Фторхинолоны, их конденсированные производные и гетероаналоги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НОСОВА Эмилия Владимировна

ФТОРХИНОЛОНЫ, ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ГЕТЕРО АНАЛОГИ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 5 НОЯ 2012

Екатеринбург 2012

005055224

Работа выполнена на кафедре органической химии Химико-технологического института Уральского федерального университета имени первого Президента России Б.Н.Елыщна.

Научный консультант - Доктор химических наук, академик РАН

Чарушин Валерий Николаевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук

Чкавиков Николай Дмитриевич (Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, г. Москва)

Доктор химических наук Карасик Андрей Анатольевич

(Институт органической и физической химии им. А.Е. и Б.А. Арбузовых РАН, г. Казань)

Доктор химических наук, профессор

Бургарт Янина Валерьевна

(Институт органического синтеза

им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург)

Ведущая организация - Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится 12 ноября 2012 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в Уральском федеральном университете по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, ул. Мира, 19, Уральский федеральный университет, ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35. E-mail: orgchem@mail.ustu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УрФУ.

Автореферат разослан Ноктября 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Поспелова Т. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы. В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодсржащих гетероциклов, бурно развивается. Интерес к созданию новых фторорганических соединений обусловлен их уникальными физико-химическими и биологическими свойствами, такими как способность ингибиро-вать специфичные ферменты и проникать через клеточпые мембраны, а также повышенная растворимость в липидах. Существует много примеров успешного введения атомов фтора в гетероциклы, приводящего к новым противоопухолевым (5-фторурацил), фунгицидным агентам (флюконазол) и другим биологически активным соединениям. Благодаря введению атома фтора в 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновые кислоты было разработано новое поколение антибактериальных препаратов, так называемых "фторхинолонов" (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, марбофлоксацин и другие). Огромное количество научных публикаций посвящено модификациям фторхшюлопов как высокоэффективных ингибиторов бактериальной ДНК-гиразы. Основными направлениями структурной модификации хинолонов являются: введение новых заместителей в различные положения, аннелирование гете-роколец к различным граням фторхинолонового остова, а также получение их гете-роаналогов. В ряду полициклических фторхинолонов найдены не только антибактериальные агенты с широким спектром действия и более эффективные, чем би-циклические, но и соединения, обладающие противовирусной, противоопухолевой и туберкулостатической активностью.

Интерес к фторсодержащим хиназолинонам — аза-аналогам фторхинолонам обусловлен тем, что среди них найдены соединения с высокой противовирусной, противоопухолевой активностью, а также вещества, перспективные для лечеиия диабета, артрита и других заболеваний. Данные о фторсодержащих бензотиазинонах - тиа-аналогах хиназолинонов - практически отсутствуют, в то время как 2-замещенные бензотиазиноны, содержащие в бензокольце нитро- и трифторметильпые группы, представляют собой одип из современных классов противотуберкулезных агентов. Принимая во внимание способность фтораренов к образованию водородных связей Р-Н и связыванию с ДНК, синтез новых фторсодержащих хиполонов, хиназолинонов и бензотиазинонов представляется исключительно перспективным направлением поиска биологически активных веществ.

Существующие в настоящее время методы циклоконденсации на основе фторсодержащих сннтонов не всегда позволяют осуществить приемлемые синтезы фторсодержащих хипазолинонов и бензотиазинопов, а также аннелированных фторхинолонов и их аза- и тиа-аналогов. В настоящей работе в хачестве доступных исходных веществ предложены фторпроизводные ароматических кислот, такие как 3-гидразино-2-бензоилакрилаты, бензоилхлориды, бензоилизотиоцианаты, 2-амино-бензамиды и другие производные бензойной и антраниловой кислот. Использование указанных синтонов не только расширяет арсенал уже имеющихся методов, но и демонстрирует широкие синтетические возможности общей стратегии формирования фторсодержащих бензазинов и конденсированных систем на их основе .

Целью работы является создание единой платформы синтеза фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, изучение свойств полученных соединений. В рамках этой проблемы решались следующие задачи:

1 Выражаю искреннюю благодарность профессору, д.х.н. Липуновой Галине Николаевне за многолетнее внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы.

• синтез новых [у]- и [д]-аннелированных фторхинолонов, исследование конкурентных направлений циклизации 3-гидразинопроизводных 2-полифтор-бензоилакрилатов;

• сиитез аза- и тиааналогов фторхинолонов, а также конденсированных хиназо-лин-4-онов и бензотиазин-4-онов на основе производных фторбензойной (бен-зоилхлорцды и бензоилизотиоцианаты) и фторантра1шловой кислот (нитрилы, амиды);

• изучение биологической активности и люминесцентных свойств полученных соединений.

Новизна и научное значение. Разработан новый подход к [//¡-аннелировашпо хинолинов триазиновым, тиа- и оксадиазиновым циклами, основанный на использовании акрилатов, содержащих у С3 способные к прототропной таутомерии группировки. Метод открывает широкие возможности построения новых типов конденсированных фторбензазинов, что впервые показано синтезом новых гетероциклических систем: 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-у]хинолина, бензазоло[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолина, бешимвдазо[1,2-а]пиразоло-[1,5-с]хиназолина. Установлено, что для пентациклических соединений, содержащих хинолоновый фрагмент, характерны дальние КССВ 7ДР,Р) и а также существенные различия в реакционной спо-

собности атомов фтора по сравнению с три- и тетрациклическими производными. Осуществлено прямое [а]-аппелирование хинолинов пиррольным циклом.

Значительно расширены синтетические возможности такого метода построения гетероциклических систем, как циклоконденсация орто-галогензамещённых бензо-илхлоридов с бифушащональиыми нуклеофилами, что позволило осуществить синтез фторсодержащих бензазинов, в том числе ЗЯ-хиназолин-4-онов, бензимидазо[а]- и пиридо[а]- аннелированных хинолонов, пиридо[я]-, пиразолоЭД-, триазоло[а]-, ими-дазоло[а]-, бензимидазоло[а]-, тиазоло[я]- и бензтиазоло[а]аннелированных хиназо-линонов, имидазо[6]бензотиазинонов. Изучена относительная подвижность атомов фтора и группировки в положении 2 хиназолипопов и бензотиазинонов в реакциях пуклеофильного замещения под действием аминов.

Найдены удобные подходы к построению 5-фторхиназолин-4-онов, основанные на циклоковденсации амида 6-фторантраниловой кислоты с хлорангидридами (ангидридами), либо ароматическими (гетероциклическими) альдегидами. В синтезе фторсодержащих 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов был использован новый син-тон - 3,4,5-трифторантраниловая кислота. Предложены направления модификации фторсодержащих хиназолинов, приводящие к биологически активным соединениям и производным с перспективными фотофизическими характеристиками.

Впервые получены полифторбензоилизотиоцианаты и изучены возможности их участия в реакциях с циклоалхилиминами, гетероциклическими аминами, а также СН-активными бензимйдазолами и 2-цианометилпиридином, что позволило получить широкий ряд 2-замещенных фторсодержащих [1,3]бензотиазин-4-онов.

Охарактеризованы пиразолы и аннелированные триазолы, содержащие полиф-торарильные фрагменты, как продукты конкурентных направлений циклизации исследуемых интермедиатов. Продемонстрированы широкие синтетические возможности (полифторбензоил)тиомочевин.

Практическое зпачение. Разработаны эффективные методы синтеза ранее не известных фторсодержащих бензазинов: тиадиазинохиполинов, триазинохинолинов, пирроло- и бензимидазохинолонов, хипазолинонов, бензотиазинонов, бензимидазо-пиразолохиназолинов и других гетероциклов. Проведенные исследования открывают широкие возможности для модификации фторхинолонов, их аза- и тиаапалогов. Предложены новые фторсодержащие синтоны для построения бензазиновых систем. Полученные соединения прошли биологические испытания в российских и зарубежных исследовательских центрах: Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург), Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург), Институте молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта (г. Москва), Государственном паучном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» (г. Новосибирск), Национальном Институте Рака (США), Национальном институте аллергии и инфекци-опных заболеваний (США), Институте туберкулезных исследований Иллипойского Университета (США), Исследовательском Технологическом Институте Sumsung (Корея). Выявлен ряд веществ, обладающих противоопухолевой, антибактериальной, ту-беркулостатической и противовирусной активпостыо.

Апробацпя работы. Результаты работы были представлены на международных конференциях: XV, XVI, XVII и XX Международных конгрессах по гетероциклической химии (Тейпей, Тайвань, 1995; Боземен, США, 1997; Вена, Австрия, 1999; Палермо, Италия, 2005), XIV и XX Международных симпозиумах по медицинской химии (Маастрихт, Нидерланды, 1996; Стокгольм, Швеция, 2002), XVII Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (С.-Петербург, 2006); Международном симпозиуме «Advances in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011);

российских конференциях: 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), Всероссийской конференции по химии и биологической активности синтетических и природных соединений «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2001), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006, 2008, 2010), 7-ой Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012);

молодежных паучных школах-конференциях по органической химии (Новосибирск, 2001, Екатеринбург, 2002, 2004, 2011, Казань, 2005, Москва, 2006, Уфа, 2007, Иваново, 2009), «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012).

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, синтезировал многие соединения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.

Публикации. Основной материал диссертационной работы опубликован в 49 статьях, а также представлен на 60 международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав и выводов. Работа изложена на 350 страницах, содержит 40 таблиц и 26 рисунков. Список датируемой литературы содержит 472 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции циклоконденсации в синтезе фторсодержащих бензазинов (литературный обзор).

В обзоре рассмотрены многообразные реакции циклоконденсации фторсодержащих ароматических билдинг-блоков, позволяющие синтезировать хинолины, хина-золины, циннолины, хиноксалины, бензоксазины и другие гетероциклы, содержащие атомы фтора в бензоядре. Обсуждаются свойства фторсодержащих бензазинов.

2. Новые фторсодержащие хинолоны и их аннелированные производные

2.1. [/^-Аннелированные фторхинолоны

2.1.1.1,3,4-Оксадиазино[6,5,4-(',/|-, 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г'5/]-и 1,2,4-триазино[5,6,1-г1/]-аннелированные фторхинолоны

Для построения фторхинолонового остова нами был выбран метод, основанный на внутримолекулярных циклизациях производных акриловой кислоты. Ранее для синтеза [у]-аннелированных фторхинолонов применялась реакция конденсации 2-тетрафторбензоил-3-этоксиакрилата с такими 1,4-бифункциональными нуклеофила-ми, как аминоспирты и аминотиолы. В данной работе предложено в качестве 1.4-бифункциональных нуклеофилов использовать гидразиды, тиосемикарбазиды и амидразоны.

а). Аннелирование 1,3,4-оксадиазинового цикла

Известные методы аннелирования оксадиазинового цикла - циклизация 3-[1-(гидроксииминоэтил)амино]акрилата в 1,2,4-оксадиазино[г/]-аннелированньга хино-лон и взаимодействие 1-(метиламино)-6,7,8-трифторхинолона с параформом с образованием 3-метил-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазино[у]-аннелироваштого производного, несомненно, имеют ограничения по модификации структуры трициклических фторхинолонов, в то время как создание аналогов антибактериального препарата офлокса-цин представляется важной синтетической проблемой.

Циклизация акрилатов 2, полученных взаимодействием эфиров 1 с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими гидразидами в этаноле или толуоле

при комнатной температуре, может протекать по двум направлениям (внутримолекулярное замещение атома фтора и реакция с участием карбонильной группы).

Нагревание соединений 2 в бензоле или толуоле в течение 1-2 ч приводит к образованию 1-(]1-карбамоил)-замещенных хинолонов 3 с выходами 55-90%. В ряде случаев хинолоны 3 были получены без выделения промежуточных гидразидоакрила-тов 2. В присутствии оснований (например, К2С03) соединения 3 (Л = Аг, Ру) претерпевают дальнейшую циклизацию с образованием производных 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-у]хинолина 4. Из акрилатов 2 (У = Р, И = Ру) соответствующие конденсированные хинолоны 4 были получены также при кипячении в СН3СК в присутствии И7 в течение 3 ч; циклизация акрилатов 2 (У = II. К = Ру) в этих условиях протекает при участии карбонильной группы и ведет к пиразолам 5, а при проведении реакции в присутствии следов воды происходит гидролиз амидной группы с образованием пиразола 6. Строение хинолонов 3, 4 подтверждено данными ЯМР 'Н, ' Т и масс-спектров.

Гидролиз эфиров 4 (У = Н) и замещение атома Р10 в полученных карбоновых кислотах 7 на остатки аминов позволили получить производные 8, которые являются своеобразными аналогами марбофлоксацина. Проведен гидролиз сложноэфирной группы хинолонов 3 (Д = Г-этил-6'-фтор-7'-циклоалкилимино-Г,4'-дигидро-4'-оксохинолин-З'-карбонил) в кислой среде (при этом сохраняется амидная группировка) и замещение атома Б7 на остатки циклических аминов, в результате чего получены соединения 9, которые интересны тем, что при определенных условиях могут высвобождать два активных фторхинолоновых фрагмента, что, возможно, приведет к изменению спектра биологической активности.

б). Аннелирование 1,3,4-тиадиазинового цикла

Синтез тиа-аналогов соединений 4 ранее не был изучен, в то время как использование тиосемикарбазидов в качестве 1,4-динуклеофилов в реакции с этоксиакрилатом 1 позволяет создать новую гетероциклическую систему 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-¡,/]хшгодина. Циклизацией бензоилакрилатов 11, способных к тион-тиольной таутомерии, удалось осуществить [у]-аннелирование хииолона тиадиазиновым циклом.

При кипячении акрилатов 11, полученных из эфиров 1 и замещенных тиосемикарбазидов 10, в бензоле или толуоле в течение 1-2 ч были синтезированы 2-замещенные эфиры 8-У-9Д0-дифтор-7-оксо-7Я-1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г,/']хинолин-6-карбоновых кислот 13 с выходом 40-60%. Увеличение выхода продуктов 13 наблюдается при переходе от тетра- к пентафторпроизводным 11.

Циклизация бензоилакрилатов 11 в конденсированные фторхинолоны 13 протекает через бициклические интермедиаты 12, которые не всегда удается выделить из-за высокой скорости замыкания тиадиазинового цикла. Так, производное 12л изолировано при проведении реакции акрилата 11л в кипящем этаноле, однако, нагревание 11л в толуоле дает исключительно конденсированный хинолон 13л.

11,13: R = морфолин-1-ил, Y= Н(а), F(6); R = гексаметилеиимип-1-ил, Y= Н(в), F(r); R = тиоморфолин-1-ил, Y= Н(д), F(c); R = пиперидин-1-ил, Y= F(jk); R = гшрролидин-1-ил, Y= Н(з), F(ii); R = циклогексиламино, Y= Н(к), Р(л).

Строение трициклических фторхинолонов 13, которые являются представителями новой гетероциклической системы 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-17]хинолина, подтверждено данными ЯМР 'Н, 19F и масс-спектров. Рентгеноструктурный анализ соединения 13г (рис. 1) показал, что трицикличсская система является почти плоской,

двугранный угол между плоскостью хинолннового фрагмента и тиадиазинового цик-

Рис. 1. Строение 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г',у]хинолина 13г.

Для получения аналогов офлоксацина на основе производных 1,3,4-тиадиазтю[6,5,4-|',у']хинолина был проведен гидролиз сложноэфирной группы эфиров 13 в кислой среде и изучены реакции замещения атомов фтора на остатки аминов в эфирах 13 и соответствующих карбоновых кислотах 14.

Замещение атомов фтора в соединениях 13 и 14 проводили при нагревании их с аминами в СП3СЫ в присутствии каталитических количеств ОВи шги в пиридине в течение 2-4 ч. В эфирах 13 и кислотах 14, имеющих в положении 8 атом водорода (У = Н), замещение атома Р10 на остатки аминов приводит к производным 15,16, в спектрах ЯМР 19Р которых сигнал атома фтора проявляется в виде дублета с константой

В соединениях 13 и 14, имеющих в положении 8 атом фтора (У = К), в зависимости от природы амина замещается атом Б8, либо атомы Р10 и Р8. Так, в реакции с мор-фолином были получены монозамещенные производные 17, 18, но увеличение продолжительности реакции и количества амина приводит к дизамещенным хинолонам 19, 20. В спектрах ЯМР 19Р соединении 17, 18 наблюдаются сигналы двух атомов

фтора в виде дублетов с константой '.ЛТ9, Р10) = 22.0-22.5 Гц, а в соединениях 19, 20 сигнал атома фтора проявляется в виде синглета. Строение трициклических фторхи-нолонов 13-20 подтверждено данными ЯМР 'Н, "р и масс-спектров.

Обнаружено, что акрилаты 11 (У = Н) способны также к реакциям с участием карбонильной группы. При кипячении 11а в толуоле наряду с хинолоном 13а был выделен 1,4,5-тризамещенный пиразол 21 с выходом 60%, при нагревании 11а в этаноле также образуется 21. Образование пиразолов типа 21 протекает при участии карбонила сложноэфирной группы. В ИК спектре 21 наблюдается только одна полоса Ус=о в области 1630 см"1, которую на основании литературных данных можно отнести к кетонной. Наиболее интенсивный пик в масс-спектре 21 (т/г 177) соответствует отщеплению тетрафторбензоильного фрагмента. Сигнал протона Н3 в спектре ЯМР 'II пиразола 21 проявляется в виде синглета при 8.82 м.д.

При нагревании акрилата 11д в бензоле в присутствии ПВи происходит циклизация с участием кетогруппы с образованием 1,4,5-тризамещенного пиразола 22, для которого сигнал протона Н3 в спектре ЯМР *Н наблюдается при 8.12 м.д. Сигналы Н2 тиоморфолинового фрагмент проявляются в виде двух мультиплетов, а сигнал Р2 в спектре ЯМР |9Р отличается от трех остальных и проявляется в виде неразрешенного мультиплета. Взаимодействие между атомами Н2 и Р2 соединения 22 через пространство можно объяснить 1,2-расположением тетрафторфенилъного и тиоморфолинового фрагментов. В ИК спектре соединения 22 наблюдается одна полоса Уоо при

Нагревание акрилата 11д в бензоле в присутствии следов воды приводит к 4,5-дизамещенному пиразол)' 6, который образуется, очевидно, в результате гидролиза соединений 22 по тиоамидной группе.

в). Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла

Фторсодержащие 1,2,4-триазино[у]-аннелированные хинолоны - аза-аналоги хинолонов 4 и 13 - никем ранее не были синтезированы. Нами ггредложено получать К-(хинолин-1-ил)-К-амидины 24 взаимодействием С-арилзамещеиных амидразонов (К = Аг) или 5-метилтиосемикарбазида (Л = 8Ме) с З-этокси-2-полифторбензоил-акрилатами 1 и осуществлять циклизацию новых бицшслических фторхинолонов 24 в производные 1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолина25,

В реакциях бензамидразона и я-нитробензамидразона с акрилатами 1 в этаноле при комнатной температуре образуются соответствующие К-замещенные бензамид-разоны 23, а при взаимодействии 1 (У = Н) с и-метоксибензамидразоном в тех же условиях была получена смесь акрилата 23 с продуктом его самопроизвольной циклизации 24 в соотношении 1:2 (по данным 'Н ЯМР). Для полного превращения акрила-тов 23 в М-(хиполип-1 -ил)-!'-а\1идины 24 необходимо нагревание в толуоле в течение 2-3 ч.

У о

У о

^СООЕ! о V.

I. К1Н этанол, 20 С

+ 7 -- II .

' Г ОН НМ*^ Г^Г МН

СООЕ1

толуол, I

НИ. М

т

N4

С00Е* Ас.О,1

(82-89%) 24

У = Н, Р; Я = РЬ, 4-МеОС6Н4, 4-К02СйН4, 8Ме.

Соединение 24 (У = Н, Я = 8Ме) было получено взаимодействием Ь-метил-тиосемикарбазида (Я = 8Ме) с З-этокси-2-тетрафторбеизоилакрилатом 1 (У = Н) в толуоле без выделения промежуточного акрилата 23 (У = Н, II = 8Ме), для получения трициклического производного 25 (У = Н, К = 8Ме) раствор хинолона 24 (У = Н, Я = ЭМе) в уксусном ангидриде выдерживали при температуре 110 °С в течение 10 ч. Строение хинолонов 24, 25 подтверждено данными ЯМР 'Н, 19Р и масс-спектров. В спектрах ЯМР 'Н хинолонов 25 остается сигнал только одной Мй-группы в области 10.4-11.0 м. д.; для производных 25 (У = Н) мультиплетность сигнала Н8 упрощается до дублета дублетов в области 7.2-7.3 м. д., а спектры ЯМР "Б соединений 25 (У = Н) имеют характерные двойные дублеты Р9 и Р'"1 в области 136.0-137.0 и 152.0-153.5 соответственно.

Гидролизом эфиров 25, представляющих собой новый тип конденсированных фторхинолонов, в кислой среде были получены карбоповые кислоты 1,2,4-триазино[5,6,1-г',у]хинолинов. Нуклеофильное замещение атома Б в карбоновых кислотах осуществлялось при нагревании с амином в сухом пиридине.

Трициклические хинолоны 4,13 и 25 значительно расширяют ряд известных [у]-аннелированных фторхинолонов.

2,1.2. Циклизации этиловых эфиров 3-(бензазол-2-ил)гидразино-2-полифторбензоилакриловой кислоты

а). 4-Оксо-4Н-беюазоло[2 ',3 ':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,14хЦхинолин-5-карбоповой кислоты - пентациклические фторхинолоны

Полициклические [г,/]-аннелированные фторхинолоны перспективны для медицинской химии. В ряду таких соединений были выявлены активные противоопухолевые агенты, например хинобензоксазины и их бензофуро-аналог - <3<358; об интер-калирующей способности последнего свидетельствуют ЯМР-эксперименты и расчетные данные. В связи с этим синтез полициклических планарных фторсодержащих систем, способных к интеркаляции, в частности аналогов хинолонов 25, представляет собой актуальную задачу.

Предполагалось, что циклоконденсация 2-полифторбензоилакрилатов, содержащих в положении 3 остатки 2-гидразинобензазолов, позволит осуществить [у]-аннелирование хинолинового остова бензазолотриазиновым фрагментом.

Взаимодействием акрилатов 1 с 2-гидразинобензазолами 26 в толуоле синтезирован ряд этиловых эфиров 3-(бензазол-2-ил)гвдразино-2-полифторбензоил-акриловой кислоты 27. Способность этих соединений к амино-иминной таутомерии позволила осуществить циклизации с [г^-аннелированием хинолинов триазиновым циклом. Реакцию проводили при нагревании в СН3СИ в присутствии реагентов, связывающих НР: диазобициклоундец-7-ена (ОБЩ КГ и триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБА). Только при использовании Ши из акрилатов 27а-д были получены конденсированные хинолоны 29а-д с выходами 10-70%. Соединение 29а также удалось получить и при проведении циклизации в присутствии КГ. Основным направлением реакции в присутствии КР и ТЭБА является замыкание пиразольного цикла (см. стр. 14).

X = Ж;Н3, Л ■= Р, У = 1> (а), Н (б); Л=У = Н (в);

У = Р,11 = Ж>2 (е), Вг(ж);Х = 8,Ы = Н,У = Р(г),Н(д).

Показано, что циклизация акрилатов 27 в хинолоны 29 протекает через образование бициклических производных 28. Соединение 28а синтезировано при кипячении 27а в СН3СЫ в присутствии ТЭБА. Нагреванием 28а в СН3СЫ в присутствии ОТЧ был получен конденсированный хинолон 29а. 1 ]д

Строение производных 29 подтверждено данными ЯМР Н, Р и масс-спектров. Следует отметить, что этиловые эфиры 4-оксо-4#-бензазоло[2\3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1 -//|хинолин-5-карбоновой кислоты 29 являются представителями новой гетероциклической системы. Рентгеноструктурный анализ соединения 29д (рис. 2) показал, что его планарность существенно нарушена, причем все конденсированные циклы некопланарны друг другу. Очевидно, нарушение планарности является единственно возможным способом увеличения расстояния Б -Н .

Рис 2. Строение соединения 29д.

Электронное и пространственное влияние аннелированного трицикличесюго фрагмента С, Б, Е в соединениях 29 (У = Н) и соответствующих карбоновых кислотах 30 проявляется в изменении реакционной способности атомов фтора. В отличие от известных три- и тетрациклических [¡'/¡-аннелированных фторхинолонов в данных соединениях на остатки аминов замещается атом Б2. Так, при использовании в качестве амина пирролидина нам удалось выделить дизамещенный хинолон 32 и моноза-мещенный продукт 31. В случае других аминов (например, бутиламин, метилпипера-зин) образуется смесь 1- и 2-мопозамещенных продуктов. В кислотах 30 (У = Р) происходит замещение атомов Б1 и Б3 на остаток амина с образованием продуктов 33, в соединении 29а замещается только атом Р1.

Другой особенностью полициклических производных 29, 30 является наличие дальних КССВ 7./(р\ Р11) = 3,5-4,0 Гц и 6.К?\ Н12) = 2.0-3.0 Гц в спектрах ЯМР 19Р. В 1-(пирролидин-1-ил)производном 34 наблюдается константа 9АТ\ Н2) = 3.0-3.5 Гц. Очевидно, спин-спиновое взаимодействие между атомами фтора (соединения 29, 30) или атомами Б и Н (соединение 34) осуществляется через пространство вследствие геометрической близости взаимодействующих ядер.

б). Бензимидазо[1,2-а]пиразоло[1,5-с]хиназолин -новая гетероциклическая система

Продемонстрирована возможность циклизации акрилатов 27 в производные пиразола двумя путями: с участием как карбонила полифторбензоильной группировки, так и сложноэфирной группы с образованием 2-(5-полифторфенил-4-этоксикарбонил-пиразол-1-ил)бензазолов 35 или 2-(4-полифторбензоил-5-этокси-1-пиразолил)-бензазолов 36. Пиразолилпроизводные 35 образуются настолько легко, что для их получения достаточно кипячения раствора акрилатов 27 в сухом ацетонитриле в течение 1-2 ч без катализатора. При попытке получения полициклических фторхинолонов 29 циклизацией 27б-з,к-о в ацетонитриле в присутствии КР были выделены пиразолы 35 или 36. Соединения 35г,е,з,к,л,о были также синтезированы при нагревании производных 27 в сухом ацетонитриле в присутствии триэтйлбензиламмонийхлорида.

