Химия фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004ь

УСАЧЁВ Борис Иванович

ХИМИЯ ФТОРСОДЕРЖА1ЦИХ ПИРОНОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ (ГЕТЕРО)АНАЛОГОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

2 8 ОКТ 2010

Екатеринбург 2010

004611995

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный университет им. А. М. Горького»

Научный консультант - доктор химических наук, профессор

Сосновских Вячеслав Яковлевич

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Филякова Вера Ивановна (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН)

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич (Пермский государственный университет)

доктор химических наук, профессор Уломский Евгений Нарциссович (Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина)

Ведущая организация - Московский государственный университет

им. М. В. Ломоносова, г. Москва

Защита состоится «1» ноября 2010 года в 15 : 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском федеральном университете имени первого Президента России Б.Н. Ельцина по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория Х-420. Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: -620002, Екатеринбург К-2, Уральский федеральный университет, учёному секретарю совета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 37541-35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского федерального университета.

Автореферат разослан «м> сентября 2010 года. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с. Поспелова Татьяна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Синтезу и свойствам трифторметшшрованных органических соединений уделяется особое внимание: разрабатываются специальные методы трифторметилирования, создаются новые подходы к построению гетероциклических систем, содержащих в определенном положении группу СР3> синтезируются новые трифторметилированные лекарственные средства. Интенсивное развитие химии трифторметшшрованных соединений обязано целому ряду уникальных свойств, которыми обладает трифторметильная группа. Кроме различных фармакофорных свойств, широко используемых в синтезе современных лекарственных препаратов, группа СР^ обладает свойством необычно сильно увеличивать реакционную способность электрофильных субстратов и влиять на регионаправленность реакций с участием нуклеофилов. Введение трифторметильной группы в молекулу часто позволяет легко протекать реакциям, которые не идут даже в самых жестких условиях в случае отсутствия этого заместителя.

В настоящей диссертационной работе представлены результаты исследований по синтезу и химическим свойствам трифторметилированных пиронов, их конденсированных аналогов и гетероаналогов. Пирановое кольцо широко представлено в различных живых объектах, входя в состав молекул метаболитов и, тем самым, играя важную роль в процессах обмена веществ в растениях, животных, бактериях и других организмах. В литературе представлено достаточно много сведений о методах синтеза и химических свойствах различных производных пирана, таких как 2-пвроны (а-пироны, 2Н-пиран-2-оны), 4-пироны (у-пироны, 4#-пиран-4-оны), их бензокондецсированные производные, кумарины и хромоны. Среди прочих представителей этой группы веществ, трифторметилированные производные пирана выделяются как одни из наименее изученных, но наиболее реакционноспособных субстратов. Именно этот факт способствовал развитию наших интересов в области химии." трифторметилированных 2-пиранов, 4-пиронов, их аналогов и синтетических эквивалентов.

Наименее изученными среди реакционных производных 2-(трифторметил)пирана являются неаннеяированные СР3-содержащие а- и у-пироны. Эти два класса соединений существенно отличаются друг от друга как методами синтеза, так и химическими свойствами. Трифторметилированные а-пироны являются циклическими акцепторными диенами, поэтому почти все имеющиеся в литеретуре сведения о свойствах СРз-а-пиронов касаются их участия в реациях Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями. Что же касается электрофильных свойств СР3-а-пиронов, то известные данные ограничиваются реакциями с аммиаком, гидроксид-ионом и первичными аминами. В отличие от трифторметилированных а-пиронов, СИз-у-пироны являются реакционными енонами и могут успешно использоваться а^ реакциях с нуклеофилами, однако, ограниченность методов синтеза этих

соединений привело к тому, что до сих пор были известны лишь превращения с использованием самых простых нуклеофилов, таких как амМиак и метиламин.

Несколько больше известно (в основном благодаря нашим, более ранним работам) о химических свойствах бензоконденсированных СР3-у-пиронов (хромонов), которые способны вступать в разнообразные превращения с moho-, ди- и полинуклеофилами, приводя к новым гетероциклическим структурам.

В настоящей работе представлены новые методы синтеза и ранее неизвестные химические свойства реакционных производных 2-трифторметилпирана и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Полиэлектрофильным трифторметилированным субстратам, способным давать в реакциях с нуклеофилами, диенами и диенофилами новые CF3-содержащие гетроциклы, уделяется большое внимание, что, объясняется той огромной ролью, которую играют фторсодержащие соединения в химии лекарственных препаратов и при создании новых материалов. Среди различных трифторметилированных субстратов, в одну группу можно выделить производные, в которых заместитель CF3 находится при двойной ОС связи. Такие соединения, как правило, способны легко взаимодействовать с различными нуклеофилами по пути реакций нуклеофильного присоединения и присоединения-отщепления, сопровождающихся дальнейшей циклизацией в гетероциклические структуры. Однако, не все подобного рода трифторметилированные соединения одинаково полезны для использования в синтезе. Многие среди них вступают в реакции с нуклеофилами, давая устойчивые аддукты, не способные к дальнейшей рециюшзации; низкая доступность, сложные методики синтеза и выделения, низкие выходы и другие факторы, также исключают целый ряд трифторметилированных субстратов из списка наиболее ценных синтонов. Поэтому, синтез и исследование химических свойств новых, доступных и реакционных соединений с активированной CF3 группой двойной С=С связью, является актуальной задачей. К таким субстратам относятся такие реакционные производные пирана, как трифторметилированные пироны и их (гетеро)аналоги. Литературные сведения свидетельствуют о том, что химия неаннелированных трифторметилированных производных пирана практически не изучена, и ограничивается буквально несколькими известными-реакциями. Это связано, в первую очередь, с крайней ограниченностью методов синтеза этих соединений.

Проведенные исследования поддержаны грантами РФФИ (проекты 06-03-32388-а, 03-03-06300-мас, 06-03-04004-нни0_а), Федеральным агентством по образованию (Государственный контракт № П1370), CRDF и Минобрнауки (проект Yl-005-04), DFG (проект 436 RUS 17/105/00).

Работа выполнена на кафедре органической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный университет им. А. М. Горького».

Цель работы. Разработка методов синтеза и исследование химических свойств трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов. Создание на основе трифторметилированных пиронов и их производных новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений.

Задачи исследования:

-разработка новых доступных методов синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов; -исследование химических свойств трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов;

-изучение влияния трифторметильной группы на регионаправленность превращений;

-изучение влияния природы гетероатома, вводимого в пирановое кольцо или в аннелирующий цикл, на реакционную способность и на направление реакции; -создание обобщенных представлений о методах синтеза, химических свойствах и синтетических возможностях трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и геггероаналогов.

Объекты исследования. Объектами исследования диссертации являются трифторметшшрованные и другие полифторалкилированные пироны и их (гетеро)аналоги: трифторметшшрованные 2Я-пирап-2-оны, 4Я-пиран-4-оны, их синтетические эквиваленты и конденсированные производные. Исследования направлены на разработку новых методов синтеза перечисленных выше объектов, изучение их химических свойств и возможности использования в регионалравленных синтезах гетероциклических соединений.

Методы исследования включают теоретичекие и экспериментальные изыскания, основанные на литературных данных и собственном опыте, полученном при выполнении исследований в данной области, в т.ч. представления о реакционной спосо'сбности различных атомов и структурных фрагментов в производных пирана, подбор условий для протекания реакций с наивысшей региоселективностью. Исследование строения полученных соединений выполнено с использованием современных методов анализа и приборов. Выполнен сравнительный анализ химических свойств трифторметилированных производных пирана с нефторированными производными этой группы соединений и производными, содержащими другие Я-группы, отличные от СРз-Научная новизна.

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов на основе СРз-Р-дикетонов, РС1$ и малонового эфира. С помощью найденного метода можно получать как 3-незамещенные 4-арил-6-(трифторметил)-2#-пиран-2-оны, так и их 3-карбэтоксшшрованные производные.

2. Найдено, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н"-пиран-3-карбоксилаты могут принимать участие в реакциях Дильса-Альдера как в качестве диенов, так и в качестве диенофилов. Обнаружена необычная реакция Дильса-Альдера синтезированных 6-СРз-2-пиронов с таким диенофилом, как норборнадиен, результатом которой явилось образование циклоаддуктов, которые также можно получить при взаимодействии 6-СРз-2-пиронов с циклопентадиеном.

3. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с этилтрифтормацетатом. Данный метод позволил впервые получить 6-

(трифторметил)комановую кислоту, 6-(дифторметил)комановую кислоту, их производные, 2-(трифторметил)-4Я-пиран-4-он, 2-(дифторметил)-4#-пиран-4-он а также ранее неизвестный 6-(трифторметил)-4//-пиран-4-он.

4. Найдено, что 2-СР3-4//-пиран-4-оны региоселективно реагируют с аминами, гидразинами, о-фенилендиамином, тиосемикарбазидом, аминогуанидином, приводя к образованию новых трифторметилированных гетеродиклов. Обнаружено, что реакция 2-СР3-4//-пиран-4-онов с фенилгидразином настолько чувствительна к природе растворителя, что позволяет легко подбирать условия для синтеза только одного из возможных региоизомерных продуктов.

5. Впервые получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, являющиеся открытоцепными синтетическими эквивалентами соответствующих этил (фторметил)команоатов. Показано, что региоселективность взаимодействия синтезированных триоксоэфиров с некоторыми нуклеофилами отлична от таковой для производных 6-(трифторметил)комановой кислоты.

6. Впервые синтезированы 2-полифторалкилхромен-4-тионы и показано, что в отдичие от 2-полифторалкилхромонов, они взаимодействуют с нуклеофилами по атому С-4 пиранового кольца.

