-32.

7. Galkina, I.V. An unusual reaction of triphenylphosphine with dichlorodinitrobenzo-furoxan [Text] / I.V.Galkina, E.V.Tudriy, O.N.Kataeva, L.M.Usupova, H.Luftmann, V.I.Galkin // Phosphorus, sulfur and silicon, arid the related elements. - 2009. - V.184. — №4. — P.987-991.

8. Галкина, И.В. ЯМР-спекгральное исследование реакции фосфорилирования дихлординитробензофуроксана трифенилфосфином [Текст] / И.В.Галкина, Е.А.Бердников, О.И.Гнездилов, Е.В.Тудрий, А.В.Ильясов, В.И.Галкин // Ученые записки Казанского университета, Сер. Естеств. науки. - 2009.-Т.151.-KH.3.-C.36-45.

9. Галкина, И.В. Взаимодействие солей фосфония с липидными компонентами мембран [Текст] / И.В.Галкина, Н.Б.Мельникова, Е.В.Тудрий., В.И.Галкин, О.Е.Жильцова, О.В. Жукова, С.Н.Егорова // Фармация, Раздел: Технология лекарственных средств. — 2009. - №4. - С.35-38.

10. Галкина, И.В. Антигельминтное лекарственное средство «Дегельм» для лечения нематодозов [Текст] / И.В.Галкина, М.Х.Лутфуллин, Р.Ф.Мавлиханов, Н.А.Лутфуллина, Е.В.Тудрий, В.И.Галкин Л.В.Спатлова, Л.М.Юсупова, Н.В.Воробьева, С.Н.Егорова // Сборник. II съезд ветеринарных фармакологов и токсикологов России. - 2009. - С 66-70.

11. Галкина, И.В. Эффективность препарата АСТРА-16 при лечении экспериментально вызванного конъюнктиво-кератита у овец [Текст] / И.В.Галкина, С.Ш.Шакуров, Н.М.Шамилов, Е.В.Тудрий, В.И.Галкин, Т.А.Ахметова, Л.В.Спатлова, С.Н.Егорова // Сборник. II съезд ветеринарных фармакологов и токсикологов России. —2009. - С 70-73.

Тезисы докладов:

12. Galkina, I.V. Theoretic and experimental investigation of phosphorylation of dichlorodinitrofuroxan by triphenylphosphine and carboxylate phosphobetaine [Text] / l.V.Galkina, V.I.Galkin, E.V.Tudriy, L.M.Yusupova, E.E.Kanchurina, E.V.Chugunova, R.A.Cherkasov // XIV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-14). Kazan. - 2005. -P.48.

13. Тудрий, E.B. Теоретическое и экспериментальное исследование фосфорилирования дихлординитрофуроксана трифенилфосфином и карбоксилатным фосфабетаином {Текст] / Е.В.Тудрий, И.В.Галкина // V. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань. - 2005. - С.78.

14. Galkina, I.V. The reaction of 5,7-dichloro-4,6-dinitro-benzofuroxane with aminoacides and sulfanylamides [Text] / E.V.Tudriy, F.A.Gabitova, V.M.Ysupova, V.I.Galkin // International conference Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH), Kharkov. — 2006.-P.67.

15. Галкина, И.В. Необычная реакция фосфорилирования дихлординитробензо-фуроксана трифенилфосфином [Текст] / И.В. Галкина, Е.В. Тудрий, О.Н.Катаева, Л.М.Юсупова, В.И.Галкин // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. Москва. -2007. - Т. 1. - С. 168.

16. Tudriy, E.V. Phosphorylation of dichlorodinitrobenzofuroxan by tertiary phosphines [Text] / E.V.Tudriy, l.V.Galkina, O.N.Kataeva, O.I.Gnezdilov, L.M.Yusupova, V.I.Galkin // XV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-15). Saint-Petersburg. - 2008. - P.48.

17. Тудрий, E.B. Реакция фосфорилирования дихлординитробензофуроксана [Текст] / Е.В.Тудрий, О.И.Гнездилов, И.В.Галкина // VIII. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань,-2008.-С.79.

18. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности фосфорилированных бензофуразанов и бензофуроксанов [Текст] / И.В.Галкина, М.П.Спиридонова, ЕЛ.Тудрий, Ф.С.Левинсон, Л.М.Юсупова, В.Г.Сахибуллина, С.Н.Егорова, В.И.Галкин // Российсая конф. "Фармакология и токсикология ФОС и др. биоактивных веществ», в. 4, Казань. - 2008. - С.21.

19. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Ю.В.Бахтиярова, С.Н.Егорова, В.И.Галкин // Российсая конф. "Фармакология и токсикология ФОС и др. биоактивных веществ», в.4, Казань. - 2008. - С.23.

20. Галкина, И.В. Изучение активности глазных капель на основе соли фосфония при экспериментальном конъюнкгиво-кератите у кроликов (тезисы) [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Ю.В.Бахтиярова, В.И.Галкин С.Н.Егорова, Т.А.Ахметова, М.Ш.Шакуров, Н.М.Шамилов // Российская конф. "Фармакология и токсикология ФОС и др. биоактивных веществ», в.4, Казань. - 2008. - С.25.

21. Тахаутдинова, Г. Л. Синтез аминозамещенных бензофуроксанов [Текст] / ГЛ.Тахаутдинова, Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, В.Г.Сахибуллина, Д.Б.Криволапов, И.А.Литвинов, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, И.В.Галкина // IX Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань. - 2009. - С. 84.

22. Тудрий, Е.В. Реакции замещенных бензофуроксанов и бензофуразанов с трифенилфосфином [Текст] / Е.В.Тудрий, Е.А.Бердников, Л.М.Юсупова,

Ф.С.Левинсон, В.Г.Сахибуллина, Д.Б.Криволапов, И.А.Литвинов, В.И.Галкин, И.В.Галкина // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань. - 2009. - С. 87.