X = МСН]. Я= И02, У = Р(с), Н(з), Я = Вг, У = Н(ж); X = О, Я = У = Н(и); X = N11, Я = Н, У = р(к), Н(л), Я = Б, У = Р(м), Н(н), Я = Вг, У = Н(о); 36: X = Э (д), О (и).

Детальное изучение конкурентных направлений циклизации акрилатов 27, которые являются дикарбонильными соединениями с орто-галогенбензоильным фрагментом и, как следствие, способны к замыканию хинолонового цикла (в случае реализации внутримолекулярного нуклеофильного замещения фтора) или же к замыканию пиразольного цикла (при протекании реакции по одной из двух С(О)-групп), показало, что направление реакции зависит от большого числа факторов: количества атомов фтора, природы бензазольного фрагмента, используемого растворителя и основания. Легкость образования соединений типа 36 увеличивается в ряду бензимидазол-бензтиазол-бензоксазол. В случае бензоксазолилакрилата 27и был выделен только пиразол Зби, при циклизации бензотиазолилпроизводного 27д получается смесь соединений 36д и 35д в соотношении 2:1, а циклизация бензимидазолилакрилатов 27 (X = ЫН, ИСН3) идет с преимущественным образованием пиразолов 35. Только для ак-рилата 27д были препаративно выделены продукты всех трех направлений циклизации - 29д, 35д, 36д. Пиразолилпроизводные типа 36 были зарегистрированы в некоторых случаях только с помощью спектроскопии ЯМР 'Н в качестве примесей. Основное различие в спектрах ЯМР 'Н соединений 35 и 36 наблюдается в положении сигнала Н3 пиразольного цикла: для соединений 35 он находится в области 8.5-8.7 м.д. и не зависит от характера гетероцикла. Слабопольный сдвиг сигнала Н3 до 9.2 м.д. имеет место в пиразолилпроизводных 36. В спектрах ЯМР ™Р пиразолов 35, 36 присутствует столько же сигналов атомов фтора, сколько у соответствующих акрила-

тов 27, что является дополнительным подтверждением протекания циклизации без отщепления Ш*.

При циклизации акрилатов 27к-о, содержащих №1 фрагмент в положении 3 бен-зимидазола, кипячением в ацетонитриле в присутствии КР в течение 4-6 ч были выделены производные новой гетероциклической системы бензимдцазо[1,2-в]пиразоло[1,5-с]хиназолина 37к-о с выходами 45-70%. При кипячении растворов пи-разолов 35к-о в ацетонитриле в присутствии КР с высоким выходом также образуются полициклические соединения 37к-о.

27, 35, 37: Я = Н, У = Р(к), Н(л), I*. = Б, У = Б(м), Н(н), Ы = Вг, У = Н(о); 38: Ш.1^ = 4-метилпиперазин (а), Ме2ЫСН2СН2СН2№ (б).

Выходы соединений 37 зависят от продолжительности реакции и природы применяемого катализатора: при кипячении в течение 2 ч акрилатов 27л,н,о в ацетонитриле в присутствии фторида калия с высокими выходами были получены пиразолы 35л,н,о. Увеличение продолжительности реакции до 4-6 ч приводит к соединениям 37. При замене фторида калия на триэтилбензиламмонийхлорид реакция останавливается на стадии пиразолилпроизводных 35, полициклических соединений 37 зарегистрировано не было, за исключением 37м.

Строение бензимидазо[1,2-а]пиразоло[1,5-с]хиназолинов 37 подтверждено данными ЯМР 'Н, 19Р, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктур-пого анализа, выполненного для соединения 37л (рис. 3). Согласно данным РСА новая гетероциклическая система состоит из конденсированных по связи С-И бензими-дазола и трифторзамещенного хиназолина, по второй связи С-Ы которого конденсирован пиразол с этоксикарбонильной группой; вся циклическая система из атомов С и N почти плоская. Соединения 38а,б получены замещением атома Р6 в производном 37л на остатки аминов.

р® т

2.2. [а]-Аннелированные фторхинолоны

2.2.1. 5-Оксо-1,2,3,За,4,5-гексагидропирроло[1,2-«]хинолины -новые [й]-аннелированные фторхинолоны

[а]-Аннелированные фторхинолоны представлены главным образом тиазето- и дигидротиазоло(оксазоло)[а]-аннелированными производными. Методология [3+2]-никлоприсоединения применялась до настоящего времени только для создания пира-золо[1,5-а]хинолоиов реакцией р-дикетонов с 1-амино-6-фтор-4-хинолонами. Анне-лирование пиррольного цикла по грани [а] хинолонового остова удавалось осуществить до сих пор сложной в экспериментальном плане реакцией на основе 2-метил-З-этоксикарбонил-4-аллилоксихинолинов. Использование СН-активного М-(этокси-карбонил)метильного фрагмента фторхинолонов 41 для генерирования нуклеофиль-ного центра позволило бы расширить методологию [3+2]-аннелирования, основанную на тандемных реакциях присоединения к 1-замещенным хинолонам. В работе предложен синтез пирроло[а]-аннелированных фторхинолонов 42 на основе реакции I-карбоэтоксиметилхинолонов 41 с активированными алкенами в присутствии основания.

Реакцией этилового эфира глицина 39 с эфирами 1 были получены акрилаты 40, которые при нагревании в толуоле в присутствии К2С03 образуют N-(карбоэтокси)метилхинолоны 41. Взаимодействием хинолонов 41 с метилметакрила-том в присутствии гидрида натрия получены производные 7,8,9-трифтор-6-оксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидропирроло[1,2-о]хинолина42 в виде смеси двух диастереомеров с соотношением 4:1.

Y О

.NH, этанол, 20°С К,С03

г -- III —-

COOEt NH Т0ЛУ0"

39 F 40 ^С00а

В спектре ЯМР 'Н главного изомера 42, выделенного методом колоночной хроматографии, сигналы Н2а и Н26 проявляются в виде дублета дублетов при 1.8-1.9 и 3.1-3.2 м.д. с константами 2М\г\ Н26) = 13.4 Гц, 0(Н2а, Н1) = 9.5 Гц, 3.Щ16, Н1) = 6.1 Гц. Пространственная структура основного изомера 42 установлена на основании двумерных спектров гомоядерной корреляции 'Н-'Н-СОЗУ, а также гетероядерной корреляции 13С-'Н на прямых и дальних константах спин-спинового взаимодействия (рис. 4).

F

1

2%

Рис. 4. Данные 'Н-'Н-КГОЕЗУ для соединения 42а

2.2.2. Пиридо- и бензимидазо[я]-аннелированные фторхинолоны

Бензазоло[а]-аннелированные производные фторхинолонкарбоновых кислот представляют значительный интерес. В частности, бензтиа(окса)золо[3,2-а]хинолопы, обладающие высокой антибактериальной активностью, были получены конденсацией (2,4-дихлор-5-фторбензоил)этилацетата с 2-хлорбеготиа(окса)золами. В работе предложен удобный подход к синтезу бензимидазо- и пиридо [я]-аннелированных фторхи-нолонов, основанный на циклоконденсации полифторбензоилхлоридов с такими Седину клеофшгами, как 2-цианометилбензимидазол, 2-цианометюширидин и 2-бензоилметилбензимидазол. Данный метод существенно расширяет возможности построения [а]-аннелированных хинолонов взаимодействием а-азагетарилацето-нитрилов с хлорангидридами 2-галогенарилкарбоновых кислот.

С целью получения [а]-аннелированных хинолонов 45-47 исследовано взаимодействие оршо-фторбензоилхлоридов 43 с С^-динуклеофилами, в качестве которых были взяты СН-активные 2-цианометил- и 2-бензоилметилбензимидазолы, а также 2-цианометшширидин.

о

р.

р

ДМФА,

циклоалкилимин,: 58-79°.

СН,СЫ, ови, 1, 85%

я

р

Я - цикпозлкилимино

о о

О

Показано, что ацилирование 2-цианометилбензимидазола тетрафторбензоилхло-ридом 43 приводит к открытоцепному интермедиату 44, который при нагревании в

присутствии оснований [диазабициклоундец-7-ена (Т>ВЦ) или циклоалкилиминов] ииклизуется в тетрациклическое производное 45. Взаимодействие тетрафторбензоил-хлорида 43а с 2-бензоилметилбензимидазолом и пиридин-2-ацетонитрилом протекает более активно: при комнатной температуре в присутствии триэтиламина происходит не только С-ацилирование, но и внутримолекулярное нуклеофильное замещение атома фтора, что ведет к бегоимидазо[1,2-а]- и пиридо[1,2-а]хинолонам 46 и 47, соответственно. Образование аналогов соединений 45-47 из пентафторбензоилхлорида 436 протекает с более низкими выходами (до 60%).

3. Фторсодержащие хиназолнны и их аннелированные производные

3.1. Пиридо-, азоло- и бензазоло[а]-аннелированные фторхиназолиноны -продукты циклоконденсации о-фторбензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами

Аза-аналоги аннелированных фторхинолонов — фторсодержащие конденсированные хиназолин-4-оны - являются перспективными объектами для медицинской химии. Так, в литературе описаны фторсодержащие пиримидо[й]-аннелированные хиназолиноны, обладающие противоопухолевой активностью. Исследований, посвященных синтезу фторсодержащих [а]-аннелированных хиназолинонов крайне мало, сведения о синтезе пиридо- и ряда азолоаннелированных производных отсутствуют. Реакции фторсодержащих бензоилхлоридов с К,>Г-динуклеофипами - ценный синтетический инструмент для решения данной проблемы.

Ароилирование 2-амипо пир и дин о в тетрафторбензоштхлоридом 43а ведет к образованию диароилышх производных 48а,б, в то время как при взаимодействии 2-аминопиридина с хлорангидридами 2,4- и 2,6-дифторбензойных кислот 43в,г ацили-рованию подвергается только экзоциклическая аминогруппа, что ведет к амидам 50в,г. В обоих случаях нагревание амидов 48а,б и 50в,г в толуоле в присутствии триэтиламина завершает формирование трициклической системы пиридохиназолиионов 49а-г. Наличие в спектрах ЯМР соединений 49 спин-спиновых взаимодействий Р10-Н1, Р1и-Н2 доказывает их ангулярпое строение; структура соединений 49а,б дополнительно подтверждена двумерными гетероядерными экспериментами Не1СОК и НМВС. При взаимодействии 49а,б с морфолином и другими циклоалкилиминами замещению подвергается атом Р9.

З-Аминопиразол ацилируется тетрафторбензоилхлоридом по циклическому атому азота, нагревание интермедиата 51 в присутствии ОВИ ведет к образованию трициклического хиназолинона линеарного строения 52. При взаимодействии хло-рангидрида 43а с 2-амино-5-фенилпиразолом образуется Ы-(5-фснил-2Н-1шразоп-3-ил)-2,3,4,5-тетрафторбензамид (структура 53), который подвергается циклизации в пиразоло[1,5-д]хиназолин-5-он 55. Ацилирование 3-амино-1,2,4-триазолов, 2-аминотиазола, 2-аминобензтиазолов, 2-амино-4,5-имидазолдикарбонитрила и 2-аминобензимидазола и происходит исключительно по экзоциклической аминогруппе. Такое направление реакции, вероятно, обусловлено пониженной нуклеофильностью атома азота цикла вследствие введения мезомерно акцепторных заместителей или ан-нелирования бензольного кольца. Циклизация Ы-ароильных интермедиатов 53 и 54 в азоло[а]-аннелированные хиназолиноны 56-59 происходит при нагревании в высоко-кипящем дифениловом эфире, либо в ацетонигриле в присутствии основания.

С1

/Л

V Р

43а,г

X ^ т

50в,г

%(49в) Л А I] 35% (49г) X Н

49в, г

Дальние 1Н-13С-в заимодействия в спектре 20 НМВС соединения 49а

43,50,49: У = Р, X = Н (в), У = Н, X = Р (г); 48,49; Я = Н (а), СН3 (6).

58: й4 = К» = СИ (выход 6?%|

57: и» = = Н (выход 69%), 58:= Н (выход 32%),

59: Я* = Я* = бенэо (выход 72'/4| и» а № а йеню (выход Г(%) Я1« Г (выход Г6«)

Показано, что атом фтора в аннелиро-ванных хинолонах 45 (11 = Б), 46, 47 и хиназолинонах 49, 52, 55-59 легко замещается на остаток циклоалкшшмина при кипячении в диметилформамиде, что открывает перспективы введения фармакофорных групп в структуру фторсо держащих бензазинов.

НИКТ*2, ДМФД, 4-5 ч

тг Л Ж "Г

МК'К'- пирролидин-1-ил, 4-метилпиперидин-1-ил, З-метилпиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, этоксикарбонилпиперазип-1-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил.

3.2. Фторсодержащие хиназолин-4-оны: несколько синтетических подходов

Ди- и полифторбензоилхлориды представляют собой важные «билдинг-блоки» для построения азааналогов бициклических фторхинолонов - фторсодержащих хина-золин-4-онов.

Впервые предложен общий метод синтеза ЗЯ-хиназолин-4-онов 61а-е с различным количеством атомов фтора в бензольном кольце путем взаимодействия хлоран-гидридов оржо-фторбензойных кислот 43а,в-д с ¿'-алкилизотиомочевинами в качестве КМ'-динукдеофилов. Из тетрафторбензоилхлорида 43а и 5-алкилизотиомочевин полу чень! трифторхиназолиноны 61а,б.

NN

1

Н.Ы БАНоН!

F F

F 60а,6

60,61: Alk = Ме (а), Et (б).

С целью построения монофторированных 4(ЗЛ)-хиназолинонов 61в-е S-алкилизотиомочевины бьши вовлечены в реакцию с хлорангидридами 2,6-дифтор-, 2,4-дифтор- и 2,5-дифтор-4-хлорбензойных кислот 43в-д. К-Ароил-S-алкилизотиомочевины бОа-с образуются при комнатной температуре в присутствии триэтиламина, а циклизация интермедиатов бОа-е в хиназолиноны 61а-е реализована при кипячении в ДМФА.

о

SAIk

Alk = Ме, Et

N 61г

N' "SAIk 61д,е

60, 61: Alk = Ме (д), Et (е).

6,7,8-Трифторхиназолиноны 63 и 66, содержащие фенильные заместители в положениях 1 или 3, могут быть получены циклоковденсацией тетрафторбензоилхлорида 43а с Ы^'-дифенЕвпуанидином или Ы-(«-толил)тиомочевиной, соответственно, Алкилироваиие тиомочевины 64 осуществлялось с целью исключения альтернативного направления циклизации интермедиата в 1,3-бензотиазин-4-он.

А ,р

-М Ы

н н

F

NH

Л.,

N' ~NH ИМФА,1,в1% Ph Ph

43а

эа

Показана возможность использования 2-амино-6-фторбензонитрила 67 для синтеза 5-фтор-4(ЗЯ)-хиназолин-4-онов. Так, нагреванием 2-аминонитрила 67 с муравьиной кислотой в присутствии серной кислоты осуществлен простой синтез 5-фторхиназолин-4-она 68. Гидролиз нитрила 6-фторантраниловой кислоты приводит к образованию 2-амино-6-фторбензамида 69, использование которого дает возможность широко варьировать заместитель в положении 2 хиназолинонов. Из амида 6-фторантрапиловой кислоты 69 получены фторсодержащие 4(Зйг)-хиназолиноны 71а-г. Превращение осуществляли в кипящем уксусном ангидриде, либо обработкой амида 69 бензоилхлоридом или хлорангидридами никотиновой, изоникотиновой кислот при комнатной температуре в присутствии триэтиламина. Полученные при этом ин-термедиаты 70 подвергались циклизации при кратковременном кипячении в 5%-ном растворе КОН. Реакция хлорангидрида 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты с 2-аминобензамидом 69 в аналогичных условиях привела к образованию 2,6-бис(5-фтор-1,4-дигидрохиназолин-4-он-2-ил)пиридина 72, который интересен как потенциальный тридентатный лиганд.

Для расширения набора заместителей во втором положении 5-фторхиназолин-4-онов, в реакцию с 2-амино-6-фторбензамидом введены ароматические и гетероциклические альдегиды. Основания Шиффа 73 были получены взаимодействием амида 69 с альдегидами в кипящем этаноле, далее они подвергались окислительной циклизации в хиназолиноны 71д-м при нагревании в присутствии СиС12 или КОС).

67

г

р

нсоон, н.эо,

«0 "С

о

ГЧН

м=л

71: К = СНз (а), РЬ (б), 4-пиридил (в), 3-пиридил (г), 2-фурил (д), 2-пиридил (е), 2-гидроксифенил (ж), 2-гидрокси-5-шлрофенил (з), 4-метоксифенил (и), 2,4-дигидроксифенил (к), 4-фторфенил (л), 4-трифторметилфенил (м).

Показано, что взаимодействие 2-амино-6-фторбензонитрила 67 с фенилизотио-цианатом при 100 °С в течение 3 часов приводит к образованию дисульфида 74, структура которого подтверждена данными рентгепоструктурного анализа (рис. 5).

Й-0'

Следует отметить, что реакция нефторирован-ного аналога 67 с PhNCS протекает медленнее и останавливается на стадии образования тиона В. Сплавлением 6-фторантраниловой кислоты 75 с фе-нилтиомочевиной при температуре 160-170 °С в течение 1 ч получен 2,2'-дитио-бис(3-фенил-5-фторхиназолин-4-он) 76. В масс-спектрах дисульфидов 74 и 76 присутствуют пики m/z 537 и m/z 547, соответствующие [М]+, а полосы 440 см"1 и 445 см"1 в ИК спектрах этих соединений могут быть отнесены к колебаниям S-S связи. Синтез хиназолин-2,4-диона 77 осуществлен сплавлением 6-фторантрашшовой кислоты 75 с мочевиной.

ь

NHj

66?

р О F

г Оо

Реализован также синтез ряда новых 6,7-дифторзамещенных хиназолин-4-онов путем трансформации 3,1-бензоксазин-4-онов 79. Последние получены кипячением дифторантраниловой кислоты 78 с уксусным ангидридом, либо реакцией 78 с бензо-илхлоридом в присутствии триэтиламина. Сплавление бензоксазинонов 79 с ацетатом аммония с последующим кипячением в растворе КОН ведет к незамещенным по положению 3 6,7-дифтор-ЗЯ-хиназолин-4-онам 80. При нагревании бензоксазинопа 79а с цианамидом был выделен хиназолинон 80а вследствие гидролиза нитрильной группы и декарбоксилирования.

Реакцией бензоксазинонов 79а,б с гидразингидратом в кипящем этаноле получены 3-аминопроизводные б,7-дифтор-3#-хиназолин-4-она 81а,б. С целью получения хиназолин-4-онов 82, содержащих в положении 3 гетероциклические фармакофорные заместители, осуществлены реакции бензоксазинонов 79а,б с гетариламинами. Взаимодействие гладко протекает при сплавлении реагентов в течение 20-40 мин, либо при кипячении в ДМФА в течение 1 ч. Введение в реакцию с бензоксазиноном 79а,б

более слабых нуклеофилов - 2-аминопиримвдинов - не привело к образованию ожидаемых хиназолин-4-онов. Так, при взаимодействии соединения 79а с 2-амино-4,6-диметил-пиримидином образуется 2-ацетиламино-Ы-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4,5-дифторбензамид, а в реакции 79а с 2-аминопиримидином был выделен только исходный бензоксазинон. Нагревание 79а с 2-аминопиридином или анилином в пиридине в течение 6ч позволило получить хиназолиноны 82а и 83.

Ас^О

или

С,Н,С(0)С1, Я

МЕЦ о

х

1) ЫН4ОАС, Д 2) КОН,» Р или

HjKI.cn, г ^ N и (Л*Ме) Г

79, Я = СН, (а), РИ (6)

1.

N Я

ВО, И ч СН, (а), РН (6)

-»Г И 79а,б

( I РМШ,

пиридин *>

' О

РЬ

X

N СН,

ин

а.

шн

А.

81. К - СНЭ (а), РЬ (6)

X

82: Я = СН3, Не1 = 2-Ру (а), 4,6-диметилггаримидин-2-ил (б), 1,2,4-триазол-З-ил (в), 5-метилпиразол-З-ил (г), тиазол-2-ил (д), 5-г-бутилизоксазол-З-ил (е), Я = РЬ, Не1 = 2-Ру (ж).

3,4,5-Трифторантранюювая кислота 786, впервые синтезированная сотрудниками Институт катализа СО РАН (г. Новосибирск), была использована для получения бензоксазинонов 79в,г. Синтез 3-аминохиназолинонов 84, 85 осуществлен кипячением трифторбензоксазинонов 79в,г с гидразингидратом.

р^/^хоон

С,Н,С(0)С|, ЫЕ*,

Нужно отметить, что при взаимодействии 2-метил-6,7,8-трифторбепзоксазин-4-она 79в с гидразингидратом наблюдается не только трансформация бензоксазиноно-вого цикла в хиназолиноновый, но и замещение атома фтора бензокольца на гидрази-ногруппу, ведущее к соединению 84. Для образования незамещенного по положению 8 аналога 84 действием гидразингидрата на 79а требуется более продолжительное нагревание (10 часов).

3.3. Модификации фторсодержащих хииазолин-4-оиов как инструмент создания новых биологически активных веществ и люминесцентных материалов

хлорирующим агент,

замещение С1

нуклеофильное

алкилирование

NN

нукпеофильное замещение (в случае Я = £А|к), конденсация с альдегидом (в случае К - Ме)

Реакцией нуклеофильного замещения Р-7 в 3-аминохиназолиноне 79а синтезированы 7-цикяоалкилимино-3-амино-6-фтор-2-метил-ЗН-хиназолин-4-оны 86 - аналоги известных ингибиторов ДНК-гиразы. Данные рентгеноструктурного анализа (рис. 6) подтверждают, что замещению подвергается именно атом фтора в положении 7.

86: К'Р'Р.2 = 4-метшшиперазин-1-ил (а),

3-метилпиперидин-1-ил (б), морфолин-4-ил (в),

4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил (г).

Рис. 6. Строение хиназолинона 866.

С целью модификации фторсодержащих хиназолин-4-онов 61а,б,г изучены их химические свойства. Показано, что реакции нуклеофильного замещения галогена при С-7 и группировки ЯАИс в положении 2 могут конкурировать друг с другом и, в зависимости от природы нуклеофила и условий процесса, ведут к соединениям 87а-г, 88а-в. Гидразин 89 использован для синтеза 2-пиразолилхиназолинона 90.

87: Ш'К2 = пирролидин-1-ил (а), морфолин-4-ил (б), 3-(морфолин-4-ил)-1-пропанамин (в), 3-метилпиггаридин-1 -ил (г), 88: т.1!*2 = пирролидин-1-ил (а), морфолин-4-ил (б).

Для получения аналогов 4-ариламинохиназолинов, активных в отношении семейства покс-вирусов, осуществлен синтез производных 92а-в. Обработка хиназоли-нона 616 хлорокисью фосфора и последующее взаимодействие 4-хлорпроизводного 91а с арил(гетарил)аминами, бензиламином, 1-метилиндолом и гидразингидратом привели к 4-замещенным хиназолинам 92-95.

Ar-NH,

5-т-бугил-2-аминоизоксазол

„Ш

Хиназолин, подавляющий размножение покс-вирусов [Н. Yang, S.K. Kim, P.A. Reche. J. Clin. Investig., 2005, Ш, 379-387]

92: Аг = 2-С1С5Н4 (а), РЬ (б), 3,4-Р2СбН3 (в).

Наличие гидразиногруппы в положении 4 соединения 96а позволяет аннелиро-вать триазольный цикл к [с]-грани хиназолинового остова. Реакция гидразина 96а с бензальдегидом или пиридин-2-карбоксалъдегидом приводит к гидразонам 97, которые подвергаются окислительной циклизации в [1,2,4]триазоло[с]-хиназолины 98 в уксусной кислоте в присутствии брома.

С1 ни-ин,

Г Д. ^ ^ А. г

N ^Н,НгО

97,98: Я = РЬ, 2-пиридил.

Гидразоны 99а,б получены кипячением 89 с соответствующим альдегидом в этаноле, окислительную циклизацию 99а,б в триазолохиназолиноны 100а,б осуществляли при нагревании в спиртовом растворе хлорида железа™. Сигнал Г9 в хиназоли-нах 100 имеет более сложную мультиплетность (д. д. д. д.), чем сигнал I1'7 (д. д. д.). Это можно объяснить наличием взаимодействий Б® не только с р7, Н6 и протоном пирролидинового фрагмента, но и с протоном фенильного или фурильного заместителей в положении 1, что служит доказательством в пользу ангулярной структуры 100, а не линеарной 101. Нужно отметить, что величина константы спин-спинового взаимодействия Р9-Н5 (1.9 Гц) согласуется с данными, полученными ранее для полициклических фторхинолонов 29,30.

Реализован синтез и третьего типа фторсодержащих хиназолинов, аннелиро-ванных по пиримидиновому циклу. Ы-Замещенные хиназолиноны 102 могут быть получены взаимодействием соединения 66г с йодистым этилом, а также 2-бромэтютметиловым эфиром в присутствии КаОН. В реакции 66г с 2-бромэтанолом происходит не только 1\т-алкилиропание, но и внутримолекулярное нуклеофильное

замещение этилтиогруппы, ведущее к циклической системе 2,3#-оксазоло[2,3-6]хиназолин-5-она 103, что подтверждено данными рентгеноструетурного анализа (рис. 7).

X.

99,100: Я = РИ (а), фуран-2-ил (б), о

N4 бб-еа%

Л Юг.И^СНа.СНгОСНз

ВгСНгСНгОН чМаан

Т2%\ р

п

Рис 7. Строение соединения 103.

На основе хиназолин-4-онов, содержащих фенильный заместитель в пирими-диновом цикле 716, 806, получены соединения, обладающие люминесцентными свойствами. В литературе имеются ограниченные данные о наличии люминесцентных свойств у 2-фенилхиназолинов, содержащих в положении 4 заместитель с длинной цепью сопряжения.

Синтез 104а-в осуществлен нагреванием 2-фенил-4-гидразинохиназолина 966,в с производным салицилового альдегида в этаноле. В спектрах ЯМР 'Н лигандов 104а-д проявляются мультиплеты фторбензольного, фенильного и гидроксифенильного фрагментов, а также синглеты ОН и -СН=Т\Т- групп и дублеты КН.

р нм

,мн2

1) РОС1,

2) Н2М-МН2.Н20

V НМ

5-монофторпроизводные 104: К.= Н (а), 4-ОН (б), 3,5-диВг (в). 6,7-дифторпроизводные 104: Я = Н (г), 5-К02 (д).

