Реакции замещения и присоединения производных нитробензофуроксанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4846071

На праваХьфукяписи

Татаров Артём Вячеславович

Реакции замещения и присоединения производных нитробензофуроксанов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 МАЙ 2011

Ростов-на-Дону - 2011

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет».

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Курбатов Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, главный научный сотрудник Душенко Галина Анатольевна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Кощиенко Юрий Владимирович

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук

Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН).

Защита состоится «26» мая 2011 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, Научно-исследовательский институт физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан «25» апреля 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование механизмов формирования новых углерод-углеродных связей и разработка на этой основе методов синтеза неизвестных ранее карбо- и гетероциклических соединений является одной из центральных задач органической химии. Перспективным подходом к ее решению может быть применение ароматических электрофилов, которые способны вступать в реакции замещения, присоединения и циклоприсоединения с нейтральными С-нуклеофилами. Понятие ароматический электрофил получило качественно иное измерение с открытием исключительной реакционной способности Юл-электронных гетероциклов типа 4,6-диннтробензоксадиазол-1-оксида 1 (динитробензофуроксана), образующего анионные с-комплексы в Ю10 раз термодинамически более стабильные, чем аналогичные структуры на основе 1,3,5-тринитробензола.

о

NOj

ЭЫВР

Рисунок 1.4,6-Динитробензоксадиазол-1-оксид Недавнее количественное определение реакционной способности динитробензофуроксана с помощью универсальной шкалы электрофильности X. Майра1 показало, что эта нейтральная молекула является гораздо более сильным электрофилом, чем катионы 2,4-динитрофенилдиазония или тропилия. Данное обстоятельство и обусловливает термин «суперэлектрофил» по отношению к 1ЖВР.2'3 Одним из факторов, ответственных за высокую реакционную способность динитробензофуроксана, является аномально низкая ароматичность шестичленного карбоцикла. В связи с этим, кратные связи молекулы могут быть вовлечены в реакции циклоприсоединения типа Дильса-Альдера как с нормальными, так и с обращенными электронными требованиями. Разнообразная и не до конца изученная реакционная способность суперэлектрофилов, их широкое применение для исследования биологических объектов, процессов биотрансформации и синтеза физиологически активных веществ4 вызвали бурный рост числа

' Мауг II., Kempf В., Ofial A.R. п-Nucleophilicity in carbon-carbon bond-forming reactions. И Accounts of Chemical Research, 2003, Vol. 36, P. 66-77.

2 Хмельницкий Л.И., Новиков C.C., Годовикова Т.Н. Химия фуроксанов. Реакции и применение. Наука: Москва, 1996, С. 383.

3 Buncel Е., Terrier F. Assessing the superelectrophilic dimension through c-complexation, SNAr and Diels-Alder reactivity. // Organic & Biomolecular Chemistry, 2010, Vol. 8, P. 2285-2308.

4 Cerecetto H., Porcal W. Pharmacological properties of furoxans and benzofuroxans: recent developments. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2005, P. 57-71.

публикаций по химии нитробензоксадиазолов.5 Таким образом, изучение процессов, лежащих на стыке ароматического нуклеофильного замещения, циклоприсоединения и сг-комплексообразования, будет способствовать как накоплению фундаментальных знаний, так и прогрессу в прикладных областях химии гетероциклических соединений.

Цели работы. Основными целями работы являлись: 1) синтез новых структур с внутримолекулярным переносом заряда путем взаимодействия гетероароматических суперэлектрофилов с нейтральными С-нуклеофилами; 2) исследование механизмов нуклеофильного замещения, присоединения и рециклизации производных нитробензоксадиазолов; 3) экспериментальное и теоретическое изучение механизмов реакций полярного [2+4]-циклоприсоединения к нитробензодифуроксану.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые установлено, что результат реакции индолизинов с хлорзамещенными ароматическими суперэлектрофилами управляется наличием или отсутствием N-оксидного атома кислорода в оксадиазольном фрагменте. Взаимодействие индолизинов с динитрохлорбензоксадиазолом (типа SNAr-SEAr) приводит к диарилам с внутримолекулярным переносом заряда через систему сопряженных связей. В то же время, при обработке индолизинов динитрохлорбензоксадиазол-1-оксидом образуются биполярные спироциклические а-комплексы, спироузел которых впервые включает три атома углерода. Обнаружена и исследована ранее не известная рециклизация индолизинового цикла в хинолизиновый.

Установлено и доказано методом ЯМР-спектроскопии и DFT-расчетами уровня B3LYP/6-31G(d), что [2+4]-присоединение типа Дильса-Альдера циклопентадиена к активированной двойной связи нитроалкенового фрагмента 4-нитробензодифуроксана протекает в две стадии. Первоначально циклопентадиен реагирует как алкен с образованием [4+2]-циклоаддукта, который затем претерпевает внутримолекулярную перегруппировку типа Кляйзена и, таким образом, трансформируется в стабильный продукт эндо [2+4]-циклоприсоединения.

Впервые выявлен ионный механизм реакции Дильса-Альдера между 1-метокси-3-триметилсилоксибутадиеном-1,3 («диеном Данишефского») и 4-нитробензодифуроксаном. Методами квантовой химии и ЯМР-спектроскопии установлено образование цвиттерионного интермедиата способного к замыканию в диастереомерные циклоаддукты. Процесс протекает в две стадии с низкими активационными барьерами и является самым быстрым из всех рассмотренных до сих пор как экспериментально, так и теоретически для бензофуроксановых электрофилов.

Препаративно выделены и охарактеризованы методами 'Н, 13С, COSY и HETCOR ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа соединения, отражающие важнейшие пути

5 В базе данных информационного ресурса Кеахуь за последние 10 лет содержится более 1200 публикаций посвященных нитробензофуроксанам.

взаимодействия ароматических суперэлектрофилов с С-нуклеофилами: биполярные спироциклические о-комплексы, диарилы с внутримолекулярным переносом заряда через систему сопряженных связей, солевые структуры, продукты реакций циклоприсоединения с нормальными и обращенными электронными требованиями (НЭТ и ОЭТ).

Исследованные реакции и разработанные методы синтеза могут служить основой для создания веществ с практически полезными характеристиками, например, материалов с нелинейно-оптическими свойствами или лекарственных веществ - экзогенных источников монооксида азота.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV-ой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), I-ой Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН (Ростов-на-Дону, 2005), 1Х-ой Научной школе-конференции по органической химии (Звенигород, 2006), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), 5-th International conference on organic chemistry for young scientists «Universities contribution in the organic chemistry progress» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009).

