Состав, строение, фотохимическое и антибактериальное поведение фторхинолонов и их соединений с металлами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

ПОЛИЩУК АННА ВЛАДИМИРОВНА

»

СОСТАВ, СТРОЕНИЕ, ФОТОХИМИЧЕСКОЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ И ИХ СОЕДИНЕНИЙ С МЕТАЛЛАМИ

Специальность 02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г Владивосток - 2005 г

Работа выполнена в лаборатории светотрансформирующих материалов Института химии Дальневосточного отделения Российской Академии наук, г Владивосток

Научный руководитель Официальные оппоненты

Ведущая организация'

доктор химических наук Медков М А

доктор химических наук, профессор Шапкин Н П

доктор физико-математических наук Чередниченко А И.

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН

Защита диссертации состоится « __>>_2005г в_часов

на заседании регионального диссертационного совета Д 005 001 01 в Дальневосточном отделении Российской академии наук по адресу 690022, г Владивосток, проспект 100-летая Владивостока, 159, Институт химии ДВО РАН

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Дальневосточного отделения РАН

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат химических наук

Н С Блищенко

¿/2 уз

Актуальность. Большую и чрезвычайно важную в практическом отношении группу органических соединений составляют антибиотики. Открытие и применение антибиотиков в 40-е годы прошлого столетия произвело революцию в лечении инфекционных заболеваний. Но существует ряд проблем, связанных с их применением. Во-первых, нерациональное использование антибиотиков привело к резкому росту резистентных форм микроорганизмов ко всем доступным препаратам. Во-вторых, до сих пор не выяснены механизмы антибактериального действия с позиций электрон-протонного обмена, что затрудняет направленный синтез соединений с заданными свойствами. В-третьих, все антибиотики в той или иной степени токсичны для макрооорганизма. В том числе некоторые фторхинолоны фототоксичны, фотомутагенны и

фотоканцерогенны. Механизм этих процессов пока остается невыясненным. Широкое использование антибиотиков, и в том числе фторхинолонов, в сельском хозяйстве для лечения животных и в качестве стимуляторов роста ставит проблему аналитического исследования этой группы веществ в объектах окружающей среды. Кроме того, существует проблема утилизации непригодных антибиотиков, а в будущем она встанет еще более остро.

Фторхинолоны образуют хелатные комплексные соединения с ионами металлов. Представляет интерес синтез новых координационных соединений фторхинолонов с металлами не только как лекарственных препаратов, но и активаторов светотрансформирующих материалов. На наш взгляд, перспективы рациональной утилизации антибиотиков могут реализоваться путем применения таких препаратов и соединений на их основе в качестве люминофоров-активаторов светотрансформирующих материалов, люминесцентных индикаторов и т.д. Важной проблемой при утилизации антибиотиков по прямому назначению является их побочное действие, проявляющееся в виде фототоксичности. Природа этого явления

до конца не выяснена. Изучение влияния У<

БИБЛИОТЕКА, I

.ные

характеристики и антибактериальные свойства хинолонов, предпринятое в данной работе, может способствовать более глубокому пониманию природы фототоксического действия лекарств.

Цель настоящей работы: изучение физико-химических и фотохимических свойств некоторых соединений ряда хинолонов, способности к комплексообразованию с металлами, исследование состава и структуры их комплексов, влияния УФ облучения и комплексообразования на антибактериальные свойства хинолонов.

На защиту выносятся

1.Состав и строение соединений хинолонов с Еи(Ш), ТЬ(Ш), 8Ь(Ш), Аи(Ш).

2.Результаты исследования спектрально-люминесцентных свойств координационных соединений Еи(Ш), ТЬ(Ш), 8ш(Ш), 8Ь(Ш), Аи(Ш) с фторхинолонами.

3. Обнаруженные закономерности в положении и интенсивности полос оптических спектров и их интерпретация при изменении кислотности среды и воздействии УФ-излучения.

4,Особенности влияния ряда ионов металлов и УФ-облучения на антибактериальную активность антибиотиков.

5.Возможность использования фторхинолинатов Еи(Ш), ТЬ(Ш) в качестве активаторов светотрансформирующих материалов. Научная новизна исследования

1. Синтезирован и исследован ряд новых координационных соединений фторхинолонов с Еи(Ш), ТЬ(Ш), 8ш(Ш), Аи(Ш), 5Ь(Ш);

2. Впервые изучена кристаллическая структура хинолинатов 8Ь(Ш), Аи(Ш) при комнатной и низкой температурах;

3. Установлено, что первичными фотохимическими реакциями фторхинолонов в водных растворах является фотоперенос протона и фотодимеризация соединений, сопровождающиеся изменением Спектрально-люминесцентных свойств;

4. Проанализирована связь между составом, строением, фотохимическими и антибактериальными свойствами хинолонов в присутствии ионов металлов;

5. Выявлена степень воздействия интенсивности УФ-излучения и различных концентраций некоторых ионов металлов на антибактериальную активность фторхинолонов;

6. Использование фторхинолонов в качестве активаторов светотрансформирующих материалов.

Практическая значимость работы.

1.Выявление закономерностей взаимосвязи состава, строения и антибактериальных свойств фторхинолонов и координационных соединений на их основе позволит вести целенаправленный поиск новых препаратов, обладающих широким спектром антибактериального действия.

2.Выявление закономерностей фотохимического поведения и антибактериальной активности фторхинолонов будет способствовать поиску новых антибиотиков с низкой фототоксичностью.

3.Изучение условий комплсксообразования фторхинолонов в водном растворе при различном мольном отношении fqH - Еи(Ш) с целью усиления линейчатой люминесценции иона-комплексо-образователя может способствовать использованию системы fqH -Еи(Ш) - Н2О в качестве высокочувствительной люминесцентной метки при анализе фторхинолонов в объектах окружающей среды.

4.Использование фторхинолонов и их соединений с Еи(Ш) и ТЬ(Ш) в качестве активаторов светотрансформирующих материалов.

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием современных средств и методик проведения эксперимента, применением квантово-химической модели.

Личной вклад автора: анализ литературных данных, синтез соединений, съемка и анализ спектров поглощения и люминесценции, измерение антибактериальной активности, обработка и интерпретация результатов, обобщения и выводы. В диссертационной работе использованы рентгеноструктурные данные, полученные к.х.н. J

Герасименко A.B., квантово-химические расчеты проделаны к.х.н. Казачком М.В., измерение антибактериальной активности проведено автором совместно с к.б.н. Диго Р.Н. и к.б.н. Веленевой И.А.

Апробация работы и публикации. Результаты работы докладывались на Ш Международном симпозиуме «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2003г.), IX Международной конференции по проблемам сольватации и комплексообразования в растворах (Плес, Россия, 2004), ХШ Молодежной конференции по проблемам химии и биологии (МЭС ТИБОХ, Владивосток, 2004), Межрегиональной конференции по проблемам экологии и рационального природопользования Дальнего Востока (Владивосток, Россия, 2004), Международном симпозиуме по вопросам изучения свойств антибактериальных веществ и резистентности (Сеул, Республика Корея, 2005), Международной конференции «Рациональное использование антибактериальных препаратов» (Блед, Словения, 2005), Ш Международной конференции «Экстракция органических соединений» (Воронеж, Россия, 2005), а так же изложены в t

3 печатных и 1 электронной статье.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 140 страницах, включая 54 рисунка и 18 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора (гл.1), экспериментальной части (гл.П), обсуждения результатов (гл.Ш, IV), выводов и списка цитируемой литературы, включающего 101 наименование.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность выбранной темы, сформулирована цель работы, приведены основные защищаемые положения.

Первая глава состоит из пяти разделов и носит обзорный характер. В этой главе рассматриваются общие аспекты характеристики фторхинолонов, кристаллическая структура координационных соединений хинолонов, состав и протолитическое поведение, спектрально-люминесцентные свойства и антимикробная активность препаратов.