Координационные соединения 105а-д получены взаимодействием гидразонов 104а-д с ацетатом цинка в метаноле при нагревании. Спектры ЯМР 'Н комплексов 105а-д характеризуются мультиплетами ароматических протонов и синглетами СН=>1-групп, сигналы ОН отсутствуют, сигналы КН смещаются в слабое поле, в масс-спектрах хелатных соединений 105а-д проявляется пик [лиганд 104 - 2Н + Хп]. данные элементного анализа согласуются со структурой 105.

HN'

N НО

N

104 а-д

Zn(OAc}2 СН3ОН

105 а-д

Согласно данным РСА, соединение 105в кристаллизуется в нецентросиммет-ричной пространственной группе в виде координационного полимера с ацетатными мостиками в форме сольвата с двумя молекулами ДМФА. Атом цинка пенгакоорди-нирован, тип координации — искаженная тригональная бигшрамида, в которой однозарядный хиназолиновый лиганд занимает обе вершины и один из углов основания. Фенильный заместитель хиназолина развернут относительно плоскости гетероцикла под углом 55.5°. Координационное окружение атома цинка приводится на рис. 8, фрагмент молекулярной упаковки - на рис. 9.

Рис. 8. Координация атома цинка в комплексе 105в

Рис. 9. Фрагмент молекулярной упаковки комплекса 105в.

Гидразоны 104 и их комплексы 105 в растворе ацетонитрила при комнатной температуре проявляют синюю или зеленую фотолюминесценцию с максимумом испускания в области 465-549 нм. Для гидразонов 104 переход к комплексам Zn(11) 105 приводит к синему сдвигу максимума полосы эмиссии на 3-41 нм (табл. 1). Возможно, механизм люминесценции 104 подобен другим о-оксиазометиновым производным, и гипсохромное смещение полосы испускания в комплексах относительно гидразонов обусловлено разрушением при комплексообразовании низкоэнергетических хиноидных форм лигандов. При переходе от лигандов 104 к комплексам 105 значительно снижается величина Стоксова сдвига и увеличивается квантовый выход, вероятно, в результате возрастания жесткости системы при образовании металлокомплек-са.

Таблица 1

Данные спектров поглощения и люминесценции соединений 104, 105 _и их нефторированных аналогов в ацетонитриле при 293 К

Соед. Спектр поглощения Алгакс (нм) Спектр фотолюминесценции, Хмакс (нм) Стоксов сдвиг &Цнм) Квантовый выход Нефторированный аналог

Спектр погл. Х.макс (нм) Спектр ФЛ, Хмакс (нм) ДХ(нм) Квантовый выход

104а 372, 354 530 158 0.003 370, 353 492 122 <0.001

105а 443,418, 399 489 46 0.092 445, 419,398 489 44 <0.001

1046 377, 362 490 113 <0.001 375,360 465 90 <0.001

1056 444,418, 397 484 40 0.002 444, 418,397 484 40 0.015

104в 375, 359 537 109 0.003 374, 358 549 175 0.004

105в 462, 433, 413 510 48 0.010 461,436 508 47 0.027

104г 371,356 522 151 <0.001 370, 353 492 122 <0.001

105г 448,422, 401 491 43 0.210 445, 419,398 489 44 <0.001

Ю4д 495, 468, 368 512 144 0.004 - - - -

105д 445,420 485 40 0.025 - - - -

Другой тип соединений, проявляющих люминесцентные свойства, представлен 2-стирилхиназолинонами и их аналогами. Конденсацией 83 с производными бензаль-дегида либо пиридин-2-карбоксальдегидом при нагревании в тетрагидрофуране в присутствии 2пС12 и уксусного ангидрида в течение 6 ч были синтезированы новые отронс-2-(арил(пирицил)винил)-ЗЯ-3-фенилхиназолин-4-оны 106а-в. При использовании фурфурола и тиофен-2-карбальдегида синтезированы 2-(гетарил)випил-хиназолиноны 107а,б, содержащие я-избыточный гетероциклический фрагмент. Для варьирования заместителя в стирильном фрагменте осуществлен хемоселективный синтез хиназолинонов 106г-з взаимодействием 2-метил-3,1-бензоксазин-4-она 79а с бензилиденфениламинами 108а-д в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Реализован синтез 3-гшридильных аналогов производных 106. Взаимодействие хина-золинона 82а с ароматическими альдегидами при нагревании в уксусной кислоте в

присутствии ацетата натрия оказалось более действенным приемом для получения стирильных производных 109а-в, чем реакция 79а с азометинами Ру-Ы=СН-Аг.

108: К = К(СНз)2 (а), Р (б), СН2СН3 (в), ОСН3 (г), Н (д); 106: Я = М(СН3)2 (г), Р (д), СН2СН3 (е), ОСН3 (ж), Н (з).

Спектры ЯМР 'Н хиназолинонов 106, 107, 109 характеризуются наличием дублетов протонов СН=СН фрагмента с КССВ 15.4-15.6 Гц, что свидетельствует о его трдас-конфигурации, в дополнение к сигналам протонов бензоядра хиназолинового фрагмента, фенильного(пиридильного) и арильного(гетарильного) остатков. 2-Стирилхиназолин-4-оны 106, 107, 109 характеризуются наличием в электронных

спектрах ДВПП в области 330-427 нм (табл. 2). Наличие атомов фтора в хиназолино-вом фрагменте соединений 106в-к сопровождается батохромным смещением ДВПП по сравнению с нефторированными аналогами. При введении в «-положение ариль-ного фрагмента сильной электроноакдепторной (Я=К02) или электронодонорной группы (П=№СН3)2) ДВПП батохромно смещается. 2-Стирилхиназолин-4-оны 106, 107, 109 обладают фотолюминесценцией в растворе ацетонитрила с максимумом в области 398-524 нм (табл. 2). Увеличение цепи сопряжения за счет варьирования заместителя Я приводит к смещению полосы испускания в более длинноволновую область и переходу от синей к зеленой области флуоресценции. Наличие атомов фтора в бензоядре в положениях 6 и 7 оказывает влияние как на положение полосы испускания, так и на интенсивность флуоресценции, повышает растворимость стирилпроиз-водных в органических растворителях и позволяет проводить дальнейшую модификацию. Наибольший квантовый выход был зафиксирован для производного 1076 (0.004 в ацетонитриле и 0.05 в тетрагидрофуране).

Таблица 2

Данные спектров поглощения и люминесценции соединений 106,107,109 и их нефторированных аналогов в ацтонитриле при 293 К

Соед. Спектр поглощения Л.макс (нм) Спектр фотолюминесценции, Л,макс (нм) Стоксов сдвиг ДХ(нм) Нефторированный аналог

Спектр погл. Ълакс (нм) Спектр ФЛ, /.макс (нм) Д>.(нм)

106а 396 521 125 398 540 142

1066 330 427 97 336 445 109

106в 327 398 71 318 393 75

106г 427 524 97 411 521 110

Юбд 360 445 85 333 402 69

106е 356 460 104 300 420 120

106ж 384 514 130 330 461 131

106з 380 445 55 340 450 110

106и 352 467 115 351 426 75

106к 323 464 141 360 463 103

107а 352 480 128 310 403 93

1076 351 500 149 350 379 29

109а 347 414 67 334 414 80

1096 347 518 171 347 475 128

109в 347 497 150 372 530 158

Полученные стирилпроизводные являются аналогами стильбена с т> дефицитными гетероциклическими фрагментами, к которым в последнее время наблюдается значительный интерес. Проведенные исследования показывают, что имеется возможность настраивания свойств путем варьирования структуры стирилхина-золинонов.

4. Фторсодержащие 1,3-бензотиазин-4-оны

1,3-Бензотиазиноны - важный класс гетероциклов - тиааналогов хииазолии-4-она; в этом ряду выявлены соединения с различными видами биологической активности. Единственный известный метод построения монофторированных 1,3-бензотиазин-4-онов циклоконденсацией 2-меркапто-4-фторбензойной кислоты с гетероциклическими нитрилами имеет свои ограничения. Полифторсодержащие производные [1,3]бензотиазин-4-онов в литературе до сих пор не описаны, разработка методов синтеза таких соединений представляется актуальной, особенно в связи с недавно обнаруженной способностью бепзотиазинонов подавлять микобактерии туберкулеза за счет блокирования синтеза арабинана.

Конденсация фторсодержащих бензоилхлоридов с З.Ы-динуклеофияами открывает путь к 1,3-бензотиазин-4-оном. Действительно, в результате нагревания тетрафтор-бензоилхлорида 43а с тиоамидами в толуоле образуются соединения 110а-в, причем промежуточные Ы-ацилированные производные в этих условиях выделить не удалось.

в 1

C,HsCH„ t, ss-so-/.

1

110: Я = 4-С1-С6Н4 (а), СН3-С6Н4 (б), 2-пиридил (в).

Для расширения возможностей варьирования заместителей в положении 2 фторсодержащих 1,3-бензотиазинонов в работе предложено использовать новые фторсин-тоны, а именно — орто-фторбензоилизотиоцианаты, полученные действием роданистого аммония на орто-фторбензоилхлориды.

Нагреванием циклоалкилиминов с гетрафторбензоилизотиоцианатом П1а в присутствии триэтиламина получены 2-циклоалкилимино-1,3-бензотиазин-4-оны 110г-е без выделения промежуточных тиомочевин А.

CI NH/JCS

Р F

43а

M=C=S нО

F 111а

1

О

110:

юрфолин-1-ил (г), зтоксикарбонилпиперазин-4-ил (д), гексаметиленимин-1-ил (е).

Показано, что присоединение 2-аминопиридинов, 2-аминопиримидинов или 3-аминопиразолов к тетрафторбензоилизотиоцианату 111а протекает гладко в ацето-иитриле при комнатной температуре с образованием соединений 112а-е.

Ы-(Гетарил)тиомочевины 112 подвергаются внутримолекулярной циклизации в 1,3-бензотиазин-4-оны 113 при кипячении в толуоле в присутствии триэтиламина или при кратковременном нагревании реагентов в ДМСО (табл. 3).

4,6-диметилпиримидин-2-1ш (г), 5-метилпиразол-З-ил (д), 5-фенилпиразол-З-ил (е).

Таблица 3

Условия циклизации тиомочевин 112 в бензотиазиноны 113

Реакция циклизации Het Условия циклизации Выход, %

108а—>109а Пиридин-2-ил C6H5CH3,NEt3,t,3 4 61

ДМСО, t, 3 мин 90

1086—>1096 6-Метилпиридин-2-ил C6H5CH3,NEt3,t,3'4 70

ДМСО, t, 3 мин 87

108в—>109в Пиримидин-2-ил ДМСО, t, 3 мин 89

108г—>109г 4,6-Диметилпиримвдин-2-ил ДМСО, t, 3 мин 85

108д—>109д 5-Метилпиразол-З-ил C6H5CH3,NEt3,t,6 4 66

108е—>109е 5-Фенилпиразол-З-ил CV,H5CH3, NEt3, t, 6 ч 66

Следует отметить, что циклизация К-(тетрафторбензоил)-М'-арилтиомочевин 62 может происходить по двум направлениям — с замыканием тиазинового и пирими-динового циклов, то есть с образованием смеси бешотиазинонов и хиназолинонов. В пользу замыкания тиазинового цикла при циклизации М-(тетрафторбензоил)-№-гетарилтиомочевин 112 свидетельствует наличие в масс-спектрах соединений 113 максимального по интенсивности пика, обусловленного распадом молекулярного ио-па путем элиминирования молекулы 1R.CN:

m/z 190

По-иному протекает взаимодействие тетрафторбензоилизотиоцианата 111а с 2-аминотиазолом и 2-аминобензазолами, ведущее не к тиомочевинам, а к бензамидам 114 и 115 в результате замещения группы NCS. Присоединение пара-нитрофенилгидразина к тетрафторбензоилизотиоцианату 111а дает тиосемикарбазид, циклизацию которого в бензотиазинон 116 проводили в кипящем диметилсульфокси-де, а нагревание изотиоцианата 111а с 4,6-диметил-2-гидразинопиримидином в кипящем ацетонитриле привело к фторсодержащему 1,3-бензотиазин-4-ону 117. 2-

о

Бешазолилгидразины при взаимодействии с тетрафторбензошгазотиоцианатом ведут себя по-иному, трансформируясь в аянелированные триазолы 118.

Образование соединений 118 протекает, вероятно, путем присоединения концевой 112М-группы гидразина к N=C связям двух молекул изотиоцианата с последующей конденсацией, сопровождающейся выделением H2S:

1 ^ CtHFAÄ^

«А

2 C,HF^ N=C=S

_ NH C.HF^O

S^NH C.HFj^O

-H2S

C.HF^O

„V

Реакции фторсодержащих бензоилизотиоцианатов 111а-в с С-нуклеофилами, такими как 2-цианометил- или 2-бензоилметилзамещеш1ые бензимидазолы протекает в мягких условиях (ацетонитрил, 20 °С), однако приводит к образованию смеси продуктов присоединения и циклизации 120 и 121. Нагревание полученной смеси в толуоле в присутствии триэтиламина оказалось действенным приемом для получения индивидуальных бензотиазинонов 121а,г.

Va

N CHjCN CH-CN, К. Т.

-€Ót

HN Ii

Ii) 122: 6,7,8-трифтор (а, 78%),

5-фтор (6,82%)

111: 2,3,4,5-тетрафтор (а), 2,6-дифтор {б), 2,4-дифтор [в]

121: R = CN, 6,7,8-трифтор (а, 72"/.], 5-фтор |б, 82%), 7-<(5тор (в, 85%), R = C(0)Ph, 6,7,8-трифтор (г, 87%)

Взаимодействие изотиоцианатов 2,6- и 2,4-дифторбензойных кислот 111 б,в с 2-цианометилбензимидазолом приводит исключительно к продуктам присоединения 120, циклизация которых в бензотиазиноны 1216,в также была реализована при на-

гревании в толуоле в присутствии основания. Более легко (при комнатной температуре) протекает реакция тетрафтор- и 2,6-дифторбензоилизотиоционатов 111а,б с 2-цианометилпиридином, ведущая к образованию бензотиазинонов 122.

Установлено, что в реакциях 6,7,8-трифторбензотиазинонов 113 и 121а,г с мор-фолином или этоксикарбонилпилеразином в кипящем ДМФА замещению на остаток амина подвергается не только атом фтора при С-7, но и группировка при С-2, что дает 7- или 2,7-бис(циклоалкилимино)бензотиазиноны 123 и 124, соо тветственно.

Vе0'"'

R = | R = j N=4 0

О —Г) i? И|Г> ~~4 } _ I)

l¡ I 1г F R F

R F R* 123

124a,6 113'121a'r

123,124: NR'R2= морфолин-4-шт, этоксикарбонилпиперазин-1-ил.

С целью получения [¿J-аннелированных фторсодержащих бензотиазинонов осуществлена реакция хлорангидридов 43а,б с азолилтионами в толуоле в течение 2-3 ч. Тетрациклические производные 125 образуются с выходами 67-94%, причем промежуточные N-ацилированные бензимидазолтионы не были выделены. Строение 125 установлено на основании данных спектров ЯМР 1Н и I9F, масс-спектров и РСА (рис. 10). В результате реакции 43а с 2-имидазолидинтионом в пиридине при 80 С в течение 40 мин был получен имидазо[2,1-6][1,3]бензотиазин-5-он 126 с выходом 67%.

Реакцию аминирования [6]-аннелированных фторсодержащих бензотиазинонов проводили в кипящем диметилформамиде или пиридине в течение 45 ч, в случае трифторпроизводных 125 (Y = Н) были получены продукты замещения фтора при С3 127 с выходами 56-91%. В аналогичной реакции тетраф-торзамещенных производных 125 (Y= F) происходит замещение двух атомов F1 и F3 на остатки аминов. При нагревании производного 126 с циклоал-килиминами в диметилформамиде в течение 4-5 ч происходит замещение атома F8 на остаток амина.

Рис. 10. Строение бензотиазинона 125 (Y = F, R' = H).

5. Результаты биологических испытаний

Антибактериальная2 активность. В ряду трициклических фторхинолопов 4, 7, 8 наиболее высокую антибактериальную активность проявляет кислота 8 (R= Ph, NR'R2 = пирролидин): МПК в отношении Bacillus subtilis АТСС 6633 и Staphylococcus aureus 209 Р составила 1 мкг/мл, в отношении Bacillus pumilus NCTC 8241 - 2 мкг/мл. Среди трициклических фторхинолопов 16, 18 наиболее высокую антибактериальную активность проявляет кислота 16 (R = Z = пирролидин-1-ил): МПК в отношении Bacillus subtilis АТСС 6633 и Staphylococcus aureus 209 Р составила 1 мкг/мл, в отношении Staphylococcus aureus 209 Р - 4 мкг/мл.

Туберкулостатическая активность. В ряду трициклических фторхинолонов 4, 7, 8, 14 наибольшей туберкулостатической активностью обладают кислоты 7 (R = 3-N02C6H4) и 14 (Y = Н, R = пирролидин-1-ил): МИК в отношении Micobacterium tuberculosis H37RV составила 0.2 мкг/мл''. МИК фторхинолонов 8 (R = С6Н5, NR'R2 = мор-фолин-4-ил) и 16 (R = NR'R2 = пирролидин-1-ил) в отношении Micobacterium tuberculosis H37RV составила 0.78 мкг/мл4.

Минимальная ингибирующая концентрация производных фторсодержащих хи-назолинов 66, 76, 81, 83, 90, 92 и фторсодержащих бензотиазинонов 110, 113, 121 в отношении лабораторного штамма Micibacterium tuberculosis lij/R составила 0.36 мкг/мл [препарат сравнения - изониазид (МИК 0.15 мкг/мл)]. Для [й]-аннелировэнного производного бензотиазинона 128 (NR'R2 = морфолин) значение МИК составило 0.1 мкг/мл3. МИК бензотиазинона 110а в отношении штамма H37RV-CA-luxAB составила 3.7 мкг/мл [препарат сравнения - рифамипцин (МИК 8.26 мкг/мл)]5. Полученные данные свидетельствуют о перспективности поиска в ряду синтезированных фторсодержащих бензазинов препаратов, активных к изониазидо-устойчивым штаммам микобактерий.

Противоопухолевая6 активность. Для фторсодержащих производных 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г\/']хинолон-6-карбоновых кислот 13, 14 изучена активность на культурах 60 линий раковых клеток девяти групп, таких как лейкемия, рак легких, рак толстого кишечника, рак CNS, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы (рис. 11).

MOLT-4 (пейкеми)

g "°f ■ I imi I ~ri3,v"H)

ll 0-------------- XVT -«-13(Y-F|

£\м-----ЬьМ -*~U(Y-F)

c -100 -V--,-,--Г

■a,a -7,o -5,о -4fl -8o .70 .e.o -5,0 -да

U) молярной концентраций

Lg молярной концентрации

Рис. 11. Кривые подавления роста клеток для тиадиазинохинолонов 13,14 (R = иирролидин-1-ил).

2 Испытания проводились в Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург).

3 Испытания проводились в НИИ «Фтизиопульмонология» Минздрава РФ (Екатеринбург).

4 Испытания проводились в Национальном Институте аллергии и инфекционных заболеваний (Алабама, США).

5 Испытанна проводились в Институте туберкулезных исследований Иллинойского Университета (США).

6 Исследования проводились в Национальном Институте рака (г. Бетесда, штат Мэриленд, США).

п 150

t 100

О- о ЧП

Т & 0

Sj-

С -100

OVCAR-8 (рак яичников)

—13 (Y = Н) —t~14(Y = H) Нй—13 (Y = F} 14 (Y = F)

Соединение 13 (Y = F, R = пирролидин-1-ил) было отобрано на испытания in vivo методом полых волокон. Балл IP (внутрибрюшинное введение) составил 4, балл SC (подкожное введение) составил 27.

В ряду фторсодержащих производных бензазолотриазипо[г/]-аннелированных хинолон-6-карбоновых кислот 30 и эфиров 29, наибольшее противоопухолевое действие оказывает хинолонопроизводное 30 (Y= R = F), что наглядно демонстрируют кривые подавления роста клеток (рис. 12).

5K-MEL-5 (меланома)

Lg молярной концентрации

150

(X=s. ¡2

Y=R=H) 50

(X=NMe, a. i 0-

Y=R=H) i -SO

(X=NMe, o -100 ■

Y=R=H) с

(X-NMe,

Y=R=H

OVCAR-8 (рак яичников) ...V ..,1

-7,0 -6,0 -5,0 -4,0 Lg молярной концентрации

Рис. 12. Кривые подавления роста клеток для пентациклических производных 29,30.

Соединение 30 (Y= R = F) было отобрано на испытания in vivo методом полых волокон. Балл IP (внутрибрюшинное введение) составил 10, балл SC (подкожное введение) составил 2. Пентациклический фторхинолон 30 (Y= R = F) прошел вторую стадию испытаний in vivo - метод ксенографической модели (линии клеток OVCAR-3 и др.), наблюдалось снижение роста твердой опухоли по сравнению с контрольными животными, не получавшими раствор хинолона.

Были протестированы бензимидазо[1,2-а]пиразоло-[1,5-с]хиназолины 37 и 38. Концентрации, при которых происходит ингибирование роста клеток на 50% (GI50) и гибель 50% клеток (LC50), имеют наименьшие значения в случае 37м и 38. В ряду соединений 37 увеличение количества атомов фтора в бензольных фрагментах, а также замещение атома фтора в положении 6 соединения 37л на остаток 1-метилпиперазина приводит к возрастанию противоопухолевой активности (рис. 13). Имеющие фарма-кофорную группу соединения 38а,б превосходят незамещенные 37. При концентрации 1 мг/мл соединение 38а превосходит адриамицин в отношении некоторых линий клеток (рис. 14)8.

SK-MEL-5 (меланома)

ACHN (рак почек)

3

-8,0 -7,0 -8,0 -5,0 40 Lg молярной концентрации

Lg молярной концентрации

Рис. 13. Кривые подавления роста клеток для производных 37,38а (данные Национального института Рака США).

7 Протестировано 12 линий раковых клеток человека, значение 2 балла приписывается каждой дозе соединения, которая приводит к снижению жизнеспособной массы на 50% или более.

8 Испытания проводились в Исследовательском Технологическом Институте Битяпц* (Корея).

А549 (рак легких) SK.MH.-2 (иеланоиа)

|юо ¿И а- —щ. ■ ■ -.-.Д

0.01 0,1 1 Ю Концентрация обрата (мгмп)

Концентрация образца

Рис. 14. Кривые подавления роста клеток для производных 37, 38а (данные випишц;)

Противовирусная активность 4-ариламинохиназолинов в отношении семейства покс-вирусов представлена в табл. 4.

Таблица 4

Цитотоксическая и противовирусная активность 2-этилтио-4-анилино-6,7,8-трифторхиназолинов 92а-в

Соединение Аг Ортопоксвирусы ТС50, мкг/мл 1С5„, мкг/мл В

92а 2-С1СбН4 осповакцина >100 1.44 >69.4

оспа обезьян 0.15 >666.7

эктромелия 1.49 >67.1

926 РЬ осповакцина >100 0.05 >2000

оспа обезьян <0.05 >2000

эктромелия 0.05 >2000

92в 3,4-Р2С6Н3 осповакцина 7,69 0.09 85.4

оспа обезьян <0.05 >153.8

эктромелия 0.11 69.9

-»-37а

™й~~38а —38В

адриамицин

6. Выводы

1. Создана единая платформа синтеза широкого ряда фторхинолонов, их конденсированных производных и гетероаналогов ряда хиназолинов и бензотиазинов на основе доступных фторароматических кислот. Выполнено исследование химических свойств и определены возможные направления применения новых фторсодержащих бензазинов в медицине и технике.

2. Разработаны новые эффективные подходы к три- и пентациклическим [у]-аннелированным фторхинолонам, в том числе аналогам офлоксацина, основанные на внутримолекулярных циклизациях 2-полифторбензоилакрилатов, содержащих в положении С3 замещенные гидразиновые фрагменты. Получены новые 1,2,4-триазино- и 1,3,4-тиа(окса)диазинохинолоны, а также производные новой пентациклической системы бегаазоло[2\3':3,4]-1,2,4-триазтю[5,6,1-у]хшголнна. Изучено строение полициклических производных и показаны особенности реакций замещения атомов фтора.

3. Определены новые пути синтеза фторсодержащих бензазинов - хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, основанные на конденсации орто-фторбензоил-хлоридов с СМ-, Л',/\г'- и ^^-бифункциональными нуклеофилами. Установлено, что направление конкурентных циклизаций определяется природой динуклеофила. Найдены условия получения как полициклических фторсодержащих производных (ими-

9 Исследования проводились в Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» (г. Новосибирск).

дазо[а]- и пиридо[а]-аннелированных хинолонов, имидазо[о]-, тиазоло[а]-, триазо-лоЭД- и [пиридо[а]хипазолинонов, а также ангулярно [а]- и линеарно [6]-сочленненных пиразолохиназолинонов, так и бициклических структур (2-алкилтио-ЗН-хиназолин-4-онов).

4. Впервые в синтезе фторсодержащих гетероциклов применены орто-фтор-бепзоилизотиоцианаты. Показано, что присоединение N- и С-нуклеофилов к орто-фторбензоилизотиоцианатам с последующей циклизацией образующихся тиомочевин является новым методом синтеза производных 1,3-бензотиазин-4-она. Изучены конкурентные направления циклизаций фторсодержащих тиомочевин.

5. Показаны перспективы использования фторсодержащих антраниловых кислот, их нитрилов и амидов для построения широкого ряда фторхиназолин-4-онов.

6. Выявлены фторсодержащие полициклические хинолоны, а также производные 1,3-бепзотиазин-4-она, проявляющие противоопухолевую, антибактериальную и туберкулостатическую активность. Показаны направления модификации фторхиназо-линов с образованием соединений, обладающих противовирусной активностью и люминесцентными свойствами.

Список основных публикаций по теме диссертации Монографии

1. Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Фторсодержащие азины

и бегоазины. Екатеринбург: Издательство УрО PAR 2011,457 с.

Обзоры

2. Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, Т.В. Трашахова, В.Н. Чарушин. Азиниларилэтены: синтез, фотофизические и фотохимические свойства. Успехи химии. 2011, т. 80 (11), с. 1166-1184.

