Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства

Чугунова, Елена Александровна

Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Чугунова, Елена Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства»

Автореферат диссертации на тему "Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства"

004609504

На правах рукописи

ЧУГУНОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5,7-ДИХЛОРО-4,6-ДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА И 4,6-ДИХЛОРО-5-НИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з о СЕН 2010

Казань-2010

004609504

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Юсупова Луиза Магдануровна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гуревич Пётр Аронович

кандидат химических наук Зиганшина Альбина Юлдузовна

Ведущая организация: Институт органического синтеза

им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится « 8 » октября 2010 года в « 10 » часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К.Маркса, 68, зал заседаний ученого совета (А-330).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет».

Электронный вариант автореферата размещён на сайте ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» Ырр:/Л>/\у\у.к51и.ги

Автореферат разослан « 6 » сентября 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных средств с комплексом ценных свойств для лечения и профилактики различных заболеваний является одной из важнейших задач современной органической, биоорганической и медицинской химии. В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензо-фуроксаны. Бензофуроксаны зарекомендовали себя как биологически активные вещества различного спектра действия (бактерициды, фунгициды, акарициды и т.д.), которые нашли применение как противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные лекарственные препараты в ветеринарии и в сельском хозяйстве. Значительный интерес фармакологов, биохимиков и химиков вызывают представители бегаофуроксанов в качестве доноров оксида азота. Их рассматривают как пролекарстаа, лечебный эффект которых связан со стимуляцией активности растворимой гуанилатцикпазы (рГЦ) в результате взаимодействия оксида азота, образующегося при их биотрансформации, с атомом железа гема, входящего в состав фермента, и образования комплекса нитрозил-гем.

Удобной платформой для синтеза разнообразных органических соединений с потенциальной биологической активностью являются динитро- и нитробензофуроксаны. На основе этих соединений на кафедре ХТОСА ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» был разработан ряд высокоэффективных лекарственных препаратов: «Нитроксан», «Димиксан», которые прошли широкие производственные испытания и в настоящее время применяются в ветеринарной практике. Поэтому дальнейшее развитие методов синтеза новых органических продуктов на платформе этих соединений яатяется задачей важной и актуальной.

В качестве объектов исследования в данной диссертационной работе были выбраны 5,7-дихлоро-4,6-динитробегоофуроксан и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан, обладающие выраженной фунгицидной, акарицидной и бактерицидной активностью и являющиеся суперэлекгрофилами по отношению к различным О-, К-нуклеофильным реагентам.

Целью настоящей работы является синтез новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с использованием азот-, кислородсодержащих нуклеофильных реагентов; изучение биологической активности. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

• исследование реакций 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами, фенолами и полифенолами, установление факторов, влияющих на синтетический результат реакции;

• изучение строения и биологической активности полученных продуктов.

Работа выполнена на кафедре Химии и технологии органических соединений

азота ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет».

Диссертационная работа выполнялась при финансовой поддержке Министерства науки и образования РФ (проект по аналитической ведомственной целевой программе «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2010 годы)», грант № 2.1.1/5028), Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 05-03-32136-а, 08-03-00512-а) и программы №6 ОХНМ РАН "Химия и физика-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров ".

Выражаю благодарность за научную консультацию к.х.н. научному сотруднику лаборатории ЭОС ИОФХ им А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Касымовой Эльмире Мингалеевне.

Научная новизна работы: в результате проведенных реакций получены новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Показано, что в результате реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими аминами, диаминами, фенолом, пирокатехином, резорцином, метилрезорцином, каликс[4]резорцинами происходит замещение только одного атома хлора в четвёртом положении ароматического кольца. Впервые получен продукт монозамещения атома хлора при взаимодействии 5,7-дихлоро-4,6-дин1Гтробензофуроксана с 2,2-диметоксиэтилметиламином. Изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с атифатическими и ароматическими диаминами, в зависимости от экспериментальных условий приводящие к соединениям состава 1:1 или 2:1. Показано, что взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-пуклеофилами протекает по-разному, в зависимости от условий реакции. Обнаружено, что в результате взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолятами в среде изопропилового спирта происходит образование продуктов замещения с участием атома углерода. Устаноатено необычное течение реакции бензофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к новым гетероциклическим соединениям. Впервые изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с каликс[4]резорцинами с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы, найдено, что, независимо от экспериментальных условий, происходит введение четырёх бензофуроксановых фрагментов в состав молекулы каликс[4]резорцина.

Практическая значимость работы: в результате проведенных исследований разработаны методы синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, позволяющие получать эти соединения с высокими выходами. Получено 38 новых органических соединений на основе хлорнитробензофуроксанов. Проведен первичный скрининг наличия биологической активности у полученных соединений. Исследована их противомикробная активность в отношении модельных штаммов патогенных микроорганизмов. Найдено, что продукты взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами, фенолами проявляют высокую фунпюстатическую и бакгериостатическую активность, сопоставимую с веществом сравнения - нитроксолином. Проведено тестирование гепотоксичности полученных соединений с использованием бактериальных lux-биосенсоров. Отсутствие гепотоксичности делает эти соединения перспективными для создания на их основе лекарственных препаратов. Обнаружено, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробегоофуроксана и аминов защищают бактериальные клетки от гснотоксичсских эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм, то есть яатяются веществами, перспективными для создания высокоэффективных УФ-протекторных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Студенческой научно-технической конференции ИХТИ (Казань, 2006), VI Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2006), VII Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007), международной научно-технической и методической конференции «Современные проблемы специальной технической химии» (Казань, 2006, 2007), научной сессии КГТУ (Казань, 2008), первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XII молодёжной конференции по органической химии (Иваново, 2009), всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009).

Публикации: Основные результаты диссертации изложены в 2 статьях, опубликованных в центральных российских научных журналах, рекомендованных ВАК, а также тезисах 9 докладов на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских и международных).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 6 таблиц, 64 рисунка и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 163 наименования. В первой главе представлен литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза и свойства органических производных бензофуроксанов. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященные разработке метода синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с использованием азот-, кислородсодержащих нуклеофильных реагентов, исследование биологической активности и мутагенности полученных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные результаты проведенных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Разработка новых высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения распространенных паразитарных, грибковых, инфекционных и гельминтных заболеваний, как у животных, так и человека на основе производных нитробензофуроксанов - важнейшее направление развития органической химии. Несмотря на то, что различные замещённые бензофуроксаны представляют большой теоретический и практический интерес и широко исследуются во всём мире, суперэлекгрофилы 5,7-дихлоро-

4.6-динитробензофуроксан 1 и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан 2 изучены недостаточно, как в плане их реакционной способности по отношению к различным нук-леофильным реагентам, так и в плане биологической активности и мутагенности образующихся в этих реакциях продуктов. В литературе отсутствуют данные о реакциях

5.7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана 1 и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана 2 с 14-, О-нуклеофилами, диаминами, каликс[4]резорцинами. Наличие в молекулах бензофуроксанов двух активных атомов хлора может приводить к образованию продуктов состава 1:2 или 1:1. В последнем случае возможно образование региоизомеров.

1 Взаимодействие 5,7-днхлоро-4,6-динитробензофуроксана с алифатическими аминами

5,7-Дихлоро-4,6-динитробензофуроксан 1 является соединением, химическое поведение которого определяется присутствием двух нитрогрупп и фуроксанового кольца, которые создают два электронодефицитных центра. Попытки изучения возможности ступенчатого замещения при взаимодействии 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с ароматическими аминами показали, что независимо от соотношения реагентов и растворителя образуется лишь продукт замещения обоих атомов хлора в ароматическом кольце бензофуроксана. Данные о реакции дигало-ген(ди)нитробензофуроксанов с алифатическими аминами к началу наших исследований в литературе отсутствовали.

Нами были впервые изучены реакции 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с алифатическими аминами. Взаимодействие 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана 1 с алифатическими аминами проводили при соотношении реагентов 1:2 с целью замещения одного атома хлора и при соотношении реагентов 1:4 для замещения двух атомов хлора. Монозамещенные производные 5,7-дихлоро-4,6-

дшштробензофуроксана представляют интерес, поскольку оставшийся второй атом хлора может способствовать повышению биологической активности.

При взаимодействии 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с метиламином и диметиламином при соотношении 1:2, кроме продукта замещения двух атомов хлора ароматического кольца, происходит образование второго неидентифицированного соединения. Полученную смесь не удалось разделить в виду близкой растворимости веществ и близкого значения Rf. Проведение этой реакции при соотношении реагентов 1:4 приводит к продуктам 3, 4.