7. Разработан новый метод синтеза азотистых аналогов 2-Яр-хромонов - 2-Кр-А''-фенил-4-хинолонов и показано, что эти соединения региоселективно подвергаются трифторметилированию по пути сопряженного присоединения трифторметильной группы.

8. Впервые получены Лг-фенил-2-полифторалкил-4(1Я)-хинолинтионы и их метиодиды. Показано, что метиодид Лг-фенил-2-трифторметил-4(1Я)-хинолинтиона является высокореакционньш соединением, позволяющим, в зависимости от природы нуклеофила получать продукты 1,2- или 1,4. нуклеофилького присоединения. Этот факт позволяет рассматривать Ы-

фенил-2-полифторалкил-4(1й)-хинолинтионы и их метиодиды в качестве новых реакционных синтонов, позволяющих получать различные фторсодержащие производные хинолина, представляющие большой интерес в медицинской химии.

9. Получены метилиденовые производные 2-полифторалкилхромонов и на их примере впервые обнаружено региоселективное 1,6-трифторметилирование под действием реагента Рупперта.

10. Исследованы реакции 2-полифторалкилхромонов с метилкетиминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные 4-полифторалкилпиридины и пиримидины. Показано, что реакция 2-полифторалкилхромонов (изопропилиден)изопропиламином дает производные бифенила.

11.Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С-2 хромоновой системы, а во вторм - по атому С-4.

Практическая ценность работы.

В связи с тем, что химия трифторметилированных пиронов является одним из наименее изученных направлений в области синтетической органической химии, основной практической ценностью работы является создание новых методов синтеза и обобщенных представлений о химических свойствах этих соединений. В результате использования комплексного подхода, основанного на сравнении химических свойств различных функционализированных трифторметилированных производных пирана с их аннелированными производными, нефторированными аналогами, гетероаналогами, а. также производными, содержащими другие полифторалкильяые группы, удалось разработать новые подходы к синтезу ранее недоступных гетероциклических систем, выявить новые синтетические возможности СГ3-пиронов и их (гетеро)аналогов. Отдельно стоить отметить, что благодаря выполненным исследованиям, стали доступны многие новые трифторметилированные пироны и их производные.

Основные положения, выносимые на защиту: -методы синтеза трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов; -исследование химических свойств этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметал)-2#-пиран-2-онов (использование в качестве акцепторных диенов, диенофилов и электрофилов); -исследование химических свойств неаннелированных производных 2-(трифторметил)-4Я-пиран-4-она;

-сравнение химических свойств неаннелированных производных 2-(трифторметил)-4#-пиран-4-она с их нефторированными аналогами; -химические свойства синтетических эквивалентов этил 6-фторметилкоманоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

-методы синтеза конденсированных 4-пиронов и их (гетеро)аналогов: 2-полифторалкилхромен-4(4//)-тионов, 2-(трифторметил)-4//-тиохромен-4-онов, Л^-фенил-2-полифторалкил-4(1//)-хинолонов, Л-фенид-2-(три(ди)фторметил)-4(1Л)-хинолинтионов, метилиденовых производных 2-трифторметилхромона. -химические свойства конденсированных 4-пиронов и их (гетеро)аналогов.--влияние трифторметильной группы на реакционную способность пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Личный вклад автора.

Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором и под его руководством, при его непосредственном участии. Автору принадлежит постановка темы и задач работы.

Апробация работы.

Основные результаты были представлены на 21-м Международном симпозиуме по органической химии серы (Мадрид, 2004 г.), 17-м Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, 2005 г.), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, 2006), Всероссийской конференции "Химия фтора" - к 100-летию академика И.Л.Кнунянца (Москва, 2006 г.), 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), Международном симпозиуме по элементоорганической химии (Москва, 2009

г.), Конференции «Органомсталлическая химия» (Антигуа и Барбуда, 2009 г.), 21-м Международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.) и других российских и международных конференциях.

Публикации-, по теме диссертации опубликовано 54 работы, из которых 35 статей в рецензируемых журналах и 19 публикаций в сборниках тезисов.

Объем и структура диссертации.

Диссертация выполнена на 344 страницах, состоит из введения, трех глав: Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Эксприментальная часть (Глава 3), выводов, заключения. Диссертация содержит 144 схемы, 9 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 264 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во Введении представлено обоснование актуальности выбранной темы исследования, сформулирована цель работы, приводятся основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1 (литературный обзор) содержит разделы по методам синтеза и химическим свойствам трифторметилированных пиронов и их производнных. Описанные в литературе методы синтеза трифторметилированных 2-пиронов, как правило, не препаративны и в большинстве случаев позволяют получать узкий круг этих реакционных соединений, в то время как синтез трифторметилированных 4-пиронов сопровождается хорошими выходами, но сами методы их синтеза крайне ограничены. Химические свойства СИз-пиронов практически не изучены. Литературный обзор структурирован таким образом, что каждый раздел, посвященный какой-либо группе производных трифторметилпирана, содержит подраздел(ы), посвященный синтезу этих производных, за которым идет подраздел(ы), описывающий их свойства. Такая структура позволяет получить более ясные и целостные представления о химии трифторметилированных производных пирана в зависимости от структурных особенностей (наличие заместителей определенной природы или аннелирующего кольца, замена пиранового или карбонильного атома кислорода пиронового кольца на гетероатом и т.п.) и правильно оценить значение и роль этих производных в органическом синтезе.

Обоснованы цель и задачи исследования.

Глава 2 (обсуждение результатов) содержит результаты собственных исследований по методам синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов, и результаты собственных исследований химических свойств синтезированных соединений. Эта глава также включает оценку и сопоставление полученных результатов с литературными данными. Глава 2 позволяет объединить разрозненные литературные сведения о химии трифторметилированных пиронов и их производных с результатами собственных исследований по широкому спектру этих соединений, что создает общее представление о возможностях получения и использования в синтезе исследуемых трифторметилированных субстратов, позволяет оценить влияние трифторметильной группы на реакционную способность пиранового кольца. Для достижения полученных результатов был проведен ряд экспериментов с использованием нефторированных производных

пирана, а также производных, содержащих другие -группы. Основным результатом диссертационной работы, является создание обобщенного представления о методах синтеза, химических свойствах и реакционной способности трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов. В настоящей работе исследован целый рад региоселекгивных превращений, подобраны условия синтеза региоизомерных продуктов, изучено влияние природы растворителя на направление реакций.

2.1. Новые подходы к синтезу трифторметшшрованных пиропов и их конденсированных (гетеро)аналогов

2.1.1. Синтез этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2#-пиран-3-карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметил)-2ЕГ-пиран-2-онов

1

|1).2)

1) РС1а, 25-50 °С О 0№

ЧЕКГ^ЧзЕ

-Я-0°С

18-45%

- ¿Г*

Н*

о РзСу^уАг

А. 2)

А

Аг ВОзС С02В

^ А - 1. В

Н^С^С'

•СОзВ

6-(Трифторметил)-2#-пиран-2-оны - малоизученный класс гетероциклических соединений, которые, тем не менее, уже успешно использовались в качестве сопряженных диенов в реакции Дильса-Альдера для синтеза СТз-анилинов и каркасных антивирусных агентов.

Нами разработан удобный метод синтеза новых представителей трифторметилированных 2-пиронов - 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2#-пиран-3-карбоксилатов 2 из легкодоступных СР3-дикетонов 1 (схема 1). Мы нашли, что последовательная обработка 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов 1 РС15 и диэтилмалонатом натрия приводит к образованию этил 4-арил-б-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилатов 2 с умеренными выходами. Первая реакция (взаимодействие с РС15) - медленный процесс, для завершения которого необходимо 0.5 - 48 ч, тогда как вторая реакция протекает быстро и требует охлаждения реакционной массы. Нами было выполнено детальное исследование условий, необходимых для образования 2 с максимальными выходами. В таблице 1 приведены данные по синтезу этил 4-арил-б-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилатов. Обнаружено, что время реакции дикетонов с РСЬ сильно зависит от природы ароматического заместителя в 1. В табл. 1 легко обнаруживается закономерность, указывающая на то, что элекгроноакцепторные заместители (Р, С1, N02) в пара-положении бензольного кольца замедляют реакцию, тогда

С-ЧАо А 2

Схема 1.

как электронодонорные ароматические группы (и-толил, 2-нафтил, 2-тиенил) сильно ускоряют ее (Ь-<1 по сравнению е-^).

Таблица 1. Результаты синтеза пиронов 2. _

Условия (первая стадия-)

2 Ат Температура (°С) Время (ч) Выход (%) Т.пл.(°С)

а о- 25-30 30 24 90

Ь кз- 30-35 36 39 121-123

с о-О- 30-35 24 29 78

(1 45-50 48 18 134-136

е 25-30 7 39 60

{ есг 25-30 6 45 108-110

ё 25-30 0.5 22 112-113

Температура реакционной массы должна быть как можно ниже (25-35 °С), т.к. продолжительное нагревание при более высоких температурах приводит к образованию более сложной смеси интермедиатов и, тем самым, уменьшению выходов 2. Тем не менее, для того, чтобы сократить время взаимодействия насколько это возможно, в случае наименее реакционного дикетона 1(1 реакцию проводили нрк 45-50 °С, в результате чего удалось выделить пирон 2(1 с выходом 18%. Вторая стадия синтеза включает обработку реакционной массы натрмалоновым эфиром при —50 - О °С в течение 1 ч. После ряда проведенных экспериментов мы обнаружили, что оптимальным является использование 4.5 экв натрмалонового эфира по отношению к исходному дикетону 1. Уменьшение или увеличение количества используемого в реакции натрмалонового эфира приводит к снижению выходов 2. Структура синтезированных 6-СР3-2#-пиран-2-онов 2а-ст строго доказана методами элементного анализа, ЯМР, ЭУ-МС, МСВР, ИК-спектр оскопии.