По материалам работы опубликованы 4 статьи в центральной отечественной и зарубежной печати и 11 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава посвящена обзору основных методов синтеза и реакциям электрофильного ароматического замещения индолизиновой гетероароматической системы. Во второй главе обсуждаются результаты исследований автора. Третья глава представляет собой экспериментальную часть. Объем работы - 149 страниц, включая 11 таблиц и 39 рисунков.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проект 07-03-92173-НЦНИ_а), Министерства Образования и Науки Российской Федерации (проект АВЦП РНП ВШ 3.7.11) и Президента Российской Федерации (проект НШ-3233.2010.3).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие суперэлектрофильных нитробензоксадиазолов с нейтральными С-нуклеофилами

Недавно было установлено, что реакционная способность нитробензоксадиазолов выходит далеко за рамки процессов а-комплексообразования с 0-, Ы-, 8-нуклеофилами и распространяется на реакции нуклеофильного ароматического замещения даже со слабыми нейтральными С-нуклеофилами. Хлорзамещенные 4,6-динитробензофуроксан 2 и 4,6-динитробензофуразан 3 способны в мягких условиях вступать в 8мАг-реакции с нейтральными карбо- и гетероциклами такими, как Л-метилиндол, азулен и 1,2,5-триметилпиррол.6 В образующихся структурах, например 4Ъ и 4К, происходит значительный внутримолекулярный перенос электронной плотности между п-системой гетероароматической донорной и тс-системой нитробензоксадиазольной акцепторной частями молекулы.

2 з у= N 4г 42

оывг-сч омвг-а у=и+-о- 4Р 4Г

Рисунок 2. Хлорзамещенные суперэлектрофилы и продукты их взаимодействия с А'-метилиндолом 4Ъ и 4Р 1.1 Реакции и DNBF-C1 с индолизинами

Успешное применение 1ЖВ7.-С1 и ОИВР-С! для формирования новых углерод-углеродных связей и синтеза сопряженных структур с внутримолекулярным переносом заряда наметило направление дальнейшего развития этого метода и переход к более активным С-нуклеофилам, а именно, индолизинам 5а-Г - изомерным индолу гетероароматическим системам. Исходные индолизины были нами синтезированы по реакции А.Е. Чичибабина. При обработке 0^'В7-С1 одним эквивалентом каждого из индолизинов в растворе С0С13 с выходами близкими к количественным были получены глубоко окрашенные сине-зеленые кристаллы бг^-!1.

6 Kurbatov S.V., Rodriguez-Dafonte P.t Goumont R., Terrier F. Superelectrophilic heterocycles: facile SNAr-SeAr coupling involving very weak carbon nucleophiles. // Chemical Commimicalions, 2003, P. 2150-2151.

2 5аЛ бг,а-[ 6Г,а-Т

где а: Я=Ме, Ь-Г Я=-(Л' Л—X Ь: Х=Н, с: Х=Ме, (I: Х=ОМе, е: Х=Вг, С Х=ЫО,

Схема 1. Получение диарильных продуктов на основе индолизинов 5а-Г и

Бшг-а

Особо следует отметить тот факт, что соединениям типа 6Z свойственно интенсивное видимое поглощение в области высоких длин волн (>.тах = 780 нм для 6Те в хлороформе). Это свидетельствует о переносе заряда внутри молекулы от донорного индолизинового фрагмента к акцепторному 4,6-динитробензофуразановому, и, следовательно, о значительном вкладе резонансных структур в

стабилизацию диарилов 6Х,а-Г Кроме того, смещение электронной плотности в сторону ГЖВг-фрагмспта подтверждается значительным слабопольным сдвигом как сигналов Н! и С! пиррольного фрагмента, так и

Схема 2. Получение биполярных спиро-а-комплексов на основе

индолизинов 5а-Г и ОЫВР-С1 При всей внешней схожести структур Г)Ы132-С1 и ЭМИР-С!, продукт реакции 2-(4'-бромфенил)индолизина 5е с динитрохлорбензофуроксаном 3 (предположительно типа 6Р) сильно отличался по физико-химическим свойствам и спектральным характеристикам от диарила 6/с. Следует отметить, что продуктам взаимодействия любого из индолизинов 5а-Г с БЫВР-С1 присущи следующие основные отличия от соединений типа <лЪ\ а) большие слабопольные сдвиги протонов индолизинового фрагмента в 'н ЯМР спектрах; б) низкая растворимость во многих органических растворителях; в) иной характер окраски кристаллов; г) очень низкая

хроматографнческая подвижность; д) бурное разложение с газовыделением при плавлении. Наши попытки найти причину столь разительного изменения в свойствах при введении в структуру вещества всего лишь одного М-оксидного атома кислорода оказались успешными лишь после получения данных рентгеноструктурного анализа продукта

В молекулах спироциклических а-комплексов типа 7F отсутствует N-оксидный атом кислорода и одновременно появляется карбонильная группа. Кроме того, происходит скелетная перестройка индолизиновой части, приводящая, в конечном счете, к расширению пиррольного пятичленного цикла и формированию биполярного спиро-сг-комплекса. В диариле 6Ze обращает на себя внимание уменьшенная длина связи С3-С7" (1.427 Â), свидетельствующая о существовании сопряжения между индолизиновым и динитробензофуразановым фрагментами.

1.2 Механизм SEAr-SNAr Взаимодействие индолизинов с DNBF-C1 не останавливается на стадии формирования диарильного производного 6F, а самопроизвольно приводит к бетаину хинолизиния - биполярному спироциклическому ст-комплексу 7F. Соединения 7F,a-f имеют характерные полосы поглощения в УФ-спектрах, обусловленные присутствием анионного циклогексадиенильного фрагмента и свойственные большинству изученным ранее DNBF и DNBZ а-аддуктам (A,max ~ 470-480 нм). Наиболее информативными характеристиками спектров 'Н и 13С ЯМР структур типа 7F являются химические сдвиги углеродов карбонильной группы (5С3 = 185 м.д.) и Бр'-гибридизованного спироцентра (5С7" ~ 71 м.д.), а также

7 Рентгеноструктурный анализ выполнен в ЦРСИ ИНЭОС им. A.H. Несмеянова РАН.

слабопольный сдвиг протона Нь отражающий его значительное дезэкранирование (Рисунок 4).

6.S 6.0

Chemical Shift (ppm)

jLЛ

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5

Chemical Shift (ppm)

H,.

H5 V' Hg

LJlJ

?

JL

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0

Chemical Shift (ppm)

Рисунок 4. ]H ЯМР спектры 2-(4'-бромфенил)индолизина 5e и продуктов его взаимодействия с DNBZ-C1 и DNBF-C1, соответственно 6Ze и 7Fe, растворитель (CD3)2SO Основываясь на полученных нами данных, а также на ранее проведенных кинетических исследованиях,6 можно сделать вывод, что

наиболее вероятно реакция протекает по 8ЕАг-8кАг механизму, изображенному на Схеме 3. Первоначально образуется »комплекс типа Мейзенгеймера-Уэланда 8, что является скорость-лимитирующей стадией всего превращения, за которым следует быстрая реароматизация гетарениевого фрагмента с формированием анионного ст-комплекса мейзенгеймеровского типа 9. Элиминирование аниона хлора - хорошей уходящей группы - от аддукта 9 приводит к продуктам замещения и

6Р,а-Г Диарилы типа 6Z являются стабильными продуктами реакции, а субстраты типа 6Г (на основе динитробензофуроксана) быстро рециклизуются в биполярные спиро-ст-комплексы типа 7Г. Путем низкотемпературного мониторинга хода реакции непосредственно после смешивания реагентов в ампуле ЯМР-спектрометра, были зарегистрированы спектры *Н ЯМР, позволившие охарактеризовать 6Гс и 6Ре как короткоживущие интермедиаты в случае взаимодействия индолизинов 5с и 5е с ОЫВР-С1.