1°г N1 C'rVo + .nhr,r2 "^YVo

0jNVV -2 NHRjR'jHCl o:N-4>N

CI ° NR,R2 °

1 3,R, = H, Rj»CH3;

4, R, =C!!J,Rj-CHJ;

72-75 %

Важной задачей является введение в состав молекул бензофураксанов функциональных групп, обеспечивающих возможность их дальнейшей модификации. С целью синтеза бензофураксанов, включающих в состав молекулы реакционноспособ-ные ацетальные фрагменты, нами была исследована реакция 5,7-дихлоро-4,6-дшштробензофуроксана с 2,2-диметоксиэтилметиламином. При взаимодействии реагентов в соотношениях 1:2, 1:3, как и в реакциях с алифатическими аминами, образуется смесь двух соединений. Нам удалось разделить полученные вещества 5, 6, используя разную растворимость в диэтиловом эфире. Строение соединений доказано данными ЯМР 'Н, ИК-спеюгроскопии. Строение продукта монозамещения 6 было доказано с помощью PC А (рис. 1).

НзСОрСНз "^«з

н? "зС 1:и2

NOj ( Н, ly Clv^k^i н н, ,ОСН3 1ГНПН HjC'N X'N

2 jI С р + в н,с-"-сг-с' 3 _-с3н7он_^ "Yy^o + Г Г р

02N ТЛ " 3 -ЗНС1М1|СНэ)СН1СН(0«13)г ci^V^.

С1 О 2 N ° N02

° u r-TII. _ 2 о

1 " н3с' -СП

сн

н,со' Ъсн,

" 5 56%

22%

Проведение реакции 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с 2.2-диметоксиэтилметиламином при соотношении 1:4 позволяет получать соединение 5 с высоким выходом.

В результате проведённых исследований нами показано, что на синтетический результат реакции 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана существенное влияние оказывает природа амина. Обнаружено, что варьирование соотношения реагентов приводит к образованию продукта монозамещения атома хлора ароматического кольца. а в случае 2,2-диметоксиэтилметиламина этот продукт был выделен в индивидуальном виде. Используя такой подход, нами впервые был получен продукт монозамещения атома хлора ароматического кольца на основе молекулы 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана.

Высокая реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях с диаминами и О-нуклеофилами привела к образованию неидентифицкро-ванной смеси продуктов, поэтому наши дальнейшие исследования были выполнены на платформе менее реакционноспособного 4,б-дихлоро-5-нитробензофуроксана.

2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ¡Ч-нуклеофилами

В литературе отсутствовали данные о реакциях 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с К-, О-нуклеофилами. Поэтому первостепенной задачей было выяснить место атаки нуклеофильного реагента в молекуле 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана - либо по двум атомам хлора одновременно, либо в положение 4 или 6.

2.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими аминами

Для того, чтобы определить место атаки нуклеофила в молекуле 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, в качестве удобной модели нами были выбраны алифатические и функциональнозамещенные амины - метиламин, диметиламии, этаноламин, 2,2-диметоксиэтилметиламин и 2,2-диметоксиэтиламин. Взаимодействие бензофуроксана с алифатическими аминами проводили при соотношении реагентов 1:2 и 1:4. Однако реакции аминирования 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана протекали иначе, чем в случае 5,7-дихлоро-4,6-динитробешофуроксана. Подвижность атомов хлора в соединении 2 существенно различается. В реакции замещения, несмотря на использование избытка амина, участвует только атом хлора в четвертом положении ароматического кольца. В результате были выделены продукты монозамещения 7-11, состав и строение которых установлено с помощью ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, элементного анализа и РСА (рис. 2, 3).

68-90% О

Рис. 2 Геометрия молекулы соединения 8 в кристалле

Рис. 3 Геометрия молекулы соединения 11 в кристалле

Изучив поведение 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана в реакциях с нуклеофилами и установив, что происходит замещение только одного атома хлора, мы использовали данный факт в реакциях с морфолином и пиперидином, предполагая, что фрагменты морфолина и пиперидина в молекулах полученных бензофурокса-нов могут в качестве фармакоформных групп усиливать их биологическую активность. Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с морфолином и пиперидином привело к образованию соединений 12, 13. Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, состав - элементным анализом, структура соединения 13 доказана методом РСА (рис. 4).

В литературном обзоре показана перспективность соединений в ряду бензофу-роксанов как эффективных биологически активных соединений широкого спектра действия. В связи с этим один из разделов работы является продолжением исследований в данном направлении с целью создания базы данных для прогнозирования биологической активности в зависимости от строения в ряду арилзамещеных 5-нитро-6-

п,г=сн2;

89-93 %

г = сн2,о

Рис. 4 Геометрия молекулы соединения 13 в кристалле

2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами

хлоробензофуроксана. Для поиска новых биологически активных веществ нами были исследованы реакции 4,6-дихдоро-5-нитробензофуроксана с различными ароматическими аминами.

14, И = Н;

15, Я = о-СН3;

16, И = о-ОН;

17, К=р-ОСН3;

18,К=т-МОз

Хх>

Длительность проведения реакций 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с нук-леофилами анилинового ряда зависит от природы заместителя в анилине. Реакции с анилинами, имеющими донорные заместители, заканчиваются в течение получаса. Присутствие слабых акцепторных группировок повышает длительность реакции до трех суток. Подбор условий реакции является определяющим фактором для успешного взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с нуклеофилами и количественного выхода продуктов замещения. Нами исследовалось взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с аминами в среде диметилсульфоксида. изопропи-лового спирта, диоксана, хлороформа. Проведенные исследования показали, что наиболее оптимальным для увеличения выхода и чистоты продукта является использование в качестве растворителя диметилсульфоксида. Строение всех синтезированных соединений подтверждено с использованием ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, а строение соединений 14,15 доказано методом РСА (рис. 5, 6)

Рис. 5 Геометрия молекулы соединения 14 в кристалле

Рис. 6 Геометрия молекулы соединения 15 в кристалле

2.3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана

с диаминами

Особый интерес с точки зрения химического поведения бензофуроксанов представляет взаимодействие с диаминами. Наличие двух аминогрупп в молекуле может приводить к образованию продуктов состава 1:2 или 1:1. Нами проведены реакции с алифатическими, циклическими, а также ароматическими диаминами. Структура образующихся продуктов определяется природой амина, растворителя и условиями проведения экспериментов (соотношение реагентов).

При взаимодействии бензофуроксана с 1,5-диаминопентаном, пиперазином независимо от условий реакции образуются соединения только состава 1:2.

+ 2NH2"(CH2)5-NH2

ICjHjOH

^(CH,),__

HN —NH

Cl'

fMtn ..^N.'

20 54%

„N.,

А />

N N

U_II

2 О H V » «N 02N V

o' V

70%

Строение соединений 20, 21 доказано с использованием методов ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, строение соединения 21- методом РСА (рис.7).

Рис. 7 Геометрия молекулы соединения 21 в кристалле

Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с о-фенилендиамином происходит с участием только одной аминогруппы и приводит к образованию соединения 22. Реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с лг-фенилендиамином, п-фенилендиамином и бензидином, независимо от соотношения реагентов, приводят к образованию продуктов 23, 24, 25 состава 1:1. Замещение по второй аминогруппе не осуществляется, по-видимому, из-за влияния акцепторного бензофуроксанового фрагмента, снижающего нуклеофилыюсть второй аминогруппы, входящей в арома-

тическое кольцо. Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР 'Н. ИК-спектроскопии, состав доказан элементным анализом.

С1

N0,

Л'

> \

П-1ЧН

дмсо

22, И = о-1УН2; 23,11 = м-1ЧН2;

57-70 %

""¿Г* ♦'

С1'

Диоксан

С1 ^О,

НС! • Ш,(С6Н4}:

Уч У'

о о

92%

Строение продукта 24 подтверждено методом РСА. Проведённый ан&тиз кристаллической упаковки соединения 24 показал, что его молекулы в кристаллах образуют бесконечные столбцы за счёт водородных связей (рис. 8).