Во второй главе приведены методы синтеза координационных соединений Еи(Ш), ТЬ(Ш), 8Ь(Ш), Аи(Ш), дано описание экспериментальных методов исследования комплексов. Полученные соединения охарактеризованы методами элементного, рентгено-структурного анализа, ИК, УФ абсорбционной и люминесцентной спектроскопии.

Глава 3 состоит из четырех разделов и содержит описание структурной организации и спектрально-люминесцентных свойств новых координационных соединений Еи(Ш), ТЬ(Ш), 5Ь(Ш), Аи(ПГ) с хинолонами.

Рис. 1. Упаковка структурных единиц в элементарной ячейке п1цН2[5ЬС14]- Н20.

Соединение (п1дН2)[8ЬС14]Н20, где п!цН - налидиксовая кислота, выделено в кристаллическом виде из концентрированного раствора хлористоводородной кислоты, содержащего пк}Н и ЯЬЩГ) в мольном отношении 1:1. Упаковка структурных единиц в элементарной ячейке (п1цН2)[5ЬС14]Н20 приведена на рис. 1. Я-фактор = 0,03, триклинная группа; Т=173К. Кристаллическая структура СпНцГ^ОзСЗЬСЦ]- Й20 состоит из анионов [8Ь2С18]2", катионов С12Н13К203+ и молекул Н20.

Анион [8Ь2С18]2" представляет собой димер из объединенных общим ребром С1(1)...С1(1) искаженных октаэдров сурьмы БЬС^Е. Димеры [8Ь2С18]2" связываются между собой в гофрированные сетки с крупными ячейками за счет взаимодействий С1(4)...С1(4) и С1(2)...С1(2) на расстояниях, равных 3.682 А и 3.919 А, соответственно. Эти сетки

располагаются перпендикулярно оси с с интервалом, равным параметру ячейки с (11.6485 А). Между сетками размещаются ионы СпНи^Оз*, объединенные в пары. Из анализа рентгеноструктурных данных следует, что, располагаясь во внешней

координационной сфере, молекула п1яН2+ протонируется по карбонильной группе. Полученные данные позволяют прогнозировать местоположение Н+ при исследовании различных протолитических форм реагента в кислых средах.

Полосы, отнесенные к \J0-C-0) и у$(0-С-О) ИК-спектров поглощения соединения, проявляются в виде широкой полосы с несколькими перегибами в области 1589-

% с15

с14

Рис. 2. Фрагмент цепи [БЬа,]2'„ в структуре cfqHз[SbCl¡)• Н20.

1622см"1 (монопротонированная форма). Колебание карбонильной группы проявляется интенсивной полосой 1680 см"1. По сравнению с v (С=0) = 1715 см"1 для п^Н наблюдается сдвиг полосы в низкочастотную область, что обусловлено, как следует из рентгеноструктурных данных, возникновением I внутримолекулярной водородной связи, при замыкании металлоцикла.

Соединение пЦЬЭДЭЬСуНгО в кристаллическом состоянии не люминесцирует.

Соединение (cfqHз)[SbClJ]H20, где cfqH - ципрофлоксацин, представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета, растворимое в воде с разложением в результате гидролиза сурьмы. Структура соединения построена из бесконечных зигзагообразных цепей состава [БЬСУ2"«, простирающихся вдоль кристаллографической оси с, катионов СпН^зОзР2* и молекул воды. Координационное окружение атома сурьмы составляют 6 атомов хлора, три из которых находятся на расстояниях 2.435, 2.436 и 2.468 А, а три на более длинных - 2.888, 2.943 и 3.040 А. Координационным полиэдром сурьмы является искаженный октаэдр.

Общий вид катиона cfqHз2+ представлен на рис.3. В данном случае

протонированными являются карбонильная группа и аминогруппа пиперазинильного кольца. Определяющим фактором в формировании кристаллической структуры являются межмолекулярные взаимодействия,

20000 ■•

10000

0

при этом главная структурообразующая роль Е,см

принадлежит водородным связям. 30000-

Атом водорода Н(3), протонирующий

карбонильную группу, участвует в образовании

внутримолекулярной водородной связи с атомом

кислорода 0(2) карбоксильной группы. Атомы

водорода аминогруппы Н(ЗА) и Н(ЗВ) и Н(1)

карбоксильной группы вовлечены в

межмолекулярные водородные связи.

При облучении УФ светом (к=366 нм)

соединение cfqHз[SbCl5]• Н20 люминесцирует

(^шах= 480 нм) при 300 К. Из анализа положения ш*

и пл* уровней сГаН и люминесцентного 3р1 уровня соединения

(с/ЧН3)[8ЬС15]Н20.

8Ь(Ш) следует, что безызлучательного переноса

энергии с синглетных и триплетных уровней cfqH на возбужденные уровни 8Ь(Ш) не происходит (Рис.4).

1 •

шг

ПК*

Рис. 4. Энергетическая схема состояний

Рис. 5. Упаковка структурных единиц в соединении с/дН2[АиС14]- Н20.

При введении в водную систему 1ммоля cfqH и 1ммоля АиС13 кристаллизацией из Юн НС1 получены кристаллы темно-красного цвета состава (сГяН2)[АиС14]Н20. Структура данного соединения -островная (Рис.5), координационное число Аи(Ш) равно 4.

Межатомные расстояния ближайшего окружения центрального иона-комплексообразо-вателя (А): Аи-С1(1)=2.2849(5), Аи-С1(2)=2.2909(7), Аи-С1(3)=2.2870(7), Аи-С1(4)=2.2б91(7).

Центральный ион Аи(Ш) не имеет прямых межатомных контактов с молекулой сГяН, которая протонирована по карбоксильной группе с замыканием хелато-цикла (Рис.5)

Межатомные расстояния Аи-С(1) = 3.45А, Аи-Р=3.58А, Аи-0(1)=3.9А - не превышают

Е,см' 40000

3000020000-ЮОООЬ о

«иг

пя* 5тпт*

т>,.

Рис. б. Энергетическая схема состояний соединения

5А, что может приводить к энергетическому обмену с/дН2[АиС14]- Н20. между катионной (cfqH2)+ и анионной [АиСЦ]" частями комплекса. Молекула воды образует водородную связь с одним из атомов хлора Н(4В)...С1(2) (рис.5). Анализ экспериментальных данных по молекулярной структуре ^яН2)[АиС14]Н20 и энергетическим состояниям основного и возбужденных уровней сГяН и Аи(Ш) позволяет проследить за процессом миграции энергии возбуждения при облучении соединения УФ светом.

Результирующая схема основного и возбужденных состояний соединения (cfqH2)[AuCl4]H20 приведена на рис.6.

Энергетический уровень 2Оз/2 =21.435 см лежит чуть ниже Тжк* ^яН). Поскольку межатомные расстояния Аи с С, Б, О не превышают 5 А, это способствует прямому энергетическому обмену Аи(Ш)-сГдН между

выше указанными уровнями с последующим безызлучательным переносом энергии в основное состояние.

Рис.7. Спектры люминесценции водных растворов ионов' Тт(1), ТЬ(2); 8т (3); Ей (4) в комплексах с с/цН.

Наиболее перспективными при исследовании процессов комплексообразования, состава и строения комплексов являются соединения европия, обладающие интенсивной люминесценцией и информативной линейчатой

структурой спектров (рис.7)

Мольное отношение Eu:cfqH в комплексах (Рис.8) определяли

методом изомолярных серий в

Рис. 8. Диаграмма состав- свойство для водных растворах при рН8 изоМолярной серии [с/д] + [Ей] = 6х1(Г4

(боратный буфер), где за свойство моль/л; Хлюм = 612 нм. принята интенсивность

люминесценции Еи3+ (612нм). Общая концентрация реагирующих компонентов в растворе составляла 6х10"4М. Кривая состав-свойство имеет максимум при значении Еи:С^ равном 1:3. Это подтверждает

1гиюм(отн) 1001- _

I ^

50|- \

/ \

^ у

54 3 2 1 0,5 ^]/[Еи]

Цат)

16312-

16268-

предположение о координации к европию трех кислотных остатков ципрофлоксацина.