23. Тудрий, Е.В. Продукты монофосфорилирования бензофуроксана и бензофуразана трис(метоксифенил)фосфином [Текст] / Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, Ф.СЛевинсон, Д.Б.Криволапов И.А.Литвинов, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, В.Г.Сахибуллина, Е.А.Бердников, В.И.Галкин, И.В.Галкина // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань.-2009.-С. 88.

24. Галкина, И.В. Изучение композиции на основе солей фосфония для применения при лечении глазных заболеваний в ветеринарии [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Ю.В.Бахтиярова, Ф.Ш.Шакуров, И.Г.Галимзянов, Н.М.Шамилов, В.И.Галкин, Т.А.Ахметова, С.Н.Егорова // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань. - 2009. - С. 14.

25. Тудрий, Е.В. Фосфорилирование бензофуроксана и бензофуразана трис-(фторфенил)фосфином [Текст] / Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, Ф.С.Левинсон, Д.Б.Криволапов, И.А.Литвинов, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, В.Г.Сахибуллина, Е.А.Бердников, В.И.Галкин, Галкина И.В. // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань.-2009.-С. 85.

26. Тудрий, Е.В. Синтез новых фосфорзамещенных беизофуроксанов и бензофуразанов [Текст] / Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, Ф.СЛевинсон, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, ОЛ.Катаева, Д.Б.Криволапов, И.АЛитвинов, В.И.Галкин, И.В.Галкина // Конф. по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, Москва. - 2009. -С. 102.

27. Галкина, И.В. Синтез новых аминопроизводных беизофуроксанов [Текст] / И.В.Галкина, Е.В.Тудрий, Л.М.Юсупова, О.И.Гнездилов, А.В.Ильясов, О.Н.Катаева, Д.Б.Криволапов, И.АЛитвинов, В.И.Галкин, // Конф. по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, Москва. - 2009. - С. 101.

28. Тудрий, Е.В. Синтез фрагментов модельных фосфолипидов [Текст] / Е.В.Тудрий, И.В.Галкина, О.Н.Катаева, О.И.Гнездилов, Ю.В.Бахтиярова, В.И.Галкин, // IX. Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века». Казань. - 2009. - С. 86.

Патенты:

29. Заявка на патент РФ №рег. 2009112924. Антигельминтная композиция на основе соли четвертичного фосфония и замещенного динитробензофуроксана. И.В.Галкина, С.Н.Егорова, Л.М.Юсупова, Р.Ф.Мавлиханов, НАЛутфуллина, Н.В.Воробъева, Е.В.Тудрий, Л.В.Спатлова, Ю.Г.Штырлин, В.И.Галкин, М.ХЛутфуллин.

30. Заявка на патент РФ. №рег. 2009122281. Средство для лечения глазных заболеваний в ветеринарии на основе соли фосфония. И,В.Галкина, Е.В.Тудрий, Ю.В.Бахтиярова, Ф.Ш.Шакуров, Н.М.Шамилов, В.И.Галкин, Т.А.Ахметова, С.Н.Егорова.

Подписано в печать 18.03.10. Формат 60 х 84 1/16. Печать ризографическая. Печ. л. 1,37. Тираж 135 экз. Заказ 70/3

420008, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел.: 233-73-59,292-65-60

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов (Литературный обзор)

1.1. Синтез, химические свойства и биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов

1.1.1. Синтез бензофуроксанов и бензофуразанов

1.1.2. Химические свойства замещённых бензофуроксанов

1.1.3. Химические свойства замещённых бензофуразанов

1.1.4. Биологическая активность замещённых бензофуроксанов и бензофуразанов

1.2. Синтез, свойства, биологическая активность четвертичных фосфониевых солей

1.2.1. Синтез четвертичных фосфониевых солей

1.2.2. Химические свойства солей фосфония

1.2.3. Биологическая активность четвертичных солей фосфония

Глава 2. Синтез, строение и биологическая активность четвертичных солей фосфония на основе реакций третичных фосфинов с некоторыми азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами (Обсуждение результатов)

2.1 .Реакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор -4,6-динитробензофуроксаном

2.1.1. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трифенилфосфином

2.1.2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трициклогексилфосфином

2.1.3. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с дифенилциклогексилфосфином

2.1.4. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с трис-(пара-метоксифенил)фосфином

2.1.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) фторфенил)фосфином с трис-(парафторфенил)фосфином

2.1.6. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с бис-(диэтиламино)фенилфосфином

2.2. Рёакции третичных фосфинов с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразаном

2.2.1 Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:

2.2.2. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трифенилфосфином в соотношени 1:

2.2.3. Реакции 5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трициклогексилфосфином

2.2.4. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трис-(пара-метоксифенил)фосфином

2.2.5. Реакция 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуразана (II) с трис-(п-фторфенил)фосфином

2.3 .Аминирование бензофуроксана (I) и —фуразана (II) различными аминами

2.3.1. Взаимодействие дихлординитробензофуроксана (I) с рядом замещённых анилинов и сульфаниламидов

2.3.2. . Реакции дихлординитробензофуроксана (I) со вторичными аминами

2.3.3. Реакции дихлординитробензофуроксана (I) с высшими первичными аминами

2.3.4. Реакции дихлординитробензофуроксана с рядом замещённых сульфаниламидов

2.3.5. Реакции 5,7-4,6-дихлординитробензофуразана (II) со вторичными аминами

2Л. Четвертичные фосфониевые соли с высшими алкильными заместителями

2.5. Комплексы четвертичные фосфониевых солей с 5,7-дихлор-4,6д ин итробензофуроксаном и - фуразаном

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Реакции дихлординитробензофуроксана с фосфорными нуклеофилами

3.2. Реакции дихлординитробензофуроксана с фосфорными нуклеофилами

3.3. Аминирование бензофуроксана и -фуразана различными аминами

3.3.1. Взаимодействие бензофуроксана (I) с замещенными анилинами

3.3.2. Реакции дихлординитробензофуроксана со вторичными аминами

3.3.3. Реакции дихлординитробензофуроксана (I) с высшими первичными аминами

3.3.4. Реакции дихлординитробензофуроксана с рядом замещённых сульфаниламидов

3.3.5. Реакции дихлординитробензофуразана (II) со вторичными аминами

3.4. Четвертичные фосфониевые соли с высшими алкилами

3.5. Комплексы четвертичные фосфониевых солей с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксаном и - фуразаном