»¿¡Мс / -

^СгУ

Л ,

Рис. 8 Фрагмент упаковки молекул соединения 24 в кристалле

Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими диаминами (метилендианилин, этилендианилин), приводит, в зависимости от природы растворителя и соотношения реагентов, к образованию продуктов состава 1:! и 1:2. Проведение этих реакций в среде органических растворителей, таких как диоксан, ДМСО при различных соотношениях реагентов сопровождается образованием смеси продуктов состава I; 1 и 1 ;2. Однако точное соблюдение соотношения реагентов и вы -бор более предпочтительного растворителя позволяет выделять продукты реакции в индивидуальном виде. Так, проведение реакции в ДМСО при соотношении реагентов 2:3 позволяет получать продукты реакции состава 1:2 (соединения 26, 27), а проведе-

ние этой реакции в диокеане при соотношении реагентов 1:2 приводит к соединениям 28,29 состава 1:1.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 28 и 29 имеются сигналы в области 3.57 м.д., характерные для аминогруппы, в спектрах соединений 26 и 27 эти сигналы отсутствуют.

Таким образом, в результате изучения реакций 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с диаминами, варьируя условия протекания реакций и соотношение реагентов, мы разработали методы получения соединений, содержащих в своём составе один или два бензофуроксановых фрагмента.

3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофи.шчи

3.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана

с фенолами

Следующий этап нашей работы заключался в изучении взаимодействия 4,6-дихлоробензофуроксана с О-нуклеофиламн, такими, как фенол, резорцин, метилре-зорщт и пирокатехин.

Согласно литературным данным фенольные производные реагируют с нитро-бензофуроксанами в виде аниона и образуют продукты присоединения только с участием атома углерода. Взаимодействие хлорсодержащих бензофуроксаиов с О-нуклеофилами в литературе практически не описано. Имеются данные о взаимодействии представителей родственного класса соединений - хлорнитробензофурозанов с иаразамещёнными фенолами. В результате этой реакции осуществляется замещение атома хлора на фрагмент паразамещённого фенола, и образуются О-фенолятные производные нитробензофурозанов.

Нами установлено, что взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами (фенол, резорцин, метилрезорцин и пирокатехин) протекает по-разному в зависимости от экспериментальных условий.

N«1

30, К|=СИ_,: К,=0» Л. Я,=Н; 1!;=ОН; 32,1!,-ОН; ¡<,'11: ЗЗ.Н,-Н; йу-Н

68-72 %

Взаимодействие натриевых солей фенолов, полученных с помощью изопропи-лата натрия, с 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксаном при соотношении 1:1 и 2:1, независимо от соотношения реагентов приводит к образованию только продукта замещения соотношения 1:1. На основании данных ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа полученным соединениям приписаны структуры 30-33. Участие углеродного атома в циклизации подтверждается с помощью спектра ЯМР 'Н (рис. 9) в виду отсутствия сигнала протонов бензольного кольца в виде триплета и присутствия сигналов протонов бензольного кольца в виде дублетов.

Рис. 9 Спектр ЯМР 'Н (ОМБО-ёь, 600 МГц) соединения 30

Такое необычное протекание реакций, вероятно, может быть объяснено тем. что окси-группа фенола сильно активирует ароматическое кольцо и происходит образование не продуктов замещения с участием атома кислорода, а продуктов электро-фильного замещения в ароматическое кольцо фенолов.

Другим способом получения анионов фенолов является взаимодействие фенолов в среде ДМСО с карбонатом калия. В этом случае при взаимодействии 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолом, метилрезорцином, резорцином и пирокатехином реакция протекает только с метилрезорцином и пирокатехином. С учетом данных масс-спектрометрии, элементного анализа, ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии (рис. 10, 11) вместо ожидаемых продуктов замещения мы получили конденсированные ге-тероциклы, образовавшиеся, как мы предполагаем, при замещении одного атома хлора молекулой фенола, восстановлении нитрогруппы до аминогруппы и последующим взаимодействии аминогруппы с орто-углеродом бензольного кольца.

но

С1

огууо +

СИ,

,он

ДМСО. К)СО^ Н,ОИС|

"•Ду-сн, Нь ЦД ММ 305,02

Н.

52%

Кб

с- г-

Н,

* ь

! 4 ч!

Нь

¡Ц

.м-! \

Н.

Рис. 10 Масс-спектр электронной ионизации соединения 34

Рис. 11 Фрагмент спектра ЯМР 'Н (600 МГцЛМБОА) соединения 34

В реакции с пирокатехином, кроме вышеупомянутой циклизации, происходит восстановление фуроксанового кольца до фуразанового.

но он

ДМСО. к2со3

Н:ОШС1

67%

Таким образом, в результате проведённых исследований мы выяснили, что в данных реакциях синтетический результат зависит от условий проведения эксперимента. Реакции в изопропиловом спирте с фенолятами натрия протекают с образованием продуктов замещения атома хлора на фенольный фрагмент с участием углерода.

При проведении реакций в ДМСО в присутствии карбоната калия происходит образование новых продуктов циклизации.

3.2 Взаимодействие 4,б-дихлоро-5-нитробетофуроксана с каликс[4]резорцинами

Размещение фармакофорных групп на молекулярной платформе ка-лккс{4]резоршшов, является многообещающим направлением дизайна биологически активных соединений. Каликс[4]резорцины являются перспективными платформами для дизайна молекул важных для медицины.

Одним из методов модификации каликс[4]резорцинов является функционали-зация гидроксильных групп, расположенных по верхнему ободу каликсареновой «чаши». Нами были изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ка-ликс[4]резорцинами, имеющие различные углеводородные заместители на нижнем ободе молекулы. Проведённые исследования показали, что независимо от экспериментальных условий происходит введение только четырёх бензофуроксановых фрагментов в состав молекулы каликс[4]резорцина.

36. Я ~ СН,;

37.Н = С2Н,!

38.К-С5Н'а:

39.11»С,Н15;

75-55%

4 Биологическая активность новых производных бензофуроксанов

Биологическая активность некоторых из синтезированных соединений в реакциях 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими, циклическими и ароматическими аминами, фенолами и каликс[4]резорцинами была изучена сотрудниками лаборатории Химико-биологических исследований Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и алифатических аминов обладают слабо выраженным бактерицидным и фуншцидньш действием. Введение в молекулу бензофуроксанов фрагментов объёмных заместителей в виде каликс[4]резорцинов приводит к полному исчезновению биологической активности.

Соединения на основе ароматических аминов показали высокую фунпщидную активность. Наиболее активно по отношению к грибам соединение 17, 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлоробензофуроксан. Данное соединение по фунгио-статической активности сопоставимо с веществом сравнения - нитроксолином.

Высокая бактериостатическая активность выявлена у соединений, полученных взаимодействием 4,6-дихлоро-5-нитробешофуроксана с фенолами 30, 31, 33. Соеди-

пение 30 на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и метилрезорцина проявляет более высокую бактериостатическую активность по сравнению с антибиотиком широкого спектра действия ципрофлоксацином. Показано, что данные соединения также обладают и фунгицидной активностью.

Таблица 1 Бактерио- и фунгиостатическая активность наиболее

активных соединений, мкг/мл

Тестируемые микроорганизмы

Исследованное соединение Staphylococcus aureus 2Q9p Bacillus cereus 8035 Eschert chia coli F 50 Pseudomonas aeruginosa Asergillus niger BKMF-1119 Trichophyton men-tagro-phytes-¡773 Candida albicans

041, 9 UN 15,6 125 125 250 125 15,6 1,9

чп 17

он

«.-^.Jk-sN 0,19 6,25 125 250 500 12,5 3,1

0 30

MO-LJ

1,9 12,5 250 500 500 12,5 3,1

п-чЛм ° 32

ОН

3,1 25 250 500 >500 62,5 7,8

» 31

о 2

3,1 15,6 31,3 62,5 125 3,9 0,78

Oy NO; 3,9 7,8 7,8 >500 3,12 1,9 1,9

нитроксолин

Y r~NH o^JyVAp о' 0 0,25 0,25 0,5 0,5 - - -

ципрофлоксашш t

Некоторые синтезированные нами соединения бензофуроксаны были протестированы с помощью бактериальных ¡ux-биосенсоров на способность вызывать деструктивные эффекты сотрудниками лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории промышленных микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета г. Ростова-на-Дону.

Биотестирование при помощи бактериальных lux-биосенсоров (штаммов Е. coli, отвечающих усилением свечения на специфические изменения метаболизма), показало, что вещества 17, 24, 27 и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан вызывают образование супероксид-аниона, что приводит к возникновению состояния окислительного стресса. Вещество 24. кроме того, вызывает ответную реакцию биосенсоров Е. coli АВГ157 (pRecA-lux) и PgrpEr.Iux в концентрации 5х10''мг/мл, что свидетельствует о том, что данная концентрация генотоксична, вызывает повреждение белков бактериальных клеток и не может быть использована в фармакологической практике.