Разработанный нами метод позволяет получать не только СР3-2-пироны, но и 2-пироны, содержащие другие ^-заместители, что было показано на

примере синтеза пирона 2Ь, который был выделен с выходом 64%. Показано, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты легко претерпевают декарбэтоксилирование при кипячении в смеси Н^О-Ас0Н-Н2504 в течение 4 ч, давая 4-арил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-о1ш За-^ с выходами 64-90%.

2.1.2. Синтез 4-оксо-6-(трифторметил)-4Я:-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных

Методы синтеза трифтормети-лированных 4-пиронов, как и 2-пиронов, крайне ограничены, поэтому разработка новых методов синтеза СРз-у-пиронов является актуальным направлением.

Мы нашли, что трифтораце-тшгарование и дифторацети-лирование натриевого производного этап 2,4-диоксопентаноата 4, полученного из ацетона и диэтил-оксалата, под действием СРзССЬЕ! (НСРзССда) в присутствии Кта(Ж протекает по метальной группе и после кислотного гидролиза с выходами 47-52% приводит к этиловым эфирам 4-оксо-6-три(ди)фторметш1-4№пиран-2-карбоновой кислоты 6а,Ь. При нагревании в 20%-ной НС1 эти эфиры гладко гидроли-зуются до 4-оксо-6-три(ди)фтор-метил-4#-пиран-2-карбоновых кис- Схеш 2.

лот 7а,Ь. Взаимодействие с аммиаком в мягких условиях происходит только по сложноэфирной группе, без затрагивания пиронового кольца. Так, обработка эфиров 6а,Ь 30%-м водным МН3 при 0 "С позволила получить амиды 8а,Ь. Характерной особенностью спектров ЯМР *Н соединений 6а-8а являются два дублета протонов Н-3 и Н-5 с V = 2.2-2.3 Гц. Синтезированные 4-пироны 6-8 представляют большой интерес, т.к., с одной стороны, они являются первыми трифторметилированными (дифтор-метилированными) производными 4-оксо-4Я-пиран-2-карбоновой кислоты (комановой кислоты), фрагмент которой входит в состав молекул многих биологически активных соединений, таких как хелидоновая, меконовая, коменовая кислоты и др., а, с другой стороны, они представляют собой новые высокоэлектрофильные производные 2-три(ди)фторметилпирана, активированные элекгроноакцепторными три(ди)фторметильной и карбэтокси

группами (схема 2). При использовании в конденсации C^FsCC^Et и C3F7C02Et выделить этиловые эфиры соответствующих 11р-комановых кислот не удалось, что связано, по-видимому, с пространственными затруднениями, возникающими при замене СР3-группы на RF-rpyixny с более длинной цепью.

При взаимодействии 6-(трифторметил)комановой кислоты 7а с водным раствором NaHS при 50 °С в течение 20 мин нами впервые синтезирована 6-(трифторметил)тиокомановая (4-оксо-6-трифторметил-4Я-тиопиран-2-карбо-новая) кислота 9 с выходом 42%. Эта реакция является первым, но пока единственным примером прямой трансформации у-пиронового кольца в у-тиопироновое, т.к. расширить ее на ближайший аналог кислоты 7а - 6-(дифторметил)комановую кислоту 7Ь - не удалось.

Кислота 7Ь, при реакции с NaHS в аналогичных условиях не дает 6-(дифторметил)тиокомановую кислоту. В этом случае из реакционной массы удалось выделить лишь незначительное количество исходной кислоты 7Ь. При перегонке кислоты 9 или при нагревании ее в 70%-ной H2S04 с высоким выходом образуется ранее неописанный 2-(трифторметил)-4Я-тиопиран-4-он 10с (выходы 82% и 71% соответственно). Склонность кислоты 9 к декарбоксилированию создает определенные трудности в синтезе ее некоторых производных. Так, при попытке получить этиловый эфир б-(трифторметил)тиокомановой кислоты 11а этерификацией 9 при нагревании в этаноле в присутствии H2SO4, ожидаемый сложный эфир 11а был выделен с примесью тиолирона Юс (около 25%). В чистом виде этот эфир удалось получить с выходом 15% при выдерживании кислоты 9 в абсолютном этаноле, насыщенном НС1, при комнатной температуре в течение 2 дней. Метиловый эфир 6-(трифторметил)тиокомановой кислоты lib был синтезирован с выходом 23% метилированием калиевой соли кислоты 12 Mel в водном ацетоне. Мы также нашли, что б-Ир-комановые кислоты 2а,b гладко декарбоксилируются при нагревании до 250-260 °С, давая соответствующие 4Я-пиран-4-оны 10а,b с выходами 80% и 77% соответственно. Образующиеся пироны легко отгоняются из реакционной массы и не требуют дополнительной очистки.

Таким образом, на основе фторнстилированных комановых кислот впервые синтезирована 6-(трифторметил)тиокомановая кислота и ее эфиры, а также разработан новый метод получения (три(ди)фторметил)-4Я-пиран-4-онов 10а, b и 2-(трифторметил)-4Я-тиопиран-4-она Юс.

2.1.3. Синтез синтетических эквивалентов этил 6-(фторметил)команоатов: этил 2,б-дихлор-6-(трифторметил)-6Я-пиран-2-карбоксилата, этил 6-гвдрокси-6-(трифторметил)-4-хлор-6Я-пиран-2-карбоксилата, этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

Два новых высокореакционных производных 2-(трифторметил)пирана 13 и 14 были получены нами из этилового эфира 6-(трифторметил)комановой

С|.

сг "сс^а

I"

:0зЕ1

:02Е1

й А*,

ОЫз О ОЫа

НСОгН

кислоты 6а и РС1з. Найдено, что этил 6-(трифторметил)команоат 6а при нагревании с зквимолярным количеством РСЬ даегг этил 2,6-дихлор-6-(трифтор метил)-6Я-пиран-2-карбоксилат 13 (выход 90%).

Благодаря наличию исключительно подвижного атома хлора, вследствие, по-видимому, образования пирилиевой соли 13', соединение 13 легко взаимодействует с влагой воздуха, давая этил б-гидрокси-6-(трифторметил)-4-хлор-6Я-пиран-2-карбоксилат 14 с выходом 88% (схема 3). Синтез соединений 13 и 14 представляет интерес по нескольким причинам. Исходное соединение 6а представляет собой производное 4Я-пирана, тогда как продукты его взаимодействия 13 и 14 являются производными 2Я-пирана. Кроме того, 13 и 14 можно отнести к новым трифторметалированным циклическим диенам. На рис. 1 приведена молекулярная структура соединения 14 (данные РСА).

Обработка солей 5 НС02Н в ТГФ при 0 °С привела к образованию триоксоэфиров 15а,Ь с выходами 25% и 47% соответственно. По данным ЯМР 'Н спектров соединения 15 находятся в кольчато-цепном таутомерном равновесии с их циклическими формами 16. Соединения 15 являются синтетическими эквивалентами команоатов 6, т.к. содержат то же число электрофильных центров и, по сути, являются их гидратированными производными. Триоксоэфиры 15 представляют собой ценные высокореакци- Рис. 1,

онные субстраты, способные давать в реак- структура 14

циях с нуклеофилами различные гетероциклические системы, чем существенно расширяют синтетические возможности своих дегидратированных произ-водных 6. Природа растворителя сильно влияет на соотношение таутомерных форм 15 и 16 в кольчато-цепной таутомерии.

с И^С^ Ь: я'-сРгН

Схема 3.

"тг

Молекулярная

2.1.4. Синтез бензоконденсированных производных 2-полифторалкилпирана и их (гетеро)аналогов

2.1.4.1. Синтез 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов, 2-(трифторметил)-4Я-тиохромен-4-онов, №фенид-2-полифторалкил-4(Ш)-хинолонов и Лг-фенил-2-полифторалкилхинолин-4(1Я)-тионов

й" Ср, СГ3 СР, СТ, Я Н 6-Мс 7-МеО Н X Н Н Н С!

)Н РЯСН^и 21 на

•СНгК [СР,СОЬО

8Н

№),Н (СРЛН Н

Л

Ме 1УС0;Й

24а

» (¡'«СТгН С

На основе хромонов 17 нами впервые был предложен удобный и простой способ синтеза таких тиони-рованных производных, как 2-полифторалкил-4-тионхро-моны (2-полифторалкил-4#-хромен-4-тионы) 18. При кипячении 2-11г-хромонов 17а^ с Р285 в толуоле в течение 4 ч с выходами 4993% образуются 2-^-тион-хромоны 18а^, которые представляют собой окрашенные от зеленого до фиолетового цвета кристаллы (схема 4).

Сведения о химических .«.еР>

свойствах тионхромонов, имеющих при атоме С-2 три- Схема 4.

фторметильную группу, в литературе отсутствуют. Мы разработали простой и удобный метод синтеза "2-СРз-тиохромона 21а и 3-пропил-2-СР3-тиохромона 21Ь, который заключается в обработке 2-меркашоацетофенона и 1-(2-меркаптофенил)пентан-1-она, синтезированных из тиосалициловой кислоты 19 и метиллития (бутиллития), трифторуксусньш ангидридом в присутствии триэтиламина в растворе в ТГФ (схема 4). Полученный таким образом тиохромЬн 21а при кипячении с Р2Б5 в толуоле в течение 1 ч с выходом 66% дает неописанный ранее 2-СР3-дитиохромон 22.