3.6. Приборы, использованные в исследовании

ВЫВОДЫ

Актуальность работы. В настоящее время для ведущих химических лабораторий мира все более актуальной становится проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции. Одним из наиболее эффективных современных подходов в этом направлении является функционализация заведомо биоактивной каретки-носителя различными фармакофорными группами. В настоящем исследовании в качестве таких «кареток-носителей» были выбраны дихлординитробензофуроксан - и; соответствующий бензофуразан, обладающие выраженной биологической активностью и содержащие одновременно как нуклеофильные, так 1 и электрофильные реакционные центры, по которым можно проводить эффективную функционализацию потенциальными фармакофорами. Выбор данных гетероциклов не случаен ввиду их близкого структурного сходства с нуклеиновыми основаниями ДНК и РНК (аденином, гуанином). Несмотря на то, что различные замещенные бензофуроксаны и бензофуразаны представляют большой теоретический и практический интерес и широко исследуются во всём мире, объекты настоящего исследования - ' суперэлектрофильные дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан - изучены явно недостаточно как в плане их реакционной способности по отношению к различным нуклеофильным реагентам, так и в плане биологической активности образующихся в этих реакциях продуктов. Так, например, в литературе до сих пор нет ни одного надежного факта введения в молекулы бензофуроксанов и бензофуразанов фосфорорганических заместителей — мощнейших потенциальных фармакофоров. ■ - .

Другим биомиметическим подходом, реализованным в настоящей работе, является синтез аналогов фрагментов природных клеточных мембран - в частности, четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами, аналогов фосфолипидов.

Цель работы. Основной целью данной диссертационной работы является направленный синтез в рамках биомиметического подхода новых биологически активных веществ посредством функционализации дихлординитробензофуроксана и аналогичного бензофуразана биогенными фосфорными и (для сравнения) азотистыми нуклеофилами, а также четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов фосфолипидных фрагментов клеточных мембран - на основе реакций третичных фосфинов с указанными азотистыми гетероциклами и высшими галоидными алкилами; изучение строения и биологической активности синтезированных соединений, разработка на их основе новых лекарственных препаратов для ветеринарии и медицины.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

• Поиск новых классов физиологически активных ФОС на основе систематического исследования неизвестных ранее реакций фосфорилирования - азотистых гетероциклов — дихлординитробензофуроксана и дихлординитробензофуразана — широкой серией третичных фосфинов.

• Изучение строения и биологической активности образующихся продуктов, разработка эффективных методов их направленного синтеза.

• Разработка эффективных методов синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов клеточных мембран - на основе реакций третичных фосфинов с высшими галоидными алкилами. Получение широко ряда указанных соединений, изучение их антибактериальной и антимикотической активности в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры.

• Изучение механизма биологического действия четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования как их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-5П-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев, так и самоорганизации в разбавленных растворах.

• На основе результатов проведенных систематических исследований разработка и лабораторные испытания совместно, со специалистами 6

Казанского государственного технологического университета, Казанского государственного медицинского университета, Казанской государственноой медицинской академии, Казанской государственноой академии ветеринарной медицины и ОАО «Татхимфармпрепараты» новых отечественных лекарственных препаратов: антипаразитарных противонематодозных фармацевтических композиций, а также антимикотических и антибактериальных фармацевтических субстанций для глазных мазей и капель на основе синтезированных ФОС.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения. В ходе работы впервые проведена функционализация дихлординитробензофуроксана и соответствующего бензофуразана фосфорными нуклеофилами (третичными фосфинами). Открыты новые реакции, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. На их основе разработаны новые эффективные методы синтеза биологически активных веществ на основе дихлординитробензофуроксана, -бензофуразана и третичных фосфинов. Разработан оптимальный метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами, отличительной чертой которого является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствии других растворителей. Получена широкая серия высших четвертичных солей фосфония — аналогов фосфолипидных компонентов клеточных мембран, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном. Структура всех ключевых соединений доказана методом рентгеноструктурного анализа. Проведено систематическое исследование всех полученных соединений на биологическую активность по отношению к наиболее распространенным видам патогенной микрофлоры и гельминтам.

На защиту выносятся: 1. Впервые открытые реакции третичных фосфинов с дихлординитробензофуроксаном и дихлординитробензофуразаном, приводящие к продуктам фосфорилирования необычного строения. Разработанные на этой основе методы синтеза фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

2. Строение образующихся в этих реакциях фосфорзамещенных бензофуроксанов и бензофуразанов.

3. Синтез и строение новых продуктов аминирования дихлординитробензофуроксана первичными и вторичными аминами и амидами - в том числе, сульфаниламидами.

4. Новый метод синтеза четвертичных фосфониевых солей с высшими алкильными радикалами и их комплексов с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

5. Биологическая активность синтезированных соединений и их композиций.

Практическая значимость работы состоит как в разработке методов синтеза неизвестных ранее биологически активных ФОС, так и в создании на их основе конкретных новых лекарственных препаратов для лечения глазных болезней и гельминтозов животных, что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

Личный вклад автора заключается в постановке целей и задач исследования, разработке новых методов направленного синтеза новых биологически активных веществ на основе гетероциклических систем и фосфорорганических соединений; идентификации новых полученных соединений и установлении их структуры; исследовании биологической активности синтезированных соединений; обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Большая часть экспериментальных результатов получена автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: XIV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-14) (Казань, 2005); V, VI, VII, VIII, IX научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань 2005 г., 2006 г.,2007 г., 2008 г., 2009 г.); International conference Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH) (Харьков, 2006 г.); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. (Москва, 2007 г.); Международная научно-техническая конференция «Современные проблемы специальной технической химии» (Казань, 2007 г.); XV International conference on the chemistry of phosphorus compounds (ICCPC-15) (Санкт-Петербург, 2008 г.);