Кроме вещества 24, при биотестировании остальных полученных бензофурокса-нов, ответ lux-биосенсоров, отвечающих на повреждение ДНК и белков, не зафиксирован. что свидетельствует о том, что соединения 17, 29, 28, 27, 14 и 4.6-дихлоро-5-нитробензофуроксан не относятся к классу веществ, повреждающих ДНК и белки. Кроме того, при помощи lux-биосенсоров выявлено, что соединения на основе 4.6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и ароматических аминов защищают бактериальные клетки от деструктивных эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 им. На рис. 12 представлен максимальный протекторный эффект всех исследованных соединений. Статистически значимый достоверный эффект, р < 0,05. Как видно из диаграммы, исходное вещество - 4,6-дихлоро-5-нитробеизофуроксан, не обладает защитным эффектом, а замещение атома хлора на азотосодержащие фрагменты увеличивает протекторный потенциал. Наибольший протекторный эффект (73 %) проявляет соединение 28.

Рис. 12 Максимальный протекторный эффект всех исследованных бензофурок-санов при УФ-излучении с длиной волны 300-400 нм.

При сопоставлении результатов, полученных для различных бензофуроксанов, и классического природного антиоксиданта а-токоферола (витамина Е) видно, что количественно бензофуроксаны проявляют аналогичный протекторный эффект, а соединение 28 обладает более высоким защитным потенциалом. Таким образом, бензофуроксаны защищают бактериальные клетки от деструктивных эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм, то есть являются веществами, перспективными для создания высокоэффективных УФ-протекторных препаратов. Вещества 28, 14 и 29, учитывая тот факт, что при исследовании с lux-биосенсорами они показали полное отсутствие каких-либо деструктивных эффектов, представляют наибольший интерес в этом плане.

В результате проведенных исследований разработаны оптимальные методы синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Среди синтезированных производных бензофураксана обнаружены вещества, обладающие высокой фунгицидной и бактерицидной активностью, УФ-протекторным потенциалом, а отсутствие генотоксичности делает эти соединения перспективными для создания на их основе лекарственных препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые показано, что при взаимодействии 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими, ароматическими аминами, диаминами, фенолом, пирокатехином, резорцином, метилрезорцином, каликс[4]резорцинами образуются только продукты монозамещения одного атома хлора в четвёртом положении бензольного кольца.

2. Впервые осуществлена реакция замещения только одного атома хлора в 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксане на 2,2-диметоксиэтилметиламинную группу.

3. Найдено, что при взаимодействии 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими и ароматическими диаминами в зависимости от экспериментальных условий образуются продукты состава 1:1 или 2:1.

4. Показано, что на взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами оказывают влияние условия реакции. Обнаружено, что 4,6-дихлоро-5-гаггробензофуроксан образует с фенолятами в среде изопропилового спирта продукты замещения с участием атома углерода. Установлено необычное течение реакции бен-зофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к получению новых гетероциклических соединений.

5. Впервые показано, что реакции каликс[4]резорцинов с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы с 4,6-дихлоро-5-нитро-бензофуроксаном приводят к образованию продуктов замещения состава 1:4.

6. Выявлена высокая фунгиостатическая и бактериостатическая активность продуктов взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами и фенолами.

7. Биотестирование с использованием бактериальных lux-биосенсоров (штаммов Е. coli, отвечающих усилением свечения на специфические изменения метаболизма), показало, что производные 4,б-дихлоро-5-нигробензофуроксана с ароматическими аминами и диаминами не проявляют в данной экспериментальной системе деструктивных биологических эффектов.

8. Обнаружено, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и ароматических аминов защищают бактериальные клетки от деструктивных эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов:

1. Касымова, Э.М. 4,6-Динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты [Текст] / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова. М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2007. - Т. 77. 7. -С. 1229-1230.

2. Чугунова, Е.А. Взаимодействие дихлорнитробензофуроксанов с аминами и их производными [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Д.Б. Криволапое, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик И Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79. - № 10.-С. 1713-1717.

Материалы конференций:

1. Чугунова, Е.А. Исследование реакции 5,7-дихлор-4,6динитробензофуроксана с диметилацеталем N-метиламиноальдегида [Текст] / Е.А. Чугунова, Л.М. Юсупова // VI Республиканская школа студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. -2006. - С. 27-28.

2. Чугунова, Е.А. Синтез 5,7-бис[диметилацеталь-(М-матиламино)ацетальдегид]-4,б-динитробензофуроксана [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова // Материалы Международной научно-технической конференции «Современные проблемы специальной технической химии», Казань. - 2006. - С. 194-200.

3. Чугунова Е.А. Синтез 5,7-бис[диметилацеталь-(!Ч-матиламино)ацетальдегид]-4,6-динитробензофуроксана [Текст] / Е.А. Чугунова, Л.М. Юсупова, А.Р. Бурилов, Э.М. Касымова // ^студенческая научно-техническая конференция ИХТИ, материалы и доклады, Казань. - 2007. - С. 143-152.

4. Чугунова, Е.А. Новые производные 4,6-динитробензофуроксанов [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // VII Республиканская школа студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2007. - С. 39-40.

5. Касымова, Э.М. 4,6-Динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты [Текст] / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // Материалы Международной научно-технической конференции «Современные проблемы специальной технической химии». Казань. - 2007. - С. 137-139.

6. Чугунова, Е.А. Взаимодействие дихлорнитробензофуроксанов с аминами и их производными [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, Л.М. Юсупова // Научная сессия. Аннотация сообщений, Казань. - 2009. - С. 193.

7. Чугунова. Е.А. Взаимодействие дихлорнитробензофуроксана с аминами и их производными [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений, Кисловодск. - 2009. - С. 223-224.

8. Касымова, Э.М. Новые функционально замещённые нитропроизводные бензофу-роксанов [Текст] / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р, Бурилов, Л.М. Юсупова // XII молодёжная конференция по органической химии, Иваново. - 2009. - С. 95-96.

9. Чугунова, Е.А. Взаимодействие дихлорнитробензофуроксана с аминами и их производными [Текст] / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, Л.М. Юсупова, А.Р. Бурилов // Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», Москва. - 2009. - С. 53.

Соискатель / Чугунова Е.А.

Отпечатало в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналиста«, ///<5, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41,541-76-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 03.09.2010 г. Печ.л.1,1 Заказ Ли К-6920. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Чугунова, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.2

ВВЕДЕНИЕ.3

Глава 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ (литературный обзор).8

1.1 ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.10

1.1.1 Таутомерия кольца-цепи БФО.11

1.1.2 Исследования твёрдого состояния БФО.13

1.1.3 Спектроскопические исследования БФО.13

1.2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА БЕНЗОФУРОКСАНОВ.14

1.2.1 Синтез БФО термолизом ароматических орто-нитроазидов.14

1.2.2 Синтез БФО окислением виц-диоксимов.15

1.2.3 Синтез БФО окислением ароматических орто-нитроаминов гипохлоритами.16

1.3 ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА БЕНЗОФУРОКСАНОВ.17

1.3.1 Взаимодействие БФО с окислителями.18

1.3.2 Восстановление БФО.18

1.3.3 Трансформации БФО («реакции Бейрута»).19

1.3.4 Взаимодействие БФО с электрофильными реагентами.21

1.3.5 Взаимодействие БФО с нуклеофильными реагентами.22

1.3.6 Образование комплексов Мейзенгеймера в реакциях нуклеофильного ароматического замещения БФО.26

1.3.7 Другие реакции БФО.27

1.5 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.30

1.5.1 Антимикробная активность БФО.31

1.5.2 Противопаразитарная активность БФО.32

1.5.3 Использование БФО в качестве NO - доноров.35

1.5.4 «Гибридные» соединения на платформе БФО.38 к ✓

145

1.5.5 Другие виды биологической активности БФО.41

1.6 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.42

1.6.1 Метаболические исследования БФО.42

1.6.2 Исследования генотоксичности БФО.43

1.7 ДРУГИЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БЕНЗОФУРОКСАНОВ.44

Глава 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5,7-ДИХЛОРО-4,6-ДИНИТРОБЕНЗО-ФУРОКСАНА И 4,6-ДИХЛОРО-5-НИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА С N-, О-НУКЛЕОФИЛАМИ (Обсуждение результатов).45

2.1 Взаимодействие 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с алифатическими аминами.47

2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с N-нуклеофилами .51

2.2.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими аминами.52

2.2.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами.57

2.2.3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с диаминами.66

2.3 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с 0-нуклеофилами.72

2.3.1 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолами.72

2.3.2 Взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с каликс[4]резорцинами.79