3. E.V. Nosova, G.N. Lipunova, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin. Fluorinated azines and

benzazines containing oxygen or sulfur atoms. Journal of Fluorine Chemistry. 2010, vol. 131(12), p. 1267-1288.

4. Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолипы, их окса-

и тиаапалоги: синтез и биологическая активность. Успехи химии. 2009, т. 78(5), с. 421-441.

5. Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, В.Н. Чарушин. Металлокомплексы фторхинолон-карбоновых кислот. Российский химический журнал, 2009, т. 53, вып. 1, с. 74-85.

6. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин, Фторарены в синтезе бен-

зоаннелированных азагетероциклов. Известия Академии наук, серия химическая. 2008, №5, с. 931-966.

7. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин Фторсодержащие производные конден-

сированных хинолинов и родственных систем: синтез и биологическая активность. В кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Хиноли-ны: химия и биологическая активность", под ред. Карцева В.Г., М.: ICSPF, 2007, т. 6, с. 195-234.

8. E.V. Nosova, N.N. Mochul'skaya, S.K. Kotovskaya, G.N. Lipunova, V.N. Charushin. Fluorinated benzazoles and benzazines. Heteroatom Chemistry. 2006, vol 17(6), p. 579594л.

9. Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Циклизации 2-галогенобензоил-хлоридов с динуклеофилами - удобный метод построения конденсированных ге-тероциклов. Известия АН, серия химическая. 2004, № 6, с. 1091-1105.

10. Г.А. Мокруппша, Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Полициклические фторхинолоны. Журнал органической химии. 1999, т. 35(10), с. 1447-1463.

Статьи в зарубежных журналах:

11. E.V. Nosova, T.V. Stupina, G.N. Lipunova, M.S. Valova, P.A. Slepukhin, V.N. Cha-rushin. 3-PhenyI/pyridyl-derivatives of ira«i-2-(aryl/hetaiyl)vinyl-3II-quinazolin-4-ones: synthesis and fluorescent properties. International Journal of Organic Chemistry. 2012, vol. 2 (1), p. 56-62.

12. A.A. Layeva, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, T.V. Trashakhova, V.N. Charushin. A new approach to fluorinated 4(3#)-quinazolinones. Journal of Fluorine Chemistry. 2007, vol. 128(6), p. 748-754.

13. V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.L. Lipunova, M.I. Kodess. Fused fluoroquinolones: synthesis and 'H and 19F NMR studies. Journal of Fluorine Chemistry. 2001, vol. 110, p. 25-30.

14. E. Tsoi, V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, A.V. Tkachev. A novel [3+2]annulation approach to [a]-condenced fluoroquinolones: synthesis of fluorinated derivatives of 5-oxo-l,2,3,3a,4,5-hexahydropyrrolo[l,2-a]quinolones. Mendeleev Communications. 2001, № 2, p. 53-54.

15. V.N. Charushin, G.N. Lipunova, E.V. Nosova, L.P. Sidorova, O.M. Chasovskikch. l,3,4-Oxa(thia)diazmo[6,5,4-iJ]qumoline: novel heterocyclic systems. Mendeleev Communications. 1998, № 4, p. 131-133.

16. G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Nosova, L.I. Rusinova, V.N. Charushin. Novel pentacyclic fluoroquinolones. Mendeleev Communications. 1997, № 3, p. 109-110.

17. G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Granovskaya (Nosova), O.M. Chasovskikh, V.N. Charushin. Benzimidazo [l,2-a]pyrazolo[l,5-c]quinazoline: a novel heterocyclic system. Mendeleev Communications. 1996, № 1, p. 15-17.

Статьи в российских журнала!

18. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, П.А. Слепухин, М.С. Валова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Синтез и фотофизические свойства (2-фенилхипазолин-4-ил)гидразонов 2-гидроксибензальдегидов и Zn(II) комплексов на их основе. Известия Академии наук, серия химическая. 2011, № 11, с. 2302-2307.

19. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, М.С. Валова, П.А. Слепухин, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Синтез и фотофизические свойства 2-стирилхиназолин-4-онов. Журнал органической химии. 2011, т. 47(5), с. 748-755.

20. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Синтез и противоопухолевая активность фторированных производных [у]-аннелированных фторхино-лоиов. Химико-фармацевтический журит. 2011, т. 45(4), с. 121-123.

21. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, А.А. Лаева, В.Н. Чарушин. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих 4-ариламинохиназолинов. Химико-фармацевтический журнал. 2011, т. 45(12), с. 76-79.

22. Э.В. Носова, А.А. Лаева, Т.В. Трашахова, Г.Н. Липунова, П.А. Слепухин, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие хипазолины, аннелированные по пиримидиновому циклу. Известия Академии наук, серия химическая. 2009, № 6, с. 1266-1271.

23.Э.В. Носова, A.A. Лаева, T.B. Трашахова, A.B. Головченко, Т.Н. Ляпунова, П.А. Слепухии, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XVIII. Монофториро-ва1шые производные хиназолинов и 1,3-бензотиазин-4-онов. Журнал органической химии. 2009, т. 45(6), с. 916-924.

24. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.B. Головченко, Н.Ю. Адошш, В.Н. Пармон, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XIX. Синтез фторсодержащих хиназолин-4-онов на основе 1,3-бензоксазин-4-онов. Журнал органической химии. 2009, т. 45(6), с. 925-932.

25. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, A.A. Лаева, Т.В. Трашахова, П.А. Слепухин, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XVII. (Тетрафторбензоил)тиомочевины в синтезе фторсодержащих азагетероциклов. Журнал органической химии. 2008, т. 44(5), с. 749-757.

26. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, М.А. Кравченко, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторсодержащих производных хинолона, хина-золинона, бензотиазинона. Химико-фармацевтический журнал. 2008, т. 42, № 4, с. 14-18.

П. к.А.. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Т.В. Трашахова, В.Н. Чарушин. Синтез 5-и 7-фторзамещенных хиназолин-4(1Н)-онов. Известия Академии наук, серия химическая. 2007, № 9, с. 1758-1764.

28.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, Сидорова Л. П., В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XVI. Реакции тетрафторбегооилизотиоцианатов с гидразинами и их производными. Журнал органической химии. 2007, т. 43(1), с. 67-74.

29.Б.Г. Сухов, Э.В. Носова, Н.Б. Курманкулов, КБ. Ержанов, К.Д. Пралиев, В.Н. Чарушин, Б.А. Трофимов. Наноструктурированный биополимер арабиногалактан как перспективная трансмембранная частица для иммобилизации лекарственных средств. Химический журнал Казахстана. Специальный выпуск. 2007, Алматы, с. 125-126.

30.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XV. Реакции полифторбензоилизотиоцианатов с аминоазинами и аминоа-золами .Журнал органической химии. 2006, т. 42(10), с. 1555-1562.

31. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. Полифторбензоилхлориды и изотиоцианаты в реакциях с СН-активными бензимидазолами. Известия Академии наук, серия химическая. 2005, № 3, с. 720-724.

32. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, A.A. Лаева, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XII. Фторсодержащие хипазолин-4-оны и производные азо-ло[а]хиназолинонов. Журнал органической химии. 2005, т. 41(7), с. 1092-1100.

33.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. ХШ. Фторсодержащие производные тиазоло[3,2-а]-, бензтиазоло[3,2-а]- и бензимидазо[3,2-а]хиназолинонов. Журнал органической химии. 2005, т. 41(11), с.

1705-1711.

34.Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, М.А. Кравченко, H.H. Мочульская, Л.П. Сидорова, Е.В. Цой, Г.А. Мокрушина, О.М. Часовских, В.Н. Чарушин. Фторхиполоны, проявляющие туберкулостатическую активность. Химико-фармацевтический журнал. 2004, т. 38(11), с. 39-42.

35.Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, М.И. Кодесс, П.В. Васильева, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие пиридо[1,2-а]хиназолин-6-оны. Известия АН, серия химическая. 2004, № 10, с. 2216-2220.

36.Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гете-роциклы. X. Амиды ацетоуксусной кислоты в синтезе фторсодержащих хромонов. Журнал органической химии. 2004, т. 40(8), с. 1209-1213.

37.Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, П.В. Васильева, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие бен-зимидазо[1,2-а]хинолины. Известия АН, серия химическая. 2003, № 2, с. 436-439.

38.Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Г.А. Мокрушина, Е.Г. Оглоблина, Г.Г. Александров, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. IX. Производные имидазо[2,1-6][1,3]-бензотиазина. Журнал органической химии. 2003, т. 39(2), с. 270-278.

39.Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, H.H. Мочульская, A.A. Андрейко, О.М. Часовских, В.Н. Чарушин. ^Д-Триазино^ДЫ^хинолины - новый тип трициклических производных фторхинолонов. Известия АН, серия химическая. 2002, № 4, с. 613616.

40.Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Л.П. Свдорова, В.Н. Чарушин, О.М. Часовских, A.B. Ткачев. Фторсодержащие гетероциклы. VIIL Превращения 2-полифторбензоил-акрилатов, содержащих тиосемикарбазидный фрагмент. Журнал органической химии. 2002, т. 38(12), с. 1851-1856.

41.Э.В. Носова, Л.П. Сидорова, Г.Н. Липунова, H.H. Мочульская, О.М. Часовских, В.Н. Чарушип. Синтез новых фторированных производных хинолинкарбоновых кислот. Химия гетероциклических соединений. 2002, № 8, с. 1060-1066.

42.Э.В. Носова, М.А. Кравченко, Г.Н. Липунова, О.М. Часовских, В.А. Соколов, В.Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторированных 3-R-гидразино-2-бензоилакрилатов и продуктов их циклизаций. Химико-фармацевтический журнал. 2002, т. 36(11), с. 12-14.

43. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин, Ю.А. Розин, О.М. Часовских. Фторсодержащие гетероциклы. V. Циклизации З-азолиламипо-2-полифторбензоилакрилатов. Журнал органической химии. 2001, т. 37(4), с. 604-610.

44. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. VI. Новые производные 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-<',/]хинолина. Журнал органической химии. 2001, т. 37(8), с. 1228-1235.

45. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, В.Н. Чарушин, О.М. Часовских. Синтез фторированных производных 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-/,/]хинолина. Химия гетероциклических соединений. 2001, № 10, с. 1396-1406.

46. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Синтез и антибактериальная активность производных 1,3,4-тиа(окса)диазино[6,5,4-у]хшголина.Лг1Шшсо-фармацевтический журнал. 2001, т. 35(11), с. 15-17.

47. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Г.А. Мокрушина, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хи-нолинов и хиназолинов. Химико-фармацевтический журнал. 2000, № 1, с. 20-23.

48. Г.Н. Липунова, Л.П. Сидорова, Э.В. Носова, Н.М. Перова, В.Н. Чарушин, Г.Г. Александров. Фторсодержащие гетероциклы. П1. Производные тиадиазипо[6,5,4-г',у]хинолина - цовой гетероциклической системы. Журнал органической химии. 1999, т. 35(11), с. 1729-1735.

49. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Г.А. Мокрушина, О.М. Часовских, Л.И. Русинова, В.Н. Чарушин, Г.Г. Александров. Синтез новых пептациклических фторхинолонов. Журнал органической химии. 1998, т. 34(3), с. 436-443.

50. Г.Н. Липунова, Г.А. Мокрушина, Э.В. Носова, О.М. Часовских, Л.И. Русинова, Г.Г. Александров. Синтез и циклизация производных З-гетарилгидразино-2-поли-

фторбензоилакриловой кислоты. Журнал органической химии. 1997, т. 33(10), с. 1556-1565.

Статьи в сборниках научных трудов

50.Э.В. Носова, Т.В. Трашахова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие сопряженные хиназолиновые системы, обладающие люминесцентными свойствами. Сборник статей II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». Пермь, 2010, т. 1, с. 357-361.

51.Э.В. Носова, A.A. Лаева, Т.В. Трашахова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Структурные модификации фторсодержащих 4-ариламинохиназолинов - противовирусных соединений. Сборник трудов IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов». С.-Петербург. 2010, с. 438-440.

52.Э.В. Носова, A.A. Лаева, Т.В. Трашахова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и свойства фторсодержащих 2-замещенных хиназолин-4-онов и их тиа-аналогов. Сборник трудов Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике».Ш\>мъ, 2008, с. 298-302.

53. Т. В. Трашахова, A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторсодержащих хиназолинов и 1Н-хиназолин-4-онов. Сборник трудов IVВсероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе». Пермь. 2007, с. 285-289.

54. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Т.В. Трашахова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез 4-замещенных производных 6,7,8-трифторхиназолинов. Сборник трудов «Современной проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: изд. СГУ. 2007, с. 111-113.

55.Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, В.Н. Чарушин, О.М. Часовских. Этиловые эфиры 2-R-8.Х-7-оксо-9,10-дифтор-7Я-[1,3,4]оксадиазино[6,5,4-/1/']хинолин-6-карбоновых кислот. В кн. «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Хинолины: химия и биологическая активность», под ред. Карцева В.Г., М.: ICSPF, 2007, т. 6, с. 700-701.

56.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. (1,3-Дигидро-бензимидазол-2-илиден)-(5-У-6,7,8-трифтор-4-оксо-4Я-бензо[е][1,3]-триазин-2-ил)ацетонитрилы и 2-(1,3-дигидробензимидазол-2-илиден-2-(5-У-6,7,8-трифтор-4-оксо-4#-бешо[е][1,3]-триазин-2-ил)ацетофеноны. Азотосодержащие гетероцик-лы. Сборник трудов под ред. В. Г. Карцева. 2006, т. 2, с. 406.

57. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. (Тетрафторбензоил)тио-мочевины в синтезе фторсодержащих азагетероциклов. Сборник трудов Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». Пермь. 2006, с. 121-124.

58.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, A.A. Лаева, В.Н. Чарушин. Синтез фторсодержащих производных пиридо[1,2-а]хинолопа и [1,3]бензотиазин-4-она. Сборник трудов «Современной проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: изд. СГУ. 2005, С. 80-82.

59. Э.В. Носова, A.A. Лаева, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие производные [1,3]бензотиазинона, нмидазо[2,3,6]бензотиазинона и беготиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола, обладающие туберкулостатической активностью. Сборник трудов Новые лекарственные средства: успехи и перспективы». Уфа: Гилем. 2005, с. 55-56. .....

60.Э.В. Носова, Г.Н. Липупова, А.А. Лаева, Н.Н. Мочульская, В.Н. Чарушин. Синтез 2-замещенных фторсодержащих [1,3]6ензотиаз1ш-4-онов. Сборник трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: изд. СГУ, 2004, с. 209212.

61.Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, Н.Н. Мочульская, В.Н. Чарушин Взаимодействие по-лифторбензоилхлоридов с бештиоамидом и производными феиилтиомочевины. Достижения в органическом синтезе, сборник статей. Екатеринбург: УрО РАН, 2003, с. 254-261.

62.Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, М.А. Кравченко, В.Н. Чарушин Синтез и туберкуло-статическая активность фторпроизводных [1,3]бензотиазинонов и их шшелиро-ванных аналогов. Кислород- и серусодержащие гетероциклы, под ред. Карцева В.Г., М: IBS PRESS, 2003, т. 2. с. 163-164.

63.Б.В. Шульгин, С.Г. Михайлов, Д.В. Райков, В.Н. Соломонов, О.Н. Чупахин, Г.Н. Липунова, Н.Н. Мочульская, Э.В. Носова, Л.П. Сидорова, Е.В. Цой, В.Н. Чарушин. Спектры радиолюминесценции некоторых фторированных производных азагете-роциклов. Межвузовский сборник научных трудов «Проблемы спектроскопии и спектрометрии». Екатеринбург. 2000, вып. 4, с. 128-132.

64.Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Л.П. Сидорова, О.М. Часовских, В.Н. Чарушин. Синтез, строение и свойства фторированных производных 1,3,4-окса(тиа)диазино[6,5,4-/1/]хинолина. Сборник научных трудов «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение». Издательство Астраханского государственного педагогического университета. 2000, с. 105-107.

Тезисы докладов:

65. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолины и их аннелированные производные: синтез и свойства. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург, 2012, У31.

66. Н.А. Малых, Т.В. Ступина, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Чарушин В.Н. Транс-2-[2-(1-нафтил)винил]- и /и/>анс-2-[2-(2-флуоренил)винил]-3-фенил-ЗЯ-хиназолин-4-оны: синтез и фотофизические свойства. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург, 2012, С57.

67. Н.А. Малых, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. 3-Амино-2-метил-6-фтор-7-циклоалкилимино-ЗН-хиназолин-4-опы — потенциальные ингибиторы ДНК-гиразы. XXII Российская молодежная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, 2012, с. 350-351.

68. T.V. Trashakhova, E.V. Nosova, N.A. Malikh, M.S. Valova, G.N. Lipunova, V.N. Charushin. Synthesis and photophysical properties of 2-(£)-(Thienyl-2)vinylderivatives of fluorinated benzazines. International Congress on Organic Chemistry. Kazan, 2011, p. 192.

69. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и фотофизические свойства 3-фенил(пиридил)-производных /иранс-2-арил(гетарил)винил-ЗН-хиназолин-4-онов. XII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2011, с. 504-505.

70. Э.В. Носова, Т.В. Трашахова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. (2-Фенилхиназолин-4-ил)гидразоны 2-гидроксибензальдегидов и Zn(II) комплексы на их основе: синтез и фотофизические свойства. Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, 2011, с. 257.

71. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие 2-(арил(гетарил)винил)-ЗН-3-фенилхиназолин-4-оны, обладающие люминесцентными свойствами. Всероссийская молодежная научная конференция «Химия под знаком «Сигма». Омск, 2010, с. 369-370.

72. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. 6,7-Дифтор-2-метил-З-фенил-ЗН-хиназолии-4-он в синтезе сопряженных хиназолиновых систем. Всероссийская молодежная научная школа «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». С.-Петербург. 2010, с. 142.

73. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, М.С. Валова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Трете-2-(арилвинил)-З.Я-3-фенилхиназолин-4-оны: синтез и фотофизические свойства. Международный симпозиум «Advances in Organic Chemistry». Ялта, 2010, с. 204.

74. Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Новые фторсодержащие мультидентатные лиганды. Всероссийская научная конференция «Технологии и материалы для экстремальных условий». Туапсе, 2009, с. 5-6.

75. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и люминесцентные свойства комплексов цинка (П) с (2-фенилхиназолин-4-ил)гидразопами 2-гидроксибензальдегидов. XI Молодезкная научная школа-конференция по органической химии. Суздаль, 2009, с. 395-396.

76. Т.В. Трашахова, Э.В. Носова, A.A. Лаева, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Эффективные методы синтеза фторсодержащих производных хиназолина. XVIII Российская молодежная научная конференция. Екатеринбург. 2008, с. 315.

77. Т.В. Трашахова, A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и реакции фторсодержащих 1Н-хиназолин-4-онов. XVII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург. 2007, с. 326-327.

78. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н Липунова, Т. В. Трашахова, В.Н. Чарушин. Синтез 5-фторхиназолинонов на основе 6-фторантраниловой кислоты и ее производных. Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии». Новосибирск. 2007, с. 192.

79. Э.В. Носова, A.A. Лаева, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие ЗН-хиназолин-4-оны и 1,3-бензотиазин-4-оны: синтез и свойства. Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии». Новосибирск. 2007, с. 195.

80. Т.В. Трашахова, A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолиновые и хиназолин-4-оновые лиганды. X Молодежная конференция по органической химии. Уфа. 2007, с. 288.

81. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез фторсодержащих хиназолин-4-опов. Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейпъштейна до современности». С.-Петербург. 2006, с. 302.

82. Э.В. Носова, A.A. Лаева, Г.Н Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез и свойства фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов, бензотиазинонов. 7-я Всероссийская конференция «Химия фтора». Москва. 2006, с. 22.

83. A.A. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Т. В. Трашахова, В.Н. Чарушин. Синтез и свойства фторсодержащих хиназолин-4-онов. IX Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Москва. 2006, с. 224.

84. А.А. Лаева, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова. Синтез и свойства фторсодержащих [1,3]бензотиазин-4-опов. XV Российская студенческая научная конференция. Екатеринбург. 2005, с. 293.

85. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, А.А. Лаева, В.Н. Чарушин. Полифторбензоилизо-тиоцианаты в реакциях с гидразинопроизводными. VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Казань. 2005, с. 325.

86. Э.В. Носова, А.А. Лаева, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Производные полифтор-бензойных кислот в реакциях с азагетарилацетонитрилами. Международная конференция по химии гетероциклических соединений. Москва. 2005, с. 259.

87. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, А.А. Лаева, В.Н. Чарушин. (Полифторбензо-ил)изотиоцианаты в реакциях гетероциклизации. IV Международная конференция молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». С.-Петербург. 2005. с. 300-301.

88. V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova. Fluorinated derivatives of azaheterocy-cles. 20-th International Congress of Heterocyclic Chemistry, Palermo, Italy. 2005, p. 506.

89. G.N. Lipunova, E.V. Nosova, E.V. Tsoi, V.N. Charushin. Condensed fluoroquinolones and other fluorinated heterocycles: synthesis and biological activity. 7-th International Seminar «Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces". Ekaterinburg. 2004, p. 155-156.

90. E.V. Nosova, G.N. Lipunova, V.N. Charushin. Fluorinated derivatives of azolo- and azino[a]-annelated quinazolinones. Symposium «Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC)», Moscow, 2004, p. 40.

91. Г.Н. Ляпунова, Э.В. Носова, В.Н. Чарушин. Синтезы конденсированных фторсодержащих гетероциклов на основе тетрафторбензоилхлорида. XX Украинская конференция по органической химии, Одесса, 2004, т. 1, с. 249.

92. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин Направленный синтез биологически активных фторсодержащих конденсированных азагетероциклов. Конференция "Фундаментальная наука в интересах развития химической и химико-фармацевтической промышленности", Пермь, 2004, с. 202.

93. Э.В. Носова, Е.В. Цой, А.А. Лаева, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Производные 2-аминотиазола в синтезе фторсодержащих конденсированных гетероциклов. VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2004, с. 115.

94. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Аналоги фторхинолоновых антибиотиков: синтез [а]-аннелированных хинолонов и хиназолинонов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 2003, т. 2, с. 142.

95. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, М.А. Кравченко, Н.Н. Мочульская, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин Синтез и туберкулостатическая активность 1,7-дизамещенных фторхинолонкарбоновых кислот. Молодежная научная школа по органической химии, Новосибирск, 2003, с. 124.

96. V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova. Synthesis of fluorinated condensed heterocycles on the basis of (polyfluorobenzoyl)chlorides. XX-th European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Sweden, Stockholm. 2002, p. 90.

97. Э.В. Носова, Е.Г. Оглоблина, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Синтез фторсодержащих имидазо[2,1-6][1,3]бензотиазинонов. Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург, 2002, с. 333.

98. Э.В. Носова, Г.Н. Ляпунова, H.IL Мочульская, А.А. Андрейко, В.Н. Чарушин. Синтез фторированных [1,3]бензотиазинонов и их [6]-аннелированных аналогов. 4-ый Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV). С.-Петербург. 2002, с. 173.

99. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Аминоазолы в реакции с тетрафтор-бепзоилхлоридом. Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург, 2002, с. 330.

100. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Н.Н. Мочульская, В.Н. Чарушин. Этиловые эфиры 1-[Д-С(Х)]-амино-4-оксо-б,7,8-трифтор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот в реакциях внутримолекулярного замещения атома фтора. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений; азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва, 2001, т. 2, с. 224.

101. Е.В. Цой, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Новый подход к конденсированным фторхинолонам: синтез пирроло[1,2-а]хинолинов. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений; азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва, 2001, т. 2, с. 328.

102. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин. Конкурентное замещение атомов фтора в аннелированных 1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолипах. Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2001, с. 200.

103. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, О.М. Часовских, М.А. Кравченко, В.Н. Чарушин. Туберкулостатическая активность 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-у]хинолинов. Противотуберкулезная работа в Уральском и Волго-Вятском регионах. Екатеринбург. 2000, с. 75.

104. V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, О.М. Chasovskikh. Synthesis of pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazines. 17-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Vienna. Austria. 1999, p. 585.

105. E.V. Nosova, G.N. Lipunova, V.N. Charushin. Anticancer Activity of Condenced Derivatives of Fluorinated Quinolines and Quinazolines. International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances. Novosibirsk. Russia. 1998, p. 24.

106. G.N. Lipunova, E.V. Nosova, G.A. Mokrushina, L.P. Sidorova, V.N. Charushin 3-R-Hydrazino-2-polyfluorobenzoyl acrilates in the synthesis of heterocycles. International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry. Ekaterinburg. Russia. 1998, p. 92.

107. G.N. Lipunova, E.V. Nosova, L.P. Sidorova, V.N. Charushin. Synthesis of fluorinated derivatives of l,3,4-thiadiazino[6,5,4-;\/]quinolme-6-carboxylic acid. 16-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Bozeman. USA 1997, p. 36.

108. G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Nosova, L.I. Rusinova, V.N. Charushin. New heterocyclic systems derived from of ethyl 3-[(J-(benzazolyI-2)hydrazino]-2-polyfluorobenzoyl aciylates. 17-th European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Regensburg. Germany. 1996, p. 41.

109. G.A. Mokrushina, G.N. Lipunova, E.V. Nosova, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin. Synthesis of condensed fluoroquinolones. 14-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Maastricht. Netherlands. 1996, p. 1007.

110. G.N. Lipunova, G.A Mokrushina, O.M. Chasovskikh, EV. Granovskaya (Nosova), V.N. Charushin.,Cyclizations of 3-hetarylhydrazino-2-polyfluorobenzoyl substituted ethyl acrilates. 15-ih International Congress of Heterocyclic Chemistry. Taipei. Taiwan 1995, p. 44.

Подписано в печать 12.09.2012. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,67. Тираж 100 экз. Заказ № 2.0Z-f

Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического центра УрФУ 620000, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4 Тел.: +7 (343) 350-56-64,358-93-22 Факс: +7 (343) 358-93-06 E-mail: press.info@usu.ru

ВВЕДЕНИЕ.

1. Реакции циклоконденсации в синтезе фторсодержащих бензазинов (обзор литературы).

1.1. Синтез фторсодержащих хинолинов, хинолонов и их аннелированных производных.

1.2. Синтез фторсодержащих циннолинов.

1.3. Синтез фторсодержащих хиназолинов.

1.4. Синтез фторсодержащих хиноксалинов и бензотриазинов.

1.5. Синтез фторсодержащих бензоксазинов, бензотиазинов и их аза-аналогов.