Схема 3. Механизм образования диарильных продуктов на основе индолизинов 5а-Г и суперэлектрофильных 0№52-С1 и БШР-С1

1.3 DNBF перегруппировка Разделение зарядов, очевидно, является ключевым обстоятельством, стимулирующим перегруппировку 6Р,а-Г в спироциклы 7Р,а-Г Как показано на Схеме 4, перенос электронной плотности обусловливает формирование положительно заряженной индолизиниевой части. В результате происходит нуклеофильная атака отрицательно заряженным

атомом кислорода М-оксидной группы высоко электронодефицитного положения С3. Результатом этого является формирование пятичленного оксазолыюго цикла (структура типа ЮР), который претерпевает разрыв связей N["-01" и по-видимому, в результате согласованного

процесса, с образованием 7-замещенного-4,6-динитробензофуразана 11 Р. На последнем этапе происходит внутримолекулярная нуклеофильная атака пиридинового атома азота 11Г в высокоэлектрофильное положение С7-, что в итоге приводит к устойчивым биполярным спироциклам 7Р,а-Г

Схема 4. Механизм рециклизации диарилов 6Р,а-Г в спиро-а-комплексы 7Р,а-Г

1.4 Реакции и В№ВР-С1 с днгидропирролонзохинолинамн

Важным результатом описанных выше реакций индолизинов с [ЖВР-С1 является то, что формирование спироциклических сг-комплексов 7Р,а-Г фактически происходит в результате расширения пиррольного фрагмента молекулы. С целью выявления возможности распространения этих превращений на пиррольный цикл, не входящий в состав индолизиновой гетероциклической системы, нами был синтезирован по методу А.Е. Чичибабина с изменениями Ч. Касагранде (С. Casagrande) ряд 2-замещенных-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов 12а-Г, которые вследствие разрыва цепи сопряжения могут рассматриваться как производные не индолизина, а пиррола.

ОМе

где а: Я=Ме,

X Ь: Х=Н, с: Х=Ме, <1: Х=ОМе, с: Х=Вг, Г Х=Ш,

Схема 5. Получение диарильных продуктов на основе дигидроиндолизинов 12я-( и ОЫВ2-С1 Рассмотренные выше различия в физико-химических и спектральных свойствах, которые характерны для индолизиновых производных типа 6Z и IV, в полной мере присущи также продуктам взаимодействия ГЖВЕ-С1 и ОЫВР-С1 с пирролоизохинолинами 12л-{. При этом соединениям 13Х,я-{ как и продуктам свойственна хорошая растворимость, высокая

хроматографическая подвижность и сине-зеленая окраска образующихся растворов. Напротив, аддукты 14Г,а-Г как и биполярные спироциклические с-комплексы имеют резко отличающиеся характеристики: а)

ббльшие слабопольные сдвиги протонов донорного фрагмента в 'Н ЯМР спектрах по сравнению с диарильными производными 13г,а-Г; б) чрезвычайно низкую растворимость во многих органических растворителях включая (С03)250; в) красно-коричневую окраску кристаллов; г) отсутствие хроматографической подвижности; д) бурное разложение с газовыделением при плавлении.

ОМе

где а: Я=Ме, Ь-Г Я=

X Ь: Х=Н, с: Х=Ме, е1: Х=ОМе, е: Х=Вг, Г Х=КО,

Схема 6. Получение биполярных спиро-а-комплексов на основе дигидроиндолизинов \2a-f и ОИВР-С!

К особенностям спектров С ЯМР спиро-о-комплексов 14Р,а-Г следует отнести химические сдвиги атомов углерода карбонильной группы (8С3 = 190 м.д.) и зр3-гибридизованного спироцентра (5С7- = 71 м.д.), что прямо указывает на перестройку пирролыюго фрагмента в оксодигидропиридиниевый. В спектрах 'Н ЯМР характерной чертой структур типа 14Г является значительное дезэкранирование протонов в положениях Н8 и Нц диметоксифенильного фрагмента. Для соединений 13г,а-Г необходимо отметить существование сильного внутримолекулярного переноса заряда, отражаемого значительным сдвигом сигналов Н1 и С1 в область слабого поля. Таким образом, пирролоизохинолины 12а-Г ведут себя аналогично индолизинам 5а-Г реагируя с БКВЕ-С! и ЭКВР-С! с образованием продуктов нуклеофильного ароматического замещения 13Х,а-{ и спироциклов 14Р,а-Г соответственно. Результаты эксперимента находятся в соответствии с данными квангово-химических расчетов в базисе ВЗЬУР/6-ЗШ(<1). На Рисунке 5 показаны структуры, отвечающие энергетическим минимумам на поверхности потенциальном энергии.

/

13ге

Торсионный угол С2-Сз-С7»-Сб" 46.5° Перенос заряда 0.275ё

14Ре

Спироциклическая структура Перенос заряда 0.715ё

Рисунок 5. Основные результаты квантово-химических расчетов в базисе ВЗЬУР/б-З Ю(с1) производных дигидропирроло[2,1-а]изохинолина 1.5 Реакции Б1ЧВХ-С1 и 01\'ВГ-С1 с азаиндолизинами С целью выявления структурных факторов, управляющих протеканием обнаруженной рециклизации, модифицирование я-донорной гетероароматической системы было продолжено путем введения в ее скелет дополнительного гетероатома. Для этого нами был синтезирован ряд 2-замещенных-8-метил-7-азаиндолизинов 15а-е по методу А.Е.

Чичибабина из 2,3-диметилпиразина. Следует отметить, что 7-азаиндолизины потенциально способны выступать в реакциях с электрофилами в качестве как 14-, так и С-нуклеофилов. Обработка каждого из 7-азаиндолизинов 15а-е одним эквивалентом ОЫВ2-С1 или ВЫВР-С1 в растворе хлороформа приводит к образованию желто-зеленых кристаллов с очень высокими выходами. Поскольку в отличие от производных индолизинов 6Х,а-( и их дигидроаналогов в спектрах

'Н ЯМР не исчезает характерный сигнал протона в положении С3 пиррольного цикла, следует признать, что синтезированные структуры представляют собой соли 16Х и 16Р. Строение продуктов типа 16 также согласуется с данными элементного анализа. Кроме того, полученные соединения не отличаются характерной для продуктов С-арилирования глубокой сине-зеленой окраской.

я

о,ы

гдеа-е:К:

1-85% 1бг,а-е

71-85% У=Ы+-0" 16Р,а-е

X а: Х=Н,Ь: Х=Ме,с: ХЮМеД Х=Вг,е: Х=ЫО,

Схема 7. Образование 7-азаиндолизиниевых солей типа 16 1.6 вкАг-реакции БКВг-С1 и DNBF-C1 с хроменоиндолизиноном

С целью увеличения возможности я-избыточного фрагмента к делокализации положительного заряда нами был осуществлен синтез 3-метокси-12Я-хромено[3,2-6]индолизин-12-она 17 с использованием метода Байлиса-Хиллмана (ВауПз-НШтап). Наиболее вероятным центром для электрофильной атаки в индолизине 17 является положение С1ь для которого вычисленное значение локального индекса нуклеофильности максимально (о>1 = 0.337). Взаимодействие ОЫВ2-С1 и !)ЫВР-С1 с эквивалентным количеством хромено[3,2-6]индолизинона 17 в результате реакции БкАг-ЗнАг приводит к образованию глубоко окрашенных сине-зеленых кристаллов продуктов 18Z и 18Г с высокими выходами.