2.4 Биологическая активность функционально-замещенных хлоронитропроизводных бензофуроксанов.81

2.5 Исследование биологических эффектов бензофуроксановых соединений при помощи бактериальных биосенсоров.90

2.5.1 Исследование деструктивных эффектов БФО.90

2.5.2 Способность бензофуроксановых соединений супрессировать деструктивные эффекты УФ-излучения с длиной волны 300-400 нм.94

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.104

Введение диссертация по химии, на тему "Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойства"

Актуальность темы. Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных средств с комплексом ценных свойств для лечения и профилактики различных заболеваний является одной из важнейших задач современной органической, биоорганической и медицинской химии. В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензфу роксаны. Бензофуроксаны зарекомендовали себя как биологически активные вещества различного спектра действия (бактерициды, фунгициды, акарициды и т.д.), которые нашли применение как противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные лекарственные препараты в ветеринарии и в сельском хозяйстве. Значительный интерес фармакологов, биохимиков и химиков вызывают представители бензофуроксанов в качестве доноров оксида азота. Их рассматривают как пролекарства, лечебный эффект которых связан со стимуляцией активности растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) в результате взаимодействия оксида азота, образующегося при их биотрансформации, с атомом железа гема, входящего в состав фермента, и образования комплекса нитрозил-гем.

Удобной платформой для синтеза разнообразных органических соединений с потенциальной биологической активностью являются динитро- и нитробензофуроксаны. На основе этих соединений на кафедре ХТОСА Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный технологический университет» был разработан ряд высокоэффективных лекарственных препаратов: «Нитроксан», «Димиксан», которые прошли широкие производственные испытания и в настоящее время применяются в ветеринарной практике. Поэтому дальнейшее развитие методов синтеза новых органических продуктов на платформе этих соединений является задачей важной и актуальной.

В качестве объектов исследования в данной диссертационной работе были выбраны 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан и 4,6-дихлоро-5нитробензофуроксан, обладающие выраженной фунгицидной, акарицидной и бактерицидной активностью и являющиеся суперэлектрофилами по отношению к различным О-, N-нуклеофильным реагентам.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Исследование реакций 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами, фенолами и полифенолами, установление факторов, влияющих на синтетический результат реакции;

• Изучение строения и биологической активности полученных продуктов.

Научная новизна работы:

Получены новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Показано, что в результате реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными алифатическими, ароматическими аминами, диаминами, фенолом, пирокатехином, резорцином, метилрезорцином, каликс[4]резорцинами происходит замещение только одного атома хлора в четвёртом положении ароматического кольца.

Впервые получен продукт монозамещения атома хлора при взаимодействии 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с 2,2диметоксиэтилметиламином.

Изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с алифатическими

I. и ароматическими диаминами, в зависимости от экспериментальных условий приводящие к соединениям состава 1:1 или 2:1.

Показано, что взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами протекает по-разному, в зависимости от условий реакции. Обнаружено, что в результате взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с фенолятами в среде изопропилового спирта происходит образование продуктов замещения с участием атома углерода.

Установлено необычное течение реакции бензофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к новым гетероциклическим соединениям.

Впервые изучены реакции 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с каликс[4]резорцинами с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы, найдено, что, независимо от экспериментальных условий, происходит введение четырёх бензофуроксановых фрагментов в состав молекулы каликс[4]резорцина.

Практическая значимость работы: в результате проведенных исследований разработаны методы синтеза новых производных 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, позволяющие получать эти соединения с высокими выходами. Получено 38 новых органических соединений на основе хлорнитробензофуроксанов. Проведен первичный скрининг наличия биологической активности у полученных соединений. Исследована их противомикробная активность в отношении модельных штаммов патогенных микроорганизмов. Найдено, что продукты взаимодействия 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами, фенолами проявляют высокую фунгиостатическую и бактериостатическую активность, сопоставимую с веществом сравнения — нитроксолином. Проведено тестирование генотоксичности полученных соединений с использованием бактериальных lux-биосенсоров. Отсутствие генотоксичности делает эти соединения перспективными для создания на их основе лекарственных препаратов. Обнаружено, что соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и аминов защищают бактериальные клетки от генотокси-ческих эффектов ультрафиолета с длиной волны 300-400 нм, то есть являются веществами, перспективными для создания высокоэффективных УФ-протекторных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Студенческой научно-технической конференции ИХТИ (Казань,

2006), VI Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2006), VII Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007), международной научно-технической и методической конференции «Современные проблемы специальной технической химии» (Казань, 2006, 2007), научной сессии КГТУ (Казань, 2008), первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XII молодёжной конференции по органической химии (Иваново, 2009), всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

4. Показано, что на взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с О-нуклеофилами оказывают влияние условия реакции. Обнаружено, что 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан образует с фенолятами в среде изопропилового спирта продукты замещения с участием атома углерода. Установлено необычное течение реакции бензофуроксана с метилрезорцином и пирокатехином в ДМСО в присутствии карбоната калия, приводящее к получению новых гетероциклических соединений.

5. Впервые показано, что реакции каликс[4]резорцинов с различными алкильными заместителями на нижнем ободе молекулы с 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксаном приводят к образованию продуктов замещения состава 1:4.

7. Биотестирование с использованием бактериальных lux-биосенсоров (штаммов Е. coli, отвечающих усилением свечения на специфические изменения метаболизма), показало, что производные 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с ароматическими аминами и диаминами не проявляют в данной экспериментальной системе деструктивных биологических эффектов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Чугунова, Елена Александровна, Казань

1. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // 2-ое изд., перераб. и доп., М.: Наука, 1996.-384 с.

2. Хмельницкий, Л.И. Химия бензофуроксанов. Строение и синтез Текст. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова // М.: Наука, 1981. 100с.

3. Ghosh, P.B. Potential Antileukemic and Immunosuppressive Drugs. 11. Further Studies with Benzo-2,l,3-oxadiazoles (Benzofurazans) and Their N-Oxides (Benzofuroxans) Text. / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12.-Iss. 3.-P. 505-507.

4. Boulton, A.J. N-oxides and related compounds. Part XXXVII. The effect of methyl and aza-substituents on the tautomeric equilibrium in benzofiiroxan Text. / A.J. Boulton, P.J. Halls, A.R Katritzky // J. Chem. Soc. B. 1970. - P. 636-640.

5. Albini, A. Heterocyclic N-oxides / A. Albini, A. Pietra // Boston: CRC Press, 1991.-328 p.

6. Sepulcri. P. New reactivity patterns in the Diels-Alder reactivity of nitrobenzofuroxans Text. / P. Sepulcri, R. Goumont, J.C. Hall, D. Riou, F. Terrier // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2. 2000. - Vol. 1. - P. 51-54.

7. Pan, Y.M. Synthesis and crystal structure of methyl 12-bromo-13,14-fiiroxan-deisopropyldehydroabietate Text. / Y.M. Pan, Y. Zhang, H.S. Wang, Z.F. Chen, Q. Wu, C.Y. Ge, Y. Zhang //Jiegou Huaxue. 2006. -Vol. 25.-Iss. 10.-P. 1209-1212.

8. Cmoch, P. NMR study of tautomerism of benzofuroxan and its sulphur and selenium analogues Text. / P. Cmoch, W. Schilf // Magn. Reson. Chem. 1999. - Vol. 37. -Iss. 10.-P. 758-761.

9. Dyall, L.K. Mass spectra of substituted and annelated benzofurazan-1 -oxides Text. / L.K. Dyall, // Org. Mass. Spectrom. 1989. - Vol. 24. - Iss.7. - P. 465-469.

10. Hwang, K.J. Furoxans as potential nitric oxide generator: Mechanistic speculation on the electron impacted fragmentation Text. / K.J. Hwang, 1. Jo, Y.A. Shin, S. Yoo, J.H. Lee // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 3337-3340.

11. Cerecetto, H. Mass spectrometry of 1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives: use of deuterated analogues in fragmentation pattern studies. Text. / H. Cerecetto, M. Gonzalez,

12. G. Seoane, С. Stanko, O.E. Piro, E.E. Castellano // J. Braz. Chem. Soc. 2004. - Vol. 15. -Iss. 2. - P. 232-240.

13. Hasiotis, C. Electrochemical behaviour of furazano3,4-b.-quinoxaline 1-oxides and 2,3[lH,4H]-quinoxalinedione dioximes [Text] / C. Hasiotis, J.K. Gallos, G. Kokkindis // Electrochim. Acta. 1993. - Vol. 38. - Iss. 7. - P. 989-995.