Соединения выделяли из водного раствора, промывали на бумажном фильтре этанолом, сушили в вакуумном сушильном шкафу при 100°С. Анализ ИК-спектров выделенных соединений свидетельствует о непосредственной координации сГяН редкоземельными ионами через атомы кислорода карбоксильных групп с замыканием металло-цикпа. Об этом свиде-

-16324

|—п п

17 000 Хссм"1)

Рис. 9. Спектры люминесценции (300К): Еи-п$цН (I), Еи-с/цН в твердом состоянии (2), Еи-с/цН в воде (3) (С = /X 10~4 МОЛЬ/Л, Лвтв = 366 нм).

16 ООО

тельствует проявление колебательных частот 1387см1 и 1556см'1 вместо 1700 см"1, характерных для карбоксильной группы ципрофлоксацина в несвязанном состоянии. При удалении растворителя интенсивность люминесценции комплексов возрастает на два порядка и в интервале температур 77-373К практически не подвержена температурному тушению. Спектры люминесценции и отнесение наиболее интенсивных полос приведены на рис.7.

Способность фторхинолонов образовывать люминесцирующие комплексы с РЗЭ можно использовать для люминесцентного зондирования

биологических систем. Рис.9 иллюстрирует возможности люминесцентного зондирования двух близких по химическому составу фторхинолонов г^Н и cfqH при комплексообразовании с Еи(Ш)

Спектрально-люминесцентные характеристики комплексов весьма чувствительны к переносу части электронной плотности по системе л-сопряжения, включая металлохелатный цикл. Для системы Еи-г^Н и Еи-cfqH усиление отрицательного индуктивного эффекта при переходе от С2Н5 к С3Н5 - заместителю приводит к снижению константы кислотной диссоциации с рК^г^Н) = 6,3 до pKa(cfqH) = 5,9. В свою очередь, усиление электростатического взаимодействия для Ей - лиганд в случае г^Н, приводящее к росту расщепления штарковских уровней Еи(Ш) - ДБ!

и ДР2, согласуется с различием констант

кислотной диссоциации, свидетельствуя об

упрочнении связи металл -лиганд в комплексе с ^Н. Наличие замкнутых систем с гетероатомами в цепи сопряжения соединений РЗЭ с хинолонами способствует возникновению достаточно большого числа электронных уровней различной

мультиплетности лл* и пл* -

„ _ типа, которые перекрываются с

Рис. 10. Схема электронно-

возбужденных состояний и возбужденными уровнями

фотофизических процессов в Еи(щ 8т(Ш)) Хт(ш)

соединениях РЗИ с хинолонами.

Энергетическая структура

Е,стЧ03 42

32

—8яЖ ШчШр-г • • . Зп "" -' г I

_ Эля

те^Н)

25

18

10

0'

и2э=

давдо

— соя , сГчНК

?

6н : 11 в

? I ъ

Зш'Ъи" 0

и

СП"

Зьстчн.) ¡"Впй«^

Г^апс!

5 4 +

НД

■ 57

ю

Тт'ТЬ

возбуждённых уровней некоторых РЗИ в комплексах с пЦН и cfqH, составленная на базе спектров поглощения, спектров возбуждения люминесценции, спектров фосфоресценции и флуоресценции приведены на рис. 10. Поскольку нижние триплетные состояния для cfqH (г^Н) лежат несколько выше метастабильных уровней Еи(Ш) и ТЬ(Ш), а нижним триплетным состоянием п1цН является Тля*-состояние, поэтому фторхинолоны обладают наиболее интенсивной люминесценцией РЗ металлокомплексов, позволяющей использовать это свойство в качестве зонда в биологических объектах.

Глава IV состоит из пяти разделов и содержит результаты исследования фотохимического поведения соединений фторхинолонов.

Фторхинолоны в водном растворе в зависимости от рН среды [1] могут существовать в нескольких протолитических формах: анионной нейтральной ^Н, fqH:t) и протонированной fqHз2+). В

зависимости от концентрации ионов Н+ в растворе, протолитическое равновесие может смещаться в сторону преобладания одной или другой формы.

Чувствительными индикаторами, фиксирующими смещение равновесия между

отдельными формами, являются электронные спектры поглощения и люминесценции. На рис.11 представлены спектры поглощения cfqH в зависимости от кислотности Рис11 Спектры поглощения с/ЯН при рН 5 среды, проведено отнесение (])■ 7(2)-9 (3) УФ полос поглощения.

Наиболее интенсивная полоса - 273нм отнесена к электронному п-п переходу, а дублет (315, ЗЗОнм) к полосам п-я* электронного состояния с участием неподеленных пар электронов карбонильного и карбоксильного кислорода. При рН9 п-п переход характеризуется дублетом. При рН4 интенсивность полосы 277нм резко возрастает и смещается в длинноволновую область, интенсивность полосы п-п перехода (особенно длинноволновой компоненты) снижается со сдвигом в УФ область. Возникает новая полоса 360 нм - как результат димеризации протонированной формы. Изобестические точки - 260нм, 320нм, 345нм -свидетельствуют о существовании не менее четырех протолитических форм.

В области рН2-9 налидиксовая кислота подвержена кислотной диссоциации, рК^б [1]. МцН существует в недиссоциированной форме при рН 1.6-3,6 и, согласно [1], пЦН протонируется в сильнокислой среде с образованием нафтиридиниум-катиона, для этой реакции рК=0,86.

При низких значениях рН, как было показано нами, возможно протонирование 3-карбонильной группы и N11- группы, как предполагают [2]. В таком случае схема протолитического равновесия различных форм может быть представлена:

па|Чн+ па!чН пак|Н'

Смещение протолитического равновесия в область низких рН приводит не только к возрастанию концентрации нейтральной формы и

катиона п1цН2+, но и, как нами установлено, к димеризации молекул. На присутствие димерной формы реагента указывает появление в длинноволновой части УФ спектра изобестической точки 340нм и новой полосы с максимумом 360 нм.

Квантово-химический расчёт полной энергии показывает существование потенциального минимума, соответствующего димеру. Расположение молекул в димере близко к копланарному, два контакта О...Н осуществляются между группами -СО и -СООН, причем -СООН повёрнута на 35° из плоскости колец. Энергия димера составляет -1356,029

1^люм(отн)

о,

1уДЮм(о1н)

Рис.12. Кинетика

фотохимического поведения

водных растворов п1дН

___ ,„ (Х„бя=366нм, С=5\1 (У5моль/л) 350 4Эи в ]н на ^ в 2н на (Б) и

спектры люминесценции соответственно.

10 30 50 70 90 Ъмин

Налидиксовая кислота в нейтральном водном растворе обладает низкоинтенсивной люминесценцией в области 410-5 Юнм (рис. 12). В растворе 1н НС1 выход люминесценции резко возрастает, в спектре наблюдается один максимум при 440нм (Рис.12), что можно трактовать, как результат существования преимущественно нейтральной формы пЦН. В 2н НС1 интенсивность люминесценции снижается, спектр характеризуется несколькими полосами с Хтах=440 нм и перегибами на 460 нм и 490 нм, что свидетельствует о наличии нескольких центров свечения.

Изучена кинетика поведения nlqH в растворах 1н и 2н HCl при УФ облучении (рис. 12). Если в 1н HCl интенсивность люминесценции nlqH нарастает в течение 90 минут облучения

(Х0бл=366 нм), то в 2н HCl Я.,нм

наблюдается монотонный Рис.13. Спектры поглощения cfqH при

спад 1люм. Нарастание облучении водных растворов от 0 до 115

мин (сверху вниз). (Л „ц, = 254 нм, pH 7).

люминесценции может быть

связано с эффектом увеличения концентрации нейтральной и димерной форм nlqH имеющих более высокий выход люминесценции. Снижение 1Л10М вплоть до полного исчезновения, начиная с Зн HCl свидетельствует о преобладании монопротонированной формы в растворе.