Растущее значение фторхинолоновых антибиотиков вызвало повышенный интерес к синтезу 2-полифторалкил-4-хшюлонов. 2-Поли-фторалкил-4-хинолоны, являясь ближайшими аналогами 2-полифтор-алкилхромонов, тем не менее, существенно отличаются от последних по реакционной способности. Нами найдено, что ЛЦгенил-2-полифторалкил-4-хинолоны могут быть легко и с высокими выходами получены из 2-анили-ноацетофенона 23 и ¡^ССЬЕ^ Синтез основан на конденсации 23 с этил полифторалканоатами в кипящем ТГФ в присутствии в качестве основания 1ЛН, при мольном соотношении 23 - КГС02Е1 (1 : 1.2). Реакция гладко протекает за 1 ч, давая ранее неописанные //-фенил-2-Яг-4-хинолоны 24а-с с выходами 90-93% (схема 4). Молекулы 4-хинолонов обычно не обладают сколько-нибудь существенной электрофильностью. Значительно более ценными реагентами являются хинолин-4(1Я)-тионы, которые благодаря наличию тионного атома серы, способного к легкому замещению, легко вступают в реакции с различными нуклеофилами. По этой причине нами был

разработан удобный метод синтеза Л^фенил-2-полифторалкилкилхинолин-4(1Я)-тионов 25, основанный на обработке хинолонов 24 Р285. При кипячении хинолонов 24а,Ь в толуоле с избытком Р285 в течение 3 ч, образуются #-фенил-2-(три(да)фторметил)хинолин-4(1Н)-тионы 25а,Ь с выходами 80% и 83% соответственно.

2.1.4.2. Синтез 6-(три(ди)фтормегил)- и 5-три(ди)фторацетил-3-метил-1-феннлпирано[2тЗ-с]пиразол-4(1//)-оиов

■О

N Р11

а RF^CF1 Ь Яр«СРгН

Ме

.»С I

РН

27а, Ь

2Г»,Ь

Сведения о получении и химических свойствах ^-содержащих пиранопиразолов в литературе отсутствуют. В то же время методы синтеза и биологическая активность их нефторированных аналогов, а также таутомерное строение исходных 4-ацил-5-гидроксипиразолов и 4-ацилацетил-5-гидрокси-1-фенилпиразолов, изучены достаточно подробно. Мы нашли, что конденсация 4-ацетил-5-гидрокси-3-метил-1-фенилпиразола с этиловыми эфирами да-и трифторуксусных кислот в присутствии ЫН в ТГФ приводит к получению дикетонов 27а,Ь с выходами 93% и 87% соответственно, которые в растворе в СБСЬ существуют почти исключительно в кетоенольной форме (схема 5).

При обработке соединений 27а,Ь конц. НгБС^ при ~20 °С происходит замыкание пиронового цикла и с выходами 67-74% образуются 6-(три(ди)фторметил)-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-оны (28а,Ь). Реакция дикетонов "27а,Ь с избытком диэтоксиметилацетата при 140— 150 °С в течение 15 мин приводит к получению' 5-три(ди)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов (29а, Схема 5.

Ь), из которых трифторметилированный пиранопиразол 29а образуется исключительно в виде ковалентного гидрата, что характерно для 3-трифторацетилхромонов, в то время как пиранопиразол 29Ь, судя по данным спектров ЯМР 'Н и 19Р, содержит только 7-9% гидратной формы (схема 5).

АсОСЩОЕЧз1

№

К' \\

I

о- Ъ 29а

|Н ОРз

Ме,

* и у

РН

29Ь

сЯгН

2.1.4.3. Синтез трифторметилхромона

метилиденовых

производных

Мы нашли, что 2-трифторметилхромон 17а взаимодействует с дизтилмалонатом, этилцианоацетатом и кислотой Мельдрума в присутствии ЛСи и пиридина с образованием метилиденовых производных 4Я-хромена ЗОа-с (выходы. 51-96%) (схема 6). Соединения ЗОа-с являются новыми высокосопряженными представителями реакционных производных 2-(трифторметил)пирана, которые могут представлять интерес в синтезе биологически активных соединений.

Схема 6.

2.2. Химические свойства трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов

2.2.1. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбок-силаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оны в реакциях Дильса-Альдера. "

Нами найдено, что этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилат 2а легко вступает в реакцию Дильса-Альдера с 2,3-дигидрофураном при нагревании реакционной массы при 60 °С в течение 3 ч, давая бициклический лактон 31 с выходом 61% (схема 7). В отличие от нефторированных аналогов, пирон 2а не требует активации с помощью каких-либо катализаторов или высокополярных растворителей, что подчеркивает влияние СР3 группы, находящейся в 6-м положении а-пиронового кольца на увеличение его реакционной способности по отношению к донорным диенофилам.

Реакция протекает высоко регио- и стереоселективно. Образование именно эндо-изомера было доказано нами с помощью данных ЯМР 'Н спектров, в которых для сигналов вицинальных протонов На-Нь наблюдалась КССВ, равная -7.8 Гц, что соответствует эн<3о-конфигурации. Эндо-конфигурация также бьша однозначно подтверждена методом РСА (рис. 2). Нами впервые было исследовано взаимодействие трифторметилированных 2-пиронов с такими диенофилами, как норборнадиен и 2,3-диметилбутадиен. При изучении реакции пиронов 2 и 3 с 2,5-норборнадиеном нами были получены соответствующие продукты взаимодействия, для которых мы изначально предполагали структуру 32. Однако, изучение спектров ЯМР ]Н, показало отсутствие сигналов двух протонов метиленовой группы и двух

метановых протонов норборненового фрагмента, которые присутствуют в структуре 32. Строение продуктов 33 удалось установить после того, как была проведена реакция Дильса-Альдера 2а с циклопентадиеиом, которая легко протекала в запаянной ампуле при 40-50 °С, в результате чего был также выделен продукт 33а (схема 7).

д О ^^

РЗСААЭ

О Аг

ОВ иА А^

180° й-СОгВ (2с)

90 °С (2а,Эс)

2аАг=№, Я = СОгЕ| 2с Аг = /т-С1СеНч. И = СО2В Зс Аг = п-СЮ^Н,. И Е Н

•С2Н2

ЗЗаАг = Р(1 Н^СРгН ЬАгея-СКбН^ Я = Н

Схема 7.

ш

(2а, Зс)

а Н20-Ас0Н-Н2504

Рис. 2. Молекулярные структуры 31 (слева) и 33а (справа).

Окончательно структура 33 была подтверждена на основании РСА монокристалла 33а (рис. 2). Мы считаем, что реакция 2 и 3 с норборнадиеном протекает через стадию образования эндо-аддукгов 32, которые затем, вследствие пространственных затруднений, возникающих между С-атомом при двойной связи норборненового фрагмента и СР3-группой, претерпевают реакцию экструзии ацетилена, что приводит к выделению в качестве конечных продуктов соединений 33. Можно было бы предположить, что в

условиях реакции (90 °С) молекула 2,5-норборнадиена претерпевает обратимую диссоциацию, находясь в равновесии с молекулами ацетилена и циклопентадиена, который и взаимодействует в качестве циклического диенофила с циклическими диенами 2 и 3.

4«№м 5 \

з* ¡«яянйша 1яшяв№ршюш иш

гчщрш»

11 1л

1

Рис. 3. Спектр ЯМР Н соединения 33а в индивидуальном состоянии (слева) и в смеси с интермедиатом 32а (справа).

Тем не менее, такое предположение можно отвергнуть на основании литературных данных, которые свидетельствуют о том, что норборнадиен способен распадаться с образованием смеси циклопентадиена, ацетилена, циклогептатриена и толуола" лишь при температурах выше 500 °С. Предположение о том, что 33 являются продуктами превращения интермедиатов 32 было подтверждено при проведении реакции 2а в более мягких условиях. Так, при нагревании смеси реагентов без растворителя при 75 °С в течение 12 ч была выделена смесь 33а, с другим продуктом, которому на основании данных спектра ЯМР !Н была приписана структура 32а (соотношение 32а : 33а ~ 3 : 1). На рис. 3 приведены спектры ЯМР 'Н продуктов взаимодействия 2а с норборнадиеном, полученных при нагревании реагентов при 90 °С в течение 24 ч (слева) и при 75 °С в течение 12 ч (справа). На спектре справа помимо сигналов протонов циклоаддукта 33а, наблюдаются сигналы протонов интермедиата 32а. Циклоаддукт 32а представлен набором характерных сигналов: двумя дублетами метиленовых протонов при 6 1.22 и 2.00 м.д. с характеристической КССВ, равной 10.1 Гц, синглетами метановых протонов при <5 2.97 и 3.31 м.д. (эти сигналы можно рассматривать как неразрешенные мультиплеты, которые выглядят как синглеты из-за нескольких расщеплений с малыми КССВ), а также двумя мультипяетами винильных протонов при <5 6.34 и 6.47 м.д. ХС квартетов метиленовых протонов этильных групп 32а и 33а полностью совпали (5 2.75 м.д.), а ХС триплетов метальных протонов отличаются лишь на 0.01 м.д. (о 0.80 м.д.).

Как оказалось, пироны 2 могут проявлять свойства не только акцепторных диенов, но и диенофилов, что было обнаружено на примере взаимодействия 2с с 2,3-диметилбутадиеном. Реакция протекает за 2 ч при

180 °С, давая производное тетрагидрокумарина 34 с выходом 79% (схема 7). При использовании в этой реакции других сопряженных диенов, таких как 1,3-петадиен, изопрен, 1,3-циклогексадиен был получен лишь исходный пирон 2с с примесью продуктов осмоления. Вероятно, для успешного протекания данной реакции, наиболее подходят 2,3-дизамещенные 1,3-бутадиены, для которых минимальны пространственные затруднения при реагирующих атомах углерода. Циклоаддукт 34, как и пироны 2 при нагревании в водной АсОН в присутствии H2SO4 претерпевает реакцию декарбэтоксилирования, в результате чего был выделен тетрагидрокумарин 35 с выходом 24%.