Российская конференция "Фармакология и токсикология ФОС и других биоактивных веществ» (Казань, 2008 г.); Конференция по химии нитросоединений и родственных азот-кислородных систем, «Нитро 100» ИОХ (Москва 2009 г.).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 11 статьях, опубликованных в зарубежных и центральных российских изданиях, а также в тезисах 17 докладов па конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 2 зарегистрированных заявках на патенты РФ. Публикации по теме диссертации написаны в соавторстве с научным руководителем к.х.н. доцентом Галкиной И.В. Д.х.н. проф. Галкин В.И. и д.х.н. проф. Бердников Е.А. принимали участие в обсуждении результатов исследования. Д.ф.-м.н. проф. Тагиров М.С., к.ф.-м.н. с.н.с. Розенцвайг Ю.К. и к.ф.-м.н. с.н.с. Орлинский С.Б. принимали участие в записи и интерпретации ЭПР-спектров. Д.ф.-м.н. проф Ильясов А.В. и к.ф.-м.н. с.н.с. Гнездилов О.И. принимали участие в записи и интерпретации ЯМР-спектров. К.х.н. Сахибуллина В.Г. записывала и интепретировала ИК-спектры. PhD, научный сотрудник университета Мюнстера (ФРГ) Г.Люфтманн записывал и интепретировал масс-спектры. Д.х.н. Катаева О.Н., д.х.н. Литвинов И.А. и к.х.н. Криволапов Д.Б. выполняли рентгеноструктурные исследования. Д.х.н. проф. Юсупова Л.М. и к.х.н. Левинсон Ф.С. синтезировали и предоставили для исследования соответственно дихлординитробензофуроксан и дихлординитробензофуразан, а также принимали участие в обсуждении полученных результатов. Д.фарм. наук проф. Егорова С.Н. и доктора ветеринарных наук профессора Шакуров М.Ш. и Лутфуллин М.Х. принимали участие в разработке и лабораторных испытаниях глазных мазей и капель «Астра-16» и антигельминтного препарата «Дегельм». Зав. каф. фармакологии Нижегородского государственного медицинского университета д.х.н. проф. Мельникова Н.Б. с сотрудниками изучали механизм взаимодействия синтезированных фосфониевых солей с моделями клеточных мембран. Другие соавторы участвовали в медико-биологических экспериментах, изготовлении и лабораторных испытаниях лекарственных препаратов.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета в рамках основного научного направления «Синтез, строение, реакционная способность и практическое применение органических, элементоорганических и координационных соединений», а также при финансовой поддержке совместной российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (BRHE): грант CRDF № ВР4М07 и грант Минобрнауки РФ № 2.2.2.2/5013.

Объем и структура работы. Работа изложена на 173 страницах, содержит 5 таблиц, 67 рисунков, 12 схем и 158 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения.

Основные результаты и выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с серией третичных фосфинов. В этих реакциях получена широкая гамма разнообразных продуктов как моно-, так и дифосфорилирования - часто необычного строения: ЧФС, фосфоилиды, дифосфодиилиды, стабильные свободные радикалы. Показано, что направление реакций наиболее существенным образом зависит от природы конкретного третичного фосфина. Строение всех ключевых продуктов фосфорилирования подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.

2. Сравнительное исследование взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и -фуразана с ближайшими аналогами фосфинов -аминами показало, что третичные амины в отличие от третичных фосфинов вообще не вступают в подобные реакции - вероятно, вследствие их существенно меньшей нуклеофильности. В то же время, с первичными и вторичными аминами, способными замещать атомы хлора с элиминированием хлороводорода, реакции аминирования протекают легко. При этом в случае дихлординитробензофуроксана независимо от соотношения реагентов образуются только продукты > диаминирования с замещением обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана, тогда как в случае дихлординитробензофуразана при соотношении реагентов 1:2 возможно образование и продуктов монозамещения.

3. Разработан эффективный метод синтеза ЧФС с высшими алкильными радикалами — аналогов компонентов биологических мембран. Отличительной чертой этого метода является проведение реакции алкилирования третичных фосфинов высшими галоидными алкилами при существенном избытке последних в отсутствие других растворителей, что позволяет получать целевые продукты с практически количественным выходом. Получена широкая серия высших ЧФС, а также впервые получены комплексы этих солей с дихлординитробензофуроксаном и -фуразаном.

4. Все синтезированные в настоящей работе соединения прошли испытания на биологическую активность по отношению к наиболее распространенной патогенной микрофлоре человека и животных (бактериям и грибам), а также гельминтам. Установлено, что подавляющее большинство из них обладает от выраженной до крайне высокой антибактериальной, антимикотической и антигельминтной активностью, часто намного превосходящей активность соответствующих коммерческих препаратов. По результатам исследования разработаны и успешно прошли лабораторные и полевые испытания конкретные фармацевтические композиции: глазные капли и мази «Астра» для лечения глазных заболеваний сельскохозяйственных и домашних животных, а также антигельминтный препарат «Дегельм», что защищено двумя зарегистрированными в 2009 году заявками на патенты РФ.

1.Kekule, A. Ueber die s.g. gepaarten Verbindungen and die Theorie der mehratomigen Radicale Text. / A Kekule // Liebigs Ann. Chem. - 1857. - Vol.101. - P. 129-150.

2. Kekule, A. Ueber die Constitution des Knallquecksilbers Text. / A. Kekule // Liebigs Ann. Chem. 1858. - Vol. 105. - P.279-286.

3. Gren, A.G. Existence of Quinoid Salts of o-Nitroamines and their conversion into Oxadiazole Oxides. 33 Text. / A.G. Gren, P.M. Rowe // J.Chem. Soc. 1912. -Vol. 101. - P. 2452-2459.

4. Хмельницкий, JT.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение. 2-е изд., перераб. и доп. Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова // М.: Наука. - 1996.-430с.

5. Пат.4.754.040 США. Method of preparing an explosive compound / Chafin A.P., Atkins R.L. // C.A. Appl. № 731.074. 1985. 1988.

6. AC. 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной бактерицидной и спороцидной активностью / Л.М. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов // Бюл. изобр.- 1998. 24с.