2. Новые фторсодержащие хинолоны и их аннелированные производные.

2.1. [у]-Аннелированные фторхинолоны.

2.1.1. 1,3,4-Оксадиазино[6,5,4-/,у]-, 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г,/]и 1,2,4-триазино[5,6,1-/,/]-аннелированные фторхинолоны.

2.1.2. Модификации трициклических [/j'J-аннелированных фторхинолонов.

2.1.3. 4-Оксо-4Н-бензазоло[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1 -/,у']хинолин

5-карбоновой кислоты - пентациклические фторхинолоны.

2.1.4. Циклизации 3-амино(гидразино)производных 2-полифторбензоилакрилатов с участием карбонильной группы. Новая гетероциклическая система - бензимидазо[1,2-а]пиразоло[1,5-с]хиназолин.

2.2. [а]-Аннелированные фторхинолоны.

2.2.1. 5-Оксо-1,2,3,За,4,5-гексагидропирроло[1,2-я]хинолины новые [а]-аннелированные фторхинолоны.

2.2.2. Пиридо- и бензимидазо[о]-аннелированные фторхинолоны.

3. Фторсодержащие хиназолины и их аннелированные производные.

3.1. Пиридо-, азоло- и бензазоло[а\-аннелированные фторхиназолиноны-продукты циклоконденсации о-фторбензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами.

3.2. Фторсодержащие хиназолин-4-оны: несколько синтетических подходов.

3.2.1. Циклоконденсация фторированных бензоилхлоридов с S-алкил-изотиомочевиной и другими Ы,Н'-динуклеофилами.

3.2.2. 6-Фтор-2-аминобензамид в синтезе 2-замещенных хиназолин-4-онов.

3.2.3. Трансформация цикла фторсодержащих 3,1-бензоксазин-4-онов.

3.2.4. Фторсодержащие антраниловые кислоты и их нитрилы в синтезе производных хиназолинов.

3.3. Модификации фторсодержащих хиназолин-4-онов как инструмент создания новых биологически активных веществ и люминесцентных материалов.

4. Фторсодержащие бензотиазин-4-оны.

5. Результаты биологических испытаний.

6. Экспериментальная часть.

7. Выводы.

В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодержащих гетероциклов, бурно развивается [1-12]. Интерес к созданию новых фторорганических соединений обусловлен их уникальными физико-химическими и биологическими свойствами, такими как способность ингибировать специфичные ферменты и проникать через клеточные мембраны, а также повышенная растворимость в липи дах [13].

Введение атомов фтора в органические соединения оказывает специфическое влияние на их свойства. Причиной такого эффекта являются уникальные характеристики атома фтора: самая большая электроотрицательность среди элементов, самый большой потенциал ионизации (за исключением гелия и неона), наименьший среди галогенов ковалентный радиус, близкий к радиусу атома углерода, что создает условия для максимального перекрывания р-орбиталей, и как результат, двойственная электронная природа фтора. Связь С-Б по длине близка связи С-Н, но значительно прочнее, атом углерода связи С-Б заряжен положительно в отличие от углерода связи С-Н [10].

Фторсодержащие органические соединения отличаются хорошей растворимостью, более низкими температурами плавления, высокой устойчивостью к различным воздействиям и нашли широкое применение в качестве красителей, пестицидов, жидких кристаллов, полимеров и других технических материалов [10, 11].

Комплементарность фторсодержащих аренов с азотистыми основаниями ДНК в распределении электронной плотности и способность образовывать водородные связи Р.Н делает фторсодержащие гетероциклы с атомами фтора в бензоядре привлекательными объектами для медицинской химии [14].

Атом фтора в ароматическом кольце является уникальным модулятором биологических свойств. Фторированные соединения составляют существенную долю среди применяемых лекарственных препаратов, которая с 50-х гг XX века по настоящее время увеличилась с 7 до 15% [3].

Благодаря стерическому подобию С-Н и С-Р связей, фторпроизводные азинов как миметики природных биогенных гетероциклов довольно активно вовлекаются в сн. з сн метаболизм живых организмов. Этот, так называемый «эффект маскировки» и обусловливает их повышенную физиологическую активность. При этом встраивание ложных фрагментов в нуклеиновые кислоты, ферменты, ионные каналы, протеины, медиаторы и т.п. субстраты может происходить как у прокариотных, так и у эукариотных клеток. В первом случае оно может вызвать гибель возбудителей инфекций, к примеру, патогенных бактерий или грибов. Во втором - наблюдаемый цитотоксический эффект способен ингибировать рост злокачественных клеток. Иллюстрацией может служить высокая активность противоопухолевого препарата 5-фторурацила. Этот препарат, а также антимикотическое средство флюконазол, антидепрессант фторбенз-1,4-диазепин представляют лишь несколько примеров известных фторсодержащих лекарств [15].

Существует много примеров успешного введения атомов фтора в гетероциклы, приводящего к новым противоопухолевым, фунгицидным агентам (флюконазол) и другим биологически активным соединениям. 5-Фторурацил - ингибитор ферментов нуклеинового обмена, вошедший в онкологическую практику, является антиметаболитом урацила, конкурирует с ним за тимидилат-синтетазу и нарушает образование ДНК. Недавно получен препарат флударабин, ингибирующий ДНК-полимеразу и применяемый при лечении хронического лимфолейкоза и лимфомы [16], данное соединение является аналогом аденозина, в котором остаток рибозы заменен на арабинозный остаток, а в положении 2 пуринового цикла находится атом фтора. В ряду фторсодержащих соединений найдены вещества с высокой противовирусной активностью, кардиоваскулярные препараты, анестетики, агенты центральной нервной системы и другие [15].

Благодаря введению атома фтора в 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновые кислоты было разработано новое поколение антибиотиков, так называемых "фторхинолонов" [17-22]. Много научных публикаций посвящено структурным модификациям фторхинолонов как высокоэффективных антибактериальных агентов -ингибиторов ДНК-гиразы. Они ингибируют топоизомеразу II (ДНК-гиразу), что приводит к блокированию синтеза РНК на матрице ДНК и, как следствие, гибели клеток [23]. Специфическое действие фторхинолонов на бактерии заключается в том, что они ингибируют ДНК-гиразу бактерий, но не связываются с ДНК-топоизомеразами клеток хозяина.

Ведущие фармацевтические фирмы уже создали и ввели в медицинскую практику большую группу препаратов этого класса, таких как пефлоксацин, ципрофлоксацин,

Домен, ответственный за образование водородных связей с ДНК О соон

Фторхинолоны

Домен, ответственный за расширение спектра активности, ассоциацию молекул фторхинолонов левофлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин и др. [24]. Мировой фармрынок фторхинолонов исчисляется миллиардами долларов, объем продаж фторхинолонов в России неуклонно возрастает.

9*•

Ццпрофлоксдщш (Вауег) 4-*'* ■ Офлокспщш ШаМсЫ)

Левофлоксацин (РяпсЬп л Пефлокгадш (ЬЕК)

Норфлоксяццн ЯЖКА;

СООН

Ы' ^

Пефлоксацин ны соон А

Ципрофлоксацин

Гатифлоксацин Моксифлоксацин н3с //

О-N

ГТ>' А р

Ы' N

СООН

Гемифлоксацин

Тровафлоксацин

Среди направлений модификации фторхинолонов, активно развиваемых в последние годы, важным является аннелирование циклов к а- или ¿-граням пиридинового кольца [25, 26]. В ряду аннелированных фторхинолонов, синтезированных исследовательскими группами различных стран, выявлены не только высокоактивные антибактериальные агенты, но и производные, проявляющие противоопухолевую и противовирусную активность [27-47].

Важнейшие [\,)]-аннепированные фторхинолоны со,н ск

X = О, Б 1991 г о н,с'

1996 г о

Ме со,н соор1

1993 г соон

2000 г

X = У = СН; X = N. У = СН , Х = СН, У = И 1987-2006 гг р

2004 г

У=СН2,(СН2)3, сн2о. о

2003 г

Важнейшие [а]-аннелированные фторхинолоны

1980 г соон

1995 г согн т 2003 г

N NN х

1982 г нм^ )—/

R 1990 г

Х = 0, Э, N№6 О

1993 г

1987-1994 гг

Важнейшие [а, 1,]]-апнелированиые фторхинолоны р

1993 г

Важнейшие [Ъ]-аннелированные фторхинолоны

1995 г о о о ын г N

1990 г ~ * 1998 г

В последнее время активно изучаются металлокомплексы фторхинолонов [48, 49], уделяется внимание координационным соединениям, проявляющим люминесцентные свойства [50]. Авторским коллективом подготовлена монография1, в которой значительное внимание уделено полициклическим фторхинолонам, антибактериальной, противоопухолевой, противовирусной и другим видам активности, металлокомплексам фторхинолонов.

1 В.Н. Чарушин, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, О.Н. Чупахин. Фторхинолоны: синтез и применение. М. Наука-интерпериодика. 2012 (в печати).

Предпринимались многочисленные модификации положения 3 фторхинолонов, попытки создания изостеров хинолин-3-карбоновых кислот. Один из вариантов модификации заключается в получении аза-аналогов - хиназолинонов. В ряду фторсодержащих хиназолинов найдены соединения с высокой противовирусной, противоопухолевой активностью, а также вещества, перспективные для лечения диабета, артрита и других заболеваний. Фторсодержащие бензотиазиноны представляют собой тиа-аналоги хиназолинонов и, соответственно, тиа-аза-аналоги фторхинолонов. Разработка методов синтеза фторбензотиазинонов представляется актуальной, особенно в связи с недавно обнаруженной способностью бензотиазинонов подавлять микобактерии туберкулеза за счет блокирования синтеза арабинана, указанное производное бензотиазинона признано одним из современных туберкулостатиков [51].

Таким образом, синтез новых фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов представляется исключительно перспективным направлением поиска биологически активных веществ.

При выборе синтетических подходов учитывалось, что прямое фторирование реально осуществить селективно в гетерокольцо, но не в бензокольцо. Популярные в последнее время реакции кросс-сочетания крайне редко осуществляют по связи С-Р, а фторбензолы с атомами брома и иода в кольце недоступны, применимость фотоциклизаций через образование синглетного арильного катиона имеют свои ограничения [52]. Оптимальным вариантом оказываются реакции циклоконденсации как важнейший способ получения гетероциклических соединений. Учитывая необходимость наличия карбонильной группы в положении 4, требуются реакции циклоконденсации на основе фторароматических кислот, которые до настоящего времени не были достаточно изучены. Таким образом, в качестве синтонов были выбраны доступные производные фторароматических кислот - ди- и полифторбензойные кислоты, а также фторантраниловые кислоты, их нитрилы и амиды.

Производные фторсодержащих бензойных кислот о г> фторхинолоны о о р бензоипизотиоцианат

Фторсодержащие антраншовые кислоты и их производные О о он 2 р 2 см ш 2 2 амиды нитрилы

Целью работы создание единой платформы синтеза фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, изучение свойств полученных соединений. В рамках этой проблемы решались следующие задачи:

• синтез новых полициклических [/,/]- и [а\ -аннелированных фторхинолонов, исследование конкурентных направлений циклизации 3-гидразинопроизводных 2-полифторбензоилакрилатов;

• синтез аза- и тиааналогов фторхинолонов, а также конденсированных хиназолин-4-онов и бензотиазин-4-онов на основе производных фторбензойной (бензоилхлориды и изотиоцианаты) и фторантраниловой кислот (нитрилы, амиды);

• изучение биологической активности и люминесцентных свойств полученных соединений.

Новизна и научное значение. Разработан новый подход к [/,/]-аннелированию хинолинов триазиновым, тиа- и оксадиазиновым циклами, основанный на использовании акрилатов, содержащих у С3 способные к прототропной таутомерии группировки. Метод открывает широкие возможности построения новых типов конденсированных фторбензазинов, что впервые показано синтезом новых гетероциклических систем: 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-/,у]хинолина, бензазоло[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолина, бензимидазо[1.2-а]пиразоло-[1,5-с]хиназолина. Установлено, что для пентациклических у соединений, содержащих хинолоновый фрагмент, характерны дальние КССВ Ч/О7,Б) и б./(Т,Н), а также существенные различия в реакционной способности атомов фтора по сравнению с три- и тетрациклическими производными. Осуществлено прямое [а\-аннелирование хинолинов пиррольным циклом.

Значительно расширены синтетические возможности такого метода построения гетероциклических систем, как циклоконденсация о/дао-галогензамещённых бензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами, что позволило осуществить синтез фторсодержащих бензазинов, в том числе 3//-хиназолин-4-онов, бензимидазо[а]- и пиридо[а]- аннелированных хинолонов, пиридо[д]-, пиразоло[а]-, триазоло[а]-, имидазоло[а]-, бензимидазоло[а]-, тиазоло[а]- и бензтиазоло [а] аннелированных хиназолинонов, имидазо[6]бензотиазинонов. Измена относительная подвижность атомов фтора и группировки в положении 2 хиназолинонов и бензотиазинонов в реакциях нуклеофильного замещения под действием аминов.

Найдены удобные подходы к построению 5-фторхиназолин-4-онов, основанные на циклоконденсации амида 6-фторантраниловой кислоты с хлорангидридами (ангидридами), либо ароматическими (гетероциклическими) альдегидами. В синтезе фторсодержащих 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов был использован новый синтон -3,4,5-трифторантраниловая кислота. Предложены направления модификации фторсодержащих хиназолинов, приводящие к биологически активным соединениям и производным с перспективными фотофизическими характеристиками.

Впервые получены полифторбензоилизотиоцианаты и изучены возможности их участия в реакциях с циклоалкилиминами, гетероциклическими аминами, а также СН-активными бензимидазолами и 2-цианометилпиридином, что позволило получить широкий ряд 2-замещенных фторсодержащих [1,3]бензотиазин-4-онов.

Охарактеризованы пиразолы и аннелированные триазолы, содержащие полифторарильные фрагменты, как продукты конкурентных направлений циклизации исследуемых интермедиатов. Продемонстрированы широкие синтетические возможности (по лифторбензоил)тиомочевин.

Практическое значение. Разработаны эффективные методы синтеза ранее не известных фторсодержащих бензазинов: тиадиазинохинолинов, триазинохинолинов, пирроло- и бензимидазохинолонов, хиназолинонов, бензотиазинонов, бензимидазопиразолохиназолинов и других гетероциклов. Проведенные исследования открывают широкие возможности для модификации фторхинолонов, их аза- и тиааналогов. Предложены новые фторсодержащие синтоны для построения бензазиновых систем. Полученные соединения прошли биологические испытания в российских и зарубежных исследовательских центрах: Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург), Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург), Институте молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта (г. Москва), Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» (г. Новосибирск), Национальном Институте Рака (США), Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (США), Институте туберкулезных исследований Иллинойского Университета (США), Исследовательском Технологическом Институте Бишзипд (Корея). Выявлен ряд веществ, обладающих противоопухолевой, антибактериальной, туберкулостатической и противовирусной активностью. Апробация работы. Результаты работы были представлены на международных конференциях: XV, XVI, XVII и XX Международных конгрессах по гетероциклической химии (Тейпей, Тайвань, 1995; Боземен, США, 1997; Вена, Австрия, 1999; Палермо, Италия, 2005), XIV и XX Международных симпозиумах по медицинской химии (Маастрихт, Нидерланды, 1996; Стокгольм, Швеция, 2002), XVII Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996),

Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С.-Петербург, 2006); Международном симпозиуме «Advances in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); российских конференциях: 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), Всероссийской конференции по химии и биологической активности синтетических и природных соединений «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2001), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006, 2008, 2010), 7-ой Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Новосибирск, 2001, Екатеринбург, 2002, 2004, 2011, Казань, 2005, Москва, 2006, Уфа, 2007, Иваново, 2009), «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012).

Благодарность руководителям, ученикам, коллегам

Выражаю искреннюю благодарность своему научному консультанту академику Валерию Николаевичу Чарушину, а также профессору Галину Николаевне Липуновой за многолетнюю помощь в работе. Благодарю директора ХТИ УрФУ чл.-корр. РАН Владимира Леонидовича Русинова и заведующего кафедрой органической химии академика Олега Николаевича Чупахина за рекомендации при подготовке диссертации.

Благодарю аспирантов Лаеву Анастасию Анатольевну и Ступину (Трашахову) Татьяну Викторовну, соруководителем кандидатских диссертаций которых я являлась. Благодарю руководителя группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза И.Я. Постовского Слепухина П.А., заведующего лабораторией спектральных методов исследования ИОС Кодесса М.И., руководителя группы элементного анализа Баженову Л.Н., с.н.с. лаборатории гетероциклических соединений Русинова Г.Л., м.н.с. лаборатории гетероциклических соединений Валову М.С.

Выражаю благодарность М.А. Кравченко (НИИ Фтизиопульмонологии), Е.Ф. Беланова (Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор») за проведение биологических испытаний, а также профессора Д.Н. Кожевникова (ИОС, УрФУ) и В.А. Потемкина (Челябинский государственный университет) за выполнение квантово-химических расчетов.

Благодарю сотрудников УрФУ Штукину Т.С., Ельцова О.С, Ковалева И.С., Маслакова A.A. за регистрацию ЯМР и масс-спектров, заведующую лабораторией кафедры органической химии Нечкину Н.И и всех коллег на кафедре органической химии.

7. Выводы

1. Создана единая платформа синтеза широкого ряда фторхинолонов, их конденсированных производных и гетероаналогов ряда хиназолинов и бензотиазинов на основе доступных фторароматических кислот. Выполнено исследование химических свойств и определены возможные направления применения новых фторсодержащих бензазинов в медицине и технике.

2. Разработаны новые эффективные подходы к три- и пентациклическим [/,/)-аннелированным фторхинолонам, в том числе аналогам офлоксацина, основанные на внутримолекулярных циклизациях 2-полифторбензоилакрилатов, содержащих в положении С3 замещенные гидразиновые фрагменты. Получены новые 1,2,4-триазино- и 1,3,4-тиа(окса)диазинохинолоны, а также производные новой пентациклической системы бензазоло[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,Ы,У]хинолина. Изучено строение полициклических производных и показаны особенности реакций замещения атомов фтора.

3. Определены новые пути синтеза фторсодержащих бензазинов - хинолонов, хиназолинонов и бензотиазинонов, основанные на конденсации ордео-фторбензоил-хлоридов с С,Ы-, /У,ТУ'- и ^¿'-бифункциональными нуклеофилами. Установлено, что направление конкурентных циклизаций определяется природой динуклеофила. Найдены условия получения как полициклических фторсодержащих производных (имидазо[а]- и пиридо[а]-аннелированных хинолонов, имидазо[а]-, тиазоло[а]-, триазоло[а]- и [пиридо[а]хиназолинонов, а также ангулярно [а]- и линеарно [6]-сочленненных пиразолохиназолинонов, так и бициклических структур (2-алкилтио-ЗН-хиназолин-4-онов).

4. Впервые в синтезе фторсодержащих гетероциклов применены орто-фтор-бензоилизотиоцианаты. Показано, что присоединение Ы- и С-нуклеофилов к орто-фторбензоилизотиоцианатам с последующей циклизацией образующихся тиомочевин является новым методом синтеза производных 1,3-бензотиазин-4-она. Изучены конкурентные направления циклизаций фторсодержащих тиомочевин.

5. Показаны перспективы использования фторсодержащих антраниловых кислот, их нитрилов и амидов для построения широкого ряда фторхиназолин-4-онов.

6. Выявлены фторсодержащие полициклические хинолоны, а также производные 1,3-бензотиазин-4-она, проявляющие противоопухолевую, антибактериальную и туберкулостатическую активность. Показаны направления модификации фторхиназолинов с образованием соединений, обладающих противовирусной активностью и люминесцентными свойствами.

309

1. Соединения фтора. Синтез и применение, ред. Н. Исикава. Перевод с яп. М. В. Поспелова; под ред. А. В. Фокина. М.: Мир, 1990, 152 с.

2. Г. Г. Фурин. Фторсодержащие гетероциклические соединения: синтез и применение. Новосибирск: Наука, 2001, 340 с.

3. A. A. Gakh, М. N. Burnett. Extreme modulation properties of aromatic fluorine.// J. Fluorine Chem. 2011. Vol. 132. P. 88-93.

4. E. V. Nosova, N. N. Mochul'skaya, S. K. Kotovskaya, G. N. Lipunova, V. N. Charushin Fluorinated benzazoles and benzazines. // Heteroatom Chemistry. 2006. Vol. 17(6). P. 579-594.

5. G. M. Brooke. The preparation and properties of polyfluoro aromatic and heteroaromatic compounds. II J. Fluorine Chem. 1997. Vol. 86. P. 1-76.

6. A. Pace, S. Buscemi, N. Vivona. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 1. Five-membered rings with more than two heteroatoms. A review. // Organic preparations and procedures int. 2005. Vol. 37(1). P. 447-502.

7. A. Pace, S. Buscemi, N. Vivona. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 2. Five-membered rings with two heteroatoms. A review. // Organic preparations and procedures int. 2007. Vol. 39(1). P. 1-70.

8. S. D. Taylor, С. C. Kotoris, G. Hum. Recent advances in electrophilic fluorination. // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. P. 12431-12477.

9. R. D. Chambers. Fluorine in organic chemistry; Oxford, UK; 2004, 406 p.

10. Modern Fluoroorganic Chemistry; ed. Kirsch P., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, 308 p.

11. FluorinatedHeterocycles: eds. Gakh A., Kirk K. L., Oxford University Press, 2008, 384 P

12. V. A. Petrov. Fluorinated Heterocyclic Compounds: Synthesis, Chemistry and Applications. Wiley-VCH: Weinheim, 2009, 515 p.

13. F. M. D. Ismail. Important fluorinated drugs in experimental and clinical use. // J. Fluorine Chem. 2002. Vol. 118(1-2). P. 27-33.

14. T. A. Evans, K. R. Seddon. Hydrogen bonding in DNA-a return to the status quo. II Chem. Comm. 1997. № 21. P. 2023-2024.

15. M. Д. Машковский, Лекарственные средства, M.: Новая волна, 2008, 1206 с.

16. В. С. Мокрушин, В. Г. Вавилов. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2004, 482 с.

17. L. L. Shen. Quinolone Antibacterial Agents. Washington: American Society for Microbiology, 1993, 89 p.

18. The Quinolones, ed. Т. V. Andriole. New York: Academic Press, 1988, 110 p.

19. D. Bouzard. Recent Progress in the chemical synthesis of antibiotics. Berlin: SpringerVerlag, 1990, 249 p.

20. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Wolfson J. S., Hooper D. C. Washington: American Society for Microbiology, 1989, 97 p.

21. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Hooper D. C., Wolfson J. S. Second Edition. Washington: American Society for Microbiology, 1993,112 p.

22. E. H. Падейская, В. П. Яковлев. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995, 153 с.

23. Н. И. Фадеева, М. В. Шульгина, Г. Г. Глушков. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты (обзор). //Хим.-фарм. журн. 1993. Т. 27(5). С. 4-19.

24. Е. Н. Падейская. Последние достижения в химии фторхинолонов. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43(11). С. 38-42.

25. Г. А. Мокрушина, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин. Полициклические фторхинолоны. IIЖурнал органической химии. 1999. Т. 35(10). С. 1447-1463.

26. G.M. Coppola, R.E. Damon. Novel Heterocycles. 6. The Condensation of Ethyl o-Fluorobenzoyl Acetate with Cyclic Imino Ethers. // J. Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 17(8). P. 1729-1731.

27. H. Kondo, M. Taguchi, Y. Inoue, F. Sakamoto, Y. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of thiazolo-, oxazolo-, and imidazolo3,2-a.[ 1,8]naphthyridinecarboxylic acids. II J. Med. Chem. 1990. Vol. 33(7). P. 2012-2015.

28. С. B. Ziegler, D. B. Morgan, T. J. Fenton, Y. Lin. The Synthesis and Biological Activity of 8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-oxo-6Я-benzoc.quinoИzine-5-carboxylic Acid. II J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27(3). P. 587-589.

29. D. Edmont, J. Chenault 8-Fluoro-4-hydroxy-1 tf- 1,2,4.triazino[4,5-a]quinoline-1,6(2//)-dione: synthesis and reactivity. II J. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 40, P. 789-793.

30. Y. Jinbo, M. Taguchi, H. Kondo, Y. Inoue, H. Tsujishita, Y. Kotera, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of a new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids. И J. Med. Chem. 1993. Vol. 36(18). P. 2621-2626.

31. Патент 4424369 Германия. Pyrido3,2,l-i,j.[3,l]benzoxazinderivate. W. Hallebach, T. Himmler, T. Jaetsch, B. Mielke, K. D. Bremm, R. Endermann, F. Pirro, M. Stegemann, H. G. Wetzstein. Bayer AG. DE Appl. 1996, 24 pp. Prior. 11.07.1997.

32. S. L. Dax, С. C. Wei. Quinolone antibacterials: a hydroxymethylation-intramolecular cyclization route to pyrido3,2,l-y.-l,3,4-benzoxadiazines. // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57(2). P. 744-746.

33. G. Q. Hu, Z. Q. Zhang, W. L. Huang, H. B. Zhang, S. T. Huang. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic triazolothiadiazino fluoroquinolones. // Chinese Chemical Letters. 2004. Vol. 15(1), P. 23-25.

34. D. Barret, H. Sasaki, H. Tsutsumi, M. Murato, T. Terasawa, K. Sakane. A Concise, Practical Synthesis of the Pyrido3,2,l-rj.Cinnoline Ring System of Potent DNA Gyrase Inhibitors. // J. Org. Chem. 1995. Vol. 60(12). P. 3928-3930.

35. Патент 208287 Япония. Preparation of thiazetoquinolinecarboxylic acid derivative as bactericides. Ito Y., Kato H., Yasuda S., Kato N., Yoshida Т., Ueshima M. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1993, 15pp. Prior 10.02.1992. Chem. Abstr. 1994, 121, 108768n.

36. H. Miao, V. Ceccetti, O. Tabarrini, A. Fravolini. New 1,8-pen-Annelated Tricyclic Quinolone Antibacterials. IIJ. Heterocycl. Chem. 2000. Vol. 37(3), P. 297-301.

37. D. T. W. Chu, R. E. Malesaka. Synthesis of 4-Oxo-4#-quino2,3,4-y.[l,4]benzoxazine-5-carboxylic Acid Derivatives. II J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 453-456.