14. Acree, W.E. The Dissociation Enthalpies of Terminal (N-O) Bonds in Organic Compounds Text. / W.E. Acree, G. Pilcher, M.D.M.C. Ribeiro da Silva // J. Phys. Chem. Ref. Data. 2005. - Vol. 34. - Iss.2. - P. 553-573.

15. Mallory, F.B. Furazan Oxides. III. An. Unusuar Type of Aromatic Substitntion reactions Text. / F.B. Mallory, S.P Varinibi // J. Org. Chem. 1963.-Vol. 28. - Iss. 6. - P. 1656-1659.

16. Boulton, A.J. N-oxides and related compounds. Part XXXVII. The effect of methyl and aza-substituents on the tautomeric equilibrium in benzofuroxan Text. / A.J. Boulton, G.A.C. Cripper, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. B. 1967. - Vol. 1. - P. 909-911.

17. Stadlbauer, W. Thermal Cyclization of 4-Azido-3-nitropyridines to Furoxanes Text. / W. Stadlbauer, W. Fiala, M. Fischer, G. Hojas // J. Heterocycl. Chem. 2000. -Vol. 37.-P. 1253-1256.

18. Takabatake, T. Synthesis of 6-Bromo-4-methylbenzofuroxan Text. / T. Takabatake, A.Takei, T. Miyazawa, M. Hasegawa, S. Miyairi // Heterocycles. 2001. -Vol. 55. - Iss. 12. - P. 2387-2395.

19. Wang, J. Synthesis of 7-Azidoacetamido-4,6-Dinitro-Benzofuroxan Text. / J. Wang, Y. Ou, L. Lue, B. Chen // J. Beijing. Inst. Technol. 2005. - Vol. 14. - P 196-198.

20. Rauhut, G.A Computational Study on the Mechanism and Kinetics of the Pyrolysis of 2-Nitrophenyl Text. // G. Rauhut, F. Eckert // J. Phys. Chem. A. 1999. - Vol. 103.-Iss. 45.-P. 9086-9092.

21. Dyall, L.K. Pyrolysis of aryl azides. III. Steric and electronic effects upon reaction rate Text. / L.K Dyall // Aust. J. Chem. 1975. - Vol. 28. - Iss. 10. - P. 21472159.

22. McCulla, R.D. Ultrafast Study of the Photochemistry of 2-Azidonitrobenzene Text. / R.D. McCulla, G. Burdzinski, M.S. Platz // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - Iss. 8. - P. 1637-1640.

23. Rastogi, R. Electrochemical synthesis of benzofuroxan: role of electrogenerated iodonium ion in the intramolecular cyclization of 2-nitroaniline Text. / R. Rastogi, G. Dixit, K. Zutshi // Electrochimica Acta. 1984. - Vol. 29. - Iss. 10. - P. 1345-1347.

24. Ключников, O.P. Образование фуроксанового цикла при взаимодействии 3,5-динитро-4-гидроксил-аминопиридина с пикрилхлоридом Текст. / О.Р. Ключников, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин, И.Ф. Фаляхов // Химия гетероцикл. соед. 2000. - № 8. - С. 1143-1144.

25. Ключников, О.Р. Образование фуроксанового цикла при взаимодействии 2,3,4,6-тетранитроанилина с гидроксиламином Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Химия гетероцикл. соед. 2003. -№1. - С. 142-143.

26. Ключников, О.Р. Синтез конденсированных нитрофуроксанов гидроксиламинным методом Текст. / О.Р. Ключников, В.И. Старовойтов, Ф.Г. Хайрутдинов, В.В. Головин // Журн. прикл. химии. 2004. - Т. 77. - №5. - С. 858-859.

27. Sheremetev, А.В. Monocyclic fiirazans and fiiroxans Text. / A.B. Sheremetev, N.N. Makhova, W. Friedrichsen // Adv. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 78. - P. 65-188.

28. Boer, J.H. Ambiphilic furoxan ring. Benzofuroxan oxidation by perecid and reaction be copper Text. / J.H. Boer, G. Huang // Pol. J. Chem. 1981. - Vol. 55. - P. 1233-1240.

29. Boer, J.H. Oxidations of nitrobenzofiiroxans Text. / J.H. Boer, G. Huang // J. Chem. Soc. Commun. Chem. Commun. 1981. - Vol. 8. - P. 365-366.

30. Boer, J.H. Oxidatations at in benzo-benzoil and nitrobenzofuroxans Text. / J.H. Boer, G. Huang // Heterocycles. 1982. - Vol. 19. - Iss. 2. - P. 285-289.

31. Пат. 2 284 998 Российская Федерация, МПК C07D271/. Способ получения бензофуразанов восстановлением бензофуроксанов Текст. /И.З. Кондюков, П.Г. Беляев, Ю.В. Карпычев, Г.Х. Хисамутдинов, С.И. Валешний, В.З. Лайшев, О.В.

32. Кроткова; Патентообладатель Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт «Кристалл»»; 10.10.2006. Бюл. № 28. 4 с.

33. Stadlbauer, W. Thermal Cyclization of 4-Azido-3-nitropyridines to Furoxanes Text. / W. Stadlbauer, W. Fiala, M. Fischer, G. Hojas // J Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37.-P. 1253-1256.

34. Rong, L.C. A 2:1 cocrystal of 2,3-bis(4-bromophenyl)quinoxaline and l,2-bis(4-bromophenyl)ethane-1,2-diol Text. / L.C. Rong, X.Y. Li, C.S. Yao, H.Y. Wang, D.Q. Shi // Acta Crystal. E. 2006. - Vol. 62. - P. ol959-ol960.

35. Pat. 2 003 042 192 World intellectual property organization, IPC C07D253/08; C07D253/10; C07D253/00. Preparation of 3-amino-l,2,4-benzotriazie dioxide Text. / A.A. Burgos ; Applicant SANOFI SYNTHELABO; 22.05.2003. 11 p.

36. Paton, R.M. 1,2,5-Oxadiazoles Text. / R.M. Paton // Sci. Synt. 2004. - Vol. 13.-P. 185-218.

37. Котовская, C.K. Фторсодержащие гетероциклы. XI. 5(6)-фтор-6(5)-Х-БФО: синтез, таутомерия и трансформации Текст. / С.К. Котовская, С.А. Романова, В.Н. Чарушин // Ж. Орг. X. 2004. - Т.40. - № 8. - С. 1214-1221.

38. Drost, P. Nitroderivate des O-dinitrosobenzols Text. / P. Drost, U. Weber // J. Liebigs Ann. Chem. 1899. - Vol. 307. - Iss.l. - P.49-69.

39. Grenn, A.G. Exixtens of Quinoid Salts of O-nitroanilins ant their comersions into Oxadiazole Oxides. Text. / A.G. Grenn, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913.-Vol. 103.-P. 2023-2029.

40. Mallory, F.B. Varimbi S.P. Furazan Oxides. III. An unusual type of aromatic substitution reaction. Text. / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J. Org. Chem.-1963.-Vol.28. -Iss. 6.-P. 1656-1662.

41. Buncel, E. Complexes as Biochemical Probes. Part 1. o-complex fopmation by 7-metoxy-4-nitrobenzofurazan Text. / E. Buncel, N. Chuaqui-Offermanns, A.R. Norris // Can. J. Chem. 1979.-Vol. 57.-P. 2512-2515.

42. Belton, J.G. N-S Oxygen migration in 2,1,2-benzoxadiazole systems Text. / J.G. Belton, A. Novel // Proc. Roy. Irich. Acad. B. 1974. - Vol.74. - P.185-192.

43. Шарнин, Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлор-4,6-динитробензофуроксана Текст. / Г.П. Шарнин, Р.И. Мухарлямов, В.В. Головин // Ж. Орг. X,- 1983.-Т. 19.-№ 11.-С. 2358-2360.

44. Спатлова, JI.В. Синтез и свойства 5,7-дизамещённых-4,6-динитробензофуроксана Текст.: дис. . к-т хим. наук: 15.00.02 / Спатлова Лидия Валентиновна. Казань, 2003. - 133 с.

45. Galkina, I.V. An unusual reaction of triphenylphosphine with dichlorodinitrobenzofuroxan Text. / I.V. Galkina, E.V. Tudriy, O.N. Kataeva, L.M.

46. Usupova, H. Luftman, V.I. Galkin // Phosphorus, sulfur and silicon, and the related elements. 2009. - V. 184. - Iss. 4. - P. 987-991.

