Фторхинолоны, их аза- и тиааналоги: синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Лаева Анастасия Анатольевна

□03452975

ФТОРХИНОЛОНЫ, ИХ АЗА- И ТИААНАЛОГИ: СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2008

003452975

Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» (г. Екатеринбург).

Научный руководитель: академик

Чарушин Валерий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Миронов Владимир Федорович Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, г. Казань

доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич Уральский государственный университет им. А. М. Горького, г. Екатеринбург

Ведущая организация: Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Защита состоится 17 ноября 2008 г в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б. Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, ул. Мира, 19, УГТУ-УПИ, ученому секретарю совета Университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35, e-mail: orgchem@mail.ustu ,ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГТУ-УПИ.

Автореферат разослан 17 октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н. —" Т. А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодержащих гетероциклов, бурно развивается. Интерес к созданию новых фторорганических соединений обусловлен их уникальными физико-химическими и биологическими свойствами, такими как способность проникать через клеточные мембраны, образовывать водородные связи Р-Н, ингибировать специфичные ферменты и связываться с ДНК. Существует много примеров успешного введения атомов фтора в гетероциклы и создания на этой основе лекарственных препаратов: противоопухолевый фторурацил, фунгицидный флюконазол и другие. Благодаря введению атома фтора в 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновые кислоты разработано новое поколение антибактериальных агентов, так называемых «фторхи-нолонов» (пефлоксацин, офлоксацин, дипрофлоксацин, марбофлоксацин и другие). Огромное количество научных публикаций посвящено структурным модификациям бензольного кольца фторхинолонов в плане поиска более эффективных ингибиторов ДНК-гиразы. Среди направлений модификации фторхинолонов, активно развиваемых в последние годы, важным является аннелирование циклов к а-, Ь- или с-граням пиридинового кольца. Другой перспективный подход заключается в модификации гетероциклического фрагмента, при этом в качестве структурных аналогов хинолонов могут выступать хиназолиноны и бензотиазиноны. Известно, что в ряду нефторирован-ных производных хиназолина и бензотиазина найдены соединения, способные воздействовать на генетический аппарат клетки. В этой связи синтез производных фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, обладающих повышенной способностью проникать в клетку и связываться с ДНК, представляется исключительно перспективным направлением поиска биологически активных веществ.

Целью работы является разработка новых синтетических подходов к фторсо-держащим хинолонам, их аза- и тиааналогам на основе производных фторбензойной и фторантраниловой кислот; изучение конкурентных направлений и особенностей циклоконденсации ср/ио-фторбензоилхлоридов с аминоазинами и аминоазолами; исследование реакционной способности орто-фторбензоилизотиоцианатов, ранее не применявшихся для построения конденсированных фторсодержащих гетероциклов; изучение биологической активности полученных соединений.

Новизна и научное значение. Впервые синтезированы фторсодержащие производные имидазо[л]- и ииридо[а]хиноло1юв, ангулярно (пиразоло[д]-) и линеарно (пиразоло[6]-) аннелированных хиназолинонов и других конденсированных систем, в которых хиназолиноновый остов имеет [а]-сочленение с имидазольным, тиазольным, триазольным и пиридиновым циклами. Значительно расширены синтетические возможности такого метода построения гетероциклических систем, как циклоконденса-

ция ортио-фторзамещённых бензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами, что позволило осуществить синтез 4(ЗД)-хиназолин-4-онов и их разнообразных производных.

Найдены удобные подходы к построению 5-фторхиназолин-4-онов, основанные на циклоконденсации амида 6-фторанграниловой кислоты с хлорангидридами (ангидридами), либо ароматическими (гетероциклическими) альдегидами. Для получения фторсодержащих 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов использован новый син-тон - 3,4,5-трифторантраниловая кислота.

Впервые получены сртзо-фторбензошшзотиоцианаты и изучены возможности их участия в реакциях с циклоалкилиминами, аминоазолами и аминоазинами, а также СН-активными бензимидазолами и 2-цианометилпиридином, что позволило получить широкий ряд 2-замещенных фторсодержащих 1,3-бензотиазин-4-онов.

Практическое значение. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих производных бензазинов: хинолонов, хиназолинонов, бензотиази-нонов и других. Предложены новые фторсодержащие синтоны, открывающие широкие возможности для построения азиновых систем. Полученные соединения прошли биологические испытания в ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) и Институте фтизио-пульмонологии (г. Екатеринбург). Выявлен ряд веществ, обладающих противовирусной и туберкулостатической активностью.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005, Москва, 2006, Уфа, 2007), международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской конференции "Техническая химия. Достижения и перспективы" (Пермь, 2006), международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), 7-ой Всероссийской конференции "Химия фтора" (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007).

Публикации. Основной материал диссертационной работы опубликован в 10 статьях, а также представлен на 11 международных и всероссийских конференциях. Данная работа* выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 03-03-32254, № 06-03-32791, № 04-03-96107-Урал и № 04-03-96011-Урал), Совета по грантам при Президенте Российской Федерации

' Выражаю искреннюю благодарность доценту, к.х.н. Носовой Эмилии Владимировне за постоянное внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы.

(программа государственной поддержки ведущих научных школ РФ, грант НШ-9178.2006.3), а также программы BRHE (грант CRDF ВР2М05).

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав и выводов. Работа изложена на 180 страницах, содержит 12 таблиц и 16 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 170 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Фторарены в синтезе бензоаннелированных азагетероциклов (литературный обзор)

В обзоре рассмотрены возможности использования фторсодержащих анилинов, бензойных кислот, ацетофенонов, фенолов и других фтораренов в синтезе гетероцик-лов, содержащих атомы фтора в бензольном кольце.

2. Синтез фторсодержащих [а]-аннслированных хинолонов

В качестве одного из синтетических подходов к фторсодержащим бензазинам было использовано взаимодействие сртго-фторбензоилхлоридов с различными бифункциональными нуклеофилами.

С целью получения [а]-аннелированных хинолонов исследовано взаимодействие ор/ио-фторбензоилхлоридов с С,N-динуклеофилами, в качестве которых были взяты СН-активные 2-цианометил- и 2-бензоилметилбензимидазолы, а также 2-цианометил-пиридин (схема 1).

Схема 1

Показано, что ацилирование 2-цианометилбензимидазола тетрафторбензоилхло-рвдом 1 приводит к открытоцепному интермедиату 2, который при нагревании в при-

сутствии оснований [диазабициклоундец-7-ена (ВВЦ) или циклоалкилиминов] цикли-зуется в тетр ациклическое производное 3. Взаимодействие тетрафторбензоилхлорида 1 с 2-бензоилметилбензимидазолом и пиридин-2-ацетонитрилом протекает более активно: при комнатной температуре в присутствии триэтиламина происходит не только С-ацилирование, но и внутримолекулярное нуклеофильное замещение атома фтора, что ведет к бензимидазо[1,2-а]- и пиридо[1,2-а]хинолонам 4 и 5, соответственно (схема 1).

3. Синтез фторсодержащих [в]- и [¿]-аннелирова1шых хиназолинонов

Особенность реакций фторсодержащих бензоилхлоридов с такими И.М'-ди-нуклеофшами, как аминоазины и аминоазолы, состоит в том, что ацилированию может подвергаться как аминогруппа, так и циклический атом азота. В зависимости от этого И-ацильные интермедиа™ циклизуются в [а]- или [¿]-аннелированные хиназо-линоны. Так, реакция тетрафторбензоилхлорида 1 с 2-аминопиридинами ведет к образованию диароильных производных 6, в то время как при взаимодействии 2-аминопиридина с хлорангидридами 2,4- и 2,6-дифторбензойных кислот 1 ацилированию подвергается только экзоциклическая аминогруппа, что ведет к амидам 8а,б (схема 2). В обоих случаях нагревание амидов 6 и 8а,б в толуоле в присутствии триэтиламина завершает формирование трициклической системы пиридохиназолинонов 7 и 9а,б.

Схема 2

р

6, R - Н. СН,

¿Уо ¿\

Х-^Р 35% (96) Х^^М"^

8а,б 9а,б

Дальние 'Н-"С-взаимодействия в спектре 20 НМВС соединения 17, И = Н)

8,9: У = Р, X = Н (а), У = Н, X = Б (б).

Наличие в спектрах ЯМР соединений 7 спин-спиновых взаимодействий F(10)-H(l), F(10)-H(2) доказывает их ангулярное строение; структура соединения 7 (R = СНз) дополнительно подтверждена двумерными гетероядерлымя экспериментами HetCOR и IIMBC.

З-Аминопиразол ацилируется тетрафторбензоилхлоридом по циклическому атому азота, нагревание интермедиата 10 в присутствии DBU ведет к образованию трициклического хиназолинона линеарного строения 11 (схема 3). При взаимодействии хлораншдрида 1 с 2-амино-5-фешшгаразолом образуется Н-(5-фенил-2Н-ппра-зол-3-ил)-2,3,4,5-тетрафторбензамид (структура 12), который подвергается циклизации в пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-он 14. Ацилирование 3-амино-1,2,4-триазолов, 2-аминотиазола, 2-аминобензтиазолов, 2-амино-4,5-имидазолдикарбонитрила и 2-аминобензимидазола и происходит исключительно по экзоциклической аминогруппе. Такое направление реакции, вероятно, обусловлено пониженной нуклеофильностыо атома азота цикла вследствие введения мезомерио акцепторных заместителей или ан-нелирования бензольного кольца. Циклизация N-ароильных ингермедиатов 12 и 13 в азоло[о]-аннелированные хиназолиноны 15-18 происходит при нагревании в высоко-кипяхцем дифениловом эфире, либо в ацетонитриле в присутствии основания.