При облучении фторхинолонов в полосу поглощения 272нм (рН7) структура спектров претерпевает следующие изменения (рис.13). По мере увеличения длительности облучения полоса п-тС перехода плавно смещается в длинноволновую область, интенсивность полосы ж-ж" падает, возникает новая полоса ЗбОнм, что соответствует поведению fqH при подкислении среды. Снижение интенсивности полосы n-л* перехода согласуется с протонизацией, сопровождающейся димеризацией fqH, поскольку неподеленные пары электронов атомов кислорода карбонильной и карбоксильной групп участвуют в агрегации вещества через посредство водородной связи.

Молекулы cfqH, nfqH в нейтральной водной среде люминесцируют при комнатной температуре. Максимумы полос флуоресценции и поглощения протолитических форм cfqH и nfqH представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Протолитические формы, максимумы полос спектров (нм) и константы ионизации (рКа) [3] фторхинолонов в водной среде

сГяН л^Н

Форма"^— ^»ПОГЛ 1 ллюм рКа ^•погл РКа

Анионная (рН >8) 271 323 335 - 272 323 335 - -

Нейтральная (рН 6,5-7) 273 320 330 460 6,09 272 322 330 460 6,30

Цвиттер-ионная (Н20 + СН3СК0 480 284 317 330 480

Монопротонированная (0.1-Зн НС1) 277 315 325 465 8,74 274 315 325 495 8,38

Дипротонированная (Зн НС1-10 н НС1) 276 315 365 455 276 316 362 440

Кинетическая зависимость интенсивности 1люм от времени УФ облучения cfqH при рН7 приведена на рис.14. Для ^Н кинетическая зависимость люминесценции от времени УФ облучения имеет сходный характер. На первом этапе облучения (Хо6л= 254 нм) наблюдается возрастание интенсивности люминесценции во времени, выход на плато и плавный спад. При этом наблюдается плавное смещение люминесценции от 465нм до 475нм (Рис. 14).

Рис. 14. Кинетическаие кривые зависимости интенсивности люминесценции с/дН (Хдю<, =460нм, рН7) от времени облучения (10гм: 1- 254 нм; 2- 366 нм.)

При облучении с Х^ =366 нм наблюдается медленное плавное нарастание интенсивности в том же временном интервале.

Начальный участок кинетических кривых отражает процесс накопления протонированной формы при облучении УФ светом, второй участок (спад интенсивности), по-видимому, обусловлен результатом наложения нескольких фотохимических процессов, включая стадию фотораспада молекулы.

При подкислении водного раствора до рН1 ход кинетической кривой носит более сложный характер, свидетельствующий о протекании фотореакций не ниже второго порядка.

Ход кинетических кривых люминесцентного поведения ofqH имеет различный характер в зависимости от рН среды (рис. 15).

1гпюм(отн)

Рис. 15. Зависимость интенсивности люминесценции о/цН (с = 5■ Ш5) в Н20 от времени облучения (X оба - 366 нм,' прирН: 1) - 3; 2)-6; 3)-11.

О 15 30 45 60 75 90

1201,мин

Основные стадии взаимопревращения протолитических форм при облучении в начальной стадии (до протекания процессов фоторазложения) могут быть описаны схематически:

рКч I -1-

(0гчн)

Таблица 2.

Значения максимумов полос (нм) спектров люминесценции протолитических форм оГцН до и после облучения (X 06Л = 366 нм)

Протолитическая форма Хщах до облучения Хщах после облучения

ofqH2+(pH3) 510,3 480,3

ofqH (рН6) 475,3 500,3

ofqH3z+(3HHCl) 520,3 510,3

Таким образом, обнаружен эффект смещения протолитического равновесия кислотно-основных форм под воздействием УФ-излучения, направление и степень превращения которых зависит от состава, электронного и геометрического строения фторхинолонов. Для щелочной среды возможно смещение равновесия в сторону формирования нейтральной формы. В кислых средах фотореакция протекает более сложным образом. Спектры люминесценции дипротонированной формы после длительного облучения принимают вид, характерный для нейтральной формы. Не исключено, что перед фоторазложением антибиотика возможно протекание реакции в направлении:

fqH32* + НгО fqH,24* + HjO-► fqH2* + HjO* + Х.л10м (465 HM)

Результаты кинетического люминесцентного поведения во времени и спектры люминесценции соединений-активаторов в полиэтиленовой матрице приведены в разделе 5 (рис.16). Небольшой (от 2 до 4%) линейный спад интенсивности люминесценции фторхинолоновых активаторов свидетельствует о мономолекулярном характере фотохимической реакции (реакция первого порядка). Соединения -активаторы обладают повышенной устойчивостью к УФ-радиации.

1.ИЮМ (отн)

1,ЛЮМ (отн)

а

в

б

г

а

д

580 612 0 5 10 15 20

30 40 580 612

/.,нм

1,мин

Рис.16. Спектр люминесценции Еи(п/ц)3 пН20 (а), Еи(Ы03)3Ркеп (б) и кинетическая зависимость I лю„ (Я = 612 нм) от времени облучения (Ла^, = Зббнм), в) [ТЬ(с/д)3]пН20 (в), [Еи(п/д)3}пН20 (г), Еи(ЫО})3Ркеп (д) (с = мг/г) вПЭ.

Примечательно, что не только фотоустойчивость, но и интенсивность люминесценции активаторов на основе фторхинолонов вдвое превышает таковую для Еи(Ж)з)зР11еп, лучшего из активаторов «полисветановых» материалов. Поскольку цена 1,10-фенантролина сопоставима с ценой на Еи203, не исключено, что при утилизации фторхинолоновой продукции, снятой с производства по тем или иным причинам, имеет смысл использовать её в качестве активаторов светотрансформирующих материалов, активных сред химических лазеров, люминесцентных индикаторов жесткого излучения и др.

Сопоставлены результаты антибактериальной активности соединений [Еи^)3]пН20, выступающих в качестве люминесцентных меток для идентификации фторхинолонов в объектах окружающей среды, с активностью cfqH и т^Н. Показано, что антибактериальная активность металлокомплексов сопоставима с активностью исходных лекарственных

препаратов. Прослежено влияние УФ-излучения на изменение активности cfqH и ^Н. Обнаружена симбатная зависимость фотохимического поведения и антибактериальной активности от длительности воздействия света.

Выводы

1. Разработаны способы получения и впервые целенаправленно синтезированы и исследованы координационные соединения 8Ь(Ш), Аи(Ш), Еи(Ш), ТЬ(Ш) с протонированными и депротонированными ионами фторхинолонов. Методами рентгеноструюурного анализа, ИК- и люминесцентной спектроскопии обнаружена склонность хинолонов к различной степени протонизации.

2. Исследованы спектрально-люминесцентные свойства соединений Еи(Ш), ТЬ(Ш), 8ш(Ш), 5Ь(Ш), Аи(Ш) с хинолонами и составлены схемы синглетных и триплетных энергетических уровней, позволяющих выявить возможные каналы излучательных и безызлучательных переходов энергии возбуждения в зависимости от состава соединений. Индивидуальность штарковской структуры спектров соединений Еи(Ш) с антибиотиками предложена для идентификации последних (метод люминесцентной метки).

3. Исследовано фотохимическое поведение водных растворов фторхинолонов при разной длине волны и длительности УФ-облучения. Установлено, что поведение фторхинолонов cfqH, ofqH, пЦН) обусловлено склонностью молекулы к фотопереносу протона и фотодимеризации. Составлена схема возможных протолитических реакций, протекающих в данных соединениях под воздействием излучения. Показано, что под воздействием квантов света происходит смещение протолитического равновесия с изменением, как состава соединений, так и их спектрально-люминесцентных свойств.

4. Исследованы закономерности снижения антибактериальной активности фторхинолонов при уменьшении длины волны, увеличении времени У Ф-облучения и концентрации ионов металлов. По кинетической зависимости изменения интенсивности люм инесценции при УФ облучении предложен м етод доклинической оценки фототоксичности фторхинолонов.