0,И

ОМе

У=№-0" 3

т

18Р

Схема 8. Образование диарилов с внутримолекулярным переносом заряда 18г и 18К на основе хроменоиндолизинона 17 Соединениям 18Z и 18Р свойственно интенсивное видимое поглощение в области высоких длин волн (>.тах = 667 нм при е = 9800 л-моль''-см"' для 18Р и = 643 нм при е = 10400 л-моль'-см"1 для 18Х в ацетоне). Эти спектральные данные указывают на существование внутримолекулярного переноса заряда. Об этом также свидетельствует значительный слабопольный сдвиг в спектрах 'Н ЯМР совокупности сигналов ароматических протонов пиридинового кольца индолизинового фрагмента, характерный и для структур типа 6Z.

м ^

ГТ)

УГ?Т^

18г

Торсионный угол Сп-Си-Сг-Ср 47.5 ----------- }—

Перенос заряда 0.205 Перенос заряда 0.21ё

Рисунок 6. Геометрия продуктов 18Z и 18Р, вычисленная методом на основе теории функционала плотности ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1)

18Е

Торсионный угол С17-С1ГС7-Сб' 53° Перенос заряда 0.21ё

Необходимо отметить одну важную особенность строения полученных продуктов 18г и 18Р. Хотя опубликованные данные свидетельствуют о большей электрофильности БЫВК по сравнению с 1ЖВ2, наблюдаемые нами коэффициенты экстинкции выше именно у ОНВ7-производного 18г. Причина этого явления, по-видимому, заключается в том, что И-оксидный атом кислорода 2,1,3-бензоксадиазольного фрагмента существенно препятствует компланарному расположению донорного и акцепторного фрагментов молекулы друг относительно друга и, как следствие, эффективному переносу заряда. На Рисунке 6 приведены структуры продуктов типа 18, геометрия оптимизирована методом ВЗЬУР/6-ЗЮ((1).

1.7 вцАг-реакции и Б^Р-О с пирролохинолином

Еще одной исследованной нами гетероциклической системой, обладающей потенциалом для эффективной делокализации положительного заряда, является молекула 2-метил-1Я-пирроло[3,2-й]хинолина 19, в которой присутствуют одновременно пиррольный и пиридиновый циклы. Пирролохинолин 19 способен выступать в реакциях с электронодефицитными соединениями в качестве как 1М-, так и С-нуклеофила, подвергаясь атаке по пиридиновому атому азота, либо по незамещенному углеродному атому С3 пирролъного фрагмента. Взаимодействие каждого из суперэлектрофильных 1ЖВ7-С1 и 1ЖВР-С1 с эквивалентным количеством пирроло[3,2-/г]хинолина 19 осуществлялось в растворе диметилформамида при рН = 5. При этом были получены ярко-желтые кристаллы солей 2Ш, и 20Р. В спектрах продуктов реакции сохраняется сигнал протона в положении С3, а сигнал Н8 претерпевает значительный слабопольный сдвиг, свидетельствующий о кватернизации атома азота N9. На основании этого, а также данных элементного анализа, можно заключить, что реакция протекает селективно по пиридиновому атому азота.

Схема 9. Образование пирролохинолиниевых солей типа 20 1.8 Б^Аг-реакции Б№г-С1 и БМВР-О с юлолидином Мы исследовали взаимодействие БМ^-С! и ОМЗР-С1 с 2,3,6,7-тетрагидро-1#,5Н-пиридо[3,2,1-г/']хинолином (юлолидином) 21, который является слабым основанием и не вступает в ЭкАг-реакцию с

Ме

ио2

70% У=Ы гог 75% 2(Ж

У=К 2 У=М+-0- 3

19

пикрилхлоридом. Расчет локальных индексов нуклеофильности показал, что юлолидин также обладает как М-, так и С-нуклеофильными центрами. Наибольшая электронная плотность в ароматическом кольце сосредоточена в положении С9 (а>~ = 0.084), однако этот показатель почти вдвое уступает индексу аз'к для третичного атома азота (со'к = 0.173).

0.173

0,ы

N0,

21

84% 21Ъ

76% У=М+-0" 22Р

Схема 10. Образование комплексов с переносом заряда на основе юлолидина 21 Взаимодействие и БЫВР-С1 с юлолидином проходит

исключительно по положению С9, а не по атому азота N4 (в отличие от реакций с участием 7-азаиндолизинов типа 15 и пирроло[3,2-/г]хинолина 19) и приводит к диарилам 21Ъ и 22Р. Отражением существования сильного внутримолекулярного разделения зарядов в продуктах 22 является значительный слабопольный сдвиг сигналов ароматических протонов бензольного кольца Н8 и Н,0.

2. Реакции циклоприсоединення к Поскольку низкая ароматичность нитробензоксадиазолов является одним из факторов, обусловливающих их высокую реакционную способность по отношению к С-нуклеофилам, мы исследовали 4-нитробензо[ 1,2-с:3,4-с']бис[ 1,2,5]оксадиазол-1,6-диоксид 23

(нитробензодифуроксан), включающий связь С4-С5, еще более приближенную по длине к двойной углерод-углеродной связи (1.34А).

-Ч'М

О-И

Рисунок 7. Длины некоторых связей в нитробензофуроксанах по данным РСА

2.1 Присоединение циклопентадиена к ^БГ

Ранее было установлено, что обработка N130? избытком циклопентадиена 24 (СРВ) в хлороформе при комнатной температуре приводит с высоким выходом к образованию [2+4]-циклоаддукта 25.8 Данные 'Н и ,3С ЯМР-спектроскопии и РСА позволили идентифицировать и охарактеризовать полученный продукт, как результат процесса циклоприсоединения с НЭТ, то есть двойная связь С4-С5 N80? выступает в качестве диенофила, а СРО в роли карбодиена.

25

Рисунок 8. РСА продукта взаимодействия N00? с циклопентадиеном Примечательно, что циклоприсоединение СРО к N00? является высоко диастереоселективным процессом и приводит к образованию исключительно эндо [2+4]-изомера.9 В связи с этим, целью данного этапа диссертационной работы стало выявление механизма реакции присоединения СРО к N80?. На основе данных квантово-химических расчетов и 'Н ЯМР-спектроскопии нами было установлено, что СРО первоначально реагирует с 4-нитробензодифуроксаном как алкен, а затем перегруппировывается в продукт [2+4]-циклоприсоединения.

23

24

26

25

Схема 11. Образование циклоад дукта 25 при взаимодействии N60? с циклопентадиеном На Рисунке 9 приведены минимально-энергетические пути реакций (МЭПР) в газовой фазе и растворе дихлорметана взаимодействия СРО и

8 Kurbatov S., Goumont R., Marrot J., Terrier F. The nitroolefinic behaviour of 4-nitrobenzodifUroxan. // Tetrahedron Levers, 2004, Vol. 45, P. 1037-1041.

9 Здесь и далее циклоприсоединение с НЭТ (NBDF выступает в роли нитроалкена) обозначено как [2+4], а присоединение с ОЭТ (NBDF реагирует как гетеродиен) - как [4+2].