Схема 3

17: R4-R5 = CN (выход 67%) 16: R? ■ R» в н (выход 69%), 1S: R' = Н (выход 32%).

18: R* » R5 = бензо (выход 72%) R2 в R3 - бензо (вы* од 71%) R1 = F (выход 76%)

Показано, что атом фтора в аннелированных хинолонах 3-5 и хиназолинонах 1, 11, 14-18 легко замещается на остаток циклоалкилимина при кипячении в диметил-

формамиде, что открывает перспективы введения фармакофорных групп в структуру фторсодержащих бензазинов:

пирролидин-1-ил, 4-меишпиперидин-1-ил, З-метилпиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, этоксикарбонилгошеразин-1-ил, 2,б-диметилморфолин-4-ил.

4. Синтез бициклических хиназолинонов

С целью получения монофторированных 4(3//)-хиназолинонов 20-22 в реакцию с хлорангидридами 2,6-дифтор-, 2,5-дифтор-4-хлор- и 2,4-дифторбензойных кислот 19 были вовлечены З-алкилизотиомочевины в качестве К,*К'-динуклеофилов (схема 4). Такой подход к синтезу фторсодержащих 4(3//)-хиназолинонов предложен в работе впервые. Показано, что КГ-ароил-8-алкилизотиомочевины 19 образуются при комнатной температуре в присутствии триэтиламина, а циклизация интермедиатов 19 в хи-назолиноны 20-22 может быть реализована при кипячении в ДМФА.

Показана возможность использования 2-амино-6-фторбензонитрила 23 для синтеза 5-фтор-4(ЗЯ)-хнназолин-4-онов. Так, нагреванием 2-аминонитрила 23 с муравьиной кислотой в присутствии серной кислоты осуществлен простой синтез 5-фторхиназолин-4-она 24 (схема 5). Гидролиз нитрила 6-фторантраниловой кислоты приводит к образованию 2-амино-6-фторбензамида 25, использование которого дает возможность широко варьировать заместитель в положении 2 хиназолинонов. Из амида 6-фторантраниловой кислоты 25 получены фторсодержащие 4(ЗЯ)-хиназоли-ноны 27а-г (схема 5). Превращение осуществляли в кипящем уксусном ангидриде, либо обработкой амида 25 хлорангидридами бензойной, никотиновой или изоникоти-

Схема 4

20

21

22

новой кислот при комнатной температуре в присутствии триэтиламина. Полученные при этом интермедиаты 26 подвергались циклизации при кратковременном кипячении в 5%-ом растворе КОН. Реакция хлорангидрида 2,6-пиридинкарбоновой кислоты с 2-аминобензамидом 25 в аналогичных условиях привела к образованию 2,6-бис(5-фтор-1,4-дигидрохиназолин-4-он-2-ил)пиридина 28, который шггересен как потенциальный тридентатный лиганд.

Для расширения набора заместителей во втором положении 5-фторхиназолин-4-онов, в реакцию с 2-амино-6-фторбензамидом введены ароматические и гетероциклические альдегиды. Основания Шиффа 29 были получены взаимодействием амида 25 с альдегидами в кипящем этаноле, далее они подвергались окислительной циклизации в хиназолиноны 27д-м при нагревании в присутствии СиС12 или ВЭС> (схема 5).

Схема 5

29 Я

27: Я = СНз (а), РЬ (б), 4-пиридил (в), 3-пиридил (г), 2-фурил (д), 2-пиридил (е), 2-гидроксифенил (ж), 2-гидрокси-5-питрофенил (з), 4-метоксифенил (и), 2,4-дигидроксифенил (к), 4-фторфенил (л), 4-трифтормегилфенил (м).

Показано, что взаимодействие 2-амино-6-фторбензонитрила 23 с фенилизотио-цианатом при 100 °С в течение 3-х часов приводит к образованию дисульфида 30 (схема 6), структура которого подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 1).

Схема 6

Следует отметить, что реакция нефториро-ванного аналога 23 с PhNCS протекает медленнее и останавливается на стадии образования тиона А. Сплавлением 6-фторантраниловой кислоты 31 с фенилтиомочевиной при температуре 160-170 °С в течение 1 ч получен 2,2'-дитио-бис(3-фенил -5-фторхиназолин-4-он) 32 (схема 7). В масс-спеюрах дисульфидов 30 и 32 присутствуют пики m/z 537 и m/z 547, соответствующие [М]+, а полосы 440 см"1 и 445 см"1 в ИК спектрах этих соединений могут быть отнесены к колебаниям S-S связи. Синтез хиназолин-2,4-диона 33 осуществлен сплавлением 6-фторантраниловой кислоты 31 с мочевиной.

Схема 7

Ахоон Сги

Реализован также синтез ряда новых 6,7-дифторзамещенных хиназолин-4-онов путем трансформации 3,1-бензоксазин-4-онов 35. Последние получены кипячением дифторантраниловой кислоты 34 с уксусным ангидридом, либо реакцией 34 с бензо-илхлоридом в присутствии триэтиламина (схема 8). Сплавление бензоксазинонов 35 с ацетатом аммония с последующим кипячением в растворе КОН ведет к 6,7-дифтор-ЗЯ-хиназолин-4-онам 36.

Схема 8

fAA,

или

!2 с,н,с(0)с|, net,

А,

ОН NH

O'-^R

82-86%

f n' r

35, R = CHj, Ph

о 1) nh(oac, l 2) кон,»*

л„

F v N R 36, R = СН3, Ph

Реакцией бензоксазинонов 35 с гидразингидратом в кипящем этаноле получены 3-аминолроизводные 6,7-дифтор-ЗЯ-хиназолин-4-она 37 (схема 9). С целью получения хиназолин-4-онов 38, содержащих в положении 3 гетероциклические фармако-

форные заместители, осуществлены реакции бензоксазинонов 35 с гетериламинами. Взаимодействие гладко протекает при сплавлении реагентов в течение 20-40 мин, либо при кипячении в ДМФА в течение 1 ч. Введение в реакцию с бензоксазиноном 35 более слабых нуклеофилов - 2-аминопиримидинов - не привело к образованию ожидаемых хиназолин-4-онов. Так, при взаимодействии соединения 35 с 2-амино-4,6-диметилпиримидином образуется 2-ацетиламино-Ы-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4,5-дифторбензамид, а в реакции 35 с 2-аминопиримидином был выделен только исходный бензоксазинон.

Схема 9

n

ы=

38,1? « СН„ Р11

йен,),

сн,

3,4,5-Трифторантраниловая кислота 39, впервые синтезированная сотрудниками Институт катализа СО РАН (г. Новосибирск), была использована для получения бензоксазинонов 40. Синтез З-аминохиназолинонов 41 и 42 осуществлен кипячением трифторбензоксазинонов 40 с гидразингидратом (схема 10).

Схема 10

я

39

Нужно отметить, что при взаимодействии 2-метил-6,7,8-трифторбензоксазин-4-она 40 (й. = СН3) с гидразингидратом наблюдается не только трансформация бензок-

сазинонового цикла в хиназолиноновый, но и замещение атома фтора бензокольца на гидразиногруппу, ведущее к соединению 41 (схема 10).

6,7,8-Трифторхиназолиноны 44 и 47, содержащие фенильные заместители в положениях 1 или 3, могут быть получены циклоконденсацией тетрафторбензоилхлори-да 1 с НЫ'-дифенилгуанидином или М-(л-толил)тиомочевиной, соответственно (схемы 11 и 12). 5-Алкилирование тиомочевины 45 осуществлялось с целью исключения альтернативного направления циклизации интермедиата в 1,3-бензотиазин-4-он.

Схема 11

F F F Ph

1 43 **

Схема 12

OS О SEt fY™> О

«w ,VvN1

/ H ^ ДХ н Д^Аз.

Аналогично из тетрафторбензоилхлорида 1 и 5-алкилизотиомочевин получены трифторхиназолиноны 49 (схема 13).

Схема 13

í? NH о NH

ДМФА, t NH

M T 1 н

F l F

1 48 49, R = Me, Et

С целью модификации фторсодержащих хиназолин-4-онов 21 и 49 изучены их химические свойства. Показано, что реакции нуклеофкльного замещения галогена при С-7 и группировки SAlk в положении 2 могут конкурировать друг с другом и, в зависимости от природы нуклеофила и условий процесса, ведут к соединениям 50-52 (схема 14). Гидразин 53 использован для синтеза 2-пиразолилхиназолинона 54.

13

Схема 14

г

52 51 64

50: N11'Я2 - пирролидин-1-ил, мсрфолип-4-ил, 3-(морфолин-4-ил)-1-пропанамин, З-метилпипиридин-1 -ил; 51: Ш1!*2 = пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил.

Обработка хиназолиионов 49 хлорокисью фосфора и последующее взаимодействие 4-хлорпроизводных 55а,б с арил(гетерил)аминами, бензил амином, 1-метилиндолом и гидразингидратом привели к 4-замещенным хиназолинам 56-60 (схемы 15 и 16).

Схема 15

56, Аг - 2-С1С6Н4 (а), РИ (б), 3,4-РгС,Н3(В)

Наличие гидразиногруппы в положении 4 соединения 60 позволяет аннелиро-вать триазольный цикл к [с]-грани хиназолинового остова. Реакция гидразина 60 с бензальдегидом или пиридин-2-карбоксальдегидом приводит к гидразонам 61, которые подвергаются окислительной циклизации в [1,2,4]триазоло[с]-хиназолины 62 в уксусной кислоте в присутствии брома (схема 16).