7. Ключников, О.Р. Механизм образования фуроксанового цикла в реакции Ниецки-Дичи Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Химия Гетероциклических соединений. 1996. - №3. - С.428.

8. Nietzki, R. Ueber Tetranitrobenzol, Dinitrosodinitrobenzol und Trinitrophenylhydroxylamin Text. / R. Nietzki, R. Dietschy // Ber. 1901. - Bd. 34. -S.55-60.

9. Zinke, T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe Text. / T. Zinke, P. Sckwarz // J. Liebigs Ann. Chem. 1899. - b.307. - S.28-49.

10. Gaughran, R.J. Contribution to the Chemistry of Benzofiiroxan and Benzofurazan Derivatives Text. / R.J. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J. Amer. Chem. Soc. -1954. V.76, №8. - P.2233-2236.

11. Green, A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines into iso-Oxadiazol Oxides (Furoxans) Text. / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913. - Vol.103. -P.2023-2029.

12. Пат. 660379. Бельгия. Substituted Benzofurazans / Dal Monte D., Sandri E. // C. A. 1965. V.64.

13. Dal Monte, D. Benzo-tia-, Benzo-selena-, Benzo-oxadiazoli 2-1-3. Nota 1. Reagibilita nycleofila di Chloroderivati Text. / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Ital.). - 1963. - Vol.53, №11. -P.1697-1703.

14. Hammick, D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzofurazan Oxide Text. / D.L. Hammick , W.A.M. Edwardes, E.R. Stener // J. Chem. Soc. 1931. -P.3308-3313.

15. Di Nunno, L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., "Perkin Trans.", pt.l. 1973. -№18. - P. 1954-1955.

16. Boulton, A.J., A New Benzofurazan Synthesis Text. / A.J. Boulton, P.B. Ghosh, A.R. Katritzky // Tetrahedron Letters. 1966. - №25. - P.2887-2888.

17. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc., B. 1967. - Vol.9. - P. 909-911.

18. Ghosh, P.B. Furazanobenzofiiroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilatir Drugs Text. / P.B., Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - Vol.17, №2. - P. 203-206.

19. Sheremetev, A.B. Monocyclic furazans and furoxans Text. / A.B. Sheremetev, N.N.Makhova, W. Friedrichsen // Adv.Heterocycl. Chem. 2001. - Vol.78 - P. 65-188.

20. Князев, Д.Н. Анионные а-комплексы в органическом синтезе Текст. / Д.Н. Князев, В.Н. Дрозд//Журн.орг.химии. 1995.-Т.31, вып.1. -.С.3-23.

21. Boulton, A.J. N-Oxides and related compounds. Part XXII. The rearrangement of 4-Nitrobenzofurozans to 7-Nitrobenzofuroxanes Text. / A.J. Boulton, A.R. Katritzky // Rev. de Chim. 1962. - Vol. 7. - P.691.

22. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements.VIII. Attempted Intermolecular Oxygen Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxane Text. / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. (B). 1967. - Vol. 1. - P. 909-911.

23. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. XIII. The formation of formylbenzofurazan oxide from Nitroanthranil Text. / A.J. Boulton, R.C. Brown // J. Org. Chem.- 1970. — Vol.35. P. 1662.

24. Boyer, J.H. Deoxygenation of aromatic o-dinitrosoderivatives by phosphines Text. / J.H. Boyer, S.E Elizey // J.Org.Chem. 1961 - Vol. 26 -P.4684-4685.

25. Mallory, F.B. Furazan Oxides.III. An unusual Type of Aromatic Substitution Reaction Text. / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J.Org.Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 16561662.

26. Grundmann, C. Uber die spezifische Reduktion von Furoxanen zu Furazanen Text. / C. Grundmann // Chem. Ber. 1964. - Vol.97 - P.575-578.

27. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangements. Part VIII. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorolurazanobenzofuroxans Text. / A.J. Boulton,*' A.C. Gripper Grey, A.R. Katritzky//J. Chem. Soc., B. 1967. -N. 9.-P. 909-911.

28. Read, R.W. Synthesis of 4,6-dinitrobenzofurazan, a new electron-deficient aromatic Text. / R.W.Read, R.J. Spear, W.R. Norris // Austr. J. Chem. 1983. - Vol. 36.-P. 1227-1237.

29. Bailey, A.S. The Triphenilphosphine-Benzotrifuroxan Reaction Text. / A.S. Bailley, J.M. Peach, C.K. Prout, T.S. Cameron //J. Chem. Soc. 1969. - Vol.17. - P. 2277-2281.

30. Argyropoulos, N.G. Reactions of fiiroxans with phosphorus ylides Text. / N.G. Argyropoulos, J.K. Callas, D.N. Nikolaides // Tetrahedron. 1986. - Vol.42. - P.3631-3636.

31. Ghosh, P.B. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-Nitrobenzofurazans and their N-oxides; a Retro-Boulton- Katritzkiy Rearrangement Text. / P.B. Ghosh // J.Chem. Soc. (B). 1968. - P. 334-338.

32. Bailey, A.S. 4,6-Dinitrodenzofuroxan and benzonitrofuroxan a new series of complex forming reagents for aromatic hydrocarbons Text. / A.S. Bailley, J.R. Case // Tetrahedron. 1958. -Vol.3. - P.l 13-131.

33. Шарнин, Т.П. Исследование реакционной способности 5-хлоро-4,6-динитробензофуроксана Текст. / Т.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Журн. орг. химии. 1983. — т.19, №11. — С.2358-2360.

34. Read, R.W. An unusual type of nitrobenzofuroxan Text. / R.W. Read, W.P. Norris // Austr. J. Chem., -1985. Vol.3 8-№3 - P.435-445.

35. Halle, J.-C. NMR characterization of zwitterionic nitrogen-bonded o-complexes: the imidazole/4,6-dinitrobenzofuroxan system Text. / J.-C.Halle, M.-J.Pouet, M.P. Simonnin, F.Terrier// Tetrahedron Lett. 1983. - Vol.24. - P.493-494.