ШОР.10 Анализ полученных расчетных данных позволил сделать следующие выводы: 1) одностадийное [2+4]-циклоприсоединение СРО (как диена) к ЫВОР (как нитроалкену) является более высокобарьерным процессом и может привести лишь к э/оо-диастереомеру, гипотетическая возможность образования которого экспериментально не подтверждается; 2) в ходе реакции первоначально образуется [4+2]-циклоаддукт с ОЭТ 26, структуре которого соответствует довольно глубокий локальный минимум на ППЭ; 3) циклоаддукт 26 претерпевает [3,3]-сигматропный сдвиг (перегруппировку типа Кляйзена) и окончательно трансформируется в экспериментально наблюдаемый продукт [2+4]-циклоприсоединения с энйо-конфигурацией 25.

Поскольку преобразование [4+2]-изомера 26 в наблюдаемый экспериментально [2+4]-аддукт 25 происходит путем преодоления довольно высокого активационного барьера, нами было сделано предположение о том, что интермедиат с ОЭТ должен иметь достаточное время жизни для того, чтобы его можно было зарегистрировать и охарактеризовать методом !Н ЯМР-спектроскопии. При добавлении ЫВОР к двойному избытку СРБ при -10°С в (СП3)2СО непосредственно в ампуле ЯМР-спектрометра нам удалось зафиксировать образование интермедиата 26 (Рисунок 10). Мониторинг эволюции сигналов протонов двух

10 Квантово-химическне расчеты проведены Д.В. Стегленко под руководством М.Е. Клецкого.

циклоаддуктов в течение 29 часов при температуре 20°С позволил экспериментально доказать трансформацию интермедиата с ОЭТ 26 в препаративно выделенный [2+4]-циклоаддукт с НЭТ 25.

2 минуты

JLJ

Chemical Shift (ppm)

JJ

5 часов

Chemical Shift (ppm)

29 часов

Chemical Shift (ppm)

Рисунок 10. Эволюция сигналов в спектре 'Н ЯМР отражающая трансформацию продукта присоединения циклопентадиена к NBDF с ОЭТ 26 в циклоаддукт с НЭТ 25, растворитель (CD3)2CO

2.2 Взаимодействие «диена Данишефского» с ^ЭЕ

Установив двойственную природу реакционной способности ЫГШР в реакции с СРЭ, мы исследовали методами синтетического, спектрального и вычислительного эксперимента взаимодействие ЫЕШР с 1-метокси-З-триметилсилоксибутадиеном-1,3 («диеном Данишефского», ОБ), Выбор этого диена обусловлен двумя основными причинами: 1) «диен Данишефского» в гораздо большей мере, чем СРВ, способен вступать в реакции типа Дильса-Альдера с НЭТ как диен и с ОЭТ как алкен; 2) высокая тг-избыточность этого оксигенированного диена позволяет процессам циклоприсоединения проходить по различным механизмам (синхронному, полярному асинхронному, ионному). При обработке КВОР избытком ОЦ 27 в СОС13 при комнатной температуре образуются белые кристаллы эндо [2+4]-циклоаддукта 32. Обращает на себя внимание появление карбонильной группы в молекуле вследствие протекания гидролиза триметилсилоксильной группы.

29

32 31 30

Схема 12. Взаимодействие ИВОР с «диеном Данишефского» 27 Отличительной особенностью спектра 'Н ЯМР циклоаддукта 32 является значительное сильнопольное смещение сигнала протона Н5,

вследствие ер2—«р1 регибридизации атома углерода в этом положении. Протон Н5 проявляется в виде дублета дублетов, а геминальные атомы водорода метиленовой группы Н]3а и НпЬ магнитно неэквивалентны. Вследствие кето-енольной таутомерии, которая протекает через промежуточное образование енола 31, сигнал протона Ню теряет свою мультиплетность, а сигналы обменных протонов 11, ]а и НцЬ являются изохронными (уширенный синглет вместо АВ-квартета).

Рисунок 11. РСА продукта взаимодействия ЫЕШР с «диеном Данишефского» Спектр 'Н ЯМР, зарегистрированный сразу же после смешения эквимолярных количеств реактивов в ампуле ЯМР-спектрометра при комнатной температуре в СБСЬ, обнаружил присутствие двух довольно схожих наборов сигналов протонов в соотношении примерно 1:1, отнесенных нами к образованию эндо [2+4]-аддукта 30 (предшественника 32) и эизо [2+4]-изомера 29. При этом с течением реакции во времени, одна группа сигналов постепенно исчезала, тогда как интенсивность другой группы сигналов увеличивалась. Таким образом, наиболее вероятной причиной регистрации в спектре 'Н ЯМР эндо- и эгао-диастереомеров может являться ионный путь реакции, для которого предполагается существование цвиттер-ионного интермедиата 28.

Мы предприняли попытку зафиксировать образование интермедиата 28 путем проведения реакции N80? с «диеном Данишефского» в ампуле ЯМР-спектрометра при -40°С в С03СМ. Предполагалось, что полярный растворитель должен способствовать увеличению стабильности биполярного о-комплекса 28, а низкая температура снижать скорость протекания побочных процессов. Однако этот 'Н ЯМР эксперимент не привел к существенному изменению наблюдаемой спектральной картины, полученной ранее в СОС13. Поскольку время жизни цвиттер-ионного интермедиата оказалось слишком коротким, чтобы его можно было прямо, а не косвенно, зарегистрировать методом ЯМР-спектроскопии, мы провели

квантово-химический расчет пути присоединения DD к NBDF методом B3LYP/6-31G(d) в газовой фазе и в ацетонитриле."

В результате реакции образуется эндо [2+4]-циклоаддукт 30, формирование которого протекает через три основные стадии: 1) первоначальное образование л-комплекса с межмолекулярным переносом заряда (ПРК); 2) формирование а-комплекса типа Мейзенгеймера 28; 3) циклизация этого биполярного интермедиата с образованием аддукта 30.12

Выводы

1. Впервые на основе 2-замещенных индолизинов и их дигидроаналогов синтезирован ряд новых биполярных спироциклических ст-комплексов, включающих три атома углерода и один гетероатом при спироузле. Установлен обобщенный механизм трансформации диарильных интермедиатов в цвиттер-ионные спироциклы, ключевой стадией которого является внутримолекулярный перенос И-оксидного атома кислорода.

2. Разработаны методы синтеза новых структур с внутримолекулярных переносом заряда - производных 7-азаиндолизина, хроменоиндолизинона, пирролохинолина и юлолидина. Показано, что введение пиридинового атома азота в гетероциклический скелет ароматического С-нуклеофила оказывает влияние на регионаправленность взаимодействия с хлорзамещенными нитробензоксадиазолами.

J1 Квантово-химические расчеты проведены ДВ. Стегленко под руководством М.Е. Клецкого.

12 Результаты обобщены в принятой к печати публикации: Steglenko D.V., Kietsky М.Н., Kurbatov S.V., Tatarov A. V.. Minkin V.l., Goumont R., Terrier F. The stepwise Diels-Alder reaction of 4-nitrobenzodifuroxan with the "Danishefsky diene". // European Journal of Organic Chemistry, 2011.