Схема 16

566 60 61,1? = Р(1, 2-пиридил 62, Р = РЬ, 2-пиридил

Ы-Замещенные хиназолиноны 63 могут быть получены взаимодействием соединения 49 с йодистым этилом, а также 2-бромэтилметиловым эфиром в присутствии №011 (схема 17). В реакции 49 с 2-бромэтанолом происходит не только ]\[-алкодирование, но и внутримолекулярное нуклеофильное замещение этилтиогруппы, ведущее к циклической системе 2,3#-оксазоло[2,3-6]хиназолин-5-она 64, что подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рис. 2).

Схема 17

5. Синтез фторсодержащих 1,3-бешотиазин-4-онов

Конденсация фторсодержащих бензоилхлоридов с Б.М-динуклеофилалш открывает путь к 1,3-бензотиазин-4-оном. Действительно, в результате нагревания тетрафтор-бензоилхлорида 1 с тиоамидами в толуоле образуются соединения 65, причем промежуточные К-ацилированные производные в этих условиях выделить не удалось.

Схема 18

Я = 4-С1-С6Н4) СН3-С6Н4, 2-пиридил.

Для расширения возможностей варьирования заместителей в положении 2 фтор-содержащих 1,3-бензотиазинонов в работе предложено использовать новые фторсин-тоны, а именно - срто-фторбензоилизотиоцианаты, полученные действием роданистого аммония на о/дао-фторбензоилхлориды.

Нагреванием циклоалкшшминов с тетрафторбензоилизотиоцианатом 66 в присутствии триэтиламина получены 2-циклоалкилимино-1,3-бензотиазин-4-оны 67 без выделения промежуточных тиомочевин А (схема 19).

Схема 19

1 66 А 67

= морфолин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-4-ил, гексаметиленимин-1-ил.

Показано, что присоединение 2-аминопиридинов, 2-аминопиримидинов или 3-аминопиразолов к тетрафторбензоилизотиоцианату 66 идет гладко в ацетонитриле при комнатной температуре с образованием соединений 68 (схема 20).

Схема 20

Не1 = пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 5-метилпиразол-З-ил, 5-фенилпиразол-З-ил.

М-(Гетерил)-тиомочевины 68 подвергаются внутримолекулярной циклизации в 1,3-бен30тиазин-4-0ны 69 при кипячении в толуоле в присутствии триэтиламина или при кратковременном нагревании реагентов в ДМСО:

Не1 Условия циклизации Выход, %

Пиридин-2-ил С6Н5СН3, N£13,1,3 ч 61

ДМСО, 1, 3 мин 90

6-Метилпиридин-2-ил Сб^СНз, №3,3 ч 70

ДМСО, % 3 мин 87

Пиримидин-2-ил ДМСО, 1, 3 мин 89

4,6-Диметилпиримидин-2-ил ДМСО, г, 3 мин 85

5-Метилпиразол-З -ил Ойснз.тз, 1,6 ч 66

5-Фенилпиразол-З-ил С6Н5СН31МЕ1з,1,6ч 66

Следует отметить, что циклизация Ы-(тстрафторбензоил)-№-ари:ггиомочевин 45, полученных по схеме 12, может происходит по двум направлениям - с замыканием тиазинового и пиримидинового циклов, то есть с образованием смеси бензотиази-нонов и хиназолинонов. В пользу замыкания тиазинового цикла при циклизации Ы-(тетрафторбензоилН^'-гетерилтиомочевин 68 свидетельствует наличие в масс-спектрах соединений 69 максимального по интенсивности пика, обусловленного распадом молекулярного иона путем элиминирования молекулы ЯСЫ:

т/г 190

По-иному протекает взаимодействие тетрафторбензоилизотиоцианата 66 с 2-аминотиазолом и 2-аминобензазолами, ведущее не к тиомочевинам, а к бензамидам 70 и 71 в результате замещения группы N08 (схема 21).

Присоединение иоря-нитрофенилгидразипа к тетрафторбензоилизотиоцианату 66 дает тиосемикарбазид, циклизацию которого в бензотиазинон 72 проводили в кипящем диметилсульфоксиде, а нагревание изотиоцианата 66 с 4,6-диметил-2-гидра-зинопиримидином в кипящем ацетонитриле привело к фторсодержащему 1,3-бензо-тиазин-4-ону 73. 2-Бензазолилгидразины при взаимодействии с тетрафторбензоилизо-тиоцианатом ведут себя по-иному, трансформируясь в аннелированные триазолы 74 (схема 21).

о

17

Схема 21

Образование соединений 74 протекает, вероятно, путем присоединения концевой Н^-группы гидразина к N=0 связям двух молекул изотиоцианата с последующей конденсацией, сопровождающейся выделением Н28:

»7 9 й н ,и-У о эн Й-/

х ^ ^ т Д

гс.нр^^ов ---X == 1 н I \Л

'X "V

С.нрГ О С.НР^О о в

Реакции тетрафторбензоилизотиоциана 75 с С-нуклеофилами, такими как 2-цианометил- или 2-бензоилметилзамещенные бензимидазолы протекает в мягких условиях (ацетонитрил, 20 °С), однако приводит к образованию смеси продуктов присоединения и циклизации 76 и 77 (схема 22).

Схема 22

СОРЬ (87%)

Нагревание полученной смеси в толуоле в присутствии триэтиламина оказалось действенным приемом для получения индивидуальных бензотиазинонов 77. Взаимодействие изотиоцианатов 2,6- и 2,4-дифторбензойных кислот с 2-цианометилбензимидазолом приводит исключительно к продуктам присоединения 76, циклизация которых в бензотиазиноны 78 и 79 также была реализована при нагревании в толуоле в присутствии основания.

Более легко (при комнатной температуре) протекает реакция тетрафтор- и 2,6-дифторбензоюшзотиоционатов 75 с 2-цианометилпиридином, ведущая к образованию бензотиазинонов 80 и 81 (схема 23).

Схема 23

о

N=0=5

75

81,82%

Установлено, что в реакциях 6,7,8-трифторбензотиазинонов 69 и 77 с морфоли-ном или этоксикарбонилпиперазином в кипящем ДМФА замещению на остаток амина подвергается не только атом фтора при С-7, но и группировка при С-2, что дает 7-или 2,7-бис(циклоалкилимино)бензотиазиноны (схема 24).

Схема 24

КИ'К^ морфолин-4-ил, этоксикарбоншшиперазин-1-ил.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Ряд полученных веществ был передан для скрининга в Уральский НИИ Фти-зиопульмонологии (г. Екатеринбург). Минимальная ингибирующая концентрация соединений 4, 7, 21, 22, 32, 36, 50, 54, 56, 65, 69 и 77 в отношении лабораторного штамма Micibacterium tuberculosis H¡yR составила 0,36 мкг/мл [препарат сравнения - изониазид (МИК 0,15 мкг/мл)], что свидетельствует о перспективности поиска в ряду синтезированных фторсодержащих бензазинов препаратов, активных к изониазидоустойчивым штаммам микобактерий.

Противовирусная активность ряда веществ в отношении семейства покс-вирусов (табл. 1) исследована в ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск).

Таблица 1

Цитотоксическая и противовирусная активность 2-этилсульфанил-4-анилино-б,7,8-трифторхиназолинов 56а-в.

Соединение Аг Ортопоксвнрусы тс50, мкг/мл ICso» мкг/мл IS

56а 2-С1С6Н4 осповакцина >100 1,44 >69,4

оспа обезьян 0,15 >666,7

эктромелия 1,49 >67,1

566 Ph осповакцина >100 0,05 >2000

оспа обезьян <0,05 >2000

эктромелия 0,05 >2000

56в 3,4-Р2СбН3 осповакцина 7,69 0,09 85,4

оспа обезьян <0,05 >153,8

эктромелия 0,11 69,9

Индекс эффективности (1Б) рассчитывали как отношение цитотоксической активности (ТС50 мкг/мл) к противовирусной активности (1С5о мкг/мл). Высокие значения индекса селективности 1§>10.0 свидетельствуют о перспективности поиска новых активных соединений в ряду фторсодержащих производных хиназолинов.

Выводы

1. Определены новые пути синтеза фторсодержащих бензазинов - хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, основанные на конденсации орото-фторбензоил-хлоридов с C.N-, N.N'- и Л^-бифункциональными нуклеофилами. Установлено, что направление конкурентных циклизаций определяется природой динуклеофила. Найдены условия получения фторсодержащих производных имидазо[а]- и пиридо[а]-аннелированных хинолонов, имидазо[а]-, тиазолоЭД-, триазоло[а]- и пири-до[а]хиназолинонов, а также ангулярно [а]- и линеарно [6]-сочленненных пиразоло-хиназолинонов.

2. Тандемные SfrSN реакции оргао-фторбензоилхлоридов с 5-алкилизотиомоче-винами являются общим методом синтеза 4(Щ)-хиназолинонов с различным количеством атомов фтора. Осуществлена модификация полученных соединений с использованием реакций нуклеофильного замещения фтора F-7 и группы -SAlk, а также путем N-алкилирования и аннелирования циклов к хиназолиновому остову.

3. Показаны перспективы использования фторсодержащих антраниловых кислот, их нитрилов и амидов для построения широкого ряда фторхиназолин-4-онов.

4. Впервые в синтезе фторсодержащих гетероциклов применены ерто-фтор-бензоилизотиоцианаты. Показано, что присоединение N- и С-нуклеофилов к орто-фторбензоилизотиоцианатам с последующей циклизацией образующихся тиомочевин является новым методом синтеза производных 1,3-бензотиазин-4-она. Изучены конкурентные направления циклизаций фторсодержащих тиомочевин, образованных в результате присоединения гетерилгидразинов к тетрафторбензоилизотиоцианату.