5. Изучено фотохимическое поведение nlqH, cfqH, ofqH, nlqH, pqH и их комплексов с Еи(Ш), ТЪ(Ш)с целью использования их в качестве активаторов светотрансф орм ирующих м атериалов. Показ ано, что фотохимическая устойчивость люминесцирующих добавок не уступает устойчивости соединения Еи(ГТОз )з Phen, внедренного в производство полимерных материалов, а интенсивность люминесценции светотрансф орм ирующих материалов на основе фторхинолинатов Еи(Ш),ТЬ(Ш) превышает контрольную вдвое.

Цитируемая литература:

1. TurelL The interactions of metal ions with quinolone antibacterial agents // Cooid. С hem. Rev. 2002. V. 232. P.2747.

2. Paik H.R., Kim Т.Н., Baik K.M., Physicochemical properties of quinolone antibiotics in various environments //Eur. J.Med. С hem. 2002. V. 37. P. 443-460.

3. Ross D.L, Elkinton S.K., Riley C.M. Physicochemical properties ofthe fluoroquinolone antimicrobials. Ш. 1-octanol/waterpartition coefficients and their relations hips to structure //bit. J. Phann. 1992. V. 88. P. 379389.

2А

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Полшцук A.B., Карасева Э.Т., Медков М.А., Карасев В.Е. Состав, строение и спектрально-люминесцентные свойства координационных соединений Еи(Ш), Sm(III), ТЬ(Ш), Тт(Ш) с налидиксовой кислотой и ципрофлоксацином //Известия ВУЗов. Химия ихим.технология. 2004.Т.47. С. 113-116

2. Полишук A.B., Карасева Э.Т., Медков М .А., Карасев В.Е Спектрально-люминесцентные свойства и антибактериальная активность соединений европия (Ш)с ципрофлоксацином и норфлоксацином//Коорд. химия.

2004. Т.ЗО. № 11. С.887-880.

3. Карасева Э.Т., Полшцук A.B., Медков М.А., Карасев В.Е. Спектроскопическое исследование комплексов редкоземельных металлов с ципрофлоксацином и налидиксовой кислотой//Электронный журнал «Исследовано в России», 738-750, 2004 http://zhumal.ape.rclam.ni/articles/2004/068.pdf

4. Полшцук А.В., Карасева Э.Т., Медков М .А.,Карасев В.Е Фторхинолоны: состав, строение, спектроскопические свойства // Вестник ДВО РАН.

2005. № 2. С. 125-131.

Анна Владимировна ПОЛИЩУК

СОСТАВ, СТРОЕНИЕ, ФОТОХИМИЧЕСКОЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ И ИХ СОЕДИНЕНИЙ С МЕТАЛЛАМИ

Автореферат

Изд лиц ИД № 05497 от 01.08.2001 г. Подписано к печати 20.09.2005 г. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Усл. п. л. 1,5. Уч.-изд.л. 1,03. Тираж 100 экз. Заказ 145

Отпечатано в типографии ФГУП Издательство «Дальнаука» ДВО РАН 690041, г. Владивосток, ул. Радио, 7

»1869 1

РНБ Русский фонд

2006^4 16562

Г

(

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Общие аспекты характеристики фторхинолонов.

1.2. Кристаллическая структура соединений металлов с фторхинолонами.

1.3. Состав и протолитическое поведение фторхинолонов в водной среде.

1.4. Спектрально-люминесцентные свойства фторхинолонов и соединений с лантаноидами.

1.5. Антимикробная активность и фототоксичность хинолонов.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Исходные вещества и методы синтеза координационных соединений хинолонов с Au(III), Sb(III), Eu(III), Tb(III).

2.2 Методы исследования и используемая аппаратура.

2.3 Методика определения антибактериальной активности фторхинолонов и их металлокомплексов.

ГЛАВА 3. СОСТАВ, СТРОЕНИЕ И СПЕКТРАЛЬНО-ЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЕ СВОЙСТВА КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ХИНОЛОНОВ.

3.1 Спектроскопические свойства к кристаллическая структура тетрахлорида Sb(III) с налидиксовой кислотой.

3.2 Фотолюминесценция и кристаллическая структура пентахлорида Sb(III) с ципрофлоксацином.

3.3 Кристаллическая структура тетрахлорида Au(III) с ципрофлоксацином.

3.4 Состав и спектрально-люминесцентные свойства комплексных соединений норфлоксацина, ципрофлоксацина и налидиксовой кислоты с Eu(III), Tb(III), Sm(III), Tm(III).

ГЛАВА 4. ФОТОХИМИЧЕСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФТОРХИНО ДОНОВ.

4.1. Фотохимическое поведение налидиксовой кислоты.

4.2 Фотохимическое поведение норфлоксацина и ципрофлоксацина.

4.3 Фотохимическое поведение офлоксацина.

4.4 Влияние УФ облучения и комплексообразования на антибактериальную активность фторхинолонов.

4.5 Спектрально-люминесцентные свойства и фотоустойчивость соединений Eu(III) с фторхинолонами в полимерных матрицах.

ВЫВОДЫ.

Актуальность. Большую и чрезвычайно важную в практическом отношении группу органических соединений составляют антибиотики. Открытие и применение антибиотиков в 40-е годы прошлого столетия произвело революцию в лечении инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями. Но существует ряд проблем, связанных с их применением. Во-первых, нерациональное использование антибиотиков привело к резкому росту резистентных форм микроорганизмов ко всем доступным препаратам. Во-вторых, до сих пор не выяснены механизмы антибактериального действия с позиций электрон-протонного обмена, что затрудняет направленный синтез соединений с заданными свойствами. В-третьих, все антибиотики в той или иной степени токсичны для макроорганизма, а некоторые фторхинолоны фототоксичны, фотомутагенны и фотоканцерогенны. Механизм этих процессов пока остается невыясненным. Широкое использование антибиотиков, и в том числе фторхинолонов, в сельском хозяйстве для лечения животных и в качестве стимуляторов роста ставит проблему аналитического исследования этой группы веществ в объектах окружающей среды. Кроме того, существует проблема утилизации непригодных антибиотиков, а в будущем она встанет еще более остро. Все препараты группы хинолонов, независимо от наличия или отсутствия фтора в молекуле, объединены одним механизмом действия на микробную клетку: их основной мишенью является ДНК-гираза - один из ключевых ферментов клетки, определяющий нормальный процесс биосинтеза ДНК и деления клетки, поэтому данный класс веществ часто обозначают общим термином «Ингибиторы ДНК-гиразы».

Фторхинолоны образуют хелатные комплексные соединения с ионами металлов. Представляет интерес синтез новых координационных соединений фторхинолонов с металлами не только как лекарственных препаратов, но и активаторов светотрансформирующих материалов. На наш взгляд, перспективы рациональной утилизации снятых по тем или иным причинам с производства антибиотиков могут реализоваться путем применения таких препаратов и соединений на их основе в качестве люминофоров-активаторов светотрансформирующих материалов, рабочих тел перестраиваемых фотохимических лазеров, люминесцентных индикаторов и т.д. Такой комплексный подход, кроме того, может способствовать улучшению экономических показателей при утилизации продуктов промежуточного синтеза хинолонов, обладающих собственной люминесценцией и способностью сенсибилизировать люминесценцию ионов металлов, в первую очередь, редкоземельных.

Важной проблемой при утилизации антибиотиков по прямому назначению является их побочное действие, проявляющееся в виде фототоксичности. Изучение влияния УФ облучения на спектральные характеристики и антибактериальные свойства хинолонов, предпринятое в данной работе, может способствовать более глубокому пониманию природы фототоксического действия лекарств.

Цель работы: изучение физико-химических и фотохимических свойств некоторых соединений ряда хинолонов, способности к комплексообразованию с металлами, исследование состава и структуры их комплексов, влияния УФ облучения и комплексообразования на антибактериальные свойства хинолонов.