2.2.2. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилаты и 4-арнл-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оиы в реакциях с нуклеофилами

Нами найдено, что нагревание смеси 2а и NH4OAC в водном ДМФ сопровождается декарбэтокси-лированием и замещением пира-нового атома кислорода на атом азота, в результате чего с выходом 69% был выделен 4-фенил-6-(трифторметил)пиридин-2-ол 36. Такой же продукт был получен при нагревании За с NH4OAC (схема 8). В литературе нет сведений о взаимодействии 6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-онов с гидразином и гидроксиламином. Учитывая тот факт, что слабый нуклеофил NH4OAc легко взаимодействует с 2а и За при нагревании, можно предположить, что более сильные нуклеофилы N7H4 и NH2OH будут реагировать с 2 уже при О °С. Действительно, мы нашли, что а- Схема 8.

пирон За легко взаимодействуют с N2H4 и NH2OH при О °С давая продукты присоединения 37 и 38 (схема 8).

Строение полученных продуктов присоединения подтверждено методами ЯМР, ИК спектроскопии и элементного анализа. В спектре ЯМР 'Н соединения 38с наблюдаются сигналы открьггоцепного таутомера З8'с. Результаты синтеза 37 и 38 приведены в таблице 2. При попытке получить из 37 и 38 пиридоны 39, 40 при нагревании в АсОН были выделены лишь исходные соединения, что подчеркивает существенные отличия в

Ph Ph

ifV NH.OAI, f^l

F3C' 0 ^0 F3C

2a R - C02H 3aR»H

36

AcOH

—7—x-

Ar Ar

jfS nh;X , YHM

FjC'Sj'S) FjC^O-^O " F,C

3a,c,e,f 37> AJ«Ph,X=NH2 ?,v„NH

Ь АГ-|7-С|С„Н4 3SX«NM3

с Ar-n-MeCoH^ «ОХ»ОН

38а Аг=РЬ,Х«ОН ' Ь Ar=lbOCeH4.X«OH с Аг = 2-нафтил, X ■ ОН

H0>AcFf2H

химических свойствах между пиронами 3 и их 3-ароиламинированными аналогами, описанными ранее.

Таблица 2. Результаты синтеза соединений 37 и 38.

Аг Выход (%) Т.пл. (°С)

37а О- 44 163

37Ь 70 202-203

37с 53 180-181

38а СЬ" 27 188-189

38Ь °<У 29 195-196

з8с са 47 191-193

При кипячении смеси 2с с фенилгидразином в толуоле протекает реакция раскрытия пронового цикла в результате нуклеофильной атаки молекулой фенилгидразина по атому С-' 6 пирона, которая затем сопровождается декарбоксилированием, в результате чего было выделен фенилгидразон (£)-зтил 4-оксо-5,5,5-трифтор-3-(4-хлор-фенил)пент-2-еноата 42 с выходом 40% (схема 9). Таким образом, в отличие реакции с гидразином и гидроксиламином, Взаимодействие пиронов 2 с фенилгидразином сопровождается декарбоксилированием и образованием открытоцепных производных. Строение соединения 48 подтверждено методами элементного анализа, ЯМР 'Н, 13С, 19Р, и ИК-спектроскопии. Как этил 2-оксо-6-(трифторметил)-4-(4-хлорфенил)-2Я-пираН'

3-карбоксилат 2с, так и 6-(трифторметал)-4-(4-хлорфенил)-2Я-пиран-2-он Зс вступают во взаимодействие с гидроксид-ионом в водном КОН, давая после обработки реакционной массы АсОН один и тот же продукт, б-гидрокси-6-(трифторметил)-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиран-2-он 44 с выходами 24% и 56% соответственно (схема 9). Механизм реакции, вероятно, включает образование солей 43, которые после обработки АсОН претерпевают циклизацию в 44 (при этом циклизация 43а сопровождается декарбоксилированием). При обработке 2а спиртовым раствором МаШ удалось выделить карботионовую кислоту 45. Синтез соединений, подобных 45 ранее не был описан.

Сведения о взаимодействии 2Я-пиран-2-онов с а-лшиокетонами отсутствуют, поэтому реакции синтезированных нами 6-СБз-2-пиро1юп с этими сильными С-нуклеофилами могли бы расширить значение трифторметилированных 2-пиронов в органическом синтезе.

Нами обнаружено, что 4-фенил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-он За легко взаимодействуют с литиоацетофеноном в абс. ТГФ при -30 °С. После обработки реакционной массы НС1, был выделен пиранол 46 с выходом 33%. Особенностями данной реакции является то, что, во-первых, данное превращение представляет собой первый пример, когда первоначальная нуклеофильная атака в 6-СР3-2-пиронах протекает по карбонильной группе, а не по атому С-6, а во-вторых, для достижения максимального выхода, литиоацетофенон должен быть взят не менее чем в двукратном избытке. Необходимость использования двукратного избытка нуклеофила дает возможность сделать предположение, что данная реакция протекает через стадию образования промежуточного продукта раскрытия пиронового кольца — дианиона 2А с развитой сопряженной системой. О возможном существовании таких дианионов свидетельствует тот факт, что при добавлении к охлажденному раствору За в ТГФ раствора литиоацетофенона, происходит окрашивание реакционной массы в глубокий вишнево-коричневый цвет, что характерно для растворов, содержащих высокосопряженные системы. При нагревании соединения 46 в АсОН с добавлением Н2304, оно гладко переходило в производное 2-гидроксибензофенона 47.

2.2.3. . Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилаты во внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса

Особенностью синтезированных нами этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я-пиран-3-карбоксилатов 2 является наличие в 4-м положении пиранового цикла ароматического заместителя, а в третьем положении -карбэтокси-группы. Такого рода трифторметилированные а-пироны были получены впервые, в связи с чем мы решили использовать данные структурные особенности при исследовании внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса с участием пиронов 2, молекулы которых содержат пространственно сближенные арильный заместитель и группу С02Е£. Нами найдено, что при нагревании этил 2а,е в конц. Н2804 в течение 10 мин,

протекает внутримолекулярная

реакция Фриделя-Крафтса с образованием производных 3-(трифтормстил)индено-[2,1-с]пиран-1,9-диова 48а,Ь, являющихся первыми представителями новой полиядерной конденсированной гетероциклической системы (схема 10).

Особенностью строения соединений 48а,b является наличие в их молекулах антиароматического циклопентадиенонового фрагмента, который должен повышать реакционную способность. Действитель- Схема 10. но, обычная перекристаллизация 48а из водного ЕЮН приводит к образованию (£)-3-(3,3,3-трифтор-2-оксопропилиден)штдан-1 -она 50 (33%).

2.3. Химические свойства производных 2-(трифтормтил)-4#-пиран-4-она

2.3.1 Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с аммиаком и первичными алифатическими аминами

б-(Трифторметил)комановая кислота - высокореакционный у-пирон -представляет большой интерес в органическом синтезе, т.к. молекула этого гетероцикла представлена несколькими различными по реакционной способности электрофильными центрами.

Тщательный подбор условий позволяет использовать различие в реакционной способности этих центров для выполнения регионаправленных синтезов различных гетероциклических соединений. Нами найдено, что в зависимости от условий проведения реакции между этил б-(трифторметил)-команоатом 6а и аммиаком можно получать различные продукты взаимодействия. Выше упоминалось, что 6а взаимодействует с аммиаком, давая новое производное 2-СР3-4-пирона, карбоксамид 8а. Такой результат можно получить, если проводить реакцию в водном NH3 при 0 °С. При обработке сложного эфира 6а или амида 8а водным раствором аммиака при кратковременном нагревании, реакция протекает с затрагиванием пиронового кольца и образованием пиридинолкарбоксамида 51. Последовательной обработкой 51 КОН и HCl, была получена соответствующая пири-динолкарбоновая кислота 52 с выходом 59%. При нагревании 6а с NH4OAC в ДМФ-НгО, реакция протекает только по пироновому кольцу, без затрагивания группы C02Et, что позволило выделить этиловый эфир пиридинолкарбоновой кислоты 53 с выходом 55% (схема 11).

eR = Me bR = Me

R = Н ! ВОН

Реакция этилового эфира 6-(трифторметил)комановой кислоты 6а с алифатическими аминами протекает неодназначно и препаративно выделить какие-либо продукты затруднительно. Однако, натриевая соль 6-(трифторметил)комановой кислоты 54, полученная из 7а и ЫаНСОз дает положительные результаты при взаимодействии с первичными алифатическими аминами.

ОН о о

Л . ЖдОАс Д А

53

Я,Н мн,

Ш

РзС О СОМНэ

Ва

Ы*/

1) КОЯ шон 2}НС1

ЯаС N СОгН К

31

|№Н2

гРИСНгИН^ РзС-^у^-0^3 ^ РЬНаС-^-. ¿Чяъгь

V

^ ОЫа

|нС1

87 ИГ

^^СНгОО,!^

?,С ТУ

и N«2

РЬСНгИНг

^Суг^^СОЫНг РзС^ууМНСНгРЬ Р^у^^уСОМНз

^Ан^рГ^ °Н о СОМ* О

Схема 11.

Так, при взаимодействии 54 с избытком бензиламина в воде в течение 2 ч, был выделен продукт нуклеофильной атаки двух молекул бензиламина по атомам С-2 и С-6, натриевая соль диаминодиенонкарбоновой кислоты 55, с выходом 25%. При обработке водного фильтрата НС1 впервые была получена (Из-содержащая пиридонкарбоновая кислота 57 с выходом 47%. При

обработке 55 20%-ной НС1, была выделена (2^52)-2,6-бис(бензиламино)-7,7,7-трифтор-4-оксогепта-2,5-диеноновая кислота 58, а не продукт циклизации 57 (схема 11).