5. Выявлены соединения, обладающие значительной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, а также вещества с противовирусной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, А. А. Лаева, М. И. Кодесс, В. Н. Чарушин. Фторсо-держащие гетероциклы. XII. Фторсодержащие хиназолин-4-оны и производные азоло[а]хиназолинонов. Журнал органической химии. 2005. Том 41, № 7. 10921100.

2. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XIII. Фторсодержащие производные тиазоло[3,2-а]-, бензтиазоло[3,2-а]-и бензимидазо[3,2-я]хиназолинонов. Журнал органической химии. 2005. Том 41, № 11. 1705-1711.

3. Э. В. Носова, Г. Н. Ляпунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Полифторбензоилхло-риды и изотиоцианаты в реакциях с СН-актавными бензимидазолами. Известия Академии наук, серия химическая. 2005. № 3. 720-724.

4. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гете-роциклы. XV. Реакции полифторбензоилизотиоцианатов с аминоазинами и ами-ноазолами. Журнал органической химии. 2006. Том 42, № 10. 1555-1562.

5. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XVI. Реакции тетрафторбензоилизотиоцианатов с гидразинами и их производными. Журнал органической химии. 2007. Том 43, № 1. 6774.

6. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Т. В. Трашахова, В. Н. Чарушин. Синтез 5- и 7-фторзамеще1Шых хнназолин-4(1Я)-онов. Известия Академии наук, серия химическая. 2007. № 9. 1758-1764.

7. A. A. Layeva, Е. V. Nosova, G. N. Lipunova, Т. V. Trashakhova, V. N. Charushin. А new approach to fluorinated 4(3#)-quinazoIinones. Journal of Fluorine Chemistry. 2007. Vol. 128, № 7. 748-754.

8. Э. В. Носова, Г. H. Липунова, М. А. Кравченко, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторсодержащих производных хинолона, хиназолинона, бензотиазинона. Химико-фармацевтический журнал. 2008. Том 42, №4.14-18.

9. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, А. А. Лаева, Т. В. Трашахова, П. А. Слепухин, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы XVII. (Тетрафторбензоил)тиомочевины в синтезе фторсодержащих азагетероциклов. Журнал органической химии. 2008. Том 44, № 5. 749-757.

10. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Фторарены в синтезе бензоаннелированных азотсодержащих гетероциклов. Известия Академии наук, серия химическая. 2008. № 5. 931-966.

11.Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, Н. Н. Мочульская, В. Н. Чарушин. Синтез 2-замещенных фторсодержащих [1,3]-бензотиазин-4-онов. Сборник трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. 2004. 209-212.

12.Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Синтез фторсодержащих производных пиридо[1,2-а]хинолона и [1,3]бензотиазин-4-она. Сборник трудов "Современной проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов. 2005. 80-82.

13. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Т. В. Трашахова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Синтез 4-замещенных производных 6,7,8-трифторхиназолинов. Сборник трудов "Совре-

менной проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов. 2007. 111-113.

Тезисы докладов на конференциях:

1. Э. В. Носова, Е. В. Цой, А. А. Лаева, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Производные 2-аминотиазола в синтезе фторсодержащих конденсированных гетероциклов. Сборник тезисов. VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2004. 115.

2. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Полифторбензоилизо-тиоцианаты в реакциях с гидразинопроизводными. Сборник тезисов. VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Казань. 2005. 325.

3. Э. В. Носова, А. А. Лаева, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Производные полиф-торбензойных кислот в реакциях с азагетерилацетонитрилами. Сборник тезисов. Международная конференция по химии гетероциклических соединений. Москва.

2005. 259.

4. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. (Полифторбензоил)изо-■гаоцианаты в реакциях гетероциклизации. Сборник тезисов. Четвертая международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования". С.Петербург. 2005. 300-301.

5. Э. В. Носова, А. А. Лаева, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие производные [1,3]бензотиазинона, имидазо[2,3,6]бензотиазинона и бензтиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола, обладающие туберкулостатической активностью. Сборник трудов: "Новые лекарственные средства: успехи и перспективы ". Уфа. 2005. 55-56.

6. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. (1,3-Диги-дробензимидазол-2-илиден)-(5-У-6,7,8-трифтор-4-оксо-4#-бегоо[е][1,3]-триазин-2-ил)ацетонитрилы и 2-(1,3-дигидробензимидазол-2-илиден-2-(5-У-6,7,8-трифтор-4-оксо-4#-бензо[е][1,3]триазин-2-ил)ацетофеноны. Сборник трудов под ред. В. Г. Карцева. Азотосодержащие гетероциклы. Том 2. 2006. 406.

7. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. (Тетрафторбензоил)тио-мочевины в синтезе фторсодержащих азагетероциклов. Сборник тезисов. Всероссийская конференция "Техническая химия. Достижения и перспективы." Пермь.

2006. 121-124.

8. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Синтез фторсодержащих хиназолин-4-онов. Сборник тезисов. Международная конференция по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлъштейна до современности". С.-Петербург. 2006. 302.

9. Э. В. Носова, А. А. Лаева, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Синтез и свойства фтор-содержащих хинолонов, хиназолинонов, бензотиазинонов. Сборник тезисов. 1-я Всероссийская конференция "Химия фтора". Москва. 2006. 22.

10. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Т. В. Трашахова, В. Н. Чарушин. Синтез и свойства фторсодержащих хиназолин-4-онов. Сборник тезисов. IXМолодежная научная школа-конференция по органической химии. Москва. 2006. 224

H.A. А. Ласва, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Т. В. Трашахова, В. Н. Чарушин. Синтез 5-фторхиназолин-онов на основе 6-фторантраниловой кислоты и ее производных. Сборник тезисов. Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии". Новосибирск. 2007. 192.

12. Э. В. Носова, А. А. Лаева, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие 1 #-хкказолгпИ-они н 1,3-бензотиачин-4-оны- синтез и свойства. Сбооник тезисов. Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии". Новосибирск. 2007. 195.

13.Т. В. Трашахова, А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторсодержащих хиназолинов и 1Н-хиназолин-4-онов. Сборник тезисов. IV Всероссийская конференция "Енамины в органическом синтезе". Пермь. 2007. 285-289.

14.Т. В. Трашахова, А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолиновые и хиназолин-4-оновые лиганды. Сборник тезисов. X Молодежная конференция по органической химии. Уфа. 2007.288.

одписано в печать оская печать

Формат 60 х 84 1/16 Бумага писчая

Тираж 100 Заказ № 521

Рдаография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

Введение.

Глава 1. Фторарены в синтезе бензоаннелированных азагетероциклов (литературный обзор).

1.1. Фторсодержащие анилины и нитрофенолы.

1.2. Производные фторсодержащих бензойных кислот.

1.3. Фторсодержащие ацетофеноны.

1.4. Ф i орсодержащие бензальдегиды и бензофеноны.

1.5. Фторсодержащие фенолы и тиофенолы.

1.6. Фторсодержащие арены, содержащие другие заместители.

Глава 2. Синтез фторсодержащих [я]-аннелированных хинолонов.

Глава 3. Синтез фторсодержащих хиназолин-4-оиов.

3.1. \а\- и [0]-Аннелированные хиназолин-4-оны.

3.2. Бициклические хиназолин-4-оны. содержащие различное количество атомов фтора в бензольном кольце.

Глава 4. Синтез фторсодержащих 1,3-бензотиазин-4-оиов.

Глава 5. Экспериментальная часть.

Глава 6. Результаты биологических испытаний.

Выводы.

Список литерат)ры.

В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодержащих гетероциклов, бурно развивается [1-8]. Интерес к созданию новых фто-роргаиических соединений обусловлен их уникальными физико-химическими и биологическими свойствами. Введение атомов фтора в органические молекулы, особенно в те их фрагменты, которые ответственны за биологическую активность, становится важным аспектом фармацевтических исследований, что в свою очередь стимулирует работы, направленные на поиск новых методологий синтеза самых разнообразных фторсодержащих соединений.

По величине занимаемого объема атом фтора близок к водороду, и при его замене атомом фтора первичный метаболизм фторсодержащих органических веществ, как правило, не меняется, поскольку ферменты в биологических системах часто не различают эти соединения (эффект мимикрии). Однако, вследствие более высокой прочности С-Р связей (по сравнению с С-П) эти связи не разрушаются, и дальнейший метаболизм идет аномаль

Хорошо известным примером ингибиторов ферментов нуклеинового обмена является 5-фторурадил, вошедший в онкологическую практику. Препарат является ангимета-болитом урацила, конкурирует с ним за тимидилат-синтетазу и нарушает образование ДНК. Недавно получен препарат флударабин, ипгнбирующип ДНК-иолимеразу и применяемый при лечении хронического лнмфолейкоза и лимфомы [10]. Данное соединение является аналогом адепозина, в котором остаток рибозы заменен на арабинозный остаток, а в положении 2 пуринового цикла находится атом фтора.

Важнейшим классом антибактериальных препаратов являются фторхинолоны -производные 6-фтор-4-хннолон-3-карбоповой кислоты [11-16]. Они ингибируют топоизо-меразу Н (ДНК-гиразу), что приводит к блокированию синтеза РНК на матрице ДНК и. как следствие, гибели клеток [17]. Специфическое действие фторхинолонов па бактерии заключается в гом, что они ингибируют ДНК-гиразу бактерий, но не связываются с ДНКно [2, 9]. мм О

ОН флударабин фторхинолоны топоизомеразами клеток хозяина. Ведущие фармацевтические фирмы уже создали и ввели в медицинскую практику большую групп)' препаратов этого класса, таких как пефлокса-цип. ципрофлоксацин. левофлоксацип, грепаф таксации. моксифлоксацнн и др. [18].