38. K. Youngjoo, N. Younghwa. Study on the Synthesis and Cytotoxicity of New Quinophenoxazine Derivatives. //Chem. Pharm. Bull. 2006. Vol. 54(2). P. 248-251.

39. M. Y. Kim, N. Younghwa, H. Vankayalapati, M. G. Guzman, L. H. Hurler. Design, Synthesis, and Evaluation of Psorospermin/Quinobenzoxazine Hybrids as Structurally Novel Antitumor Agents. II J. Med. Chem. 2003. Vol. 46(14). P. 2958-2972.

40. Y. Jinbo, H. Kondo, M. Taguchi, Y. Inoue, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and Antibacterial Activity of Thiazolopyrazine-Incorporated Tetracyclic Quinolone Antibacterial Agents. II J. Med. Chem. 1994. Vol. 37(17). P. 2791-2796.

41. Патент EP1995 684244 Германия. 1,9-Bridged thiazolo3,2-tf.quinoline derivatives. T. Jaetsch, W. Hallenbach, T. Himmler, B. Mielke, K. D. Bremm, R. Endermann, F. Pirro, M. Stegemann, H. G. Wetzstein. Bayer AG. DE Appl 1995, 31 pp. Prior 27.05.1994.

42. V. Ceccetti, A. Fravolini, S. Sabatini, O. Tabarrini, T. Xin. Dibenzol,6.naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials. // European Journal of Medicinal Chemistry. 1998. Vol. 33(11). P. 899-903.

43. A. Tarushi, G. Psomas, C. P. Raptopoulou, V. Psycharis, D. P. Kessissoglou. Structure and DNA-binding properties of bis(quinolonato)bis(pyridine)zinc(II) complexes. // Polyhedron. 2009. Vol. 28(15). P. 3272-3278.

44. А. В. Полищук, Э. Т. Карасева, M. А. Медков, В. Е. Карасев. Фторхинолоны: состав, строение и спектроскопические свойства. // Вестник Дальневосточного отделения РАН. 2005. № 2. С. 128-137.

45. B. Villemagne, C. Crauste, M. Flipo, A.R. Baulard, B. Deprez, N. Willand. Tuberculosis: The drug development pipeline at a glance. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 51. P. 1-16.

46. M. Fagnoni, A. Albini. Arylation Reactions: The Photo-SNl Path via Phenyl Cation as an Alternative to Metal Catalysis. // Accounts of Chemical Research. 2005. Vol. 38(9). P. 713-721.

47. P. M. Neill, R. C. Storr, В. K. Park. Synthesis of the 8-aminoquinoline antimalarial 5-fluoroprimaquine. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54(18). P. 4615-4622.

48. Патент US 2004007460 США. Process for producing 2,3,6-trialkyl-8-fluoro-4-quinoline derivatives. T. Nishizuka, H. Kurihara, K. Yamamoto. Опубл. 22.01.2004; Chem. Abstr., 2004,140,128288b.

49. J. S. Sloop, C. L. Beemgardner, W. D. Loehle. Synthesis of fluorinated heterocycles. // J. Fluorine Chem. 2002. Vol. 118. P. 135-140.

50. W. Du, D. P. Curran. Synthesis of carbocyclic and heterocyclic fused quinolines by cascade radical annulations of unsaturated N-Aryl thiocarbamates, thioamides, and thioureas.//Organic Lett. 2003. Vol. 5(10). P. 1765-1768.

51. J. P. Sanchez, J. W. Rodowski. An Efficient Synthesis of 6-Fluoronalidixic Acid and its Conversion to Enoxacin. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1987. Vol. 24, P. 215-217.

52. Патент JP 200355376. Япония. Preparation of l-methyl-l,4-dihydro-9#-pyrazolo4,3-6.quinolin-9-one derivatives as protein kinase С inhibitors. K. Kawamura, S. Mihara, S. Nakii, I. Uchida. Опубл. 26.02.2003; Chem. Abstr., 2003,138, 20505lg.

53. И. В. Колесников, А. Г. Рябичев, Т. Д. Петрова, В. Е. Платонов. Синтез галогенсодержащих аза- и диазадиеновых производных полифторароматических соединений. //Изв. АН СССР, сер. хим. 1988. № 7. С. 1651-1654.

54. М. Vales, V. Lokshin, G. Рере, A. Samat, R. Guglielmetti. The direct synthesis of 2-methylquinolones from o-fluorobenzoylchlorides. // Synthesis. 2001. Vol. 16. P. 24192425.

55. Ю. M. Воловенко, А. Г. Немазаный, И. Г. Рябоконь, Ф. С. Бабичев. Конденсированные хинолоны с узловым атомом азота. // Укр. хим. журн. 1988. Vol. 54. Р. 295-300.

56. Патент 46590 США. Process for preparation of benzimidazolyl quinolones by reaction of aminobenzonitriles with benzimidazolyl acetates. E. Harwood, D. Ryckman, X.Shang, S. Zhu, T. D. Mackajewski. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr., 2005,143, 7732b.

57. M. C. Schroeder, J. S. Kiely. Synthesis of a Novel Tricyclic 4-Quinolone. Incorporation of a Spiro-cyclopropyl Group at N 1 by Bridging to C2. // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25(6). P. 1769-1772.

58. P. M. Neill, R. C. Storr, В. K. Park. Synthesis of the 8-aminoquinoline antimalarial 5-fluoroprimaquine. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54(18). P. 4615-4622.

59. H. Egawa, T. Miyamoto, J. Matsumoto. A New Synthesis of 7H-Pyridol,2,3-d,e.[l, 4]benzoxazine Derivatives Including an Antibacterial Agent, Ofloxacin. // Chem. Pharm. Bull. 1986. Vol. 34(10). P. 4098-4102.

60. Hayakawa, S. Atarashi, S. Yokohama. Synthesis and antibacterial activity of optically active ofloxacine. //Antimicrobial Agents and Chemotherary. 1986. Vol. 29(1). P. 163164.

61. Патент 2005 85468 США. Substituted quinobenzoxazine analogs. J. P. Whitten, M. Schwaebe, A. Siddiquijain, T. Moran. Cylene Pharmaceuticals. US Appl. 2005, 453 pp. Prior: 30.07.2004.

62. О. В. Хиля, Т. А. Воловенко, А. В. Туров, Ю. М. Воловенко. 4-Оксо-3,4-дигидро-хиназолин- и бензимидазолил ацетонитрилы в реакциях аннелирования галогенхинолинового цикла. // Химия гетероциклических соединений. 2004. № 8, С. 1226-1232.

63. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунбва, В. Н. Чарушин Фторарены в синтезе бензоаннелированных азагетероциклов. // Известия Академии наук, серия химическая. 2Ш.№>5. С. 931-966.

64. S. L. Vingkar, A. S. Bohade, В. G. Khadse. Preparation of 3-thiazolylcinnolines by condensation of anilines with acetylacetate. // Indian Drugs. 2001. Vol. 38(7). P. 347350.

65. S. L. Vingkar, A. S. Bohade, B. G. Khadse. Synthesis and biological activity of some 3-hetarylcinnolines.//Indian Drugs. 2001. Vol. 38(11). P. 573-582.

66. А. Т. Прудченко, Г. С. Щеголева, В. А. Бархаш, Н. Н. Ворожцов Некоторые реакции пентафторбензоилуксусного эфира. // Журнал общей химии. 1967. Vol. 37(11).?. 2487-2493.

67. W. J. Coates. in Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Rees C. W., Scriven E. V. Vol. 6, Oxford: Pergamon, 1996, P. 1-26.

68. В. П. Петров, В. А. Бархаш. Получение и циклизация 1-пентафторфенил-2-гидразиноэтанола. Химия гетероциклических соединений. 1970. № 3. С. 381-384.

69. Патент 2005 51302. США. Preparation of nitrogen-containing bicyclic derivatives as MEK inhibitors. E. Wallace, H. M. Yang, J. Blake. Опубл. 09.06.2005; Chem. Abstr. 2005,143, 43893g.

70. R. J. Abdel-Jalil, H. M. Aldocum, M. T. Ayoub. Synthesis and antitumor activity of 2-aryl-7-fluoro-6-(4-methyl-l-piperazinyi)-4(3//)-quinazolinones. // Heterocycles. 2005. Vol. 65(9). P. 2061-2070.

71. M. J. Deetz, J. P. Malerich, A. M. Beatty, B. D. Smith. One-step synthesis of 4(3H)-quinazolinones. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. P. 1851-1859.

72. A. Pathak, С.Н. Panos, С.С. Океке. Direct Synthesis of 2,4-Diaminoquinazolines from 2-Fluorobenzonitriles. //J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. P. 1173-1177.

73. J. B. Hynes, A. Tomazie, C. A. Parrish, O. S. Fetzer. Further studies on the synthesis of quinazolines from 2-fluorobenzonitriles. II J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 13571363.

74. G. A. Roth, J. J. Tai. A new synthesis of aryl substituted quinazolin-4(l//)-ones. // J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. P. 2051-2053.

75. Патент 2005 46590 США. Process for preparation of benzimidazolyl quinolones by reaction of aminobenzonitriles with benzimidazolyl acetates. E. Harwood, D. Ryckman, X. Shang, S. Zhu, T. D. Mackajewski. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr., 2005, 143, 7732b.

76. T. Undheim, T. Benneche. In: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Rees C. W., Scriven E. V. Vol. 6. Oxford: Pergamon. 1996. P. 93-231.

77. Патент 2004 99818 США. Preoaration (guanidine)quinazolinones as MC4-R agonists for treatment of obesity and type II diabetes. R. S. Boyce, N. Aurrecoechea, D. Chu, A. Smith. Опубл. 04.12.2003; Chem. Abstr. 2004,140, 16739f.

78. L. L. Zaika, M. M. Joullie. 1,2,3-Benzotriazines. I. The synthesis of some benzimidazol,2-c.[l,2,3]benzotriazines and naphtha[l',2':4,5]imidazo[l,2-c][l,2,3]benzotriazines. //J. Heterocycl. Chem. 1966. Vol. 3. P. 289-298.

79. Y. Zhou, D. E. Murphy, Z. Sun, V. E. Gregor. Novel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substituted-4#-quinazolin-3-yl)-substituted sulfonamides. // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45(43). P. 8049-8051.

80. A. V. Ivachenko, S. M. Kovalenko, O. G. Drush-Lyak. Synthesis of substituted 4-oxo-2-thiooxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolines and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-thiols. // J. Combinatorial Chem. 2003. Vol 5(6). P. 775-788.

81. S. Buscemi, A. Pace, A. P. Piccionello, I. Pibiri, N. Vivona. A photochemical approach to a synthesis of fluorinated quinazolin-4-ones. // Heterocycles. 2004. Vol. 6(7). P. 16191628.

82. Э. В. Носова, Г. H. Ляпунова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолины, их окса- и тиааналоги: синтез и биологическая активность. // Успехи химии. 2009. Т. 78(5). Р. 421-441.

83. В. Н. Чарушин, Г. А. Мокрушина, А.'М. Шевелин, О. М. 'Часовских, А. А. Щербаков, Г. Г. Александров, О. Н. Чупахин. Фторированные хиноксалины: синтез и кватернизация. //Журнал органической химии. 1998. Т. 34(1). С. 123-128.

84. Н. Н. Мочульская, Е. Н. Нагибина, Ю. С. Волченкова, Л. П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XI. Реакции циклоприсоединения в 7-азидо-6-фторхиноксалине. // Журнал органической химии. 2005. Vol. 41(11). С. 1694-1701.

85. Х. Li, Q.P. Ни, X.G. Cui, D.H. Wang. Process for preparation of 7-fluoro-6-alkyl(alkoxy)- and 6,7-difluoro-2(7#)quinoxalinones. // Chinese Chemical Letters. 2004. Vol. 75(12). P. 1400-1402.

86. Патент US 1987 4636562. США. Process for preparing 6-halo-2-chlproquinoxaline. R. F. Davis. Du Pont. US Pat. Appl. 1987, 5 pp. Prior 01.11.1984.

87. L. Zhang, B. Qiu, X. Li, X. Wang, J. Li, Y. Zhang, J. Liu, J. Li, J. Shen. Preparation of 6-substituted quinoxaline JSP-1 inhibitors by microwave accelerated nucleophilic substitution. II Molecules. 2006. Vol. 11(12). P. 988-999.

88. R. J. Abdel-Jalil, R. A. Al-Qawasmeh, W. Voelter, P. Heeg, M. M. El-Abadelah, S. S. Sabri. Synthesis and Properties of Some 2,3-Disubstituted 6-Fluoro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)quinoxalines. II J. Heterocycl. Chem. 2000. Vol. 37, P. 1273-1275.

89. M. Patel, R. J. McHugh, В. C. Cordova, R. M. Klabe, S. Erichson-Viilanen, G. L. Trainor, J. D. Rodgers. Synthesis and evaluation of quinoxalinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Vol. 10. P. 1729-1731.

90. X. Li, D. Wang, J. Wu, W. Xu. A new approach to 3-methyl-l#-quinaxolin-2-one. // Synth. Commun. 2005. Vol. 35. P. 2553-2557.

91. Y. F. Ji, X. D. Pan, X. Y. Wei The synthesis of new quinaxolines from 6-nitro-2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid. II Synlett. 2004. Vol. 9. P. 1607-1611.

92. V. I. Vysokov, V. N. Charushin, G. A. Afanasyeva, О. N. Chupakhin. The synthesis of fluorinated 4Я-1,4-benzothiazine-2-carboxilic acid 1,1-dioxidesthionated analogues of pefloxacin. IIMend. Commun. 1993. P. 159-163.

93. В. И. Высокое, В. H. Чарушин, О. Н. Чупахин, Т. К. Пашкевич. Фторсодержащие гетероциклы I. Новые 1,4-бензотиазины и 1,2,4-бензотиадиазины. // Журнал органической химии. 1998. Т. 34(3). С. 455-460.

94. A. J. Elliott, V. S. Gibson. The synthesis of fluorinated 4№l,3,4-benzothiadiazines. // Can. J. Chem. 1975. Vol. 53. P. 1484-1488.

95. Патент 1990 4876314 США. Catalysts for hydrogenation of unsaturated nitrile copolymers. R. J. Hoxmeier, L. H. Slaugh. Опубл. 24.10.1989; Chem. Abstr., 1990,112, 99565d.

96. Г. С. Щеголева, А. К. Петров, В. А. Бархаш, H. H. Ворожцов. Синтез и конденсация оксима пентафторбензоилуксусной кислоты. Химия гетероциклических соединений, 1970. № 2. С. 278-280.

97. Заявка РФ 1121983/04 (2001); 7C07D265/24. Производные 2-амино-4Я-3,1-бензоксазин-4-она для лечения ожирения. Г.Ф. Ходсон, Р. Даунхэм, Т. Дж. Митчелл, Б. Дж. Кар, К. Р. Данк, Р. Палмер. Заявл. 06.01.2000; Бюллетень изобретений, 2003. Т. 32, 159.

98. Т. В. Михалина, Е. Ф. Колчина, Т. Н. Герасимова, Е. П. Фокин Синтез полифторфеноксазинов. II Изв. СО АН СССР, сер. хим. 1984. № 2(1). С. 113-115.

99. Е. Ф. Колчина, И. Ю. Каргаполова, Т. Н. Герасимова Синтез и конденсации некоторых 2,3,5,6-тетрафтор-2-нитрозамещенных эфиров. // Изв. АН, сер. хим. 1986. № 7. С. 1855-1857.

100. Е. Ф. Колчина, Т. Н. Герасимова. Исследование превращений 4-Х-2,3,5,6-тетра-фтор-2-аминозамещенных эфиров в ДМФА. // Изв. АН, сер. хим. 1993. № 6. С. 1101-1104.

101. Т. P. Culbertson. Synthesis of 4Я-1,4-Benzothiazine 1-Oxide and 1,1-Dioxide. Analogs of Quinolone Antibacterial Agents. II J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 1701-1703.

102. R. R. Gupta, R. Kumar, R. K. Gautam. Synthesis of new fluorinated 4Я-1,4-benzothiazines as possible anticancer agents. // J. Fluorine Chem. 1985. Vol. 28(4). P. 381-385.

103. P. R. Gupta, A. Thomas, R. K. Gautam, V. Gupta. One-pot synthesis of new fluorinated AH-1,4-benzothiazines as possible anticancer agents. // J. Fluorine Chem. 1989. Vol. 44. P. 1-14.

104. W. R. Dolbier, G. Burkholder, К. A. Abboud. Synthesis of new tetrafluoro heteroaromatic compounds. II J. Org. Chem. 1994. Vol. 59(25). P. 7688-7694.

105. Патент EP1424336 Япония. 1,3-Benzothiazinone derivatives and use of thereof. M. Kajino, A. Kawada, Y. Nakayama, H. Kimura, T. Twaraishi. Takeda Chemical Industries Ltd. Japan Pat. Appl. 2004, 283 pp. Prior. 02.09.2002.

106. Патент WO 2008126384 Япония. Method for producing quinolonecarboxylic acid derivatives. K. Sato, K. Sakuratani. Daiichi Sankyo Company Ltd. PCT Int. Appl. 2008, 32 pp. Prior. 30.03.2007.

107. Патент WO 2008094549 США. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions for treatment of bacterial infections. Y. Murthy. Idexx Laboratories Inc. PCT Int. Appl. 2008,41 pp. Prior 31.01.2007.

108. Патент WO 2008077643 Испания. Process for preparation of levofloxacin. T. S. Puig, B.J. Bellmunt. Farmaprojects. PCT Int. Appl. 2008, 37 pp. Prior. 22.12.2006.

109. J. Т. Kim, S. G. Kang, J. H. Woo, К. K. Kwon. Korea Ocean Research and Development Institute. Appl. 2007, 15 pp, Prior. 07.04.2006.

110. Патент JP 2007210914 Япония. Preparation of 3S-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyridol,2,3-de.[l,4]benzoxazine-6-carboxylic acid. S. Shirato. Yoshindo Inc. JP Pat Appl. 2007, 10 pp. Prior. 08.02.2006.

111. J. F. Bower, P. Szeto, T. Gallagher. Enantiopure 1,4-Benzoxazines via 1,2-Cyclic Sulfamidates. Synthesis of Levofloxacin. II'Organic Letters. 2007.' Vol. 9(17). P. 32833286.

112. Патент KR. 2005120824 Корея. Method for preparing (-)-levofloxacin from 3-hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid. D.Y. Kim, J.G. Kim, D.J. Cho, G.Y. Lee, H.Y. Kim, S,H. Woo. Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Appl. 2005, 13 pp. Prior. 21.06.2004.

113. WO 2006052264 США. Synthesis, characterization and biological action of optically active isomers of floxacins. J.C. Somberg, V.V. Ranade. PCT Int. Appl. 2006, 24 pp. Prior. 10.11.2004.

114. Патент CN 1594320 Китай. Preparation of levofloxacin and ofloxacin. W. Zhang, Z. Yang, Y. Pan. Zhejiang Medicine Co., Ltd. Appl. 2005, 10 pp. Prior. 22.06.2004.

115. R. D. Larsen. Product class 4: quinolinones and related systems. // Science of Synthesis. 2005. Vol. 15. P. 551-660.

116. Патент CN 1357548 Китай. Preparation of levofloxacin. J. Wang, B. Wang. Kunshan Shuanghe Pharmaceuticals Co. Ltd. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu 2002,7 pp. Prior. 29.09.2001.

117. Y. S. Yang, R. Y. Ji, К. X. Chen. A practical stereoselective synthesis of (S)-(-)-ofloxacin. // Chinese Journal of Chemistry. 1999. Vol. 17(5). P. 539-544.

118. J. Adrio, J.C. Carretero, J.L.G. Ruano, A. Pallares, M. Vicioso. An efficient synthesis of ofloxacin and levofloxacin from 3,4-difluoroaniline. // Heterocycles. 1999. Vol. 51(7). P. 1563-1572.

119. A. Miyadera, A. Imura. Enantioselective synthesis of a key intermediate of Levofloxacin using microbial resolution. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. Vol. 10(1). P. 119-123.

120. S. B. Kang, S. Park, Y. H. Kim, Y. Kim. An improved synthesis of levofloxacin. Heterocycles. 1997. Vol. 45(1). P. 137-145.

121. S. Atarashi, H. Tsurumi, T. Fujiwara, L Hayakawa. Asymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of (S)-(-)-ofloxacin (DR-3355). // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1991. Vol. 28(2). P. 329-331.

122. S. Atarashi, S. Yokohama, K. Yamazaki, K. Sakano, M. Imamura, I. Hayakawa. Synthesis and antibacterial activities of optically active ofloxacin and its fluoromethyl derivative. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1987. Vol. 35(5). P. 1896-1902.

123. I. Hayakawa, S. Atarashi, S. Yokohama, M. Imamura, K. Sakano, M. Furukawa. Synthesis and antibacterial activities of optically active ofloxacin. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1986. Vol. 29(1). P. 163-164.

124. K. Kawakami, S. Atarashi, Y. Kimura, M. Takemura, I. Hayakawa. Synthesis and Antibacterial Activity of Novel Pyridobenzoxazine Analogues. // Chem. Pharm. Bull. 1998. Vol. 48(11). P. 1710-1715.

125. Z. Zhang, W. Zhou, A. Yu. Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)-aminomethyl quinolones. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004. Vol. 14(2). P. 393-395.

126. Патент 1313683 Италия. Procedimento per la preparazione di marbofloxacina. R. Bortolaso, M. Stivanello. Fabbrica Italiana Sintetici Spa. Appl. -2001, 16 pp, Prior.1..25.1999.

127. Патент WO 1997 26261 Великобритания. Pyrido3,2,l-zj.-l,3,4-benzoxadiazine. R.J. Dorgan. Phizer. GB Pat. Appl. 1997, 14 pp. Prior. 17.01.1996.

128. Патент DE 4329600 Германия. Pyrido 1,2,3-d,e. [1,3,4] benzoxadiazinderivate. T. Jaetsch, B. Mielke, U. Petersen, T. Philipps, T. Schenke, K.D. Bremm, R. Endermann, K.

129. G. Metzger, M. Scheer, M. Stegemann, H. G. Wetzstein. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1995,52 pp. Prior. 02.09.1993.

130. S. Ikeda, M. Yazawa, C. Nishimura. Antiviral activity and inhibition of topoisomerase by ofloxacin, a new quinolone derivative. // Antiviral Research. 1987. Vol. 8(3). P. 103113.

131. G. Reid, P. Potter, G. Delaney, J. Hsieh, S. Nicosia, K. Hayes. Ofloxacin for the treatment of urinary tract infections and biofilms in spinal cord injury. // International Journal of Antimicrobial Agents. 2000. Vol. 13(4). P. 305-307.

132. M. Yamakuchi, M. Nakata, K. Kawahara, I. Kitajima, I. Maruyama. New quinolones, ofloxacin and levofloxacin, inhibit telomerase activity in transitional cell carcinoma cell lines. // Cancer Letters. 1997. Vol. 119(2). P. 213-219.

133. Г. H. Липунова, Э. В. Носова, В. Н. Чарушин, О.М. Часовских. Синтез фторированных производных 1,3,4-оксадиазино6,5,4-/,/.хинолина. // Химия гетероциклических соединений. 2001. N° 10. С. 1396-1406.

134. Э. В. Носова, J1. П. Сидорова, Г. Н. Липунова, Н. Н. Мочульская, О. М. Часовских, В.Н. Чарушин. Синтез новых фторированных производных хинолинкарбоновых кислот. // Химия гетероциклических соединений. 2002. № 8. С. 1060-1066.

135. V. N. Charushin, G. N. Lipunova, Е. V. Nosova, L. P. Sidorova, О. M. Chasovskikch. l,3,4-Oxa(thia)diazino6,5,4-/'j'.quinoline: novel heterocyclic systems. // Mendeleev Communnications. 1998. № 4. P. 131-133.

136. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, Н. Н. Мочульская, А. А. Андрейко, О. М. Часовских, В.Н. Чарушин. 1,2,4-Триазино5,6,1-/,/|хинолины новый тип трициклических производных фторхинолонов. // Известия АН-,, серия химическая. 2002. № 4. С. 613-616.

137. M. Taguchi, Н. Kondo, Y. Inoue, Y. Kawahata, Y. Jinbo, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic quinolone antibacterials. // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35(1). P. 94-99.

138. D. T. W. Chu, R. Hallas, J. J. Clement, J. J. Alder, E. McDonald, J. J. Platner. Sinthesis and antitumor activities of quinolone antineoplastic agents. // Drugs Exp. Clin. Res. 1992. Vol. 18(7). P. 275-282.

139. Г. А. Мокрушина, В. H. Чарушин, О. Н. Чупахин Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов. // Хим.- фарм. жури. 1995. №9. С. 5-19.

140. Патент ES2036136 Испания. Substituted dihydro quinoline carboxylic acid derivftives preparation. O. F. Marquillas, R. A. Bosch, B. P. Dalmases, J. M. Caldero. Inke SA. Spain Pat. Appl 1993, 6 pp. Prior. 16.10.1991.

141. Патент ES2036941 Испания. Bactericidal piperazinyl dihydroquinoline 3-carboxylic acid derivatives preparation. O. F. Marquillas, R. A. Bosch, B. P. Dalmases, J. M. Caldero. Inke SA. Spain Pat. Appl 1993, 6 pp. Prior. 07.11.1991.

142. Патент ES2010948 Испания. Bactericidal quinoline carboxylic acid derivatives preparation. B. J. Freixas. Cenavisa S.A. Appl. 1990, 18 pp. Prior. 27.04.1989.

143. Патент W02005 19224 Индия. Novel antiinfective compounds. В. В. Lohray, V. В. Lohray, В. К. Srivastava. Cadila Healthcare Ltd. Appl. 2005, 29 pp. Prior. 06.06.2003.

144. Патент W02004 69825 Италияю Synthesis of gatifloxacin. V. Niddam-Hildesheim, B. Z. Dolitzky, G. Pilarski, G. Sterimbaum. Teva Pharma. Appl. 2004, 28 pp. Prior. 07.04.2003. '

145. Патент 2005 111030 США. Quinolone Antibacterial Agents. E. L. Ellworth, S. T. Murphy. Warner Lambert Co. US Appl. 205, 71 pp. Prior. 12.05.2004.

146. Патент 2005 026147 Япония. 7-Substituted 3-cyclopropylaminomethyl-l-pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative. Y. Asahina, M. Takei. Kyorin Seiyaku KK. JP Appl. 2005, 77 pp. Prior. 10.10.2003.