3. Методом ЯМР-спектроскопии и квантово-химическими расчетами в базисе ВЗЬУР/6-ЗШ(с1) установлен механизм [2+4]-присоединения циклоиентадиена к 4-нитробензодифуроксану. Циклопентадиен вступает в гетерореакцию Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями как алкен, при этом образуется короткоживущий интермедиат, который претерпевает внутримолекулярную перегруппировку типа Кляйзена в продукт [2+4]-циклоприсоединения с нормальными электронными требованиями.

4. Методом ЯМР-спектроскопии и ОРТ-расчетами в базисе ВЗЬУР/б-ЗЮ((1) установлен ионный механизм реакции циклоприсоединения 1-метокси-3-триметилсилоксибутадиена-1,3 к 4-нитробензодифуроксану. Внутримолекулярное разделение зарядов является движущей силой замыкания цикла, при этом весь процесс в целом является самым быстрым из всех рассмотренных до сих пор как экспериментально, так и теоретически для бензофуроксановых систем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Kurbatov S., Tatarov A.. Minkin V., Goumont R., Terrier F. Ring opening and ring closure in an indolizine structure activated through SNAr coupling with superelectrophilic 4,6-dinitrobenzofuroxan, an unusual intramolecular oxygen transfer from a N-oxide functionality. // Chemical Communication, 2006, P. 4279-4281.

2. Steglenko D.V., Kletsky M.E., Kurbatov S.V., Tatarov A.V.. Minkin V.I., Goumont R., Terrier F. A theoretical and experimental study of the polar Diels-Alder cycloaddition of cyclopentadiene with nitrobenzodifuroxan. // Journal of Physical Organic Chemistry, 2009, Vol. 22, P. 298-307.

3. Tatarov A.. Kurbatov S„ Borodkin G., Goumont R., Terrier F. SEAr-SNAr couplings of indolizines and related pyrrole derivatives with superelectrophilic nitrobenzoxadiazoles. // Tetrahedron, 2010, Vol. 66, P. 995-1006.

4. Татаров A.B.. Курбатов С.В., Стегленко Д.В., Клецкий М.Е. Арилирование хромено[3,2-6]индолизина ароматическими суперэлектрофилами. //Химия Гетероциклических Соединений, 2010, С. 467-468.

5. Курбатов С.В., Татаров А.В.. Гумон Р., Террье Ф. Реакции циклоприсоединения и замещения суперэлектрофильных нитробензофуроксанов. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 2005, У-18.

6. Татаров А.В.. Курбатов С.В. Неожиданная перегруппировка индолизинов в бетаины хинолизиния. IV-ая Международная конференция молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования», Санкт-Петербург, 2005, С. 237-238.

7. Татаров А.В. Комплексы с внутримолекулярным переносом заряда на основе индолизина. 1-ая Ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, Ростов-на-Дону, 2005, С. 182-183.

8. Татаров А.В. SNAr-SEAr реакции индолизинов с суперэлектрофилами. IX-ая Научная школа-конференция по органической химии, Звенигород, 2006, С. 354.

9. Курбатов С.В., Гумон Р., Татаров А.В.. Террье Ф. Функционализация нитробензодифуроксана новыми диенами, генирируемыми in situ. III-я Международная конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Черноголовка, 2006, Т. 2, С. 168.

10. Курбатов С.В., Татаров А.В. Механизм рециклизации индолизинов в бетаины хинолизиния по данным РСА и спектроскопии ЯМР. Международная конференция по органической химии

«Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, С. 450.

11. Грибулина О.С., Татаров А.В. Первый пример С-арилирования хромено[3,2-Ь]индолизинона суперэлектрофилами. Ш-я Ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, Ростов-на-Дону, 2007, С. 75-76.

12. Копаев А.В., Татаров А.В. Исследование регио- и стереонаправленности взаимодействия «диена Данишефского» с нитробензодифуроксаном. IH-я Ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, Ростов-на-Дону, 2007, С. 87-88.

13. Стегленко Д.В., Клецкий М.Е., Морозов П.Г., Курбатов С.В., Татаров А.В.. Минкин В.И., Goumont R., Terrier F. Реакции полярного циклоприсоединения к нитробензодифуроксану. 1Х-ый Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Азов, 2008, С. 14.

14. Татаров А.В.. Курбатов С.В. SNAr-SEAr реакции индолизинов с суперэлектрофильными 4,6-динитро-7-хлор-бензофуроксаном и -бензофуразаном. 5-th International conference on organic chemistry for young scientists «Universities contribution in the organic chemistry progress», Санкт-Петербург, 2009, С. 224-225.

15. Татаров A.B.. Курбатов С.В. SNAr-SEAr реакции производных индолизинов с суперэлектрофильными 4,6-динитро-7-хлор-бензофуроксаном и -бензофуразаном. Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», посвященная 100-летию со дня рождения член-корреспондента АН СССР С.С. Новикова, Москва, 2009, С. 103.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,2 уч.-изд.-л. Заказ № 2159. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

61 11-2/449

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Татаров Артём Вячеславович

Реакции замещения и присоединения производных нитробензофуроксанов

02.00.03 - органическая химия

диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2011

Оглавление

Введение 4 Глава 1 Основные методы получения и реакции электрофильного ароматического

замещения индолизинов 8

1.1 Строение индолизинов и их нуклеофильный характер 8

1.2 Способы синтеза индолизинового гетероцикла 11

1.2.1 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связей С1-С2 и Сз-Ы4 12

1.2.2 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связей С9-С1 и С3-Ы4 14

1.2.3 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связей С2-С3 и С3-М4 17

1.2.4 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связей С9-С1 и С2-С3 17