Огромное количество на\чных публикаций посвящено структурным модификациям бензольного кольца фторхинолонов в плане поиска более эффективных ингибиторов ДНК-гиразы [11-18]. Среди направлений модификации фторхинолонов. активно развиваемых в последние годы, важным является аннелировапне циклов к аЪ- или с-граням пиридинового кольца. Другой перспективный подход заключав! ся в модификации гетероциклического фрагмеп I л, при этом в качестве стр\ ктурных аналогов хинолонов могут выступать хиназолипопы и бепзотиазиноны. Известно, что в ряду пефторировапных производных хиназолина и бензотнлзина найдены соединения, способные воздействовать на генетический аппарат кле1ки. В эюй связи синтез производных фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензошазинонов, обладающих повышенной способностью проникать в клетку и связываться с ДНК, представляется исключительно перспективным направлением поиска биологически активных веществ.

Целью работы* является разработка новых синтетических подходов к фторсодер-жагцим хинолонам. их аза- и тиааналогам на основе производных фюрбензойной и фю-рашраниловой кислот; изучение конкурентных направлений и особенностей циклокон-депсации о/>/?ю-фторбепзоилхлоридов с амнноазинами и амипоазолами; исследование реакционной способности оршофторбспзоилизотиоцианатов, ранее не применявшихся для построения конденсированных фторсодержащих гетероциклов; изучение биологической акшвносш полненных соединений

Новизна и научное значение. Впервые синтезированы фторсодержащие производные имидазо[а]- и пиридо[я]хинолонов, ангулярно (пиразол о [а]-) и линеарно (пиразол о [/>]-) аннетированных хиназолинонов и других конденсированных систем, в которых хипазолиноновый остов имеет [а]-сочленение с имндазольным, тиазотьным, гриазольным и пиридиновым циклами. Значительно расширены синтетические возможности такого метода построения гетероциклических систем, как циклоконденсация орто-фторзамещённых бензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами, что позволило осуществить синтез 4(ЗД)-хиназолин-4-онов и их разнообразных производных.

Найдены удобные подходы к построению 5-фторхиназолин-4-онов, основанные на циклокондепсации амида 6-фторантраниловой кислоты с хлорангидридами (ангпдрида Автор выражает благодарность доценту, к.х.н Носовой Эмилии Владимировне за постоянное внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы ми), либо ароматическими (гетероциклическими) альдегидами. Для получения фторсо-держащих 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов использован новый синтон - 3,4,5-трифторантраниловая кислота.

Впервые получены ордао-фторбензоилизотиоцианаты и измены возможности их участия в реакциях с циклоалкилиминами, аминоазолами и аминоазинами, а также СН-активными бензимидазолами и 2-цианометилпиридипом, что позволило получить широкий ряд 2-замещенных фторсодержащих 1,3-бензотиазин-4-онов.

Практическое значение. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих производных беизазннов: хинолонов. хиназолинонов. бензотиазинонов и других. Предложены новые фторе о держащие синтоны, открывающие широкие возможности для построения азиновых систем. Полученные соединения прошли биологические испытания в ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) и Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург). Выявлен ряд веществ, обладающих противовирусной и туберкулостатичеекой активностью.

158 ВЫВОДЫ

1. Определены новые пути синтеза фторсодержащих бензазинов - хинолонов. хиназолинонов и бензотиазинонов, основанные на конденсации о/здго-фторбензоил-хлоридов с C,N-, N, N и Л .S - б и фу нкц и о 11 ал ь н ым и нуклеофилами. Установлено, что направление конкурентных циклизаций определяется природой динуклеофила. Найдены условия получения фторсодержащих производных имидазо[а]- и пиридо[а]-аннелированных хинолонов, имидазо[я]-, тиазоло[д]-, триазоло[а]- и пиридо[а]хнназолинонов. а также ангулярно [а]- и линеарно [èj-сочленненных пиразолохиназолинонов.

2. Тандемные Sn-Sm реакции ор/ио-фторбензоилхлоридов с 5-алкилизотномоче-винами являются общим методом синтеза 4(3//}-хиназолинонов с различным количеством атомов фтора. Осуществлена модификация полученных соединений с использованием реакций нуклеофильного замещения фгора F-7 и группы —SAlk, а также путем N-алкилирования и аннелирования циклов к хиназолиновому остову.

3. Показаны перспективы использования фторсодержащих антраниловых кислот, их нитрилов и амидов для построения широкого ряда фторхиназолин-4-онов.

4. Впервые в синтезе фторсодержащих гетероциклов применены орно-фтор-бепзоплизотиоциапагы. Показано, чго присоединение N- и С-нуклеофилов к орто-фторбензоилизотиоцианагам с последующей циклизацией образующихся тиомочевин является новым методом синтеза производных 1,3-бензотиазин-4-она. Изучены конкурентные направления циклизаций фторсодержащих тиомочевин, образованных в результате присоединения гетерилгидразинов к тетрафторбензоилизотиоцианату.

5. Выявлены соединения, обладающие значительной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, а также вещества с противовирусной активностью.

159

1. Соединения фгора. Синтез и применение, ред. Н. Исикава. Перевод с яп. М. В. Поспелова; под ред. А. В. Фокина. М.: Мир, 1990, 152 с.

2. Фурин Г. Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения: синтез и применение. Новосибирск: Паука, 2001, 340 с.

3. Салоутин В. И., Бургарт Я. В., Чупахин О. Н. Фторсодержащие трикарбонильные соединения. Екатеринбург: УрО РАН, 2002, 142 с.

4. Nosova Е. V., Mochul'skaya N. N., Kotovskava S. К., Lipunova G. N. Charushin V. N. Fluorinated benzazoles and benzazines. Heteroatom Chemistry, 2006,17(6). 579-594.

5. Brooke G. M. The preparation and properties of polyfluoro aromatic and heteroaromatic compounds. J. Fluorine Chem., 1997, 86, 1-76.

6. Pace A., Buscemi S., Vi\ona N. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 1. Five-membered rings with more than two heteroatoms. A review. Organic preparations and procedures int., 2005, 37(1), 447-502.

7. Pace A., Buscemi S., Vivona N. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 2. Five-membered rings with two heteroatoms. A review. Organic preparations and procedures int., 2007, 39(1), 1-70.

8. Taylor S. D., Kotoris С. C., Hum G. Recent advances in electrophilic fluorination. Tetrahedron, 1999, 55, 12431-12477.

9. Транше В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, 243 с.

10. Мокрутиип В. С., Вавилов Г. А., Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2004, 482 с.

11. Shen L. L. Quinolone Antibacterial Agents. Washington: American Society for Microbiology, 1993, 89 p.

12. The Quinolones, ed. Т. V. Andriole. New York: Academic Press, 1988, 110 p.

13. Bouzard D. Recent Progress in the chemical synthesis of antibiotics. Berlin: SpringerVerlag, 1990, 249 p.

14. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Wolfson J. S. Hooper D. C. Washington: American Society for Microbiology, 1989, 97 p.

15. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Hooper D. C., Wolfson J. S. Second Edition. Washington: American Society for Microbiology, 1993, 112 p.

16. Падейская E. H., Яковлев В. П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995, 153 с.

17. Фадеева Н. И, Шульгина М. В, Глушков Г. Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты (обзор). Хим.-фарм. журн., 1993, 27(5), 4-19.

18. Падейская Е. Н. Последние достижения в химии фторхинолонов. Антибиотики и химиотерапия. 1998, 43(11), 38-42.

19. Пат. 19456. США. Process for the preparation of flnorinated heterocyclic compounds. / Chambers R, Sandford G. Опубл. 27.01.1996; Chem. Abstr., 1996,125, 114513z.

20. Chambers R, Holling D, Sandford G, Batsanov A. S, Howard S. A. Elemental fluorine. Part 15. Selective direct fluorination of quinoline derivatives. J. Fluorine Chem., 2004, 125(5), 661-667.

21. Chambers R, Holling D., Sandford G, Puschmann H, Howard J. A. FC. Selective direct fluorination of quinoline derivatives./. Fluorine Chem., 2002,117(2), 99-101.

22. Пат. 06135856. Япония. Preparation of heterocyclic and aromatic fluorocompounds. / Kikukawa Y. Опубл. 17.03.1994; Chem. Abstr., 1995,122, 81142k.

23. Пат. 7460. США. Process for producing 2,3,6-trialkyl-8-fIuoro-4-quinoline derivatives. / Nishizuka T, Kurihara H, Yamamoto К. Опубл. 22.01.2004; Chem. Abstr. 2004, 140, 128288b.

24. Neill P. M, Storr R. C, Park В. K. Synthesis of the 8-aminoqumoline antimalarial 5-fluoroprimaquine. Tetrahedron, 1998, 54(18), 4615-4622.

25. Sloop J. S, Beemgardner С. L, Loehle W. D. Synthesis of fluorinated heterocycles. J. Fluorine Chem., 2002, 118. 135-140.

26. Du W, Curran D. P. Synthesis of carbocyclic and heterocyclic fused quinolines by cascade radical annulations of unsaturated -V-Aryl thiocarbamates, thioamides, and thioureas. Organic Lett., 2003, 5(10), 1765-1768.

27. Пат. 55376. Япония. Preparation of 1 -methyl-1.4-dihydi"o-9//-pyt-azolo4.3-/».quinolin-9-one derivatives as protein kinase С inhibitors. / Kawamura K.„ Mihara S. Nakii S, Uchida I. Опубл. 26.02.2003; Chem. Abstr., 2003,138, 20505lg.