Строение полученных соединений подтверждено методами элементного анализа, ЯМР 'Н и ИК-спекгроскопии. Соль 55 находится, по-видимому, в форме ¿Г^-изомера (наличие в спектре ЯМР Н сигналов двух

протонов, связанных ВМВС), тогда как кислота Рис. 4. Молекулярная 58 представлена Е, 7-изомером, что подтвержде- структура 58. но методом РСА (Рис. 4). Соль 54 не взаимодействует с глицином, однако реакция 54 с глицинатом натрия легко протекает при комнатной температуре, в результате чего, после обработки реакционной массы 20%-ной НС1 была выделена дикарбоновал кислота 59 с выходом 59%. В отличие от соли 54 амид 6-(трифторметил)комановой кислоты 8а взаимодействует с первичными алифатическими аминами в соотношении 1:1. Так, реакция 8а с бензиламином в этаноле приводила к образованию енаминодикетона 60, который по данным ЯМР !Н спектроскопии в растворе в ДМССМб претерпевает таутомерные превращения кето-енольного типа, в результате чего в спектре кроме сигналов протонов формы 66 (80%), наблюдались сигналы протонов форм 66'(8%) и 66" (12%) (схема 11).

Таким образом, пирон 8а легко раскрывается под действием первичного амина бензиламина, причем положением преимущественной нуклеофильной атаки является атом С-2, т.е. атом, связанный с карбамоильной группой, а не с группой СР3.

2.3.2. Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с анилином и о-фенилендиамином

При исследовании взаимодействия 6а с ароматическими аминами нами были изучены реакции с анилином и в-фенилендиамином (с-ФДА). Как оказалось, при нагревании в этаноле соединения 6а с указанными аминами без внесения каких-либо катализаторов реакция не идет, однако, при добавлении в реакционную массу конц. НС1, ароматические амины легко вступают во взаимодействие с 6а, приводя к образованию, соответственно, этил 4-оксо-Аг-фенил-6-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилата 61 и производного бензодиазепинкарбоновой кислоты 62а (схема 12). При нагревании 62а в кипящем этаноле в присутствии НС1 в течение 4 ч он полностью переходит в продукт термодинамического контроля 63а. Хиноксалинон 63а можно получить в один прием, без выделения 62а, из 6а и о-ФДА. Таким образом, реакция 6а с о-ФДА подтверждает ранее обнаруженный факт, что трифторметильная группа в производных 6-(трифторметил)комановой кислоты увеличиает реакционную способность

пиронового кольца в целом, однако, преимущественным положением нукпеофильной атаки является атом С-2, а не С—6. По данным спектра ЯМР 'Н НСР2-содержащего диазепина 62Ь, снятого в растворе в СТЭСЬ, это соединение претерпевает имино-енаминную таутомерию с образованием 6Н-1,4-диазепинового таутомера 62'Ь, причем таутомеры находятся в почти эквивалентном соотношении.

о

HF2C'

62а Rf = CFj Ь RF = CF^H

"YyV-

ЕЮ

;0

\J 62*b

Схема 12.

2.3.3. Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с гидразинами

О взаимодействии неаннелированных производных 2-(трифторметил)-4Я-пираа-4-она с гидразинами сведений в литературе нет.

Нами найдено, что при нагревании 6-(трифторметил)комановой кислоты 7а с 2.2 экв N2Hv2HCl в воде образуется смесь региоизомерных пиразолов 64 и 65. При этом малорастворимый в воде изомер 64 был отделен из реакционной смеси фильтрованием, а изомер 65 не был выделен в индивидуальном состоянии, а сразу переведен в фенилгидразон 65' (который по данным ЯМР 'Н спектроскопии представлен ^-изомером (Е)-65'), обработкой фильтрата PhNHNH2'HCI (схема 13).

В то же время, обработка соединения 64 PhNHNH2-HCl привела к смеси 7,£-изомерных фенилгидразонов (£)-64' и (Z)-64r в соотношении (5 : 2), которые региоизомерны (£)-65'. При нагревании смеси геометрических изомеров 64' в EtOH в присутствии HCl, они претерпевали реакцию Фишера с образованием фторсодержащего 3-(пиразолил)индола 66, который бьш вьщелен с выходом 58% в расчете на исходный енол 64 (схема 13).

В отличие от гидразина, несимметричный динуклеофил фенилгидразин позволяет предполагать образование более широкого набора рега-оизомерных продуктов при взаимодействии с исследуемыми СРз-у-пиронами. Для решения вопросов, связанных с регионаправленностью взаимодействия 6-(трифторметил)-комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином, определением закономерностей протекания реакций и оптимизации условий проведения синтезов, нами были выполнены детальные исследования в этом направлении. Мы обнаружили, что региоселективность взаимодействия 6-(трифторметил)-' комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином исключительно сильно зависит от природы растворителя, в котором проводится реакция. Так, при нагревании 7а с 2.2 экв РКЫНМНг'НО в воде была получена 5-[3,3,3-трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1 -фенил- Ш-пиразол-З-карбоно-вая кислота 67 с выходом 64%. При проведении реакции в полярном апротонном растворителе диоксане была выделена изомерная структура, 3-[3,3,3-трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1-фенил-1Я-пиразол-5-карбоно-вая кислота 68 с выходом 30% (схема 14). Нагревание 7а с фенилгидразином в неполярном толушс дало смесь изомерных пиразолов 67 и 68 в соотношении 1 : 2 соответственно, которые были выделены и охарактеризованы с использованием ЯМР ]Н спектроскопии и элементного анализа.

Обнаруженная реакция, чувствительная к природе растворителя, имеет большое значение для химии у-пирбнов, т.к. позволяет проводить региоселекгивные синтезы изомерных пиразолов. Структура полученных пиразолов 67 и 68 была подтверждена методами Н, 13С и "Г ЯМР спетроскопии с использованием 2Ъ 'Н-ПС Н(}8С и НМВС экспериментов, ИК-спекгроскопии и элементного анализа.

Теоретически реакция 7а с фенилгидразином могла бы привести к четырем изомерным пиразолам: 67, 68, 67' и 68' (схема 14). Однако, в . спектрах "С ЯМР продуктов, синтезированных в воде и диоксане наблюдались характеристичес-кие квартеты гидразонных атомов углерода

Схема 13.

ею-/

■cu;

фрагмента C=N при 5 ~ 127 м.д. (2Jc,f ~ 33 Гц), что полностью исключает образование

структур 67' и 68'.

Этил 6-(трифторметил)-команоат 6а регировал при нагревании с 2.2 экв фенип-гидразина в протонном полярном растворителе этаноле (6а нерастворим в воде) с образованием, как и следовало ожидать, этил 5-[3,3,3-трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1 -фенил-1#-пиразол-3-карбокси-лата 69. При выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение 2-х дней соединение 69 было получено в форме этанолатно-гидратного соль-вата 70. (выход 69%), который может быть превращен в несольватированный пиразол 69 при добавлении к этаноль-ному раствору 70 каталитических количеств HCl или другой кислоты. С другой стороны, реакция 6а с фенилгвдразином в кипящем то- Схема 14.

луоле в течение 2 ч, приводила к образованию пиразола 71 с выходом 34% в качестве единственного изомера.

NNHPh

' YT^-cf,

iM,^:

Л

'Jb feA

Рис 5. Молекулярная структура 71.

По сравнению с пиронами 7а и 6а, менее реакционный пирон-карбоксамид 8а реагировал с фенилгидразином в ЕЮН с образованием 3-[3,3,3-трифтор-2-(фенилгидразоно)пропш1]-1-фенил-1Я-пира-зол-5-карбокса-мида 72, который был выделен с выходом 15%. Строение соединения 71 также подтверждено данными РСА. Структура 71 представлена на рис. 5.

Сильное влияние растворителя на направление реакции может быть объяснено следующим образом: в протонной среде фенил гидразин атакует главным образом карбонильный атом углерода, а не атом С-2 пиронового кольца (схема 15). В этом случае образование интермедиата А облегчается протонированием карбонильного атома кислорода молекулой протонного растворителя. Трифторметильная группа также может существенно влиять на стабильность интермедиата А за счет гиперконгьюгации между связями С-Б и диеновым фрагментом. В апротонном же растворителе вероятный механизм реакции включает атаку фенилгидразином по карбонильному атому углерода. Эта атака облегчается за счет возможного внутримолекулярного переноса протона через переходное состояние В без участия растворителя.

Мы также обнаружили, что трифторметильная группа в пиразоле 69 и его сольвате 70 может быть легко гидролизована до карбоксильной группы обработкой КОН в ЕЮН, с образованием соответствующей дикалиевой соли 74. Возможный механизм столь легкого замещения атомов фтора в этих соединениях включает отщепление Ш7 посредством депротонирования ЫН группы гидроксид- (этилат-)анионом (схема 16). Обработка 74 НС1 приводила к образованию соответствующей дикарбоновой кислоты 75, которая была выделена с выходом 85 %. Обработка дикалиевой соли 74 НС1 в более жестких условиях (нагревание в Ас0Н-Н20) приводила к образованию продукта реакции Фишера, производному 3-(пиразолил)индола 76 с двумя карбоксиль-ными группами, с выходом 63%. Стоит отметить, что легкое замещение а-атомов фтора в фенилгидразонах трифторметилке-тонов не известно. Примечательно, что сольват 70 более подвержен реакции гидролиза, нежели чем несольватированная форма 69 и дает более высокие выходы 74 (таблица 3, строка 8). При попытке гидролизовать соединения 67,68,71 и 72 выделить соответствующие продукты гидролиза не удалось.

|но-(ЕЮ1

Таким, образом, мы обнаружили новые региоселективные реакции 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином, чувствительные к природе растворителя, которые позволили получить ряд высоко функционализированных производных 1-фенил-1Я-пиразол-5-карбоновой и 1-фенил-Ш-пиразол-З-карбоновой кислоты. Полученные результаты позволили сформировать новые представления в области химии трифторметилированных у-пиронов как ценных субстратов в регибнаправленном синтезе.