1.2.5 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связи С3-К4 21

1.2.6 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связи С1-С2 25

1.2.7 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связи С1-С9 31

1.2.8 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связи С2-С3 33

1.2.9 Получение индолизинового гетероцикла путем трансформации цикла 35

1.3 Реакции замещения индолизинов 37

1.3.1 Д ейтеризование и литирование инд о лизина 3 7

1.3.2 Взаимодействие индолизинов с электрофилами 38

1.4 Заключение 41 Глава 2 Строение и свойства нитробензофуроксанов 42

2.1 Взаимодействие суперэлектрофильных нитробензоксадиазолов с

нейтральными С-нуклеофилами 45

2.1.1 Реакции БМВ2-С1 и БШР-С1 с индолизинами 46

2.1.2 Механизм БрАг-ЗкАг 56

2.1.3 ЭКВР перегруппировка 57

2.1.4 Реакции ЭШг-С1 и БШР-С1 с дигидропирролоизохинолинами 60

2.1.5 Реакции и ОКВР-С1 с азаиндолизинами 68

2.1.6 БмАг-реакции и БЫВР-С1 с хроменоиндолизиноном 70

2.1.7 БкАг-реакции DNBZ-C1 и ОЫВР-С1 с пирролохинолином 73

2.1.8 БнАг-реакции ОМВ2-С1 и БНВР-С1 с юлолидином 76

2.1.9 Заключение 81

2.2 Реакции циклоприсоединения к ЫВОГ 82

2.2.1 Присоединение циклопентадиена к КВБР 86

2.2.2 Взаимодействие «диена Данишефского» с НВОР 95

2.2.3 Заключение 104 Глава 3 Экспериментальная часть 105

3.1 Синтез С1-замещенных нитробензофуроксанов и их производных с

нейтральными С-нуклеофилами 105

3.1.1 Синтез индолизинов и их суперэлектрофильных производных 106

3.1.2 Синтез дигидропирролоизохинолинов и их суперэлектрофильных производных 113

3.1.3 Синтез 7-азаиндолизинов и их суперэлектрофильных производных 120

3.1.4 Синтез хроменоиндолизинона и его суперэлектрофильных производных 124

3.1.5 Синтез пирролохинолина и его суперэлектрофильных производных 126

3.1.6 Синтез суперэлектрофильных производных на основе юлолидина 129

3.2 Синтез 4-нитробензодифуроксана и аддуктов Дильса-Альдера на его

основе 130

3.2.1 Циклоприсоединение к КВВБ циклопентадиена и «диена

Данишефского» 131

Выводы 132

Список литературы 13 3

Введение

Нуклеофильное ароматическое замещение относится к одному из наиболее широко

применяемых методов органического синтеза. Хорошо известны основные способы

электрофильной активации ароматических систем (введение электроноакцепторных

заместителей, гетероатомов, тс-комплексообразование), а также важнейшие каналы

1 2

электрофильно-нуклеофильных взаимодействий. ' Понятие ароматический электрофил получило качественно иное измерение с открытием исключительной реакционной способности Ютг-электронпых гетероциклов типа 4,6-динитробензоксадиазол-1-оксида (динитробензофуроксана), образующего анионные а-комплексы в Ю10 раз термодинамически более стабильные, чем аналогичные структуры на основе 1,3,5-тринитробензола, традиционно используемого в качестве эталона сравнения в химии анионных ст-комплексов.

О

no2

dnbf

4,6-Динитробензоксадиазол-1-оксид Недавнее количественное определение реакционной способности динитробензофуроксана с помощью универсальной шкалы электрофильности X. Майра3 показало, что эта нейтральная молекула является гораздо более сильным электрофилом, чем катионы 2,4-динитрофенилдиазония или тропилия. Одним из факторов, ответственных за высокую реакционную способность динитробензофуроксана, является аномально низкая ароматичность шестичленного карбоцикла. В связи с этим, кратные связи молекулы могут быть вовлечены в реакции циклоприсоединения типа Дильса-Альдера как с нормальными, так и с обращенными электронными требованиями.

1 Terrier F. Nucleophilic aromatic displacement. The influence of the nitro group. Feuer H., VCH Publishers: New

York, 1991.

2

Buncel E., Crampton M.R., Strauss M.J., Terrier F. Electron deficient aromatic- and heteroaromatic-base interactions. The chemistry of anionic sigma complexes. Elsevier Science Publishers: Amsterdam, 1984.

3 Mayr H., Kempf B., Ofial A.R. 7i-Nucleophilicity in carbon-carbon bond-forming reactions. // Accounts of Chemical Research, 2003, Vol. 36, P. 66-77.

(Ж

М)2 ш2

Аддукт с НЭТ Аддукт с ОЭТ

Продукты циклоприсоединения к ВЫВ Б с НЭТ и с ОЭТ

Хлорзамещенные по положению С7 4,6-динитробензофуразан (ВЫВ/-С1) и 4,6-динитробензофуроксан (ТЖВР-С1) способны, в отличие от ароматических электрофилов типа пикрилхлорида или хлорнитроазинов, вступать в реакции БкАг-БеАг со слабыми нейтральными С-нуклеофилами, такими как индол, пиррол и азулен, с образованием сопряженных структур.

ОЫВ2-С1 БМВР-СЛ

Хлорзамещенные бензоксадиазолы

Таким образом, количественные изменения электрофильности приводят к появлению качественно иной реакционной способности, а именно, возможности формировать новые углерод-углеродные связи и создавать новые углеродные скелеты, что является одной из центральных задач органической химии. Эти два взаимосвязанных проявления исключительной электрофильности нитробензоксадиазолов: БкАг-БеАг процессы и перициклические реакции исследуются в представляемой диссертационной работе.

, ОМе

А'

В

Продукты замещения и циклоприсоединения на основе нитробензофуроксанов Органические соединения с внутримолекулярным переносом заряда типа А, молекулы которых содержат одновременно электронодонорные и электроноакцепторные фрагменты, разделенные системой сопряженных связей, могут проявлять нелинейно-оптические свойства. Кроме того, разделение зарядов является движущей силой рециклизаций подобных систем, что открывает пути к синтезу новых гетероциклических структур. Продукты циклоприсоединения типа В являются результатом перициклических по форме реакций, протекающих, тем не менее, по ионному механизму. Изменение электрофильности и нуклеофильности реагирующих субстратов позволяет влиять на механизм циклоприсоединения, и, следовательно, на его стереохимические результаты.

Высокая, разнообразная и мало исследованная реакционная способность суперэлектрофилов, их широкая вовлеченность в методологию анализа биологических объектов, процессов биотрансформации и синтеза биологически активных веществ4 вызвали бурный рост числа публикаций по химии нитробензоксадиазолов.5 Таким образом, исследование процессов, лежащих на стыке ароматического нуклеофильного замещения, циклоприсоединения и а-комплексообразования, будет способствовать как накоплению фундаментальных знаний, так и прогрессу в прикладных областях химии гетероциклических соединений.

Основными целями работы являлись:

1. Синтез новых структур с сильным внутримолекулярным переносом заряда путем взаимодействия нейтральных гетероароматических суперэлектрофилов с нейтральными С-нуклеофилами;

2. Исследование механизмов нуклеофильного замещения, присоединения и рециклизации производных нитробензоксадиазолов;

4 Cerecetto Н., Porcal W. Pharmacological properties of fiiroxans and benzofuroxans: recent developments. // MiniReviews in Medicinal Chemistry, 2005, P. 57-71.

5 В базе данных информационного ресурса Reaxys за последние 10 лет содержится более 1200 публикаций посвященных нитробензофуроксанам.

3. Экспериментальное и теоретическое изучение механизмов реакций полярного [2+4] циклоприсоединения к нитробензодифуроксану.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава посвящена обзору основных методов синтеза индолизиновой гетероароматической системы и реакциям электрофильного ароматического замещения, присущих данному классу соединений. Во второй главе обсуждаются результаты исследований автора. Третья глава представляет собой экспериментальную часть.

Глава 1. Основные методы получения и реакции электрофильного ароматического

замещения индолизинов

Данный литературный обзор рассматривает основные методы формирования гетероциклической ароматической системы, именуемой пирроло[2,1-а]пиридином (индолизином) I, а также присущие соединениям данного типа реакции электрофильного ароматического замещения. Выбор этой тематики обусловлен следующими причинами:

1. Основные л-избыточные системы, используемые автором для получения комплексов с переносом заряда, представляют собой так или иначе модифицированные индолизиновые структуры;

2. Индолизины как самостоятельный класс по-прежнему остаются малоизученными соединениями, в особенности это касается их гидрированных аналогов и 7-азапроизводных, несмотря на то, что известны они достаточно давно;

3. Синтез и изучение структур с внутримолекулярным разделением заряда на основе индолизинов, по мнению автора, является перспективной областью исследования, поскольку подобные соединения описаны крайне скупо.