Для достижения поставленной в диссертационной работе цели были решены следующие задачи:

1. Исследование условий синтеза, спектрально-люминесцентных и фотохимических свойств координационных соединений фторхинолонов с Eu(III), Tb(III), Sm(III), Au(III), Sb(III);

2. Изучение кристаллической структуры хинолинатов Sb(III), Au(III) при комнатной и низкой температурах;

3. Изучение первичных фотохимических реакций фторхинолонов в водных растворах;

4. Исследование воздействия интенсивности УФ-излучения и различных концентраций ионов металлов на антибактериальную активность фторхинолонов;

Научная новизна исследования

1. Синтезирован и исследован ряд новых координационных соединений фторхинолонов с Eu(III), Tb(III), Sm(III), Au(III), Sb(III).

2. Впервые изучена кристаллическая структура хинолинатов Sb(III), Au(III) при комнатной и низкой температурах.

3. Установлено, что первичными фотохимическими реакциями фторхинолонов в водных растворах является фотоперенос протона и фотодимеризация соединений, сопровождающиеся изменением спектрально-люминесцентных свойств.

4. Проанализирована связь между составом, строением, фотохимическими и антибактериальными свойствами хинолонов в присутствии ионов металлов.

5. Выявлена степень воздействия интенсивности УФ-излучения на антибактериальную активность фторхинолонов.

6. Установлена возможность использования фторхинолонов и их комплексов в качестве активаторов светотрансформирующих материалов.

Практическая значимость работы

1. Выявление закономерностей взаимосвязи состава, строения и антибактериальных свойств фторхинолонов и координационных соединений на их основе позволит вести целенаправленный поиск новых препаратов, обладающих широким спектром антибактериального действия.

2. Выявление закономерностей фотохимического поведения и антибактериальной активности фторхинолонов будет способствовать поиску новых антибиотиков с низкой фототоксичностью

3. Изучение условий комплексообразования фторхинолонов в водном растворе при различном мольном отношении fqH - Eu(III) с целью усиления линейчатой люминесценции иона-комплексообразователя может способствовать использованию системы fqH - Eu(III)-H20 в качестве высокочувствительной люминесцентной метки при анализе фторхинолонов в объектах окружающей среды.

4. Использование фторхинолонов и их соединений с Eu(III) и Tb(III) в качестве активаторов светотрансформирующих материалов.

На защиту выносятся:

1. Состав и строение соединений хинолонов с Eu(III), Tb(III), Sb(III), Au(III).

2. Результаты исследования спектрально-люминесцентных свойств координационных соединений Eu(III), Tb(III), Sm(III), Sb(III), Au(III) с фторхинолонами.

3. Обнаруженные закономерности в положении и интенсивности полос оптических спектров и их интерпретация при изменении кислотности среды и воздействии УФ-излучения.

4. Особенности влияния ряда ионов металлов и УФ-облучения на антибактериальную активность антибиотиков.

5. Возможность использования фторхинолинатов Eu(III), Tb(III) в качестве активаторов светотрансформирующих материалов.

Апробация работы и публикации. Результаты работы докладывались на III международном симпозиуме «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2003 г.),

IX Международной конференции по проблемам сольватации и комплексообразования в растворах (Плёс, Россия, 2004), XIII Молодежной конференции по проблемам химии и биологии (МЭС ТИБОХ, Владивосток, 2004), Межрегиональной конференции по проблемам экологии и рационального природопользования Дальнего Востока (Владивосток, Россия, 2004), Международном симпозиуме по вопросам изучения свойств антибактериальных веществ и резистентности (Сеул, Республика Корея, 2005), Международной конференции «Рациональное использование антибактериальных препаратов» (Блед, Словения, 2005), III Международной конференции «Экстракция органических соединений» (Воронеж, Россия, 2005), а так же изложены в 3 печатных и 1 электронной статье.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы получения и впервые целенаправленно синтезированы и исследованы координационные соединения Sb(III), Au(III), Eu(III), Tb(III) с протонированными и депротонированными ионами фторхинолонов. Методами рентгеноструктурного анализа, ИК-и люминесцентной спектроскопии обнаружена склонность хинолонов к различной степени протонизации.

2. Исследованы спектрально-люминесцентные свойства соединений Eu(III), Tb(III), Sm(III), Sb(III), Au(III) с хинолонами и составлены схемы синглетных и триплетных энергетических уровней, позволяющих выявить возможные каналы излучательных и безызлучательных переходов энергии возбуждения в зависимости от состава соединений. Индивидуальность штарковской структуры спектров соединений Eu(III) с антибиотиками предложена для идентификации последних (метод люминесцентной метки).

3. Исследовано фотохимическое поведение водных растворов фторхинолонов при разной длине волны и длительности УФ-облучения. Установлено, что поведение фторхинолонов (nfqH, cfqH, ofqH, nlqH) обусловлено склонностью молекулы к фотопереносу протона и фотодимеризации. Составлена схема возможных протолитических реакций, протекающих в данных соединениях под воздействием излучения. Показано, что под воздействием квантов света происходит смещение протолитического равновесия с изменением, как состава соединений, так и их спектрально-люминесцентных свойств.

4. Исследованы закономерности снижения антибактериальной активности фторхинолонов при уменьшении длины волны, увеличении времени УФ-облучения и концентрации ионов металлов. По кинетической зависимости изменения интенсивности люминесценции при УФ облучении предложен метод доклинической оценки фототоксичности фторхинолонов.

5. Изучено фотохимическое поведение nfqH, cfqH, ofqH, nlqH, pqH и их комплексов с Eu(III), Tb(III) с целью использования их в качестве активаторов светотрансформирующих материалов. Показано, что фотохимическая устойчивость люминесцирующих добавок не уступает таковой соединения Еи(МОз)зРЬеп, внедренного в производство полимерных материалов, а интенсивность люминесценции светотрансформирующих материалов на основе фторхинолинатов Eu(III), Tb(III) превышает контрольную вдвое.

1. Park H.R., Kim Т.Н., Bark К.М. Physicochemical properties of quinolone antibiotics in various environments // Eur. J.Med. Chem. 2002. - V. 37. - P. 443-460.

2. Мокрушина Г.А., Чарушин B.H., Чупахин O.H. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (Обзор) // Хим.-фарм.журн. 1995. - Т. 29. - № 9. - С. 5-19.

3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995.-208с.

4. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты (Обзор) // Хим.-фарм.журн. 1993. -Т. 27.-№5.-С. 4-19.

5. Буш В., Дальхоф А., Цайлер Х.И. Настоящее и будущее хинолонов (лит.обзор) // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38. - №. 2-3. -С. 3-8.

6. Яковлев В.П. Фармакокинетика фторхинолонов // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38. - № 6. - С. 66-78.

7. Turel I. The interactions of metal ions with quinoline antibacterial agents // Coord. Chem. Rev. 2002. - V. 232. - P. 27-47.

8. Macias В., Villa M.V., Rubio I., Castineiras A., Borras J. Complexes of Ni1.) and Си (II) with ofloxacin. Crystal structure of a new Си (II) ofloxacin complex //J. Inorg.Chem. 2001. - V. 84. - P. 163-170.

9. Li J.B., Yang P., Gao F., Han G.Y.,Yu K.B. Novel lantanide complexes of ciprofloxacin: synthesis, characterization, crystal structure and in vitro antibacterial activity studies // Chin. J.Chem. 2001. - V. 19. - № 6. - P. 598605.

10. Rosales M.J., Toscano R.A. Structure of the antimicrobial agent cinoxacin // Acta. Cryst. 1985. - V. 41. - P. 1825-1826.

11. Lee S.S., Jung O.S., Lee C.O., Choi S.U., Jun M.J., Sohn Y.S. Cationic diamineplatinum (II) complexes of nalidixic acid // Inorg.Chem.Acta. -1995.-V. 239.-P. 133-138.

12. H.Prasanna M.D., Guru Row T.N. Hydrogen bonded networks in hedrophilic channels: crystal structure of hydrated ciprofloxacin lactate and comparison with structuralle similar compounds // J.Molecular Structure. 2001. - V. 559.-P. 255-261.