36. Морозов, П.Г. Синтез первых биполярных спиро- а -комплексов динитробензофуроксана с 2-(2'-аминофенил)бензимидазолом Текст. / П.Г. Морозов, С.В. Курбатов, Л.П. Олехнович // Химия гетероциклических соединений 2002.-№11(425). - С.1611-1613.

37. Gaughran, R. Contribution to the chemistry of Benzofuraxan and Benzofurazan Text. / R. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufman // J.Amer.Chem.Soc. 1954. -Vol.76.-P.2233-2236.

38. Юсупова, Л.М. Синтез взрывчатых веществ на основе нитропроизводных 5,7-дихлорбензофуроксана Текст.: дис. . д-р. хим. наук: 15.00.02 / Юсупова Луиза Магдануровна. Казань, 1996. - 370 с.

39. Спатлова, Л.В. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитробензофуроксана Текст.: дис. . к-т хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. Казань, 2003. - 133 с.

40. Касымова, Э.М. 4,6-динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты Текст. / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, JI.M. Юсупова, М.А. Пудовик // Ж. Общ. Химии. 2007. - т.77, вып. 7. - с.1229-1230.

41. Dal Monte, D. Benzo-2,l,3-ossa-e tiadiazoli: Constanti di ionizzazione di derivati acidi Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. 1972. - Vol.60, №12. -P. 801-814.

42. Dal Monte, D. Reattiva con i nucleofili dei 4-alogeno-7-nitrobenzofurazani Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Chim. Ind. -1971.-V. 53, №10.-P. 940-942.

43. Di Nunno, L. Cine-Substitution in Methoxyde- halogenation of Halobenzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1974. - P. 2, №10. - P.l 171-1175.

44. Di Nunno, L. "Normal" and "Cine" Substitution in Thiomethoxydehalogenation of Halobenzofurazans Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. 1974. - V.30, №7. - P. 863-865.

45. Di Nunno, L. "Normal" and "Cine" Substitution in the Thioalkoxydehalogenation of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect Text. / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron. 1977. - V.33, №12. - P. 1523-1525.

46. Dal Monte, D. The Reactivity of Halogenbenzofurazans and Halogennitrobenzofurazans with Nucleophiles. I. Metoxy-dehalogenation Text. / D. Dal Monte, E. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E.Todesco // J. Chem. Soc.(B). — 1971. — V.ll.-P. 2209-2213.

47. Dal Monte, D. Chimica del 2-1-3-benzo-oxadiazolo Text. / D. Dal Monte, E. Sandri // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1966. - V.24, №1. - P. 41-43

48. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangement. Part IV. Furoxano and Furazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. - 1965. - V.l 1. - P.5958-5964.

49. Boulton, A.J. Heterocyclic Rearrangements. VIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofuroxan Text. / A.J. Boulton, A.C.G. Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc.(B) 1967. - V.9. - P. 909-911.

50. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilatir Drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. V.l7, №2. - P. 203-206.

51. Акимова, C.A. Синтез и изучение свойств нитропроизводных бензофуразана Текст.: дис. . к-т. хим. наук: / Акимова Светлана Александровна. Казань, 1982. -203с.

52. Лакомова, Н.А. Реакция аминирования динитросоединений ароматического ряда с помощью гидроксиламина Текст.: Автореф. дис. . к-т. хим. наук. / Лакомова Наталья Александровна .- Ленинград, 1975. 20с.

53. Самсонов, В.А. Раскрытие фуразанового цикла в бензофуразанах при взаимодействии с этаноламином с образованием хиноксалинов Текст. / В.А. Самсонов // Извести АН. Серия Химия. 2007. - №12 - С.24£4.

54. Hobin, Т.Р. Some Amino-dinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofurazan-oxide Text. / T.P. Hobin // Tetrahedron. 1968. - V.24, №19. - P. 6145-6148.

55. Tappi, G. The bactericidal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone Text. / G. Tappi, P.V. Forri //Ann. chim. applikata. 1948. Vol.38. - P.602-613.

56. Tappi, G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone Text. / G. Tappi, P.V. Forri // Farm. Sci. etec. 1950. - Vol.5. -P.241-250.

57. Tappi, G. Action of heterocyclic fungicides. II Text. / G. Tappi, P.V. Forri //Chimica e industria. 1951.-Vol.33.-P. 135-137.

58. Пат. 2.302.384 США. Bactericides and insecticides / Horst Wm.P. / C.A. 1942.

59. Philips, N. V. Agricultural fungicides / N. V. Philips.// Chem.Abstr. 1965. - № 63/— P. 17071. .

60. Пат. 6.510.031 Insecticidal benzofurazans / D. A. Was // C.A. 1965.

61. Панасюк, ПМ. О взаимодействии бензофуроксана с барбитуровой кислотой Текст. / ИМ. Панасюк,. С.Ф. Мельникова, ИБ. Целинский // Maiep. I Международной конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов. 2001. - T.I- С.228.

62. Suzuki, Н. A Convenient synthesis of 3-amino- 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide (SR 4233) and related compounds via nucleophilic aromatic substitution between nitroarenes and guanidine base Text. / H Suzuki, T.Kawakami//Synthesis- 1977.-V.8.- P.855.

63. Bolt, A.G. 1,2,3-Benzooxadiazoles. Novel class of heterocyclic monoamine oxidase inhibitors Text. / A.G. Bolt, P.B. Ghosh, MJ. Sleich // Biochem. Pharmacol. 1974.-Vol. 23. -P.1963-1968.

64. Kessel, D. Effects of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis of protein and nucleic acid by murine leukemia cells Text. / D. Kessel, J.G. Belton // Cancer Res. 1975.-Vol. 12. P.3735-3740.

65. Belton, J.G. Anticancer agents. XI. Antitumour activity of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds Text. / J.G. Belton, M.L. Conolty, I.F. O'Sullivan // Proc. R. Ir. Acad., Sect B. 1976. -Vol. 76.-P. 133-149.

66. Thompson, S. Mutagenicity of anti-cancer nitrobenzofuroxans Text. / S. Thompson, L. Kellicutt // Mutat. Res. 1977. - Vol. 48. - P. 145-153.