47. Terrier, F. Meisenheimer complex: a kinetic study of water and hydroxide ion attack on 4,6-dinitrobenzofuroxan in aqueous solutions Text. / F. Terrier, F. Millot, W.P. Norris // J. Amer. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. - Iss. 19. - P. 5883-5890.

48. Terrier, F. Ranking the Reactivity of Superelectrophilic Heteroaromatics on the Electrophilicity Scale Text. / F. Terrier, S. Lakhdar, T. Boubaker, R. Goumont // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - Iss. 16. - P. 6242-6253.

49. Roger, W.R. The nucleophilic substitution reactions of 5- and 7-chlor-4,6-dinitrobenzofurozan I-oxide by aromatic amines Text. / W.R. Roger. W.P. Norris // Austral. J. Chem. 1985. - Vol. 38. - Iss. 3. - P. 435-445.

50. Vichard, D. A new feature in the chemistry of nitrobenzofuroxans: ambident reactivity in Diels-Alder condensations Text. / D. Vichard, J.C. Halle, B. Huguet, M.J. Pouet, D. Riou, F. Terrier // Chem. Commun. 1998. - Vol. 7. - P. 791-792.

51. Sebban, M. Diels-Alder trapping of an o-dinitroso intermediate in the 1-oxides-oxide interconversion of a 2,1,3-benzoxadiazole derivative Text. / M. Sebban, R. Goumont, J.C. Halle, J. Marrot, F. Terrier // Chem. Commun. 1999. - Vol. 11. - P. 10091010.

52. Kurbatov, S. 4-Nitrobenzodifuroxan: a highly reactive nitroolefin in Diels-Alder reactions Text. / S. Kurbatov, R. Goumont, S. Lakhdar, J. Marrot, F. Terrier // Tetrahedron. 2005. - Vol.61. - Iss.34. - P. 8167-8176.

53. Hasegawa, M. Photoreaction of Benzofiiroxan Text. / M. Hasegawa, T. Takabatake // J Heterocycl. Chem. 1991. - Vol.28. - P. 1079-1082.

54. Takabatake, T. Photodimerization of lH-Azepine-2,7-dione Text. / M. Hasegawa//J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 215-217.

55. Fukai, Y. Photoreaction of lH-Azepine-2,7-dione in Alkaline Solution Text. / Y. Fukai, T. Miyazawa, M. Kojoh, T. Takabatake, M. Hasegawa // J. Heterocycl. Chem. -2001.-Vol. 38.-P. 531-534.

56. Muro, C. Reactions of VC13, VC14 and TiX4 (X=C1, Br) with benzoftiroxan and its 5-methyl-, 5-chloro- and 5-methoxi-derivatives. I. Text. / C. Muro, V. Fernandez // Inorg. Chim. Acta. 1987. - Vol. 134. - Iss. 2. - P. 215-219.

57. Muro, C. Reactions of Cr02Cl2, FeCl2, FeCl3, CoCl2, MoCl5 and A1C13 with benzofuroxan. II. Text. / C. Muro, V. Fernandez // Inorg. Chim. Acta. 1987. - Vol. 134. -Iss. 2.-P. 221-219.

58. Cerecetto, H. Pharmacological Properties of Furoxans and Benzofuroxans: Recent Developments Text. / H. Cerecetto, W. Porcal // Mini-Rev. Med. Chem. 2005. -Vol. 5.-P. 57-71.

59. Cerecetto, H. 1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds as Potential Antitrypanosomal Drugs: Structure-Activity Relationships Text. / H. Cerecetto,

60. R. Di Maio, M. Gonzalez, M. Risso, P. Saenz, G. Seoane, A. Denicola, G. Peluffo, C. Quijano, C. Olea-Azar // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42. - Iss. 11. - P. 1941-1950.

61. Hansch, C. Strategy in drug design. Cluster anlysis as an aid in the selection of substituents Text. / C. Hansch, S.H. Unger, A.B. Forsythe // J. Med. Chem. 1973. - Vol. 16.-Iss. 11.-P. 1217-1222.

62. Cazzulo, J.J. Proteinases of Trypanosoma Cruzi: Potential Targets for the Chemotherapy of Chagas Disease Text. / J.J. Cazzulo // Curr. Top. Med. Chem. 2002. -Vol. 2.-Iss. 1261-1271.

63. Du, X. Aryl ureas represent a new class of antitrypanosomal agents Text. / X. Du, E. Hansell, J.C. Engel, C.R. Caffrey, F.E. Cohen, J.H. Mc Kerrow // Chem. Biol. -2000. Vol. 7. - Iss. 9. - P. 733-742.

64. Jorge, S.D. Design, synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studiesof novel benzofuroxan derivatives against Staphylococcus aureus Text. / S.D Jorge,

65. A. Masunari, C.O. Rangel-Yagui, K.F.M. Pasqualotoa, L.C. Tavares // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 3028-3036.

66. Stamler, J.S. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms Text. / J.S. Stamler, D.J. Singel, J. Loscalzo // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 1898-1902.

67. Schonafinger, K. Heterocyclic NO prodrugs Text. / K. Schonafinger // Farmaco. 1999. - Vol. 54. - Iss. 5. - P. 316-320.

68. Wang, P.G. Nitric Oxide Donors: Chemical Activities and Biological Applications Text. / P.G. Wang, M. Xian, X. Tang, X. Wu, Z. Wen, T. Cai, A.J. Janczuk // Chem. Rev.-2002.-Vol. 102.-Iss. 4.-P. 1091-1134.

69. Ghosh, P.B. Furazanobenzofuroxan, furazanobenzothiadiazole, and their N-oxides. New class of vasodilator drugs Text. / P.B. Ghosh, B.J. Everitt // J. Med. Chem. -1974. Vol.17. - Iss. 2. - P. 203-206.

70. Ghosh, P. Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties Text. / P. Ghosh, B. Ternai, M. Whitehouse // Med. Res. Rev. 1981. - Vol. 1. -Iss. 2.-P. 159-187.

71. Medana, C. NO Donor and Biological Properties of Different Benzofuroxans Text. / C. Medana, A. Di Stilo, S. Visentin, R. Fruttero, A.Gasco, D. Ghigo, A. Bosia // Pharm. Res. 1999. - Vol. 16. - Iss. 16. - P. 956-960.

72. Граник, В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота Текст. / В.Г. Граник, М.Э. Каминка, Н.Б. Григорьев, И.С. Северина, М.А. Калинкина,

73. B.А. Макаров, В.И. Левина // Хим.-фарм. журнал. 2002. -№ 10. - С. 7-12.

74. Pat. 188 020 India, IPC A61K31/4245; C07D271/12; C07D413/12; A61K31/4245; C07D271/00; C07D413/00. Process for preparation of novel benzofuroxan derivatives Text. / A.S. Narayanan; Applicant TORRENT PHARMACEUTICALS LTD; 08.10.2002.

75. Pat. 2 005 070 006 World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/04; A61K31/04. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use Text. / J.L. Ellis; Applicant NITROMED INC; 04.08.2005. 84 p.

76. Pat. 2 007 016 677. World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/5377; A61K31/5375. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use Text. / J.L. Ellis, D.S. Garvey; Applicant NITROMED INC; 02.08.2007.-79 p.

77. Pat. 2 003 053 439 World Intellectual Property Organisation, IPC A61K31/4245; A61P9/10; A61K31/4245; A61P9/00. Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents Text. / A. Sankaranarayanan; Applicant A. Sankaranarayanan. 03.07.2003;-43 p.

78. Hof, R.P. Isrodipine Text. / R.P. Hof, A. Vogel // Drugs Future. 1988. - Vol. 10.-Iss. 9.-P. 746-747.

79. Gasco, A.M. Synthesis and Cardiovascular Properties of Furazanyl-1,4-Dihydropyridines and of Furoxanyl Analogues Text. / A.M. Gasco, R. Fruttero, G.Sorba, A. Gasco, R. Budriesi; A. Chiarini // Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1992, - Vol. 42. - P. 921-925.

80. Cena, C. Studies on Agents with Mixed NO-Dependent and Calcium Channel Antagonistic Vasodilating Activities Text. / S. Visentin, A. Di Stilo, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco//Pharm. Res.-2001.-Vol. 18.-Iss. 2.-P. 157-165.

81. Boschi, D. Searching for Balanced Hybrid NO-Donor 1,4-Dihydropyridines with Basic Properties Text. / D. Boschi, G. Caron, S. Visentin, A. Di Stilo, B. Rolando, R. Fruttero, A. Gasco // Pharm. Res. 2001. - Vol. 18. - Iss. 7. - P. 987-991.