28. Richardson Т. О., Shanbhag V. P., Adairk S.: Smith S. J. Synthesis of 7-benzoxazol-2-\ 1 and 7-benzothiazol-2-yl-6-fluoroquinolones. J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 1301-1304.

29. Vingkar S. L., Bohade A. S„ Khadse B. G. Preparation of 3-thiazolyleinnolines by condensation of anilines w ith acetylacetate. Indian Drugs, 2001, 38(7), 347-350.

30. Vingkar S. L., Bohade A. S., Khadse B. G. Synthesis and biological activity of some 3-heterylcinnolines. Indian Drugs, 2001, 38(11), 573-582.

31. Pattan S. R., Ali M. S., Pattan Y. S., Reddy V. V. K. Fluorinated cinnolin-4(ltf)-ones, imidazo2,l-£.thiazolylcinnolines and pyrazolo[4,3-c]cinnolines as antibacterial agents. Ind. J Heterocycl Chem., 2004.14(2), 157-165.

32. Нефедов О. M., Иоффе А. И., Менчииов JI. Г. Химия карбенов. М.: Химия, 1990. 256 с.

33. Jones G., in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Rees C. W„ Scriven E. V. vol. 5. Oxford: Pergamon, 1996, 167-243.

34. Мокрушина Г. А., Алексеев С. Г., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н. Направленный синтез фторхиналонкарбоновых кислот (обзор).ЖВХО им. Д. П. Менделеева, 1991, ХХХТЦ4), 447-468.

35. Krishnan R., Lang S. A., Siegel М. М. Synthesis of aminoquinolone derivatives. ,/. Heterocycl. Chem, 1986. 23, 1801-1804.

36. Айзикович А. Я., Чарушин В. H., Чупахин О. Н. Синтез производных 2-фторалкил-6,7-дифторчинолон-З-карбоновых кислот, Хим.-фарм. журнси, 1996. 30(8). 43-41.

37. Vysokov V. I., Charushin V. N., Afanasyeva G. A., Chupaldiin O. N. The synthesis of fluorinated 4#-l,4-benzotliiazine-2-carboxilic acid 1,1-dioxidesthionated analogues of pefloxacin. Mend. Com тип., 1993, 159-163.

38. Высоков В. И., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н., Пашкевич Т. К. Фторсодержащие гетсроциклы I. Новые 1.4-бензотиазины и 1,2.4-бензотиадиазины. ЖОрХ, 1998, 34(3), 455-460.

39. Brooke G. М., Rutherford R. J. D. The facile synthesis of perfluoroindole. J. Chem. Soc. (C), 1967. 7, 1189-1190.

40. Колесников И. В., Рябичев А. Г., Петрова Т. Д. Платонов В. Е. Синтез галогенсодержащих аза- и диазадиеновых производных полифторароматических соединении. Изв. АН СССР, сер. хим., 1988, 7, 1651-1654.

41. Hudson A. G.„ Pedler А. Е., Tatlou J. С. The electrochemical oxidation of polyfluoroaromatic amines. II. The synthesis of substituted polyfluorophenazines. Tetrahedron Lett., 1968, 17, 2143-2148.

42. Elliott A. J. Gibson V. S. The synthesis of fluorinated 4#-1.3,4-benzothiadiazines. Can. J. Chem., 1975. 53. 1484-1488.

43. Жумабаева Г. А., Котовская С. К., Перова Н. М., Чарушин В. Н., Чупахии О. П. Реакции Sn" 3-фторнигроаренов с хлорметилсульфоиом как метод построения 3-сульфонил-6-фториндолов. Изв. АН, сер. хим., 2007,10, 1980-1984.

44. Пат. 4876314. США. Catalysts for h) drogenation of unsaturated nitrile copolymers. / Hoxmeier R. J. Slaugh L. H. Опубл. 24.10.1989; Chem. Abstr., 1990. 112, 99565d.

45. Чупахин О. H., Котовская С. К. Перова II. М., Баскакова 3. М., Чарушин В. Н. Сишез новых производных фторсодержащих хиноксалин-1,4-диоксидов и конденсированных систем на их основе. ХГС, 1999, 4, 520-525.

46. Котовская С. К., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н., Кожевникова Е.О. Фюрсодержащие i етероциклы. II. Синтез хиноксалин-1,4-диокспдов. ЖОрХ, 1998. 34(3), 399-403.

47. Kotovskaya S. К., Perova N. М., Charushin V. N. Chupakhin О. N. Synthesis of fluorinated furo- and pyrrolo3.4-6.quinoxoaline-4,9-dioxides. Mend Commxm., 1999, 2, 76-78.

48. Котовская С. К., Романова С. А., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н. Фторсодержащие бензазолы: синтез и трансформации. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань. 2003, 454.

49. Котовская С. К. Романова С. А. Чарушин В. Н., Кодесс М. И. Фторированные гетероциклы. X. Несимметричные 5(6)-фтор-6(5)^-бензофуроксаны: синтез, таутомерия и трансформации. ЖОрХ, 2004, 40(8), 1214-1218.

50. Abdel-Jalil R. J., Aldocum Н. М. Ayoub М. Т. Synthesis and antitumor activity of 2-aryl-7-iluoro-6-(4-methyl-1 -piperazim l)-4(3if)-quinazolinones. Hetcrocycles, 2005, 65(9), 2061-2070.

51. Чарушин В. H., Мокрушина Г. А., Шевелин А. М., Часовских О. М., Щербаков А. А., Алуксандров Г. Г., Чупахин О. Н. Фюрированные хиноксалины: синтез и кватернизация. ЖОрХ, 1998, 34(1), 123.

52. Charushin V. N. Romanova S. A., Kotovskaya S. К., Chupakhin О. N. l-Amino-5,6-dilluorobenzotriazole in the synthesis of fluorinated arenes and hetarenes. Symposium

53. Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC) ", Moscow, 2004,41.

54. Котовская С. К., Баскакова 3. М., Перова Н. М., Романова С. А., Чарушин В. Н., Чунахин О. Н. Синтез биологически активных соединений в ряду фторе о держащих бензимидазолов. Азотистые гетероциклы и апкалоиды. М.: ИРИДИУМ-Пресс, 2001,2, 162.

55. Котовская С. К., Перова Н. М., Баскакова 3. М., Романова С. А., Чупахин О. Н., Чар\шин В. Н. Фторсодержащие гетероциклы. IV. Синтез производных бензимндазола. ЖОрХ, 2001, 37(4), 598-603.

56. Charushin V. N., Mokrushina G. A., Petrova G. M., Alexandrov G. G., Chupakhin O. N. One-step route to fluorinated furo2,3-6.quinoxalines. Mend. Commun., 1998. 4, 133138.

57. Mokrushina G. A., Petrova G. M., Chasovskikh О. M. Charushin V. N., Chupakhin O. N. Quaternary salts of fluorinated quinoxalines: synthesis and cyclizations with 1,3-dinucleophils. International Memorial I. Postovsky Conference, 1998, Ekaterinburg, 97.

58. Patel M., McIIugh R. J., Cordova B. C„, Klabe R. M., Erichson-Viilanen S„ Trainor G. L., Rodgers J. D. Synthesis and evaluation of quinoxalinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 1729-1731.

59. Dudash J., Zhang Y., Moore J. В., Look R., Liang Y„ Beavers M. P., Conway B. R., Rybczynski P. J., Demarest К. T. Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4790-4793.

60. Li X., Wang D., Wu J., Xu W. A new approach to 3-methyl-l//-quinaxolin-2-one. Synth. Commun., 2005, 35. 2553-2557.

61. Воловенко Ю. M., Немазаный А. Г., Рябоконь И. Г., Бабичев Ф. С. Конденсированные хинолоны с узловым атомом азота. Укр. хим. окури., 1988, 54, 295-300.

62. Vales М., Lokshin V., Рере G., Samat A., Guglielmetti R. The direct synthesis of 2-methylquinolones from o-fluorobenzoylchlorides. Synthesis, 2001,16, 2419-2425.

63. Deetz M. J., Malerich J. P. Beatty A. M„ Smith B. D. One-step synthesis of 4(3/7)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2001. 42, 1851-1859.

64. Липунова Г. H. Носова Э. В., Мокрушипа Г. А. Оглоблина Е. Г., Александров Г. Г., Чарушин В. Н. Фторсодержащие гетероциклы. IX. Производные имидазо2,1-b\[ 1,3.бензгиазина. ЖОрХ, 2003, 39(2). 270-278.

65. Фоменко Т. В. Герасимова Т. Н., Фокин Е. П. Синтез производных 1,2,3,4-тетрафторфенантрцдина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1977, 1(2). 99-102.

66. Tran Т. P. Ellsworth E. L, Watson В. M, Sanchez J. P, Hollis S. H. D, Rubin J. R. Stier M. A, Yip Y, Nguyen D. Q, Bird P. Singh R. A facile synthesis of substituted 3-amino-l//-quiuazolin-2,4-diones. J. Heterocycl. Chem., 2005, 42, 669-674.

67. Pathak A, Panos С. H, Океке С. C. Direct Synthesis of 2,4-Diamiiioquinazolines from 2-Fluorobenzonitriles. J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1173-1177.

68. Hynes J. B, Tomazie A, Parrish C. A, Fetzer O. S. Further studies on the synthesis of quinazolines from 2-fluorobenzonitriles. J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 1357-1363.

69. Roth G. A. Tai J. J. A new synthesis of aryl substituted quinazolin-4( 1 //bones. J. Heterocycl. Chem., 1996. 33, 2051-2053.