Таблица 3. Синтез производных пиразола

Строка Субстрат Растворитель Продукт Выход (%) Т.ш1. (°С)

1 7а н20 67 641 230-232

2 7а Диоксан 68 30 222-223

3 7а Толуол 67+68(1:2) 45 201-204

4 6а еюн 69 43 199-200

5 6а еюн 70 69 106

6 6а Толуол 71 34 106

7 8а еюн 72 15 201-203

8 69,70 еюн-н2о 74 23ь, 69е 239-242

9 74 НзО 75 79 186-187

10 74 АсОН-Н-Ю. 76 63 281-282

" Реагент: РШНШ2-НС1. ь Получен из 69. с Получен из 70.

Аналогичные закономерности в регионаправленности взаимодействия были обнаружены при изучении взаимодействия 6-(дифторметил)комановой кислоты 7Ь и этил 6-(дифторметил)команоата 6Ь с фенилгидразином. Однако реакция с дифторметильными производными протекает менее гладко и сопровождается образованием существенных количеств продуктов осмоления. Тем не менее, при взаимодействии 6Ь с РШНЫНг в ЕЮН в качестве продукта было выделено производное пиразол-3-карбоновой кислоты 77 с выходом 22%, тогда как при нагревании смеси реагентов в толуоле при 60 °С (более высокие температуры приводят к осмолению реакционной массы) был выделен изомер 78 с выходом 12%. 6-(Дифторметил)комановая кислота 7Ь, при нагревании с фенилгидразином в диоксане при 40 °С, как и следовало ожидать, дает производное пиразол-5-карбоновой кислоты 79 (31%) (схема 17). При проведении реакции в воде, выделить какой-либо индивидуальный продукт не удалось вследствие полного осмоления реакционной массы.

Таким образом, использование в реакции с РИЫНЫНг дифторметилированных производных комановой кислоты свидетельствует о том, что найденная зависимость регионаправленности взаимодействия от природы растворителя применима не только к трифторметилированным, но и к дифторметилированным производным у-пирона.

РОТШ,

^ (ЮЬ)

(10а, с)

мнри

10а = СР3,ХсО И' 80 Ь ^ = СЯгН, X = О

ок = СЯгН, X = О сКр = СРз,Х = 5

Схема 17.

Незамещенные 2-(трифторметил)пирон 10а, 2-(дифторметил)пирон 10Ь и 2-(трифторметил)тиопирон 10с также были использованы в реакции с фенилгидразином для получения пиразолов 80 и 81. Реакция протекает региоселекгивно, с образованием 5-замещенных ЛГ-фенилпиразолов нзависимо от природы растворителя. Соединения 80, 81 могут быть получены при нагревании пиронов с РШНЫНг без растворителя. При нагревании пиранола 14 с РЬ№ШН2 в ЕЮН бьш получен пиразол 69 с выходом 58% (схема 17), который в этом же растворителе был синтезирован из 6а (схема 14).

2.3.4. Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с аминогуанидином и тиосемикарбазидом

Реакция аминогуанидином и тиосемикарбазидом протекает с участием всех трех электрофилышх центров пиронового кольца и образованием пироазолопиримидинов, этил 7-амино-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-/¡пиримидин-2-карбоксилата 82 с выходом 50% и этил 7-меркапто-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-/]пиримидин-2-карбоксилата 83 с выходом 13% (схема 19). Как и в предыдущих примерах, реакция впечатляет своей региоселективностью: несмотря на то, что и в молекуле 6а, и в молекулах полинуклеофилов наличествует несколько реакционных центров, выделенные продукты 82 и 83 не содержали примесей региоизомерных пиразолопиримидинов или других гетероциклических соединений.

Найденная реакция является новым подходом к синтезу пиразолопиримидинов из у-пиронов и аминогуанидина (тиосемикарбазида). Синтез пиразолопиримидинов имеет большое значение, т.к. многие

представители этого класса соединений обладают интересными видами биологической активности, например, являются ингибиторами вЭК-З и обладают седативно-гипнотическими свойствами. Молекулярная структура соединения 82 представлена на рис. 6.

:=ГуЧГСР, ^ О «иуу^С*

НС1 РаСЧг

вн

НдМ ын

НС1

N-

нн2

Схема 18.

Рис. 6. Молекулярная структура 82.

2.4. Химические свойства 2-(полнфторалкил)-7-метилпирано[4,3-¿]пиран-4,5-дионов и 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-днгидро-6Я-хромен-4,5-дионов.

/ гО »7

Нами установлено, что взаимодействие аннелирован-ного циклогексановым кольцом пирона 84а с избытком гидра-зингидрата при нагревании приводит к пиразолу 88а с выходом 40%. Возможно, что реакция протекает через атаку активированной двойной связи и карбонильного атома углерода у-пирона двумя молекулами гидразина, давая промежуточный гидразон 2-гидрази-нодигвдро-4-пирона 85. Далее, соединение 85, вследствие кольчато-цепной таутомерии, может переходить в открыто-цепную форму 86, которая затем претерпевает циклизацию в пиразол 88а через пиразолин 87 (схема 19). При детальном подборе условий было обнаружено, что использование в Схема 19.

этой реакции ИгН^НС! вместо гидразингидрата приводит к увеличению выхода 88а более, чем в два раза (85%). По этой же методике с использованием ^Н^НС!, были получены пиразолы 88Ь,с с выходами 53% и 63% соответственно. При взаимодействии 89а с №Н4"2НС1, с хорошим выходом удалось выделить пиразолы 90а-с (схема 19). Таким образом,

ОН ШН М11СН

шАА)

снижение нуклеофильности гидразина в кислой среде благоприятно сказывается на взаимодействии с пиранопиронами 89а-с. Реакция 89а с №12ОН-НС1 в ЕЮН-Н20 с добавкой НС1 приводит к образованию изоксазолина 94а. Вероятно, что и в случае реакции с гидроксиламином применим механизм, предложенный нами выше для реакции 84а с гиразином. Изоксазолин 94а устойчив в условиях реакции и не претерпевает дегидратации до соответствующего изоксазола.

При - обработке соединений 84а-с водным аммиаком были выделены продукты замещения пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы азота, которые в растворе в ДМСО-дв представлены парами таутомеров 95 и 96 (схема 20).

Схема 20.

Реакция пирона 84а с этилмеркаптоацетатом в присутствии ЕШ, при нагревании реакционной массы без растворителя, приводит к образованию тиенотетрагидрокумарина 100. с выходом 36%. Вероятный механизм образования 100, включает нуклеофильную атаку молекулой реагента по атому С-2 пиронового кольца соединения 84а, в результате чего образуется интермедиат 97, Циклизация 97 за счет активной метиленовой группы в бицикл 98 и последующая рециклизация через интермедиат 99 приводит к образованию конечного продукта 100 (схема 21).- Реакция 89а с этилмеркаптоацетатом в присутствии Е13К при -20 °С приводила к образованию продукта нуклеофильного присоединения 101.

а Р/ = СР3

Ы^-СРгН

сИ'=СРгСР2Н

«4а

нзснгсо^вх

100

■я

2.5. Химические свойства синтетических эквивалентов этил 6-(фторметил)команоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогсптаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

Как и производные комановой кислоты этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат 15а и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат 15Ь являются несимметричными полиэлекгрофилами, чем представляют особый интерес в качестве стартовых субстратов в регионаправленных синтезах. Являясь предшественниками команоатов 6а,Ь, соединения 15а,b представляют. ' интерес в плане исследования их химических свойств в сравнении с 6а,Ь. В триоксоэфирах 15 присутствует тот же набор электрофильных центров, что и в соединениях 6, т.е. по формальным признакам соединения 15 являются синтетическими эквивалентами 6. Однако, будучи открыто-цепными поликарбонильными соединениями, соединения 15 могут отличаться по ряду свойств от пиронов 6.

При взаимодействии СР3-содержащего триоксоэфира 15а с о-ФДА в качестве продуктов реакции были выделены бензодиазепин 62а (22%) и бензодиазинон 63а (6%), которые были также получены из пирона 6а. Отличительным признаком данной реакции является тот факт, что взаимодействие 15а с о-ФДА легко протекает при простом смешении реагентов в EtOH, тогда как для протекания аналогичной реакции с участием 6а требуется наличие сильной кислоты (HCl). При взаимодействии 15а с гидразином в ЕЮН в присутствии АсОН в качестве продукта был выделен пиразол 102а, который является результатом атаки молекулы гидразина по атомам С-4 и С-6 (схема 22).

о

15а

Интересно, что 15а взаимодействует с карбонатом аминогуанидинш с образованием пиразолопиримидина 103а, который региоизомерен продукту

82, полученному из 6а. Реакция 15а с тиосемикарбазидом протекает, как и в случае с гидразином, по атомам С-4 и С-6, с образованием гидроксипиразолина 129а, который был выделен с выходом 30%. Эта реакция хорошо описывает различия в химических свойствах между 15а и его синтетическим эквивалентом 6а, который взаимодействовл с тиосемикарбазидом в присутствии НС1 с образованием пиразолопиримидина

83. С точки зрения регионаправленности реакция 15а с бензамидином протекает аналогично реакции с о-ФДА, т.е. по атомам С-2 и С-4, в результате чего был выделен пиримидин 105а с выходом 20% (схема 22).

Дифторметилированный триоксоэфир 15Ь, по сравнению с 15а проявляет некоторые особенности взаимодействия с нуклеофилами. Так, если взаимодействие 15Ь с гидразином и бензамидином протекает аналогично реакции с участием 15а, давая пиразол 102Ь и пиримидин 105Ь соответственно, то реакция с аминогуанидином показала меньшую избирательность, в результате чего в качестве продуктов были выделены региоизомерные пиразолопиримидины ЮЗЬ и 106 в соотношении 3 :2.