82. Ermondi, G. Structural investigationof Ca antagonists benzofurazanyl and benzofuroxanyl-1,4-dihydropyridines Text. / G. Ermondi, S. Visentin, D. Boschi, R. Fruttero, A. Gasco // J. Mol. Struct. 2000. - Vol. 523. - Iss. 1-3. - P. 149-162.

83. Pat. 2 005 075 806 Japan, IPC A61K31/4245; A61P11/00; A61P11/06; A61P43/00; C07D271/12; A61K31/4245; A61P11/00; A61P43/00; C07D271/00.

84. Hemroxygenaze-introdusing or introduction-promoting agent Text. / H. Tetsuya, H. Masato, K. Ryuichi; Applicant KYORIN SEIYAKU KK; 24.03.2005. 10 p.

85. Pat. 52 007 055 Japan, IPC B23K1/00; F28D9/00; F28F3/08; B23K1/00; F28D9/00; F28F3/08. Method of producing laminate for heat exchanger Text. / R. Iwamoto, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchi; Applicant MITSUBISHI ALUMINIUM; 19.01.1977. 3 p.

86. Pat. 5 773 454 United States of America, IPC A01N43/82; A01N43/72. Benzofuroxan derivatives for use as insect feeding deterrents Text. / D.E. Gibbs; Applicant ROCKHURST UNIVERSITY; 30.06.1998. -4 p.

87. Medana, C. Nitroanilines are the reduction products of benzofuroxan system by oxyhemoglobin (Hb022+) Text. / C. Medana, S. Visentin, G. Grosa, R. Fruttero, A. Gasco // Farmaco.-2001.-Vol. 56.-Iss. 10.-P.799-802.

88. Macphee, D.G. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurazans and furoxans Text. / D.G. Macphee, G.P. Robert, B. Ternai, P. Ghosh, R. Stephens // Chem. Biol. Interact. 1977. -Vol. 19.-Iss. l.-P. 77-90.

89. Voogd, C.E. The mutagenic action of quindoxin, carbadox, olaquindox and some other N-oxides on bacteria and yeast Text. / C.E. Voogd, J.J. van der Stel, J.J.J.A.A. Jacobs // Mutat. Res. 1980. - Vol. 78. - Iss. 3. - P. 233-242.

90. Ames, B.N. McCann J., Yamasaki E. Methods for detecting carcinogens and mutagens with the Salmonella/mammalian-microsome mutagenicity Text. // Mutat. Res. -1975.-Vol. 31.-P. 347-364.

91. Graves, D.F. Benzofuroxans as rubber additives. Text. / Graves, D.F. // Rubber Chem. Technol. 1993. - Vol. 66. -P. 61-72.

92. Ключников, О.P. Кинетика и механизм вулканизации бензофуроксанами композиционных систем на основе непредельных каучуков Текст. / О.Р. Ключников, Р.Я. Дебердеев, А.А. Берлин // Докл. Акад. Наук. 2005. - Т. 400. - № 4. - С. 491-493.

93. Pat. 2 002 143 189 United States of America, IPC G06T15/00; G06T15/00. Apparatus and method for accessing vertex data Text. / C. Sonti; Applicant LU CHUNG-YEN; SILICON INTEGRATED SYSTEMS CORP; 19.06.2003. 16 p.

94. Пепекин, В.И. Теплоты взрывчатого разложения смесей, содержащих алюминий и энергетические вещества Текст. / Хим. Физика. 2001. - Т. 20. - № 11.— С. 78-80.

95. Sikder, А.К. Synthesis, characterization and explosive properties of benzofuroxans Text. / A.K. Sikder, N. Sikder // Indian J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 11.-Iss. 2.-P. 149-154.

96. Zhang, C. Computational investigation of the detonation properties of furazans and furoxans Text. / C. Zhang // THEOCHEM. 2006. - Vol. 765. - Iss. 1-3. - P. 77-83.

97. Hong, W. Study on the Energy Characteristic of Propellant Containing Dinitroazofuroxan Text. / W. Hong, D. Tian, J. Liu, F. Wang // Guti. Huojian. Jishu. -2001.-Vol. 24.-P. 41-47.

98. Shinde, P.D. Some Transition Metal Salts of 4,6-Dinitrobenzofuroxan: Synthesis, Characterization and Evaluation of Their Properties Text. / P.D. Shinde, R.B. Salunke, J.P. Agrawal // Propellants Explos. Pyrotech. 2003. - Vol. 28. - Iss. 2. - P.77-82.

99. Bezborodov, V.S. Synthesis of liquid-crystal 3,4-disubstituted furoxanes. Text. / V.S. Bezborodov, M.M. Kauhanka, V.I. Lapanik // Vestsi Nats. Akad. Navuk Belarusi, Ser. Khim. Navuk. 2004. - № 3. - P. 61-64.

100. Касымова, Э.М. 4,6-Динитробензофуроксаны, содержащие аминоацетальные фрагменты Текст. / Э.М. Касымова, Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // ЖОХ. 2007. - Т. 77. - № 7. - С. 1229-1230.

101. Чугунова, Е.А. Взаимодействие дихлорнитробеизофуроксанов с аминами и их производными Текст. / Е.А. Чугунова, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, Д.Б. Криволапое, Л.М. Юсупова, М.А. Пудовик // ЖОХ. 2009. - Т. 79. -№ 10. - С. 17131717.

102. Merouani, Н. Reactions de nitrobenzofurazanes avec des phenols para substitutes. Etude cinetique et mecanisme Text. / H. Merouani, M. Mokhtari, N. Ouddai // C. R. Chimie. 2009. - V. 12. - P. 816-823.

103. Kalchenko, V. Calixarenes for drug design Text. / V. Kalchenko, V. Kukhar, S. Kosterin // Science and Innovation. 2007. - Spec. - Iss. - P. 22.

104. Фонштейн, Л.М. Тест-система оценки мутагенной активности загрязнителей среды на Salmonella Текст. / Л.М. Фонштейн, Л.М.Калинина, Т.Н. Полухина, С.К.Абилев, А.А. Шапиро // М., Методические указания, 1977. - 52 с.

105. Timares, L. DNA Damage, Apoptosis and Langerhans cells Activators of UV-induced Immune Tolerance Text. / L. Timares, S.K. Katiyar, C.A Elmets // Photochem. Photobiol. - 2008. - V. 84. - Iss. 2. - P. 422-436.

106. Pfeifer, G.P. Mutations induced by ultraviolet light / G.P. Pfeifer, Y.H. You, A. Besaratinia Text.//Mutat. Res.-2005.-V. 571.-Iss. 1-2.-P. 19-31.

107. Runger, T.M. Processing of directly and indirectly ultraviolet-induced DNA damage in human cells Text. / T.M. Runger, В. Ере , K. Moller // Recent Results Cancer Res.- 1995.-V. 139.-P. 31-42.

108. Cadet, J. Effects of UV and visible radiation on DNA-final base damage Text. / J. Cadet, M. Berger, T. Douki, B. Morin, S. Raoul, J.L. Ravanat, S. Spinelli // Biol Chem. -1997. V. 378. - Iss. 11. - P. 1275-1286.

109. Zavilgelsky, G.B. Action of 1,1-dimethylhydrazine on bacterial cells is determined by hydrogen peroxide Text. / G.B. Zavilgelsky, V.Y. Kotova, I.V. Manukhov // Mutat Res.-2007.-V. 634.-Iss 1-2.-P. 172-176.

110. Sheldrick, G.M. Program for empirical X-ray absorption correction Text. / G.M. Sheldrick // SADABS. Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA 1997.

111. Altomare, А. £-map improvement in direct procedures Text. / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sec. A, 1991, - Vol. 47, Iss. 6, P. 744-748.

112. Sheldrick, G.M. SHELX-97. Programs for crystal structure analysis Text. / G.M. Sheldrick// Germany: University of Gottingen. 1997. -V. 1, 2.

113. L Farrugia, L.J, WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data Text. / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallograph. 1999. - Vol. 32. - P. 837 - 838.

114. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31 A, Bruker Advansed X-ray Solutions, BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

115. Вайсбергер, А. Органические растворители Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тунис // М. ИЛ., 1959. 518 с.

116. Ведьмина, Е.А. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней Текст. / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер // М., Медицина, 1964., Т. 1. С. 670-675.

117. Милованова, С.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст. / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева // 2-е изд., М., Медицина, 1971. С. 318-321.

118. Лакин, Г.Ф. Биометрия. Текст. / Г.Ф. Лакин // М., Высшая школа, 1990. -352 с.