70. Пат. 46590. США. Process for preparation of benzimidazolyl quinolones by reaction of aminobenzonitrilcs with benzimidazolyl acetates. / Harwood E, Rvekman D, Shang X, Zhu S. Mackajewski T. D. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr., 2005, 143, 7732b.

71. Пат. 47244. США. Preparation of benzimidazole quinolinones for inhibiting FG FR3 and treating multiple myeloma. / Cai S, Chou J, Harwood E, Heise C, Mackajewski T. D, Ryckman D, Shang X. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr. 2005, 143. 7710m.

72. Пат. 261307. США. New benzimidazole quinolinones for inhibiting FG FR3 and treating multiple myeloma. / Heise C, Chou J, Plarwood E„ Ryckman D, Shang X. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr. 2005,143, 4779691.

73. Мокрушина Г. A, FlocoBa Э. В, Ляпунова Г. H., Чарушин В. Н. Поли циклические фторхииолоны (обзор). ЖОрХ, 1999, 35(10), 1447-1462.

74. Прудченко А. Т. Щеголева Г. С., Бархапг В. А, Ворожцов FI. Н. Некоторые реакции пентафторбензонлуксусного эфира. ЖОХ, 1967, 37(11), 2487-2493.

75. Coates W. J. in Comprehensi\ e heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R. Rees C. W, ScrivenE. V, vol. 6, Oxford: Pergamon. 1996, 1-26.

76. Щеголева Г. С, Петров А. К, Бархаш В. А, Ворожцов Н. Н. Синтез и конденсация океима пентафторбензоилуксусной кислоты. ХГС, 1970, 2, 278-280.

77. Lipunova G. N, Nosova Е. V, Charushin V. N, Sidorova L. P, Chasovskikh О. M. l,3,4-Oxa(thia)diazino/,/'.-annelated quinazoline: a new type of key intermediate in the synthesis of tricyclic fluoroquinalones. Mend. Commun., 1998. 1, 131-133.

78. Ляпунова Г. H, Сидорова Л. П. Носова Э. В, Перова FI. М, Чарушин В. Н, Александров Г. Г. Фторсо держащие гетероциклы. III. Производные тиадиазино6,5,4-/j.xHполипа — новой гетероциклической системы. ЖОрХ. 1999, 35(11), 1729-1735.

79. Ляпунова Г. Ы., Носова Э. В., Мочульская Н. Н., Андрейко А. А. Часовских О. М., Чарушин В. Н. 1,2,4-Триазино5.6,1-/,/)хинолоны новый тип трициклических аналогов фторхинолонов. Изв. АН, сер. хим., 2002, 4, 613-616.

80. Липунова Г. Н., Носова Э. В., Чарушин В. Н„ Часовских О. М. Синтез фторированных производных 1.3,4-оксадиазино6,5,4-/,/.хинолона. ХГС, 2001, 10, 1396-1406.

81. Носова Э. В., Сидорова Л. П. Липунова Г. Н, Мочульская Н. Н., Часовских О. М., Чарушин В. Н. Синтез новых фторированных производных хинолинкарбоновых кислот. ХГС, 2002, б1, 1060-1066.

82. Lipunova G. N. Mokrushina G. A., Granovskaya Е. V. Chasovskikh О. М., Charushin V. N. Benzimidazol,2-flJpyrazolo[l,5-c.quinazoline: a novel heterocyclic system. Mend. Commim., 1996,1, 15-17.

83. Lipunova G. N., Mokrushina G. A., Nosova E. V., Rusinova L. I., Charushin V. N. Novel pentacyclic fluoroquinolones. Mend. Commun., 1997,3. 109-111.

84. Носова Э. В., Липунова Г. Н. Мокрушина Г. А., Часовских О. М., Русинова Л. И. Чарушин В. Н., Александров Г. Г. Синтез новых пентациклических фторхинолонов. }КОрХ, 1998, 34(3), 436-440.

85. Липунова Г. Н., Носова Э. В., Кодесс М. И., Чарушин В. Н., Розин Ю. А., Часовских О. М. Фторсодержащие гетероциклы. V. Циклизации З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилагов. ЖОрХ., 2001, 37(4), 604-610.

86. Miao Н., Ceccetti V., Tabarrini О., Fravolini A. New 1,8-peri-anneleted tricyclic quinolone antibacterials. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37(3), 297-301.

87. Hu G. Q., Zhang Z. Q., Huang W. L., Zhang H. В. Huang S. T. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic triazolothiadiazino fluoroquinolones. Chinese Chem. Lett., 2004, 15(1), 23-25.

88. Undheim Т., Benneche T. in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Recs C. \V„ Scriven E. V., vol. 6, Oxford: Pergamon, 1996, 93-231.

89. Пат. 99818. США. Preoaration (guanidine)quinazolinones as MC4-R agonists for treatment of obesity and type II diabetes. / Boyce R. S., Aurrecoechea N., Chu D., Smith А. Опубл. 04.12.2003; Chem. Ahstr., 2004.140, 16739П

90. Zaika L. L., Joullie M. M. 1,2,3-Benzotriazines. I. The synthesis of some benzimidazol,2-c.[l ,2,3]ben?-otriazines and naphtha[l \2':4,5]imidazo[l ,2-c][l,2,3]benzotriazines. J. Heterocycl. Chem., 1966, 3. 289-298.

91. Zhou Y., Murphy D. E., Sun Z„ Gregor V. E. Novel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substituted -4/7-quinazolin-3-yl)-substituted sulfonamides. Tetrahedron Lett., 2004, ¥5(43), 8049-8051.

92. Ivachenko A. V., Kovalenko S. M., Drush-Lyak O. G. Synthesis of substituted 4-oxo-2-thiooxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolines and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-thiols. J. Combinatorial Chem., 2003, 5(6), 775-788.

93. Заявка РФ 1121983/04 (2001); 7C07D265/24. Производные 2-амино-4#-3,1-бензоксазин-4-она для лечения ожирения. / Ходсон Г. Ф., Даунхэм Р., Митчелл Т. Дж., Кар Б. Дж., Данк К. Р., Палмер Р. Заявл. 06.01.2000; БИ, 2003. 32, 159.

94. Орлова Н. А. Дмитриева JI. JI., Герасимова Т. Н., Фокин Е. П. Синтез и некоторые превращения 1,2,3,4-тетрафтор-9-хлоракридина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1976, 5(7), 109-114.

95. Ji Y. F., Pan X. D., Wei X. Y. The synthesis of new quinaxolines from 6-nitro-2,3,4,5-tetrafluorobenzoie acid. Synlett. 2004. 9, 1607-1611.

96. Jung J. C., Oh S., Kim W. K., Park W. K., Kong J. Y. Park O.S. Synthesis and biological properties of 4-substituted quinolin-2( 1 Я)-опс analogues. J. Heterocycl. Chem., 2003, 40,617-623.

97. Fink D. M., Strupczewski J. T. Preparation of 6-fluorobenzisothiazoles via a regioselective nucleophilic aromatic substitution reaction. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528.

98. Герасимова Т. H., Голумбовская JI. JI., Батурина И. И., Фокин Е. П. Синтез некоторых 1,2,3,4-тетрафтор-9-метилакридииов. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1973, 2(4). 88-95.

99. Василевская Т. Н., Батурина И. П. Коллегова М. И., Герасимова Т. Н., Бархаш В. А. Взаимодействие полифторзамещенных ароматических кетонов с анилином. ЖОрХ, 1971. 7(6), 1230-1239.

100. Saloutin V. I., Burgart Y. V., Kappe С. O., Chupakhin O. N. Pcrfluorinated acyl(aroyl)pvruvates as building blocks for the synthesis of heterocycles. Heterocycles, 2000,52(3), 1411-1434.

101. Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э., Салоушн В. И. Реауция внутримолекулярного нуклеофильного замещения З-иентафторбензоилметилен-2//-1,4-бензоксазин-2-она.ЖОрХ. 1997, 35(9). 1418-1420.

102. Салоутин В. И., Базиль И. Т., Скрябина 3. Е., Шуров С. Н., Перевалов С. Г. Реакции 5,6.7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с гидразинами и о-фепилендиамином. ЖОрХ, 1995. 5/(5), 718-725.

103. Burgart Y. V., Foldn A. S„ Kuzueva О. G, Chupakhin O. N„ Saloutin V. I. Synthesis of fluorinated 2(3)-arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their heterocyclization reactions. J. Fluorine Chem., 1998, 92. 101-108.

104. Фокин А. С., Бургарт Я. В., Салоутин В. И. Взаимодействие этнл-3-арил-гидразо-пентафторбензоилпирувата с этилендиамином и диэтилентриамином. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 2002. 461.

105. Pabba С., Wang H.-J., Mulligan S. R., Chen Z. J. Stark Т. M. Microwave-assisted synthesis of l-aryl-l#-inda?oles via one-pot two-step Cu-catalyzed intramolecular N-arylalion of arylhydrazones. Tetrahedron Lett. 2005, 46(44). 7553-7557.

106. Abramov M. A., Ceulemans E., Jackers C., Van der Auweraer M., Dehaen W. Reactions of 5-amino-l,2-azoles with aromatic and hetericyclic aldehydes. Tetrahedron Lett., 2001, 5^(44), 9123-°129.

107. Jiang J. В., Roberts J. The reaction of enaminones with pentafluorobenzaldehyde, a novel route to substituted quinolines. J. Heterocycl. Chem., 1985, 22. 159-160.

108. Хиля О. В., Воловенко Т. А., Туров А. В., Воловенко Ю. М. 4-Оксо-3,4-дигидрохннлзолин- и бензимидазолил ацетонитрилы в реакциях аннелпрования галогенхинолпнового цикла. ХГС, 2004. 8, 1226-1232.