67. Zarranz, B. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives Text. / B. Zarranz, A. Jaso, I. Aldano, A. Monge // Bioorganic & medical chemistry. -2003. Vol. 11.- P. 2149-2156.

68. Medana, C. NO Donor and Biological Properties of Different Benzofuroxans Text. / C. Medana, Antonella Di Stilo, Sonja Visentin, Roberta Fruttero, Alberto Gasco ,Dario Ghigo and A. Bosia // Pharm Res. 1999. - V 16. - P.956.

69. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their N-oxides. New class of vasodilator drugs Text. / P.B. Ghosh, J. Everit // J.Med.Chem. -1974.-Vol.17-P.203-206.

70. Macphee, D.G. Mutagenesis of 4-nitro-benzofurazans and furoxans Text. / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh // Chem. Biol. Interact. - 1977. -Vol. 19. - P.77-90.

71. Граник, BP. Ингибиторы синтеза оксида азота биология и химия Текст. / ВТ. Гранин, ИБ. Григорьев//Изв. АН. Сер. Хим.- 2002. -№11.- Р.1819-1841.

72. А.С. 2076803 РФ. Молодых, Ж.В. Фунгицидный состав / Ж.В.Молодых, Б.И. Бузыкин, J1.M. Юсупова, И.Ф. Фаляхов // Бюл. изобр -1998. 8 с.

73. А.С. 2032678 РФ. Юсупова, Л.М. 4-Нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / Л.М Юсупова., Ж.В Молодых., Б.И.Бузыкин, И.Ф. Фаляхов //Бюл.изобр. 1998. - 12с.

74. А.С. 2067863 РФ. Фаляхов, И.Ф. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних животных / И.Ф.Фаляхов, Л.М.Юсупова, Б.И. Бузыкин, Т.В.Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр. 1999. - 24с.

75. А.С. 2058141 РФ. Фаляхов, И.Ф. Фунгицидный состав / И.Ф.Фаляхов, Л.М. Юсупова, Бузыкин Б.И., Т.В. Гарипов, Ж.В. Молодых // Бюл. изобр. -1999.-24с.

76. Левинсон, Ф.С. Синтез и биологическая активность замещённых дибензофуразанов Текст. / Ф.С. Левинсон, И.Ф. Фаляхов, М.И. Евгеньев // Хим. Фарм. Журнал. 2003. - Т.37. - С. 12.

77. А.С. 200132206/14 РФ. Применение производных бензофуроксанов при лечении стенокардии. 2002.

78. Cannon, W.N. Controlling growth of algal with benzofuroxans and benzofurazan 1-oxides Text. / W.N. Cannon // Chem.Abstr. 1969. - V.70. - 87819q.

79. Kosolapov, G.M. // Organophosphorus Compounds. G.M. Kosolapov- New York. 1950.-Ch. 5.

80. Worall, D.E. Studies in the biphenyl dericatives of phosphorus, arsenic and antimony Text. / D.E. Worall // J.Am.Chem. Soc. 1940. - Vol. 62. -P. 2514-2515.

81. Edvards, J.O. The factors determining nucleophilic reactivities Text. / J.O. Edvards, R.G. Pearson // J.Am.Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 16-24.

82. Bailey, W.J. J. Phosphorus compounds. II. Synthesis of unsymmetrical tertiary phosphines Text. / W.J Bailey., S.A Buckler. // Org. Chem. 1960. - Vol. 25. - P. 1996-2000.

83. Fenton, G.W. Influence of Poles and Polar Linkings on the course pursued by elimination reactions.Part V. The mechanism of thermal decomposition of Quaternary Phosphonium Hydroxides Text. / G.W. Fenton, C.K. Ingold // J.Chem. Soc. 1929. -P.2342-2357.

84. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: Изд. «Химия». 1972. - С. 218-225.

85. Blount, В.К. The action of alkylmagnesium Iodides on triphenylphosphine dichloride Text. / B.K. Blount // J. Chem. Soc. 1932. - P.337-339.

86. Speziale, A.J. Reactions of phosphorus compounds. VII. Carbanion stabilization and resulting effects on P-Ylid reactivity Text. / A.J.Speziale, K.W.Ratts // J.Am.Chem.Soc. 1963. - Vol.85. - P.2790-2795.

87. Chatt, J. Tetra-aryl Phosphonium, Arsonium and Stibomium salts. Part 1. A new method of preparation Text. / J.Chatt, F.G. Mann // J.Chem. Soc. 1940. - P.l 192.

88. Gilman, H. The metalation of triphenylphosphorus, and some observations on the formation of tetraphenylphosphonium Bromide Text. / H.Gilman, G.Broun // J. Am. Chem. Soc., 1945. - Vol.67. - P.824-826.

89. Пат. 2.912.466 США. Process of preparing quaternary phosphonium compounds / M. Reuter // C.A. 1959.

90. Atmaca, L. Photochemically and thermally induced radical promoted cationic polymerization using allyl phosphonium salts Text. / L. Atmaca, I. Kayiham // J. Polymer, 2000. -V. 41. P. 6035-6041.

91. Dodonov, J. Uber die Darstellung von Tetraphenyl-phosphoniumsalzen Text. / J. Dodonov, H. Medoks // Ber. 1928. - Vol.61. - P.907-911.

92. Michaelis, F. Ceehste Abhardlung: Ueber Triphenylphosphin und einige Derivate desselben Text. / F. Michaelis, H. Soden // Ann. 1885. - V.229 - P.295.

93. Michaelis, A. Ueber Trimethyl-phosphorbenzbetain .Text. / A.Michaelis, L.Czimatis // Ber. 1882. - V. 15. -P.2018-2020.

94. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора Текст. / Д. Пурдела, Р. Вылчану. М.: Издательство «Химия». 1972. - С. 246-255.

95. Петров, К.А. Реакции вторичных фосфинов с альдегидами и кетонами Текст. / К.А. Петров, В.А. Паршина // ЖОХ. 1961. - V.31. - Р.3417.