13. Turel I., Leban I., Bucovec N. Crystal structure and characrerization of the bismuth (III) compond with quinolone family member (ciprofloxacin). Antibacterial study // J. Inorg. Biochem. 1997. - V. 66. - P. 241-245.

14. Turel I., Golic L., Bucovec P., Gubina M. Antibacterial tests of bismuth

15. I)-quinolone (ciprofloxacin, cf) componds against Helicobacter pylori and some other bacteria. Crystal structure of (cfH2)2 Bi2Cli0.'4H2O // J. Inorg. Biochem. 1998. - V. 71. - P. 53-60.

16. Yang P., Li J.B., Tian Y.N., Yu K.B. Synthesis and crystal structure of rare earth complex with ciprofloxacin // Chin. Chem. Let. 1999. - V.10. - P. 879-880.

17. Wang G.P., Cai G.Q., Zhu L.G. Synthesis and crystal structure of fluoroquinolone complex of copper with two-dimension network // Chin. J.Inorg.Chem.- 2000. V. 6. - P. 987-990.

18. Florence A.J, Kennedy A.K., Shankland N., Wright E., Al-Rubayi A. Norfloxacin dehydrate //Acta Crystallogr. 2000. - V. 56C. - P. 1372.

19. Drevensek P., Golobic A., Turel I., Poclar N., Sepcic K. Crystal structure, characterization and biological activity of copper (Il)-ciprofloxacin ionic compound // Acta Chim.Slov. 2002. - V. 4. - P.857-870.

20. Sun J., Sakai S., Tauchi Y., Deguchi Y., Cheng G., Chen J., Morimoto K. Protonation equilibrium and lipophilicity of olamufloxacin (HSR-903), a newly synthesized fluoroquinolone antibacterial // Eur. J. Pharm. & Biopharrm. 2003. - V. 56. - P. 223-229.

21. Fresta М., Guccione S., Beccari A.R., Furneri P.M., Puglisi G. Combining molecular modeling with experimental methodologies: mechanism of membrane permeation and accumulation of ofloxacin // Bioorg. Med. Chem. -2002. V. 10.-P. 3871-3889.

22. J.A. Hernandez-Arteseros, J.Barbosa, R.Compano, M.D.Prat. Analysis of quinilone residues in edible animal products // J.Chromatogr.A. 2002. - V. 945. - P. 1-24.

23. Park H.R., Lee H.C, Kim T.H, Lee J.K., Yang K., Bark K.M. Spectroscopic properties of fluoroquinolone antibiotics and nanosecond solvation dynamics in aerosol-OT reverse micelles // Photochem. Photobiol. 2000. - V.71. - P. 281-293.

24. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones. // Clin. Pharmacokinet. 1988. - V. 14. - № 2. - P. 96-121.

25. Ross D.L., Riley C.M. Physicochemical properties of the fluoroquinolone antimicrobials. II. Acid ionization constants and their relationship to structure // Int. J. Pharm. 1992. - V.83. - P.267-272.

26. Barbosa J., Bergos R., Того I., Sanz-Nebot V. Protonation equilibria of quinolone antibacterials in acetonitrile-water mobile phases used in LC // Talanta. 1997. - V. 44. - P.1271- 1283.

27. Smith J.T., Lewin C.S. // The Quinilones. New York. USA: Academic press, 1998. - P. 23-82.

28. Maya M.T., Goncalves N.J., Silva N.B., Morais J.A. Simple high-performance liquid chromatographic assay for the determination of ciprofloxacin in human plasma with ultraviolet detection // J. Chromatogr. B. 2001. - V.755. - № 1-2. - P. 305-309.

29. Rieutord A., Prognon P., Brion F., Mahuzier G. Liquid chromatographic determination using lanthanides as time-resolved luminescence probes for drug and xenobiotics: advantages and limitations // Analyst. 1997. - V. 122. - P. 59R-66R.

30. Burhenne J., Ludwig M., Spiteller M. Polar photodegradation products of quinolones determined by HPLS/MS/MS // Chemosphere. 1999. - V. 38. -№6. - P. 1279-1286.

31. Du L., Xu Q., Yuan J. Fluorescence spectroscopy determination of fluoroquinolones by charge-transfer reaction // J.Pharm. Biomed. Analysis. -2003.-V. 33.-P. 693-698.

32. Beltyukova S., Teslyuk O., Egorova A., Tselic E. Solid-phase luminescensce determination of ciprofloxacin and norfloxacin in biological fluids // J. Fluorescence. 2002. - V. 12. - №. 2. - P. 269-272.

33. Нурмухамедов P.H. Поглощение и люминесценция ароматических соединений. -Из-во «Химия», 1971. 216 с.

34. Park H.R., Chung K.Y., Lee Н.С., Lee J.K., Bark K.M. Ionization and divalent cation complexation of quinolone antibiotics in aqueous solution // Bull. Korean Chem. Soc. 2000. - V. 21. - № 9. - P.849-854.

35. Zupancic M., Arcon I., Bucovec P., Kodre A. A physico-chemical study of the interaction of cobalt (II) ion with ciprofloxacin // Croatica Chem. Acta. -2002.-V. 75. №. I.-P. 1-12.

36. Теслюк О.И., Бельтюкова C.B., Егорова A.B., Желтвай И.И. Устойчивость комплексов лантаноидов с производными хинолинкарбоновой кислоты // Журн. неорг. химии. 2000. - Т. 45. - № 12.-С. 2103-2107.

37. Shen L.L., Pernet A.G., Odonell T.J., Rosen Т., Chu D.W.T., Sharma P.N., Mitscher L.A., Cooper C.S. Mechanism of inhibition of DNK gyrase by quinilone antibacterials-a cooperative drug-DNA binding model // Biochemictry. 1989. - V. 28. - P. 3886-3894.

38. Andriole V.T. The future of the Quinolones // Drugs. 1999. V. 58. P. 1-5.

39. Потемкин B.A., Гришина M.A., Велик A.B., Чупахин О.Н. Исследование количественной взаимосвязи структура-антибактериальная активность производных хинолона// Хим.-фарм.журн. 2002. - Т. 36. - № 1. - С. 22-25.

40. Castillo-Blum S.E., Barba-Behrens N. Coordination chemistry of some biologically active ligands // Coord. Chem. Rev. 2000. - V. 196. - P. 3-30.

41. Ma H.H.M., Chiu F.C.K., Li R.C. Mechanistic investigation of the reduction in antimicrobial activity of ciprofloxacin by metal cations // Pharm. Research. 1997. - V. 14. - № 3.

42. Gao F., Yang P., Xte J., Wang H. Synthesis, characterization and antibacterial activity of novel Fe (III), Co(II), and Zn(II) complexes with norfloxacin//J. Inorg. Biochem. 1995. - V. 60. - P. 61-67.

43. Lietman P.S. Fluoroquinolone toxicities. An update. // Drugs. 1995. - V.49.- P. 794-850.

44. Lipsky B.A., Baker S.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents // Clin. Infect. Dis. 1999. - V. 28. - P. 352-364.

45. Ljunggren В., Moller H. Drug phototoxicity in mice // Acta Dermatolog. -1978. -V. 58. P. 125-130.

46. Loveday K.S. Interrelationship of photocarcinogenicity, photomutaganicity and phototoxicity // Photochem. Photobiol. 1996. - V. 63. - P. 369-372.

47. Maekinen M., Forbes P.D., Stenbaek F. Quinolone antibacterials: a new class of photochemical carcinogens // J. B. Biol. 1997. - V. 37. - P. 182187.

48. Stahlmann R., Lode H. Toxicity of quinolones // Drugs. 1999. - V. 58. - P. 37-42.

49. Johnson B.E., Gibbs N.K., Ferguson J. Quinilone antibiotic with potential to photosennsitize skin tumorogenesis // J. Photochem. Photobiol. B: Biolog.1997.-V. 37.-P. 171-173.