109. Shaiiee A., Parang К., Khazan М., Ghasemian F. Nitroimidazoles X. Syntheses of Substituted 2-(l -Methyl-5-nitro-2-imidazo!yi)quinolines.J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1859-1861.

110. Alimohammadi F., Abedilard S., Shaiiee A. Syntheses of Substituted 2-(l-Methyl-5-nitro-2-benzimida?'olyl)qumolines. J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1037-1040.

111. Yaraaguchi S, Tsuzuki K, Sannomiya Y, Oh-hira Y, Kawase Y. The Synthesis of benzofuroquinolines. V. Some benzoiuro3,2-/>jquinoline derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1989. 26, 285-287.

112. Герасимова Т. H. Дмитриева Jl. Л. Фокин Е. П. Синтез 6.7,8-триф1ор1.бензопирапо2,3,4-/г,/.акридина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1976,3(7), 106-108.

113. Колчина Е. Ф, Герасимова Т. П. Исследование превращений 4-Х-2,3,5.6-тетрафтор-2-аминозамещенных эфиров в ДМФА. Изв. АН, сер. хим., 1993, б, 11011104.

114. Петров В. П. Бархаш В. А. Получение и циклизация 1-пептафторфенил-2-гидразиыоэтанола. ХГС. 1970, 3, 381-384.

115. Dolbier W. R., Burkliolder G., Abboud К. A. S> nthesis of new tetrafluoro heteroaromatic compounds. J. Org. Chem., 1994, 59(25), 7688-7694.

116. Buscemi S., Pace A. Piccionello A. P., Pibiri I., VivonaN. A photochemical approach to a synthesis of fluorinated quinazolin-4-ones. Heterocycles, 2004, 6(7), 1619-1628.

117. Пат. 51302. США. Preparation of nitrogen-containing bicyclic derivatives as MEK inhibitors. / Wallace E. Yang H. M. Blake J. Опубл. 09.06.2005; Chem. Abstr., 2005, 143, 43893g.

118. Chu D. Т. W., Fernandes Р. В., Pemet A. G. Synthesis and biological activity of benzo(hiazolo3,2-6'.quinolone antibacterials./. Med. Chem., 1986, 29. 1531-1534.

119. Бабичев Ф. С., Патратий В. К., Воловенко Ю. М., Проданчук II. Г., Синченко В. Г. Немазаный А. Г., Силаева Т. А. Противомикробная активность производных бензимидазоло1,2-я.хинолинов. Хим.-фарм. оюурн., 1989. 23, 834-836.

120. Мокрушина Г. А. Чарушин В. П., Чупахин О. II. Взаимосвязь структуры и антнбак1ериалыюй активности в ряду фторхинолонов. Хим.-фарм. жури., 1995, 9. 5-19.

121. Charushin V. N., Nosova Е. V. Lipunova G. L., Kodess M. I. Fused fluoroquinolones: synthesis and !H and 19F NMR studies. J. Fluorine Chem. 2001,110, 25-30.

122. Bartroli J., Turmo E., Alguero M., Boncompte E., Vericat M. L., Conte L., Ramis J., Merlos M., Rafanell J. G., Forn J. New azole antifungals. 3. Synthesis and fungal activity of 3-substituted-4(37i)-quinazolinones. J. Med. Chem. 1998. 41, 1869-1882.

123. Wolfe J. F., Rathman T. L., Sleevi M. C., Campbell J. A., Greenwood T. D. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 2-substituted 3-aryl-4(377)-quinazolinones, ./. Med. Chem., 1990, 33. 161-166.

124. Yu M. J., McCowan J. R„ Mason N. R., Deeter J. В., Mendelsohn L. G. Synthesis and x-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands. J. Med. Chem., 1992, 35, 2534-2542.

125. Deady L. W., Mackay M. F,, Werden D. M. Reactions of some Quinazoline Compounds with Ethoxymethylenemalonic Acid Derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 161168.

126. Kim D. H. Synthesis of 5/7-benzothazoloL3.2-i3.quinazolin-5-oncs. J. Heterocycl. Chem. 1981.18. 801-802.

127. Kim D. H. Synthesis of 5//-benzoxa7olo3,2-a.qiunazolin-5-ones. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 287-291.

128. Charushin V. N., Mokrushina G. A., Tkachev A. V. Nucleophilic substitution in 6,7-difluoroquinoxalines. J. Fluorine Chem., 2000, 107, 71-78.

129. Aizikovich A. Y., Nikonov M. N. Kodess M. I., Korotaev V. Y. Charushin V. N. Novel 1-trifluoromethyl substituted 1,2-ethylenediamines and their use for the synthesis of fluoroquinolones. Tetrahedron. Lett., 2000, 56, 1923-1927.

130. Десенко С. M. Орлов В. Д., Шишкин О. В. Барыкин К. Э. Линдеман С. В., Стручков 10. Т. Имин-енаминттая таутомерия дигидроазолопиримидинов. ХГС, 1993. 10, 1357-1363.

131. Кофман Т. П., Уварова Т. А., Карцева Г. Ю., Успенская Т. Л. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино 1,5-д.пиримндина. ЖОрХ, 1997. 33(12), 1867-1876.

132. Вартаян М. М. Соловьева Т. Ю. Елисеев О. Л., Панина М. Е. Реакция 1,1-диаце-тилциклопропана с 3-амино-1,2,4-триазолом как новый метод синтеза 6-функци-оналыю замещенных 1,2,4-триазоло1.5-а.пиримидинов. Изв. АН, сер. хим. 1993, 7, 1322-1329.

133. Connoly D. J., Cusack D., O'Sullivan Т. P., Cuiry P. J. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron. 2005. 61, 10153-10202.

134. Reddy P. S., Reddy P. P., Vasantha T. A review on 2-heteryl and heteroalkyl-4(3II)-quinazolinones. Heterocycles, 2003, 60(1), 183-226.

135. Поройков В. В. О XVIII Международном симпозиуме по медицинской химии. Хим.-фарм. жури. 2007, 41(10), 54-56.

136. Пат. 47278. США. Preparation of dihydroquinazolinones as antiviral agents. / Wunberg Т., Baumeister J., Jeske M., Nell P., Nicolic S. Опубл. 26.05.2005: Chem. Abstr., 2005, 143, 7722s.

137. Пат. 96778. США. Preparation of dihydriquinazolines as antiviral agents. / Wunberg Т., Baumeister J., Betz U., Jeske M., Lampe Т., Nicolic S., Reefschlaeger J., Schone-Loop R. Опубл. 11.11.2004; Chem. Absir., 2004. 141, 410947g.

138. Mhaske S. В., Argade N. P. Regioselective quinazolinonc-directed ortho lithiation of quinazolinoylquinoline. J. Org, Chem., 2004, 69, 4563-4566.

139. Abdel-Jalil R. J., Voeltcr W., Saeed M. A novel method for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3475-3476.

140. Rocco S. A., Barbarini J. E., Rittner R. Synthesis of some 4-anilinoquinazoline derivatives. Synthesis, 2004, 5. 429-435.

141. Белами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Иностранная литература, 1963. 590 с.

142. Adonin N. Yu., Starichenico V. F. Regioselective ort/70-hydrodefluorination of pentafluorobenzoie acid by low-valent nickel complexes. J. Fluorine Chem., 2000, 101, 65-67.

143. Yang FI., Kim S. K., Rechc P. A. Antiviral chemotherapy facilitates control of poxvirus infections through inhibition of cellular signal transduction. ./. Clinical Investigation. 2005, 1 15. 379-387.

144. Пароникяп E. Г., Сиракоиян И. С., Новарян А. С. Синтез и биологическая активность некоторых 1,3.бензотиазин-4-онов. Хим.-фарм. журн1994, 2,20-25.

145. Пат. 02183 56. США. Preparation of benzothiazinone derivatives as heart muscular cell apoptosis inhibitors and remedies for heart diseases. / Kumura H. Tahida S., ICaneko T. Опубл. 07.03.2002; Chem. Abstr., 2002. 136, 232307k.

146. Пат. 020719. США. Preparation of 2-heterocyclyl-l .3-benzothiazinone derivatives as inhibitors of apoptosis or cyioproteciivc agents. / Kajino M., Kawada A., Nakayama Y. Опубл. 13.03.2003; Chem. Abstr., 2003, 138. 238199q.

147. ICoscik D., Kristian P., Gonda J., Dandarova E. New synthesis of 2-amino-4-oxopyrido3.2-e.-l,3-thiazines and l-alkyl(aryl)pyrido[3,2-e]-2-thiouracils. Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 3320-3328.

148. Носова Э. В., Липунова Г. FI. Мочульская Н. Н. Чарушин В. FI. Взаимодействие полифторбензоилхлоридов с бензтиоамидом и производными фенилтиомочевнны. Достижения в органическом синтезе. Сборник статей. Екатеринбург: УрО РАН, 2003, 254-261.

149. Роюза А. В., Фурин Г. Г. Реакции вторичных аминов с 2-(имидазол-1-ил)перфтор-5,5-диметил-4-этилен-2-тиазолином. Изв. АН, сер. хим., 1997. 831-836.

150. Durant G. J. The reactions of benzylisothiacvanates with some alkyl- and benzvlhydra7ines. J. Chem. Soc., 1967, 92-94.

151. Baker R. O, Bray M, Huggins J. W. Potential antiviral therapeutics for smallpox, monkeypox and other orthopoxvirus infections. Antiviral Res., 2003. 57, 13-23.

152. Paragas J. Whitehouse C. A, Endy T. P. A simple assay for determining antiviral activity against Crimean-Congo hemorrhagic fever vims. Antiviral Res., 2004, 62, 21-25.