Основная цель данного литературного обзора состоит в том, чтобы сформировать представление о наиболее интересных и полезных лабораторных способах получения соединений класса индолизинов. Автор не может претендовать на исключительную современность собранного обзорного материала, поскольку действительно уникальные подходы к синтезу индолизинов встречаются довольно редко. Кроме того, несмотря на интересное химическое поведение этого ароматического гетероцикла, внимание исследователей в последние годы в основном приковано к гидрированным аналогам индолизина, проявляющим необычную биологическую активность. Более подробно и широко методы синтеза и химические свойства обсуждаемой гетероциклической системы раскрыты в некоторых классических обзорных статьях [1-6].

1.1 Строение индолизинов и их нуклеофильный характер Индолизин представляет собой простейшую гетероароматическую систему, содержащую аннелированные друг к другу пиррольный и пиридиновый циклы с одним общим мостиковым атомом азота, в целом вся система изомерна индолу II. Нумерация положений в молекуле осуществляется так, как показано в Таблице I, и сохраняется без изменений для гидрированных аналогов и азапроизводных. Исторически для обозначения индолизиновой системы I использовались названия: пириндол, 8-пирролопиридин, и наиболее известные пирроколин и индолицин. Полностью насыщенный индолизин именуется индолизидином.

Таблица I. Ароматичность и основность соединений

Название Структура ЭР (ß) РЭЭ (ß) рКа6

Индолизин

0.267 0.027 +3.94 [13]

I

Индол

0.466 0.047 -3.62 [14]

Н

II

О

Пиррол

N Н

III

0.233 0.039 -4.40 [15]

Первые сообщения, относящиеся к соединениям типа I, были сделаны А. Анжели в 1890 году [7, 8]. С тех пор описано немало методов получения данной гетероароматической системы, а также исследованы отдельные ее свойства. Молекула индолизина I имеет полностью сопряженную ароматическую 1 Отс-электронную систему, включающую в себя неподеленную электронную пару атома азота и по два электрона от каждой двойной связи углерод-углерод, в то время как гидрированные производные только лишь бя-электроннуго, аналогичную пирролу III, либо не имеют ароматичности вовсе. Вклад энергии резонанса (ЭР) в стабилизацию структуры I значителен, хотя он почти вдвое меньше чем для индола II или пиррола III, если судить по значениям энергии

п

на 171-электрон (РЭЭ), представленным в Таблице I [9]. Еще одной особенностью индолизина I является то, что в отличие от карбоциклических структур он обладает выраженным альтернированием простых и двойных связей. Скелет этого гетероцикла можно, таким образом, вполне корректно рассматривать как суперпозицию фрагментов бутадиена и пиррола или, попросту, как бициклический тетраен. Вследствие сниженной ароматичности соединения типа I обнаруживают способность вступать в качестве диена в термические реакции [8+2]-циклоприсоединения, используя все четыре тс-связи [10, 11], либо в фотохимические реакции [2+2]-циклоприсоединения, используя только одну тх-связь С5-С6 [12]. Кроме того, индолизин I более основен, чем индол или пиррол, что вытекает из значений рКа, сопряженных с этими соединениями кислот [13-15]. На данном

6 Константы приведены для реакций протонирования по положениям С3 у индола и индолизина и С2 у пиррола.

7 Для сравнения: значение РЭЭ бензола равно 0.065 ß.

этапе изложения необходимо отметить следующие условия, ограничивающие объем обзорного материала:

1. Ввиду многочисленности методов получения индолизинового гетероцикла автор остановится только на тех из них, которые относятся к формированию пиррольного фрагмента молекулы из-за больших возможностей для его функционализации;

2. Основное внимание в обзоре уделяется методам синтеза именно 1 Отс-электронной гетероароматической системы, поскольку гидрированные аналоги индолизина, вследствие разрыва цепи сопряжения в пиридиновом фрагменте, фактически представляют собой карбоциклозамещенные пирролы.

Как показывают теоретические расчеты распределения л-электронной плотности на атомах, впервые осуществленные для системы I в 1947 году [16], а также исследование реакций протонирования [13] и дейтерообмена [17] индолизинов, в случае если положение Сз не замещено, атака электрофила происходит именно по нему. Если же в данном положении находится заместитель, то атака электрофила направляется по углеродному атому Сь В качестве теоретического подтверждения экспериментальных фактов на Рисунке I приведены значения локальных индексов нуклеофильности сок на основе функций Фукуи для индолизина I, индола II и пиррола III [18].

0.214

0.073

0.066

0.170

0.119

0.004

0.010

0.208

0.019

0.039

0.102

I

0.107

0.088 íj 0.015

Н 0.087

II

0.113 (/ У 0.113

0.039

0.002

N Н

III

Рисунок I. Локальные индексы нуклеофильности cok соединений Природных соединений, которые являются производными индолизина, немного. Большинство из них принадлежит к одному из двух типов: гидроксилированным либо алкилированным (арилированным) индолизидинам. К первому типу относятся токсины свайсонин IV и кастаноспермин V, которые привлекают внимание как потенциальные лекарственные препараты; ко второму - гефиротоксин VI, который проявляет кардиотоническое действие, а также ипальбидин VII и элеоканин А VIII [19].

Свайсонин Кастаноспермин

Гефиротоксин Ипальбидин Элеоканин А

Рисунок II. Природные алкалоиды на основе гидрированных индолизинов Индолизины вступают в реакции электрофильного замещения с различными электронодефицитными соединениями, образуя продукты арилирования, алкилирования, ацилирования, нитрования, нитрозирования и азосочетания.

1.2 Способы синтеза индолизинового гетероцикла Для построения индолизинового гетероциклического ароматического ядра, как правило, используется три основных подхода. Наиболее общий метод связан с формированием пятичленного пиррольного фрагмента индолизина в результате межмолекулярной или внутримолекулярной конденсации, 1,3-диполярного циклоприсоединения или 1,5-диполярной циклизации. В гораздо меньшей степени описаны способы построения шестичленного пиридинового кольца, которые также обусловлены реакциями конденсации или диенового синтеза и относятся ко второму общему методу создания индолизинового ядра. Третье направление представляет собой одновременное создание пяти- и шестичленного циклов, что, как правило, используется для синтеза азаиндолизинов. Далее подробно будут рассмотрены наиболее характерные методы синтеза индолизинов при помощи реакций замыкания пиррольного цикла, достраиваемого на имеющемся пиридиновом гетероциклическом фрагменте, с последующей ароматизацией молекулы. Методы классифицированы по набору связей, образующихся при формировании гетероциклического скелета индолизиновой системы.

1.2.1 Получение индолизинового гетероцикла путем образования связей

Сх-С2 и Сз^4

о

Взаимодействие 2-(фенилэтинил)пиридина IX с ДМАД в бензоле в присутствие избытка метилового спирта приводит к образованию индолизина X с практически количественным выходом [20]. В то же время такие диполярофилы, как метилпропиолат, диметилмалеат и Л'-фенилмалеинимид в данных условиях в реакцию с пиридином IX не вступают. Использование метанола-^ вместо обычного показало, что продукт присоединяет дейтроны в положение Сз индолизина, а также по метановой группе в бензильном заместителе. Поскольку спирт необходим в качестве источника протонов, в его отсутствие реакция сильно затруднена. При наличии в пара-положении к азоту пиридинового цикла заместителей, независимо от их природы, выход ре