147. Патент US 5468861 Германия. 8-chlojx>-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof. U. Petersen, K. Grohe, H. J. Zeiler, K. G. Metzger. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1995, 13pp. Prior. 30.09.1994.

148. Патент US2004 254182 США. Enhanced propertied pharmaceuticals. M. J. Mulvihill, S. H. Shaber. US Appl. 2004,194 pp. Prior. 17.12.2002.

149. Патент DE 4303657. Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsaurederivate. S. Bartel, G. Kleefeld, T. Schulze, A. Paessens, R. Neumann, J. Reefschlaeger, G. Streissle. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1994, 76 pp. Prior. 09.011993.

150. Патент WO 1996 002512 Япония. Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative. T. Kimura, T. Katsube, T. Nishigaki. Ube Industries. JP Pat. Appl. 1996, 47 pp. Prior. 18.07.1994.

151. Патент WO 1992 010191 США. Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives. D. T. Chu, C. Cooper. Abbott Lab.US Pat. Appl. 1992, 118 pp. Prior. 12.12.1990.

152. Патент US 5607942 Германия. 7-(l-Pyrrolidinyl)-3-quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives. U. Petersen, T.

153. Schenke, A. Krebs, K. Grohe, M. Schriewer, I. Haller, K. G. Metzger, R. Endermann, H. J. Zeiler. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1997, 52 pp. Prior. 20.03.1995.

154. Патент WO 2005 049602 США. Quinolone antibacterial agents. E. L. Ellsworth, С. B. Taylor, S. T. Murphy, M. R. Rauckhorst, J. T. Starr, К. M. Hutchings, C. Limberakis, D. W. Hoyer. Warner Lambert Co. US Pat. Appl. 2005, 208 pp. Prior. 18.11.2003.

155. Патент WO 2003 087100 Корея. Process for preparing acid salts of gemifloxacin. H. Choi, S. C. Choi, D. H. Nam, B. S. Choi. LG Life Sciences Ltd. Appl. 2003, 21 pp. Prior. 08.04.2002.

156. Патент WO 2003 097634 Япония. Process for production quinolonecarboxylic acid derivative. N. Ohta, T. Akiba. Daiichi Seiyaku Co. JP Pat. Appl. 2003, 43 pp. Prior. 17.05.2002.

157. Патент WO 1999 000393 Корея. Quinolone carboxylic acid derivatives. S. J. Yoon, Y. H. Chung, C. W. Lee, Y. S. Oh, N. D. Kim,' J. K. Lim, Y. H. Jin. Dong Wha Pharm Ind Co Ltd. Appl. 1999, 50 pp. Prior. 28.06.1997.

158. G. Danswan, P. D. Kennewell, W. R. Tully. Synthesis of (Imidazol,2-c.pyrimidin-2-yl)phenylmethanones and 6-Benzoylpyrrolo[2,3-i/]pyrimidinones. // J. Het. Chem. 1989. Vol. 26. P. 293-299.

159. S. Gubert, C. Braojos, L. Anglada, J. Bolos , C. Palacin. The Synthesis and Biological Activity of New 7-2-(Cyanomethyl)piperazinyl.- and 7-[3-(Cyanomethyl)-piperazinyl]quinolone Antibacterials. II J. Het. Chem. 1992. Vol. 29. P. 55-59.

160. D. R. Choi, J. H. Shin, J. Yang, S. H. Yoon, Y.H. Jung. Syntheses and biological evaluation of new fluoroquinolone antibacterials containing chiral oxiimino pyrrolidine. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14(5). P. 1273-1277.

161. C. Y. Hong, Y. K. Kim, Y. H. Lee, J. H. Kwak. Methyloxime-substituted aminopyrrolidine: A new surrogate for 7-basic group of quinolone. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8(3). P. 221-226.

162. P. G. Reddy, S. Baskaran. Microwave assisted amination of quinolone carboxylic acids: an expeditious synthesis of fluoroquinolone antibacterials. // Tetrahedron Letters. 2001. Vol. 42(38). P. 6775-6777.

163. D. B. Moran, C. B. Ziegler, T. S. Dunne, N. A. Kuck, Y. Lin. Synthesis of novel 5-fluoro analogues of norfloxacin and ciprofloxacin. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32(6). P. 1313-1318.

164. Э. В. Носова, Г. Н. Ляпунова, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. VI. Новые производные 1,3,4-тиадиазино6,5,4-г,/|хинолина. // Журнал органической химии. 2001. Vol. 37(8). Р. 1228-1235.

165. Патент US 5318965 США. Quinobenzoxazine, antineoplastic agents. D. Т. Chu, J. J. Plattner, R. Hallas. Abbott Lab. US Pat. Appl. 1994, 31 pp. Prior. 27.02.1992.

166. Патент WO 1993 9316702 США. Quinobenzoxazine, quinobenzothiazine and pyridoacridine antineoplastic agents. D. T. Chu, J. J. Plattner, R. Hallas. Abbott Lab. US Pat. Appl. 1993, 84 pp. Prior. 27.02.1992.

167. Патент WO 2006 113509 США. Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof. J.P. Whitten, F. Pierre, M. Schwaebe. Cylene Pharmaceutical Inc. US Pat. Appl. 2006, 142 pp. Prior. 15.04.2005.

168. A. K. Mehta, Y. Shayo, H. Vankayalapati, L. H. Hurley, J. Schaefer. Structure of quinobenzoxazine-G-quadruplex complex by REDOR NMR. // Biochemistry. 2004. Vol. 43. P. 11953-11958.

169. D. H. Kang, J. S. Kim, M. J. Jung, E. S. Lee, Y. Jahng, Y. Kwon, Y. Na. New insight for fluoroquinophenoxazine derivatives as possibly new potent topoisomerase I inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18(4). P. 1520-1524.

170. Q. Zeng, Y. Kwok, S.M. Kerwin,' G. Mangold, L. H. Hurley. Design of New Topoisomerase II Inhibitors Based upon a Quinobenzoxazine Self-Assembly Model. // J. Med. Chem. 1998. Vol. 41(22). P. 4273^278.

171. Y. Kwon, Y. Na. Study on the Synthesis and Cytotoxicity of New Quinophenoxazine Derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 2006. Vol. 54(2). P. 248-251.

172. G. N. Lipunova, G. A. Mokrushina, E. V. Nosova, L. I. Rusinova, V. N. Charushin. Novel pentacyclic fluoroquinolones. // Mend. Commun. 1997. № 3. P. 109-110.

173. Э. В. Носова, Г. H. Ляпунова, Г. А. Мокрушина, О. М. Часовских, Л. И. Русинова, В. Н. Чарушин, Г. Г. Александров. Синтез новых пентациклических фторхинолонов. II Журнал орг. химии. 1998. Vol. 34(3). Р. 436-443.

174. V. N. Charushin, Е. V. Nosova, G. L. Lipunova, М. I. Kodess. Fused fluoroquinolones: synthesis and 'H and 19F NMR studies. // J. Fluorine Chemistry. 2001. Vol. 110. P. 2530.

175. A. Ya. Aizikovich, M. V. Nikonov, M. I. Kodess, V. Yu. Korotaev, V. N. Charushin, O.N. Chupakhin. Novel 1 -trifluoromethyl substituted 1,2-ethylenediamines and their use for the synthesis of fluoroquinolones. Tetrahedron. 2000. Vol. 56. P. 1923-1927.

176. M. Taguchi, H. Kondo, Y. Inoue, Y. Kawahata, Y. Jinbo, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic quinolone antibacterials. // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35(1). P. 94-99.

177. Y. Jinbo, M. Taguchi, H. Kondo, M. Taguchi, H. Tsujishita, Y. Kotera, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids. IIJ. Med. Chem. 1993. Vol. 36(18). P. 2621-2626.

178. Y. Jinbo, M. Taguchi, Y. Inoue, H. Kondo, T. Miyasaka, H. Tsujishita, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids. IIJ. Med. Chem. 1993. Vol. 56(21). P. 3148-3153.

179. Y. Inoue, H. Kondo, M. Taguchi, Y. Jinbo, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of new series of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterials. IIJ. Med. Chem. 1994. Vol. 37(5). P. 586-592.

180. Гетероциклические соединения. T.5. Под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. М.: ИЛ, 1961. с. 43.

181. К. Grohe, Н. Heitzer. Synthese von l-amino-4-chinolon-3-carbonsauren. // Liebigs Ann. Chem. 1987. № 10. P. 871-879.

182. А. Беллами. Инфракрасные спектры сложных молекул. Издательство ИЛ. Москва. 1963. 590 с.

183. E. Ю. Чернова, Г. А. Мокрушина, О. H. Чупахин, С. К. Котовская, В. И. Ильенко, О. Т. Андреева, Е. И. Боренко, Г. В. Владыко, JI. В. Коробченко. // Хим.- фарм. журн. 1991. № 1. С. 50-52.

184. G. N. Lipunova, G. A. Mokrushina, Е. V. Granovskaya (Nosova), О. М. Chasovskikh, V.N. Charushin. Benzimidazol,2-a.pyrazolo[l,5-c]quinazoline: a novel heterocyclic system. Mend. Commun. 1996. № 1. P. 15-17.

185. Г. H. Липунова, Г. А. Мокрушина, Э. В. Носова, О. М. Часовских, Л. И. Русинова, Г. Г. Александров. Синтез и циклизация производных З-гетерилгидразино-2-полифторбензоилакриловой кислоты. II Журнал органич. химии. 1997. Т. 33(10). Р. 1556-1565.

186. V. D. Parikh, А. Н. Fray, Е. F. Kleinman. Synthesis of 8,9-difluoro-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydropyrrolo3,2,l-/j'.quinoline-5-carboxylic acid. // J. Heterocyclic Chem. 1988. Vol. 25(5). P. 1567-1569.

187. С. M. Десенко, В. Д. Орлов, О. В. Шишкин, К. Э. Барыкин, С. В. Линдеман, Ю. Т. Стручков. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. // Химия гетероциклических соединений. 1993. № 10. С. 1357-1363.

188. Т. П. Кофман, Т. А. Уварова, Г. Ю. Карцева, Т. Л. Успенская. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино1,5-а.пиримидина. // Журнал органической химии. 1997. Т. 33(12). С. 1867-1876.

189. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, М. И. Кодесс, В. Н. Чарушин, Ю. А. Розин, О. М. Часовских. Фторсодержащие гетероциклы. V. Циклизации З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилатов. // Журнал органической химии. 2001. Т. 37(4). С. 604610.

190. В. П. Кривопалов, В. И. Маматюк, В. П. Мамаев Исследование методом ЯМР 'Н и 13С азидотетразольной таутомерии 2-азидо-4-метилпиримидина. // Химия гетероциклических соединений. 1990. № 12. С. 1648-1654.

191. J. Cobb, G. W. Н. Cheeseman. Carbon-13 NMR spectra of pyrrolol,2-a.quinoxaline, pyrrolo[l,2-a]pyrazine and inidazo[l,2-tf]quinoxaline. // Magnetic resonance in chemistry. 1986. Vol. 24. P. 231-237.

192. Патент US2010197910 Индия. R.B. Process for preparation of prulifloxacin using novel intermediates. I. Parthasaradhi, R. K. Rathnakar; R. P. Raji, R. D. Muralidhara. Hetero Grugs Ltd. Pat. Appl. 2010, 5 pp. Prior. 17.11.2010.

193. Патент US2010 113783 Индия. Process for the preparation of crystals of prulifloxacin. Т. K. Sharma, S. T. Kanawade. Ranbaxy Lab Ltd. Pat. Appl. 2010, 6 pp. Prior. 14.03.2007. '

194. Патент EP2148883 Индия. Process for the preparation of pure prulifloxacin. Т. K. Sharma, R. Morampudi, S. Srinivasan. Ranbaxy Lab Ltd. Pat. Appl. 2010, 9 pp. Prior. 14.03.2007.

195. Патент CN101565428 Китай. Preparation method of pruliflixacin. L. Ruibin, L. Junmin, S. Qiguo, L. Qiang, L. Rong, C. Lihong, L. Chuanping. Chongquing Kerui Pharmaceutical. Pat. Appl. 2010, 13 pp. Prior. 02.06.2009.

196. Патент W02009 093268 Индия. Process for the preparation of highly pure prulifloxacin. R. Saxena, N. K. Verma, A. K. Jain, C.V. Srinivasan, L. Wadhwa. Swift Lab Ltd. Pat. Appl. 2009, 25 pp. Prior. 23.01.2008.

197. Патент CN101418005 Китай. Novel method for synthesizing prulifloxacin. H. Bendong, C. Shuang, D. Xinfang. Pat. Appl. 2009, 18 pp. Prior. 22.12.2008.

198. Патент CN101172108 Китай. Prulifloxacin active body injection. G. Yong, L. Yanhong. Juingsu Chia Tai Tianqing Phar. Pat. Appl. 2008, 7 pp. Prior. 31.10.2006.

199. Патент CN1943 561 Китай. Oral disintegration tablet of prulifloxacin and its preparing method. Y. Yan. Fukangren Biolog Pharmaceutica. Pat. Appl. 2007, 12 pp. Prior. 23.08.2006.

200. Патент CN101070327 Китай. Prulifloxacin and its key intermediate NM441 preparing method. D.W. Liu. Yabang Chemical Group Co Ltd. Pat. Appl. 2007, 18 pp. Prior. 11.05.2006.

201. Патент CN1836662 Китай. Prulifloxacin compound preparation. Q. X. Liu. Xia Zhongning. Pat. Appl. 2006, 12 pp. Prior. 05.04.2006.

202. Патент CN 1704419 Китай. Process for synthesis of prulifloxacin and its pharmaceutical composition. H. X. Peng. Harbin Jiandi Medicine Technol. Pat. Appl. 2005, 14 pp. Prior. 04.06.2004.

203. Патент CN1557314 Китай. Prulifloxacin water-soluble salt and its injection formulation. X. Wei, X. Wang, J. Shen.'Pat. Appl. 2004, 7 pp. Prior. 13.02.2004.

204. H. Kondo, M. Taguchi, Y. Inoue, F. Sakamoto, G. Tsukamoto. Synthesis and antibacterial activity of thiazolo-, oxazolo-, and imidazolo3,2-a.[l,8]naphthyridine-carboxylic acids. // Journal Med. Chem. 1990. Vol. 33(7). P. 2012-2015.

205. D. T. W. Chu, P. B. Fernandes, A. G. Pernet. Synthesis and biological activity of benzothiazolo3,2-a.quinolone antibacterial agents. // Journal Med. Chem. 1986. Vol. 29(8). P. 1531-1534.

206. M. C. Schroeder, J. S. Kiely. Synthesis of a Novel Tricyclic 4-Quinolone. Incorporation of a Spiro-cyclopropyl Group at N 1 by Bridging to C2. // J. Heterocyclic Chem. 1988. Vol. 25. P. 1769-1772.

207. D. T. W. Chu, A.K. Claiborne. Short Syntheses of l,2,3,5-Tetrahydro-5-oxopyrrolol,2-a.quinoline-4-carboxylic Acid and l,2,3,4-Tetrahydro-6#-6oxopyrido 1,2-a.quinoline-5-carboxylic Acid Derivatives. // J. Heterocyclic Chem. 1987. Vol. 24.?. 1537-1539.

208. Патент WO 1994 14819 Япония. Quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same. J. Segawa, M. Matsuoka, Y. Tomii. Nippon Shinyaku Co Ltd. JP Pat. Appl. 1994, 94 pp. Prior. 28.12.1992.

209. Патент WO 07412 Япония. Quinolonecarboxylic acid derivative. M. Kise, M. Kitano, M. Ozaki, Y. Tomii, J. Segawa. Nippon Shinyaku Co Ltd. JP Pat Appl. 1991, 30 pp. Prior. 17.11.1989.

210. Патент JP3204886 Япония. Thiazetoquinolin-3-carboxylic acid derivative. Y. Ito, H. Kato, E. Ecchu, N. Ogawa, N. Yagi, T. Yoshida, T. Suzuki. Hokuriku Pharmaceutical. JP Pat. Appl. 1991, 29 pp. Prior. 18.04.1989.

211. Himmler, S. Bartel, B. Baasner, H.O. Werling, K. Schaller, H. Labischinski, R. Endermann. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1998, 32 pp. Prior. 16.12.1996.

212. Патент DE4427530 Германия. New 7-tricyclic amino-quinolone or naphthyridone derivatives. U. Petersen, T. Schenke, T. Jaetsch, S. Bartel, K.D. Bremm, R. Endermann, K.G. Metzger. Bayer AG. Ger. Pat. Appl. 1996, 36 pp. Prior. 04.08.1996.

213. Патент WO 1996 00217 Япония. Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producting the same. J. Segawa, M. Matsuoka, I. Amimoto. Nippon Shinyaku Co Ltd. JP Pat. Appl. 1996, 36 pp. Prior. 27.06.1994.

214. B.J. Newhouse, J. Bordner, D.J. Augeri, C.S. Litts, E.F. Kleinman. Novel 3+2. and [3+3] 4-quinolone annulations by tandem Claisen-Cope amidoalkylation reaction. // J. Org Chem. 1992. Vol. 57(25). P. 6991-6995.

215. Ю. M. Воловенко, А. Г. Немазаный, И. Г. Рябоконь, Ф. С. Бабичев. Конденсированные хинолоны с узловым атомом азота. // Укр. хим. жури. 1988. Т. 54. С. 295300.

216. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, П. В. Васильева, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие бензимидазо1,2-д.хинолины. // Изв. АН. Серия химическая. 2003. № 2. С. 436-439.

217. Е. Н. Зильберман, Реакции нитрилов, Химия, Москва, 1972. С. 92.

218. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Полифтор-бензоилхлориды и изотиоцианаты в реакциях с СН-активными бензимидазолами. Известия Академии наук, серия химическая. 2005. № 3. С. 720-724.

219. Патент WO 2005 026153 США. Quinazolin-2,4-diones as antibacterial agents. R. J. Sciotti, J. T. Starr. Warner Lambert Co. PCT Appl. 2005, 81 pp. Prior. 12.09.2003.

220. Патент EP1764075 Япония. Tissue factor production inhibitor. N. Terasaka, A. Hiroshima. Sankyo Co. JP Pat Appl. 2007, 136 pp. Prior. 02.07.2004.

221. Патент US6627755 США. Quinazolin-4-one AMPA antagonists. B. L. Chenard, W. M. Welch, A. R. Reinold. Pfizer. US Pat. Appl. 2003, 20 pp. Prior. 21.07.1997.

222. Патент WO 2005 105760 Япония. Heterocyclic amide compound and use thereof as an MMP-13 inhibitor. J. Terauchi, H. Kuno, H. Nara, H. Oki, K. Sato. Takeda Pharmaceuticals. JP Pat Appl. 2005, 455 pp. Prior. 30.04.2004.

223. P. Q. Zhang, B. A. Song, S. Yang, L. H. Jin, D. Y. Hu, G. Liu, W. Xue. Synthesis of fluoroquinazolines and their utility in organic synthesis. // Chenese Journal of Organic Chemistry. 2006. Vol. 26(9). P. 1275-1278.

224. B.B. Поройков. О XVIII Международном симпозиуме по медицинской химии. // Хим.-фарм. журн. 2007. Vol. 41(10). Р. 54-56.

225. Патент 96778 США. Preparation of dihydriquinazolines as antiviral agents. T.

226. Wunberg, J. Baumeister, U. Betz, M. Jeske, T. Lampe, S. Nicolic, J. Reefschlaeger, R.

227. Schone-Loop. Опубл. 11.11.2004; Chem. Abstr., 2004,141, 410947g.i *.

228. Патент WO 2005 030131 США. Bis-quinazoline compound for the treatment of bacterial infections. J. Guiles, G. Dallmann, N. Janjic, C. S. Mchenry, X. Sun, M. Tregay. Replidyne Inc. US Pat. Appl. 2005, 96 pp. Prior. 23.09.2003.

229. Патент WO 2003 106435 Япония. Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof. S. Kaneko, T. Watanabe, K. Oda, R.

230. Mohan, E. J. Schweiger, R. Martin. Sankyo Co. JP Pat Appl. 2003, 465 pp. Prior. 18.06.02.

231. Патент WO 2005 123697 Япония. Quinazoline drivatives. N. Kawano, N. Ishikawa, H. Kaizawa, N. Masuda, W. Hamaguchi, Y. Koganemaru, K. Kato, T. Miyazaki. Astellas Pharma Inc. JP Pat Appl. 2005, 61 pp. Prior. 21.06.2004.

232. Патент WO 2007 071963 США. Chemical compounds. B. Aquila, J. Ezhuthachan, P. Lyne, T. Pontz, X. Zheng. Astrazeneca UK Ltd. US Pat. Appl. 2007, 70 pp. Prior.2212.2005.

233. Патент WO 2008 67219 США. Quinazolinone modulators of TGR5. A. B. Pinkerton, A. Kabakibi, T. Z. Hoffman, D. L. Siegel, S. A. Noble. Kalypsys Inc. US Pat. Appl. 2008, 147 pp. Prior. 27.09.2007.

234. S. Zhu, L. Meng, Q. Zhang, L. Wei. Synthesis and evaluation of febrifugine analogues as potential antimalarial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16(7). P. 18541858.

235. H. Kikuchi, K. Yamamoto, S. Horoiwa,' S. Hirai, R. Kasahark, N. Hariguchi, M. Matsumoto, Y. Oshima. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. H J. Med. Chem. 2006. Vol. 49(15). P. 4698^1706.

236. Патент US 2008 188498 США. Pyridopyrimidinone compounds with antimalarial activity. S. Zhu. Radix Pharmaceutical Inc. US Pat. Appl. 2008, 10 pp. Prior. 05.02.2007.

237. A. Tomazic, J. В. Hynes, G. R. Gale, J. H. Freisheim. Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of 5-Fluoro-5,8-dideazaisoaminopterin. // J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. P. 2081-2084.

238. Патент WO 2006 122631 Германия. 2-Amino-4-phenylquinazoline derivates and their use as HSP90 modulators. H. M. Eggenweiler, M. Wolf, H. P. Buchstaller. Merck Patent GMBH. Ger. Pat. Appl. 2006, 113 pp. Prior. 19.05.2005.

239. Патент WO 2005 117889 США. Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic. J. S. Hayflick, D. Bouscary, C. Lacombe, P. Mayeux. Icos Corp. US Pat. Appl. 2005, 84 pp. Prior. 25.05.2004.

240. Патент WO 2005 112935 США. Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibitors for inhibiting angiogenesis. D. Hallahan, J. S. Hayflick, C. Sadhu. Univ. Vanderbilt. US Pat. Appl.2005, 91 pp. Prior, 13.05.2004.

241. Патент WO 2005 120511 США. Methods for treating mast cell. J. Hayflick, N. Pefaur, K. D. Puri, W. Tino. Icos Corp. US Pat. Appl. 2005, 86 pp. Prior. 04.06.2006.

242. Патент WO 2006 125555 Германия. Quinazolinones. H.P. Buchstaller, D. Finsinger, K. Schiemann, U. Emde, F. Zenke, C. Amendt. Merck Patent GMBH. Ger. Pat. Appl. 2006, 142 pp. Prior. 25.05.2005.

243. Патент WO 2007 117161 Новая Зеландия. Substituted fused azines and their use in cancer therapy. W. A. Denny, В. C. Bagulev, E. S. Marshall, H. S. Sutherland. Auckland Uniservices Ltd. PCT. Appl 2007, 100 pp. Prior. 07.04.2006.

244. Патент WO 2004 094410 Франция. Chemical compounds. N. M. Heron, G. R. Pasquet, A. A. Mortlock, F. H. Jung. Astrazeneca UK Ltd. Pat. Appl. 2004, 300 pp. Prior. 16.04.2003.

245. Патент EP520722 Великобритания. Therapeutic preparations containing quinazoline derivatives. A. J. Barker, D. H. Davies. ICI PLC. GB Pat. Appl. 1992, 21 pp. Prior. 28.06.1991.

246. Патент US 2008 070935 США. Isoquinoline, Quinazoline and Phthalazine Derivatives. К. H. Huang, J. Veal, T. Barta, E. D. Smith, W. Ma, A. Ommen. Serenex Inc. US Pat. Appl. 2008, 1.06 pp. Prior. 24.08.2006.

247. Патент US 945280027 Великобритания. Anti-tumor compounds. R. G. Andrew, A. J. Barker, F. T. Boyle, J. M. Wardleworth. ICI PLC. GB Pat. Appl. 1994, 33 pp. Prior. 30.05.1990.

248. Патент WO 2004 011461 США. Isothiazole derivatives useful as'anticancer agents. T. A. Kwan, S. D. Lagreca, В. C. Lippa, J. Morris, M. D. Wessel. Pfizer Prod Inc. US Pat. Appl. 2004, 48 pp. Prior. 25.07.2002.

249. Патент EP 884316 США. Quinazoline-4-one AMPA antagonists. В. L. Chenard, W. M. Welch. Pfizer Prod Inc. US Pat. Appl. 1999, 18 pp. Prior. 09.06.1997.

250. Патент EP 934934 США. Methods of preparing substituted 3-phenyl- and 3-pyridyl-4(3H)-quinazolinones and atropisomers thereof. B. L. Chenard, K. D. Shenk. Pfizer Prod Inc. US Pat. Appl. 1999, 31 pp. Prior. 09.02.1998.

251. Патент WO 2004 056801 Франция. Quinaloline derivatives. B. Barlaam. Astrazeneca AB. PCT Appl. 2004, 85 pp. Prior. 23.12.2002.

252. Патент EP884310 США. Quinazolin-4-one AMPA antagonists. B. L. Chenard, A. R. Reinhold, W. M. Welch. Pfizer Prod Inc. US Pat. Appl. 1999, 30 pp.'Prior. 21.07.1997.

253. Патент WO 1998 038173 США. Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA receptor antagonists. W. M. Welch, К. M. Devries. Pfizer Prod Inc. US Pat. Appl. 1998, 81 pp. Prior. 28.02.1997.

254. Патент US 2006 281772 США. Alkylquinazoline and alkylquinazoline kinase modulators. N. Baindur, M. D. Gaul, K. D. Kreutter, C. A. Baumann, A. J. Kim, G. Xu, R. W. Tuman, D. L. Johnson. US Pat. Appl. 2006, 180 pp. Prior. 27.1.0.2005.

255. Патент US4981856 Великобритания. Anti-tumor agents. L.R. Hughes. ICI PCL. GB. Pat. Appl. 1991, 13 pp. Prior. 25.03.1987.