96. Межфазный катализ: Химия, катализаторы и применение Текст. / Ред. Ч.М. Старке. М.: Химия. 1991. - 157 с.

97. Кабачник, М.И., Мастрюкова Т. А. Межфазный катализ в фосфорорганической химии Текст. / М.И. Кабачник, Т.А. Мастрюкова. М.: Эдиториал УРСС. 2002. - 320 с.

98. Makosza, М. Two-Phase Reactions in Organic Chemistry. Survey of Progress in Chemistry Text. / M. Makosza. New York.: Academic Press. 1979.

99. Brandstorm, A., Gustavii K. A convenient method for the preparation of Salts of amines Text. / A. Brandstorm, K. Gustavii // Acta Chem. Scand. 1969. - V.23, № 110. -P.1215-1218.

100. Starks, С. M., Phase transfer catalysis. 1. Heterogeneous reactions involving anion transfer by quaternary ammonium and phosphonium salts Text. / C. M.Starks // J. Am. Chem. Soc. - 1971. - V. 93, № 1-26. - P.195-199.

101. Starks, C. M.Phase transfer catalysis. II. Kinetic details of cyanide displacement on 1-halooctanes Text. / С. M. Starks, R.M. Owens // J. Am. Chem. Soc. - 1973. -V.95. -P.3613-3617.

102. Островский, B.A. Межфазный катализ органических реакций Текст. / В.А. Островский // Соросовский образовательный журнал 2000. Т.6., №11. - С.30-34

103. Landini, D. A convenient synthesis of primary and secondary dialkyl and aryl alkyl sulfides in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, F. Rolla // Synthesis.- 1974.-№ 8.-P.565-566. :

104. Landini, D. Conversion of primary alcohols to alkyl chlorides using aqueous hydrochloric acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D.Landini, F.Montanari, F. Rolla // Synthesis. 1974. - № 1. - P.37-40.

105. Bargogno, G. Reaction of organic sulfur compounds by formamidinesulfinic acid under phase-transfer conditions Text. / G. Bargogno, S. Colonna, R. Fornasier // Synthesis. 1975. - № 8. - P.529-531.

106. Landini, D. Reaction of alkyl halides and methanesulfonates with aqueous-potassium fluoride in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, A.M. Maia, F. Montanari // J. Chem. Soc., Comm. 1975. - P. 950-951.

107. Landini, D. Cleavage of dialkyl and aryl alkyl ethers with hydrobromic acid in the presence of phase-transfer catalysts Text. / D. Landini, F. Montanari, F. Rolla // Synthesis.- 1978.-№ 10.-P.771-773.

108. Landini, D. Addition of hydrohalogenic acids to alkenes in aqueous organic, two - phase systems in the presens of catalytic amounts of onium salts Text. / D. Landini, F. Rolla//J. Org. Chem. - 1980,-V.45, №1-26.-P.3527-3529.

109. Dehmlow, E. V. Fortchritte der phasentransfer-katalyse Text. / E. V. Dehmlow // Angew. Chem. Intern. Ed. 1977. - V.16. - P.493-505.128. .Везер, В. Фосфор и его соединения Текст. / В. Везер. М.: Изд-во Иностранной литературы. 1962. — 166 с.

110. Gartner, К. / К.,Gartner, Z. Hug // Infektionskrankh. 1952. - 135. - Р.47.

111. Pat. 2862970 США. Phenolic bis(triphenylphosphonium halides) and processes / Lawrence E. Thielen // Serial number 533.529. 1955.

112. Пат. 2005060332 Япония. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents / Shibata Sh. // C.A. 2005.

113. Пат. 2000263706 Япония. Antibacterial laminated film / Hayakava S., Hideto Oh. // C.A. 2000.

114. Пат. 2000290113 Япония. Seed disinfectant Nagatsuka / Takayoshi К. K. // C.A. 2000.

115. Пат. 2002308713 Япония. Amoeba-killing agents, method for controlling amoeba and method for sterilizing legionellaceae bacterium // Ito Masayo, Ishima Tomoo, Kurihara Biyuuki // C.A. 2002.

116. Пат. 11222723 Япония. Antibacterial fiber Tetsushi / Oka Konagaya Juji, Ohashi Hideto IIC.A. 1999. \

117. Пат. 2000316701Япония. Antimicrobial mat. / Konagaya Juji, Takeuchi Hideo // 2000.

118. Пат. 11222408 Япония. Microbicide for industrial use and industrial sterilization / Tsuji Katsuji, Tanaka Yuko // C.A. 1999.

119. Skulachev, V. How to clean the dirtiest place in the cell: cationic antioxidants as intramitochondrial ROS Scavengers Text. / V. Skulachev // IUBMB Life, 2005. V. 57(4/5).-P. 305-310.i

120. Ross, M.F. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology Text. / M.F.Ross, G.F.Kelso, M.P. Murphy // Biochemistry. 2005. - V. 70. - P. 222-230.

121. Korshunov, S.S. High protonic potentional actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria Text. / S.S. Korshunov, V.P. Skulachev, A.A. Starkov//FEBS Lett. 1997. - V.4l6. - P.15-18.171• V

122. Murphy, M.P. Drag delivery to mitochondria: the key to mitochondrial medicine Text. / M.P. Murphy, R.A. Smith // Adv. Drug Deliv. Rev. 2000. - V,- 41. - P. 235250.

123. Liberman, E.A. Mechanisms of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria Text. / E.A. Liberman, V.P. Topali, L.M. Tsofina, A.A. Jasaitis, V.P. Skulachev // 1969. Nature. - V. 222. - P. 1069-1078.

124. Samuel, D. The mechanism of the reaction of nitrosyl chloride with dialkyl phosponates (the Michalski-Zwiezak reaction) Text. / D. Samuel, B. Silver // J. Chem. Soc.- 1963. V.28 - P. 3582-3589.

125. Общий практикум по органической химии Текст./ Под ред. Коста А.Н.// М. : Мир, 1965.-678 с.

126. Вайдсберг, А. Органические растворители Текст. / А. Вайдсберг, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тупс. М. : Иностр. Лит., 1958. - 518 с.