50. Miolo G., Viola G., Vedaldi D., Dall'Acqua F., Fravolini A., Tabarrini O., Cecchetti A., Tabarrini O., Cecchetti V. In vitro phototoxic properties of new 6-desfluoro and 6-fluoro-8-methyiquinilones // Toxicology in vitro. -2002. V. 16. - P. 683-693.

51. Fasani E., Profumo A., Albini A. Structure and medium dependent photodecomposition of fluoroquinolone antibiotics // Photochem.Photobiol.1998. V.68. - P. 666-674.

52. Umezawa N.K., Arakane K., Ryu A., Mashiko S., Hirobe M., Nagano T. Participation of reactive oxygen species in induced by quinolone antibacterial agents // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - V. 342. - P. 275281.

53. Aveline В., Redmond R.W. Exclusive free radical mechanisms of cellular photosensitization // Photochem.Photobiol. 1998. - V. 68. - P. 266-275.

54. Foote C.S. Photosensitized oxidation and singlet oxygen: consequences in biological systems // Free Radicals in Biology. San Diego: Academic press, 1976.-V. 2.-P. 2541-2606.

55. Martinez L.J., Sik R.H., Chignell C.F. Fluoroquinolone antimicrobials: singlet oxygen, superoxide and phototoxicity // Photochem.Photobiol., -1998. V. 67. - P. 399-403.

56. Morimura Т., Kohno K., Nobuhara Y., Matsukura H.Photoreaction and oxygen generation of a new antibacterial fluoroquinolone derivative, orbitofloxacin, in the presence of chloride ion // Chem.Pharm.Bul. 1997. -V. 45.-P. 1828-1832

57. Foote C.S. Defenition of type I and type II photosensitized oxidation // Photochem.Photobiol. 1991. - V. 54. - P.659

58. Detzer N., Huber B. Photochemie heterocyclischer Enone I, Photolyse und Thermolyse von Nalidixinsaure // Tetrahedron. 1975. - V. 31. - P. 1937 -1941.

59. Martinez L.J., Li G., Chignell C.F. Photogeneration of fluoride by the fluoroquinolone antimicrobial agents lomefloxacin and flerofloxacin // Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65. - P. 599 - 602.

60. Fasani E., Mella M., Monti S., Albini A. Unexpected Photoreactions of some 7-amino-6-fluoroquinolones in Phosphate buffer // Eur.J.Org.Chem. 2001. -V. 2.-P. 391-397.

61. Vermeersch G., Ronfard-Haret J.C., Bazin M., Carillet V., Morliere P., Santus R. Type I and type II photosensitization by the antibacterial drug nalidixic acid. A laser flash photolysis study // Photochem. Photobiol. -1991.-V. 54.-P.661 -666.

62. Martinez L., Chignell C.F. Photocleavage of DNA by the fluoroquinolones antibacterials // J.Photochem.Photobiol B: Biology. 1998. - V. 45. - P. 51 -59.

63. Полищук A.B., Карасева Э.Т., Медков M.A., Карасев В.Е. Фторхинолоны: состав, строение, спектроскопические свойства // Вестник ДВО РАН. 2005. - № 2. - С. 125 - 131.

64. Chu D.T.W., Fernandes Р.В. Structure-activity relationships of the fluoroquinolones. // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. - V. 33. - P. 131 - 140.

65. Furet Y.X., Deshusses J., Pechere J.C. Transport of pefloxacin across the bacterial cytoplasmic membranein quinolone-susceptible Staphylococcus aureus //Antimicrob Agents Chemother. 1992. - V. 36. - P. 2506 - 2511.

66. Карасев В.Е. Новые полимерные светотрансформирующие материалы для солнечной энергетики // Вестник ДВО РАН. 2002. - № 3. - С. 52 -61.

67. SMART and SAINT-Plus.Version 5.0. Data Collection and Processing Software for the SMART System. Madison. Wisconsin. (USA): Bruker AXS Inc.- 1998. 74p.

68. Сбойчаков В.Б., Волков И.И., Суборова Т.Н. Клинические испытания дисков для определения чувствительности микроорганизмов к противомикробным лекарственным средствам. Санкт-Петербург: Анатолия, 2000. - 6 с.

69. Гиллеспи Р. Геометрия молекул. М.: Мир, 1975. 278 с.

70. Гиллеспи Р., Харгиттаи. Модель отталкивания электронных пар валентной оболочки и строение молекул. М.: Мир.- 1992. - 296 с.

71. Удовенко А.А., Волкова JI.M. Кристаллохимия соединений трехвалентной сурьмы // Коорд. Химия. 1981. - Т. 7. - N12. - С. 1764 -1813.

72. Turel I., Gruber К., Leban I., Bukovec N. Synthesis, crystal-structure, and characterization of 3 novel compounds of the quinolone family member (norfloxacin)I. Inorg. Biochem.- 1996. V. 61. P.197 - 201.

73. Гринева O.B., Зоркий П.М. Анализ межмолекулярных взаимодействий С1""С1 в кристаллах пентахлорбензола и гексахлорбензола// Кристаллография.- 2000.- Т.45. N 4. - С. 692 - 698.

74. Карякин А.В. n-Электроны гетероатомов в водородной связи и люминесценции. М.: Наука, 1985. - 136 с.

75. Ельяшевич М.А. Атомная и молекулярная спектроскопия. М.: ФМ., 1962. - 892с.

76. Panadero S., Gomes-Hens A., Perez-Bendito D. Stopped flow kinetic determination of nalidixic acid and norfloxacin based on lanthanide-sensitized fluorescence // Anal. Chem. Acta. 1995. - V. 303. - P. 39 - 45.

77. Бельтюкова С.В., Егорова А.В., Теслюк О.И. Использование f-f люминесценции ионов Eu(III) и Tb(III) в анализе лекарственных препаратов // Укр. хим. журн. 2000. - Т. 66. - С. 115 - 121.

78. Aguilar-Caballos М.Р., Gomes-Hens A., Perez-Bendito D. Determination of lasalocid with sensitized terbium(III) luminescence detection // Talanta. -1999.-V. 48.-P. 209-217

79. Полищук A.B., Карасева Э.Т., Медков M.A., Карасев В.Е. Спектрально-люминесцентные свойства и антибактериальная активность.соединений европия (III) с ципрофлоксацином и норфлоксацином // Коорд. химия. -2004. Т.30. - № 11. - С. 887 - 880.

80. Гайдук М.И., Золин В.Ф., Гайгерова JI.C. Спектры люминесценции европия. М.: Наука, 1974. - 195с.

81. Turel I., Bukovec P., Quiros M. Crystal structure of ciprofloxacin hexahydrate and its characterization // Int.J.Pharm. 1997. - V. 152. - № 1. -P. 59-65.

82. Fallati, C.S., Mazzieri, M.R., Manzo, R.H. Lipophilicity of zwitterionic and non-zwitterionic fluoroquinolone antibacterials // S.T.P. Pharma. Science. -1996. -V.6.-P. 162- 165.

83. Pulgarin J.A.M., Molina A.A., Lopez P.F. Direct determination of nalidixic acid in urine by matrix isopotential synchronous fluorescence spectrometry // Talanta. 1996. - V.43 - P. 431 - 438.

84. Свердлова O.B. Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1985. - 248 с.

85. Ross D.L., Elkinton S.K., Riley С.М. Physicochemical properties of the fluoroquinolone antimicrobials. III. 1-octanol/water partition coefficients and their relationships to structure // Int. J. Pharm. 1992. - V.88. - P. 379 -389.

86. Wei C-Y., Yu W-S., Chou P-T. Conjugated dual hydrogen-bond mediating proton transfer reaction in 3-hydroxyisoquinoline // J.Phys.Chem. B. 1998. -V. 102.-P. 1053 - 1064.

87. Turel I., Leban I., Klintschar G., Bucovec N., Zalar S. Synthesis, crystal structure, and characterization of two metal-quinolone compounds // J.Inorg.Biochem. 1997. - V. 6. - P. 77 - 82.

88. Ужинов Б.М., Дружинин С.И. Фотохимические лазеры на основе реакций фотопереноса протона органических соединений // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - № 2. - С. 140 - 154.