256. Патент WO 2005 042502 Великобритания. Amide derivatives. D. S. Brown, I. A. Nash. Astrazeneca AB. Anti-tumor agents. L. R. Hughes. ICI PCL. GB. Pat. Appl. 2005, 168 pp. Prior. 24.10.2003.

257. Патент US 1998 5807854 Испания. Pyrimidone derivatives with antifungal activity. J. Bartoli, E. Turmo, M. Anguita. URIAH & CIA SAJ. Spain Pat. Appl. 1998, 24 pp. Prior. 15.03.1996.

258. Патент EP1310169 США. Fungicidal mixture. M. C. Crompton, S. R. Foor, A. J. Julis. Du Pont. US Pat. Appl. 2003, 34 pp. Prior. 26.01.1998.

259. Патент US 2003 229087 Германия. Fungicidal combinations of active agents. M. A. Mauler, N. U. Wachendorff, H. Gayer. Ger. Pat. Appl. 2003, 73 pp. Prior. 30.04.2001.

260. Патент WO 2006 090717 Япония. Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity. M. Kume, K. Matsuo, N. Omori, M. Takayama, A. Omori, T. Endo. SHIONOGI & CO. JP.Pat. Appl. 2006, 448 pp. Prior. 30.05.2005.

261. Патент WO 2005 049033 США. Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases. M.H. Block, Y. Han, J. A. Josey, J. W. Lee, D. Scott, B. Wang, H. Wang, T. Wang, D. Yu. Astrazeneca AB. US. Pat. Appl. 2005, 145 pp. Prior. 25.03.2004.

262. S. S. Kulkarni, S. Singh, J. R. Shah, W.-K. Low, Т. T. Talele. Synthesis and SAR optimization of quinazolin-4(3#)-ones as poly(ADP-ribose)polymerase-l inhibitors. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 50. P. 264-273.

263. Патент WO 2008 036843. Platelet ADP receptor inhibitors. R. M. Scarborough, S. M. Bauer, A. Pandey. Portola Pharm Inc. США. US Pat. Appl. 2008, 114 pp. Prior. 17.09.2007.

264. Патент 47278 США. Preparation of dihydroquinazolinones as antiviral agents. T. Wunberg, J. Baumeister, M. Jeske, P. Nell, §. Nicolic. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr., 2005,143, 7722s.

265. Патент WO 2003 099818 США. Substituted quinazolinone compounds. R. S. Boyce, N. Aurrecoechea, D. Chu, A. Smith. Chiron Corp. US Pat. Appl. 2003, 170 pp. Prior. 17.01.2003.

266. D. J. Connoly, D. Cusack, T. P. O'Sullivan, P. J. Cuiry Synthesis of quinazolinones and quinazolines. // Tetrahedron. 2005. Vol. 61. P. 10153-10202.

267. T. Undheim, T. Benneche, Pyrimidines and their benzo derivatives, in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. A. R. Katritsky, C. W. Rees, E. V. Scriven. Vol. 6. Pergamon, Oxford, 1996. P. 93-231.

268. J. F. Wolfe, T. L. Rathman, M. C. Sleevi, J. A. Campbell, T. D. Greenwood. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 2-substituted 3-aryl-4(3H)-quinazolinones. // J. Med. Chem. 1990. Vol. 33(1). P. 161-166.

269. M. J. Yu, J. R. McCowan, N. R. Mason, J. B. Deeter, L. G. Mendelsohn. Synthesis and x-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands. II J. Med. Chem. 1992. Vol. 34( 14). P. 2534-2542.340»

270. L. W. Deady, M. F. Mackay, D. M. Werden. Reactions of some Quinazoline Compounds with Ethoxymethylenemalonic Acid Derivatives. // J. Het. Chem. 1989. Vol. 26. P. 161-168.

271. V. J. Ram, A. Goel, M. Verma, I. B. Kaul, A. Kapil. Latent leishmanicidal activity of quinazolinones and 1,2,4-triazoloquinazolinones. // Bioorganic Med. Chem. Lett. 1994. Vol. 4(17). P. 2087-2090.

272. Патент WO 2000 66584 Франция. 1-Amino triazolo cent 4,3-a.quinazolones and or -5-thiones inhibiting phosphodiesterase IV. B. Gaudillere, R. Lavatette, C. Andrianjara, F. Breuzard. Warner Lambert Co. PCT Appl. 2000, 197 pp. Prior. 28.04.1999.

273. W. H. W. Lunn, R. W. Harper, R. L. Stone. Benzimidazo2,l-6.quinazolin-12-ones. New class of potent immunosuppressive compounds. II J. Med. Chem. 1971. Vol. 14(11). P. 1069-1071.

274. D. H. Kim. Synthesis of 5#-Benzothiazolo3,2-a.quinazolin-5-ones. // J. Het. Chem. 1981. Vol. 18. P. 801-802.

275. D. H. Kim. Synthesis of 5//-Benzoxazolo3,2-a.quinazolin-5-ones. // J. Het. Chem. 1981. Vol. 18. P. 287-291.

276. Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, B.H. Чарушин. Циклизации 2-галогенобензоил-хлоридов с динуклеофилами удобный метод построения конденсированных гетероциклов. // Известия АН, серия химическая. 2004. № 6. С. 1091-1105.

277. И. И. Попов, С. Л. Борошко, Б. А. Тертов, Е. В. Тюкавина. Удобный подход к синтезу аннелированных бензазолов. И Химия гетероциклических соединений. 1989. № 3. Р. 272-278.

278. G. Timari, G. Hajos, A. Messmer. Synthesis, Alkylation and Ring Opening of Two Differently Fused Pyridoquinazolones. //J. Het. Chem. 1990. Vol. 27. P. 2005-2009.

279. A. Kamal, M. W. Rao, P. B. Sattur. Synthesis of 5#-Dipyridol,2-tf:3\2V.pyrimidin-5-one and 5-#-Pyrido[3',2':5,6]pyrimido[l,2-a]quinazolin-5-ones. //Heterocycles. 1986. Vol.24. P. 3075-3078.

280. O. Seide. Pyridoquinazoline derivative. // Liebigs Ann. Chem. 1924. Vol. 440. P. 311314.

281. Э. В. Носова, Г. H. Липунова, М. И. Кодесс, П. В. Васильева, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие пиридо1,2-а.хиназолин-6-оны. // Известия АН, серия химическая. 2004. № 10. Р. 2216-2220.

282. A. A. El-Tombary, К. A. Ismail, О. М. Aboulwafa, А. М. Omar, М. Z. El-Azzouni, S. Т. El-Nansoury. Biological activity of quinazolinones and 1,2,4-triazoloquinazolinones. // Farmaco. 1999. Vol. 54. P. 486-490.

283. H. A. Abdelhadi, T. A. Abdallah, H. M. Hassaneen. Synthesis of 1,3-Disubstituted l,2,4-Triazolo4,3-a.quinazolin-5-one Derivatives. // Heterocycles. 1995. Vol. 41(9). P. 1999-2005.

284. M. A. R. Shaaban, M. I. Al-Ashamawi. Triazoloquinazolines: preparation and biological activity. //Egypt J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 32. P. 295-300.

285. M. A. Badawy, S. A. Abdel-Hady, A. H. Mahmoud, Y. A. Ibrahim. Triazoloannelated quinazolines. //Liebigs Ann. 1990. P. 815-819.

286. V. J. Ram, M. Verma. l,2,4-Triazolo4,3-a.quinazolin-5-one Derivatives. // Indian J. Chem. 1992. Vol. 31B. P. 195-199.

287. Г. H. Липунова, Э. В. Носова, А. А. Лаева, M. И. Кодесс, В. Н. Чарушин. Фторсодержа-щие гетероциклы. XII. Фторсодержащие хиназолин-4-оны и производные азолоа.хиназолинонов. // Журнал органической химии. 2005. Vol. 41(7). Р. 1092-1100.

288. V. N. Charushin, G. A. Mokrushina, А- V'. Tkachev. Nucleophilic-substitutions in 6,7-difluoroquinoxalines. II J. Fluorine Chem. 2000. Vol. 107(1). P. 71-80.

289. С. M. Десенко, В. Д. Орлов, О. В. Шишкин, К. Э. Барыкин, С. В. Линдеман, Ю. Т. Стручков. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. // Химия гетероциклических соединений. 1993. № 10. С. 1357-1363.

290. Т. П. Кофман, Т. А. Уварова, Г. Ю. Карцева, Т. Л. Успенская. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино1,5-а.пиримидина. // Журнал органич. химии. 1997. Т. 33(12). С. 1867-1876.

291. О. A. El-Sayed, В. A. Al-Bassam, М. Е. Hussein. Benzthiazoloquinazolines. // Archiv der Pharmazie. 2002. Vol. 335. P. 403-405.

292. D. J. Connoly, D. Cusack, Т. P. O'Sullivan, P. J. Cuiry. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. // Tetrahedron. 2005. Vol. 61. P. 10153-10202.

293. P. S. Reddy, P. P. Reddy, T. Vasantha. A review on 2-hetaryl and heteroalkyl-4(3//)-quinazolinones. // Heterocycles. 2003. Vol. 60(1). P. 183-226.

294. T. Undheim, T. Benneche, Pyrimidines and their benzo derivatives, in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. A. R. Katritsky, C. W. Rees, E. V. Scriven. Vol. 6. Pergamon, Oxford, 1996. P. 93-231.

295. G. A. Roth, J. J. Tai. A new synthesis of aryl substituted quinazolin-4(l#)-ones. // J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. P. 2051-2053.

296. W. K. Su, D. Z. Wu, Y. Y. Xie. Preparation of substituted quinazolines. // Org. Prep. Proced. Int. 2006. Vol. 38. P. 89-94.

297. S. В. Mhaske, N. P. Argade. Regioselective quinazolinone-directed ortho lithiation of quinazolinoylquinoline. // J. Org. Chem. 2004. Vol. 69. P. 4563-4566.

298. P. S. Reddy, P. P. Reddy, T. Vasantha. A review on 2-hetaryl and heteroalkyl-4(3//)-quinazolinones. Heterocycles. 2003. Vol. 60(1). P. 183-226.

299. R. J. Abdel-Jalil, W. Voelter, M. Saeed. A novel method for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones. // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 3475-3476.

300. А. А. Лаева, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Т. В. Трашахова, В. Н. Чарушин. Синтез 5- и 7-фторзамещенных хиназолин-4( 1 Я)-онов. // Известия Академии наук, серия химическая. 2007. № 9. С. 1758-1764.

301. S. Xue, J. Mckenna, W.C. Shich, О. Repic. A Facile Synthesis of C2,N3-Disubstituted-4-quinazolone. II J. Org. Chem. 2004. Vol. 69(19). P. 6474-6477.

302. W. D. Dean, E. P. Papadopoulos. Synthesis of 4(3//)-Quinazolinones from Derivatives of Methyl 2-Isothiocyanatobenzoate. II Journal of Heterocyclic Chemistry. 1982. Vol. 19. P. 1117-1124.

303. D. Shi, L. Rong, J. Wang, Q. Zuang, X. Wang, H. Hu. Reductive syslization of N-aryl-2-nitrobenzamide. II Synth. Commun. 2004. Vol. 34(10). P. 1759-1764.

304. C. Larksarp, H. Alper. Palladium-Catalyzed Cyclocarbonylation of o-Iodoanilines with Heterocumulenes: Regioselective Preparation of 4(3//)-Quinazolinone Derivatives. // Journal of Organic Chemistry. 2000. Vol. 65(9). P. 2113-2111.

305. M. M. Mohamed, A. A El-Khamary, S. El-Naghy, S. W. Shoshaa. Synthesis and reactions of some 3,1-benzoxazinones. // Indian J. Chem. 1986. Vol. 25B. P. 207-211.

306. Y. Zhou, D.E. Murphy, Z. Sun, V.E. Gregor. Novel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substituted-4//-quinazolin.-3-yl)-substituted sulfonamides. // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45(43). P. 8049-8051.

307. K. Sreeramamurthy, E. Ashok, V. Mahendar, G. Santoshkumar, P. Das. Direct Synthesis of N-Aryl Derivatives of Quinazolin-4(3H)-ones Employing Arylboronic Acids in the presence of Co(OAc)2. // Synlett. 2010. № 5. P. 721-724.

308. N. Yu. Adonin, V. F. Starichenko. Regioselective or//2o-hydrodefluorination of pentafluoro-benzoic acid by low-valent nickel complexes. // J. Fluorine Chem. 2000. Vol. 101. P. 65-67.

309. Патент ЕР0368410 Новая Зеландия.Optically active benzoxazines and bezothiazines and a process for their stereospecific preparation. W. J. VanZoest, A. F. Marx, H. S. Koger, J. Booy. Gist Brocades NV. Appl. 1990, 56 pp. Prior. 07.11.1988.

310. S. A. Rocco, J. Е. Barbarini, R. Rittner. Synthesis of some 4-anilinoquinazoline derivatives. // Synthesis. 2004. Vol. 3. P. 429-435.

311. Л. Белами. Инфракрасные спектры- сложных молекул. • М.: Иностранная литература, 1963. 590 с.

312. Н. Yang, S. К. Kim, P. A. Reche. Antiviral chemotherapy facilitates control of poxvirus infections through inhibition of cellular signal transduction. // J. Clinical Investigation. 2005. Vol. 115. P. 379-387.

313. M. Adib, S. Ansari, S. Feizi, H.R. Bijanzadeh. An Efficient Three-Component Synthesis of 3-(l-Hydroxyalkyl)l,2,4.triazolo[4,3-c]quinazolines. // Synlett. 2010. № 6. P. 921-923.

314. M. K. Awad, M. A. Saleh. Synthesis and characterization o-f l,2,4-triazolo-4,3-a.quinazolines. II J. Mol. Struct. 2004. Vol. 678. P. 129.

315. A. A. Layeva, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, T.V. Trashakhova, V.N. Charushin. A new approach to fluorinated 4(3//)-quinazolinones. // Journal of Fluorine Chemistry. 2007. Vol. 128(6). P. 748-754.

316. Э. В. Носова, А. А. Лаева, Т. В. Трашахова, Г. Н. Ляпунова, П. А. Слепухин, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие хиназолины, аннелированные по пиримидиновому циклу. // Известия Академии наук, серия химическая. 2009. № 6. С. 1266-1271.

317. М. Thelakkat, Н. W. Schmidt. Low molecular weight and polymeric heterocycles as electron transport/hole-blocking materials in organic light-emitting diodes. // Polym. Adv. Technol. 1998. Vol. 9 (7). P. 429-442.

318. M. Г. Каплунов, И. К. Якущенко, С. С. Красникова, А. П. Пивоваров, И. О. Балашова. Электролюминесцентные материалы на основе новых металлокомплексов для органических светодиодов. // Химия высоких энергий. 2008. Т. 42 (4-прилож.), С. 64-67.

319. N. М. Shavaleev, R. Scopelliti, F. Gumy, J.- С. G. Bunzli. Near-Infrared Luminescence of Nine-Coordinate Neodymium Complexes with Benzimidgzole-Substituted 8-Hydroxyquinolines. // Inorg. Chem. 2008. Vol. 47. P. 9055-9068.

320. А. В. Метелица, А. С. Бурлов, С. О. Безуглый, И. Г. Бородкина, В. А. Брень, А. Д. Гарновский, В. И. Минкин. Люминесцентные комплексы с линагдами, содержащими C=N связь. // Коорд. Химия. 2006. Т. 32. С. 894.

321. Патент ЕР 1808433 Япония. Compound containing fused ring and organic electroluminescent element employing the same. I. Kiyoshi, I. Mitsunori, A. Takashi. Idemitsu Kosan Co. Appl. 2005, Prior. 04.11.2004, 31 pp; Chem. Abstrs., 2006,144, 450730.

322. Y. W. Shi, M. M. Shi, J. C. Huang, H. Z. Chen, M. Wang, M. D. Lin, Y. G. Ma, H. Xu,

323. B. Yang. Fluorinated Alq3 derivatives with tunable optical properties. //Chem. Commun. 2006.№18. P. 1941-1943.

324. Cambridge Structural Database. ■ Version 5.32, 2011 release. Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), UK. (http://www.ccdc.cam.ac.uk)

325. Б. M. Красовицкий, Б. M. Болотин, Органические люминофоры. М.: Химия, 1984.1. C. 58.

326. J. S. Yang, K. L. Liau, С. M. Wang, C. Y. Hwang. Substituent-Dependent Photoinduced Intramolecular Charge Transfer in vV-Aryl-Substituted trans-4-Aminostilbenes. II J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126(39). P. 12325-12335.

327. S. A. Haroutounian, J. A. Katzenellenboger. 4'-Hydroxystyryldiazines: Synthesis and fluorescence properties. // Tetrahedron. 1995. Vol. 51(6). P. 1585-1598.

328. V. P. Barberis, J. A. Mikroyannidis. Synthesis and optical properties of aluminum and zinc quinolates through styryl subsituent in 2-position. // Synthetic Metals. 2006. Vol. 156(11-13). P. 865-871.

329. H. A. Derbala. Chemoselectivity of 6-bromo-2-methyl-3,l-benzoxazin-4-one towards amines, Schiff bases, and azines. // Monatsfyefte fur Chemie. 1996.Vol. 127(1). P. 103110.

330. V. I. Kelarev, M. A. Silin, V. N. Koshelev, O. A. Borisova. Synthesis of 2-Substituted and 2,3-Disubstituted Quinazolin-4-ones Containing a Sterically Hindered Phenol Residue. // Chemistry of heterocyclic compounds. 2004. Vol. 40(5). P. 616-621.

331. Т. В. Трашахова, Э. В. Носова, M. С. Валова, П. А. Слепухин, Г. Н. Ляпунова, В. Н. Чарушин. Синтез и фотофизические свойства 2-стирил-хиназолин-4-онов. // Журнал органической химии. 2011. Т. 47(5). Р. 748-755.

332. Патент W09404506 Япония. Process for producing quinolinecarboxylic acid derivative. J. Segawa. Nippon Shinyaku Co Ltd. Publ. 03.03.1994, 16 pp. Prior. 25.08.1992.

333. E. Г. Пароникян, И. С. Сираканян, А. С. Норавян. Синтез и биологическая активность некоторых 1,3.бензотиазин-4-онов. // Хим. фарм. журнал. 1994. Т. 28(1). С. 20-22.

334. Патент W00218356 Япония. Heart muscular cell apoptosis inhibitors and remedies/preventives for heart deseases. H. Kimura, S. Tanida, T. Kaneko. Takeda Chemical Industries Ltd. Publ. 07.03.2002, 30 pp. Prior. 31.08.2000.

335. Патент ЕР 1500402 Япония. Cell death inhibitor. H. Kimura, Y. Sato, M. Takizawa, T. Horiguchi, K. Notoya. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Publ. 26.01.2005, 36 pp. Prior. 24.04.2003.

336. Патент US2009239851. Benzothiazinone Derivatives and their Use as Antibacterial Agents. V.A. Makarov, S.T. Cole, T. Stewart, U. Moellmann. Publ. 2009-09-24, 8 pp. Prior. 20060524.

337. Патент EP1568697 Япония. M. Kajino, Y. Nakayama, H. Kimura. 1,3-Benzothiazinone derivatives, process for producing the same and use thereof. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Publ. 31.08.2005, 51 pp. Prior. 04.12.2003.

338. Патент EP1424336 Япония. 1,3-Benzothiazinone derivatives and use thereof. M. Kajino, A. Kawada, Y. Nakayama, H. Kimura, T. Twaraishi. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Publ. 02.06.2004, 283 pp. Prior. 20.06.2002.

339. Патент ЕР 1897880 Япония. l,3^nzothiazinone derivatives and use thereof. M. Kajino, T. Imaeda. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Publ. 12.03.2008. 48 pp. Prior. 09.06.2005.

340. D. Koscik, P. Kristian, J. Gonda,. E. 'Dandarova New synthesis of 2-amino-4-oxopyrido3,2-e.-l,3-thiazines and l-alkyl(aryl)pyrido[3,2-e]-2-thiouracils. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. Vol. 48. P. 3320-3328.

341. X. Xiaoyong, Q. Xuhong, L. Zhong, H. Qingchun, C. Gang. Synthesis and insecticidal activity of new substituted vV-aryl-jV'-benzoylthiourea compounds. // Journal of Fluorine chemistry. 2003. Vol. 121 (1). P. 51-54.

342. H. Sladowska, T. Zawisza. Investigations on the synthesis and properties of 4-aminosubstituted 2,6,7-trimethyl-l,5-dioxo-l,2,5,6-tetrahydropyrido3,4-£/.pyridazines. II Farmaco. 1982. Vol. 37(4). P. 247-258.

343. Э. В. Носова, Г. H. Липунова, Н. Н. Мочульская, В. Н. Чарушин. Взаимодействие полифторбензоилхлоридов с бензтиоамидом и производными фенилтиомочевины. // Достижения в органическом синтезе, сборник статей. Екатеринбург: УрО РАН, 2003. С. 254-261.

344. А. V. Rogoza, G. G. Furin. Reaction of secondary amines with 2-(imidazol-2-yl)-perfluoro-5,5-dimethyl-4-ethylidene-2-thiazoline. // Russian Chemical Bulletin. 1997. Vol. 46(4). P. 798-801.

345. G. J. Durant. The reaction of benzoyl isothiocyanate with hydrazine derivatives. Part II. Reaction with some alkyl hydrazones. // J. Chem. Soc., C. 1967. P. 952-956.

346. G. J. Durant. The reaction of benzoyl isothiocyanate with hydrazine derivatives. Part I. Reaction with some alkyl hydrazines. II J. Chem. Soc., C. 1967. P. 92-94.

347. Э. В. Носова, Г. H. Липунова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XV. Реакции полифторбензоилизотиоцианатов 'с аминоазинами и аминоазолами. II Журнал органической химии. 2006. Т. 42(10). С. 1555-1562.

348. М. О. Лозинский, П. С. Пелькис. // Успехи химии. 1968. Т. 37. С. 840-860.

349. G. Shaw, R. N. Warrener. // J. Chem. Soc. 1958. P. 153-156.

350. Ю. П. Китаев, Б. И.Бузыкин. Гидразоны. М.: Наука. 1974. С. 278.

351. R. F. Smith, L. E. Walker. A Facile Conversion of Aldehydes to Nitriles. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27(12). P. 4372-4375.

352. L. I. Giannola, M. L. Bajardi, S. Palazzo. Synthesis of Polycyclic Fused Benzimidazole Derivatives. II J. Het. Chem. 1977. Vol. 14(3). P. 507-509.

353. Y. V. D. Nageswar, M. S. R. Murty, T. Ramalingam. II Indian J. Chem. 1988. Vol. 27B. P. 1142-1143.

354. К. V. B. Rao, E. S. Charles, S. Sharma.//Indian J. Chem. 1981. Vol. 20B. P. 575-578.

355. T. George, R. Tahilramani. Condensed 1,3-benzothiazines. Facile rearrangement of 3-alkyl-8-nitro-s-triazolo3,4-6.(l,3,4)benzothiadiazepine. // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36(15). P. 2190-2192.

356. W. R. Dolbier, C. B.urkholder, K. A., Abboud, D. Loehle. Synthesis of New Tetrafluorobenzo Heteroaromatic Compounds. // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59(25). P. 7688-7694.

357. D. B. Moran, С. B. Ziegler, T. S. Dunne, N. A. Kuck, Y. Lin. Synthesis of novel 5-fluoro analogs of norfloxacin and ciprofloxacin. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32(6). P. 1313-1318.

358. Э. В. Носова, Г. H. Ляпунова, А. А. Лаева, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. XVI. Реакции тетрафторбензоилизотиоцианата с гидразинами и их производными. // Журнал Органической химии. 2007. Т. 43(1). С. 67-74.

359. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, Г. А. Мокрушина, Е. Г. Оглоблина, Г. Г. Александров, В. Н. Чарушин. Фторсодержащие гетероциклы. IX. Производные имидазо2,1 [ 1,3.-бензотиазина. II Журнал Органич. химии. 2003. Т. 39(2). С. 270278.

360. Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Синтез и антибактериальная активность производных 1,3,4-тиа(окса)диазино6,5,4-/,у.хинолина. II Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35(11). С. 15-17.

361. Э. В. Носова, Г. Н. Ляпунова, М. А. Кравченко, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Синтез и туберкулостатическая активность фторсодержащих производных хинолона, хиназолинона, бензотиазинона. // Химико-фармацевтический журнал. 2008. Т. 42(4). С. 14-18.

362. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, Г. А. Мокрушина, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. № 1. С. 2023.

363. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, Л. П. Сидорова, В. Н. Чарушин. Синтез и противоопухолевая активность фторированных производных zjJ-аннелированных фторхинолонов. II Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45(4). С. 12-14.

364. Г. Н. Липунова, Э. В. Носова, А. А. Лаева, В. Н. Чарушин. Синтез ипротивовирусная активность фторсодержащих 4-ариламинохиназолинов. //'

365. Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45(12). С. 76-79.

366. G. M. Sheldrick. SHELXL-97. University of Göttingen, 1997.

367. R. С. Clark, J. S. Reid,Acta Cryst. 1995. Vol. A51. P. 887-897.

368. G. M. Sheldrick. Acta Cryst. 2008. Vol. A64. P. 112.

369. M. O. Rourke, S. A. Lang, E. Cohen. 3-Aryl-as-triazines as potential antiinflammatory agents. //J. Med. Chem. 1977. Vol. 20(5). P. 723-726.

370. А. Ф. Пожарский, В. А. Анисимова, E. Б. Цупак, Практические работы по химии гетероциклов. Издательство Ростовского Университета, 1988. С. 81.

371. И. Б. Дзвинчук, М. О. Лозинский, А. В. Выпирайленко. Рециклизация при бензоилировании фенилгидразона 2-фенацил-1Н-бензимидазола бензоилхлоридом. // Журнал органической химии. 1994. Т. 30, С. 909-916.

372. R. Krishnan, S. A. Lang, M. M. Siegal. Synthesis of Aminoquinolone Derivatives. Il J. Heterocycl. Chem. 1986. Vol. 23.?. 1801-1804.

373. H. H. Верещагина, И. Я. Постовский, H. П. Беднягина. Получение тионов азольного ряда. //Химия гетероциклических соединений. 1967. С. 162-165.

374. С. К. Котовская, H. М. Перова, 3. М. Баскакова, С. А. Романова, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин. Фторсодержащие гетероциклы. IV. Синтез производных бензимидазола. //Журнал органической химии. 2001. Т. 37(4). С. 598-603.