Схема 23.

Реакции 15Ь с тиосемикарбазидом и о-ФДА протекали аналогично реакциям с участием 15а, в результате чего были получены НСР2-содержащие пиразолин 104Ь и бензодиазепин 105Ь соответственно, однако, в продуете взаимодействия с о-ФДА примеси соответствующего бензодиазинона обнаружено не было; более того, как указывалось ранее, диазепин 62Ь в растворе в СВС13 претерпевает таутомерное превращение

РгНС^^^^СОгН РгНС +

106

имино-енаминного типа, находясь в равновесии с СН2-формой 62'Ь в почти эквивалентном соотношении (схема 23).

" Таким образом триоксоэфиры 15 являются ценными соединениями, которые могут использоваться в реакциях с нуклеофилами для получения различных ^-содержащих гетероциклов, однако, выходы продуктов взаимодействия заметно ниже, чем при использовании в аналогичных превращениях пиронов 6.

2.6. Сравнение химических нефторированными аналогами

свойств 2-СР3-у-пиронов с их

Нами обнаружено, что реакция комановой кислоты 106 с гидрохлоридом фенилгидразина в кипящем диоксане, сразу ведет к получению индола 108 (выход 35%), и выделить промежуточный фенилгидразон 3-(1-фенилпиразол-3-ил)пировиноградной кислоты 107 не удается. Интересно, что при нагревании кислоты 106 с гидрохлоридом фенилгидразина в смеси АсОН-Н20 (2 : 1) образуется изомерный индол 109, который был выделен с выходом 50%. В этом случае промежуточный пиразол 110 удалось выделить с выходом 18% при проведении реакции в воде при ~20 °С. Кипячение 110 в смеси Ас0Н-Н20 (2 : 1) с добавкой НС1 в течение 1 ч дает индол 109 с выходом 67% (схема 24).

к по

АсОН, Н20, >

РЬШМН,

:сюн

рттн;, на ¿¿охапе, Д

/=я ШИРЬ

106

РЬМНИНгНС|,АсОН,НгО

Схема 24.

Таким образом, нами обнаружено, что комановая кислота 106 как и ее трифторметилированные производные, в зависимости от природы используемого растворителя региоселективно взаимодействует с фенилгидразином, давая региоизомерные производные А'-фенилпиразола. В отличие от производных 6-(трифторметил)комановой кислоты, кислота 106 образует менее устойчивые промежуточные фенилгидразоны 107 и 110, которые в условиях реакции претерпевают реакцию Фишера с образованием производных 3-(пиразолип)индола.

Ранее отмечалось, что этил 6-(трифторметил)команоат 6а уже при 0 °С легко реагирует с водным аммиаком по сложноэфирной группе, давая соответствующий амид 8а, а при кратковременном нагревании с тем же

реагентом реакция протекает дальше и приводит, к 4-гидрокси-6-(трифторметш1)пирвдин-2-карбоксамиду 51 с почти количественным выходом. Мы нашли, что реакция этил 6-фенидаоманоага 112 с аммиаком даже в достаточно жестких условиях (в запаянной ампуле в этаноле при 60 °С в течение 24 ч) не затрагивает пироновое кольцо и останавливается на стадии образования 4-оксо-6-фенил-4Я-пиран-2-карбоксамида 114 (79%), а рециклизацию в 4-гидрокси-6-фенилпиридин-2-карбоксамид 115 (83%) удалось "осуществить только при нагревании эфира 112 или амида 114 с аммиаком в запаянной ампуле в ДМСО при 110 °С в течение 12 ч (схема 25).

ВОН. HCl \ „

^ ^ А, а АлА.

111 113 111 1«

л. А., Л^А, лг

NH МН Pti ¿h

jl ♦ 2 PhNHNH,

/ " » X

пгтг • "ITT*

с-. с к г

ЖС V-C Z&jC

т

П1 123

Схема 25.

Сильные нуклеофилы гидразингидрат и гидроксиламин, взаимодействуют с соединением 112 при ~20 "С в течение 0.5-1 ч только по сложноэфирной группе, давая ранее неописанные гидразид 116 (90%) и гидроксамовую кислоту 117 (48%). Таким образом, как и следовало ожидать, реакции с N-нуклеофилами (схема 25) свидетельствуют о большей стабильности сопряженного с фенильным заместителем пиронового кольца этил 6-фенилкоманоата 112 по сравнению с активированным пироновым кольцом этил 6-(трифторметил)команоата 6а. Обработкой кислоты 113 избытком водного аммиака в ДМСО в течение 24 ч при 130 °С в запаянной ампуле была получена 4-гидрокси-6-фенилпиколиновая кислота 118 (90%),

этерификация которой в абс. ЕЮН в присутствии HCl (16 ч, 110 °С, запаянная ампула) даст неописанный ранее этиловый эфир 119 (76%). Карбэтокси группа в эфире 119 оказалась менее электрофильной, чем в этил 6-фенилкоманоате 112, о чем свидетельствует тот факт, что реакция его с таким сильным нуклеофилом, как гидразингидрат, при кипячении в этаноле не идет. Получить 4-гидрокси-6-фенилпиридин-2-карбогидразид 120 удалось лишь при кипячении эфира 112 в избытке 65%-ного гидразингидрата в течение 1 ч без добавления растворителя. В отличие от реакции 112 с гидразингидратом, которая идет по сложноэфирной группе и дает гидразид 116, взаимодействие 6-фенилкомановой кислоты 113 с избытком, фенилгидразина (2.2 экв.) в кипящем диоксане протекает с участием двух молекул фенилгидразина и раскрытием пиронового кольца, в результате чего с выходом 20% был выделен гидразонопиразол 121. При этом изомерные пиразолы 122-124 обнаружить не удалось. Следует отметить, что в реакции 113 с фенилгидразином, независимо от соотношения реагентов, образуется только гидразонопиразол 121, а использование меньших количеств фенилгидразина приводило лишь к снижению выхода 121 и загрязнению его непрореагировавшей кислотой 113. При кипячении в АсОН, содержащей несколько капель концентрированной HCl, фенилгидразон 121 превращается по реакции Фишера в индол 125 (схема 25), строение которого следует из структуры 121 и подтверждено данными ЯМР 3С спектра без развязки от протонов и 2D HSQC, НМВС экспериментами.

Обнаруженные реакции и условия их протекания показывают, что замена фенильной группы на CF3-rpynny сильно увеличивает реакционную способность у-пиронового кольца по отношению к нуклеофилам. Реакция 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином позволяет получать, в зависимости от условий (природы растворителя), пары региоизомерных пиразолов, тогда как 6-фенилкомановая кислота приводит к образованию только региоизомерного пиразола 121. Стоит отметить, что 2-фенил-4Я-пиран-4-он реагирует с фенилгидразином с трудом, давая лишь продукты осмоления.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что 1) как трифторметилированные у-пироны, так и их яефторированнне аналоги взаимодействуют с фенилгидразином в соотношении 1 : 2; 2) взаимодействие 2-CF3-4-irap0H0B приводит к таким пиразолсодержащим фенилгидразонам, в которых CF3-rpynna находится при фенилгидразонном, а карбоксильная (сложноэфирная, амидная) группа или водород (в случае 10а-с) - при пиразольном кольце, тогда как взаимодействие нефторированных пиронов -комановой и 6-фенилкомановой кислот дает пиразолсодержащие гидразононы, в которых карбоксильная группа находится при фенилгидразонном фрагменте.

2.7. Химические свойства бензоконденсированных производных 2-полифторалкил-4-пиронов и их (гетеро)аналогов

2.7.1. Химические свойства 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов

В связи с тем, что сведения о химических свойствах 2-СРэ-тионхромонов 18 в литературе отсутствуют, представляло большой интерес изучить ряд превращений этих соединений с участием ключевых нуклеофилов. Мы нашли, что при кипячении в бутаноле в течение 4 ч тионхромоны 18а,Ь,( взаимодействуют с анилином по атому С-4 и с выходами 55-79% дают анилы 126а,Ь,Г (схема 26). При кипячении в этаноле в присутствии НС1 соединения 126 гидролизуются до хромонов 17, а в среде водной АсОН реакция останавливается на стадии промежуточных 2-гидрокси-2-трифторметилхроман-4-онов 127. Соединения 126 являются слабыми основаниями и образуют с СР3С02Н анилиевые катионы 126'-126". Алифатические первичные амины реагируют с тионхромонами 18 неоднозначно и приводят к образованию сложной смеси веществ.

ст,

ч АсОН-НзО, Д

НГ^"

«|?р*СР3 |! = »Я11" СРаС^Н, И "Н

вН

1",ь,9 12Еа.ь,д

^НП,

НзО*

ну«

129а,Ь.д

»т/

130Ь,в

ЬЙ5-О^ТТ^Ие дН^СТ^Н, Р-Мв

РВМНЫН^

Р1/Н

134

Данный факт резко контрастирует с хромонами, для которых реакция с первичными аминами, протекающая по атому С-2 с образованием З-амино-1-(2-гидроксиарил)проп-2-ен-1-онов, является одной из наиболее характерных. С замещенными анилинами, такими как о-ФДА и о-меркаптоаншшн, выделить индивидуальные продукты также не удалась. С фенилгидразином' соединения 18а,Ь^ реагируют уже при -20 °С. При этом реакция сопровождается интенсивным выделением НгБ и в течение нескольких минут приводит к получению фенилгидразонов 128а,Ь^ (выходы 37-78%). При кипячении в этаноле в присутствии НС1 фенилгидразоны 128Ь,§ почти количественно рециклизуются в 1 -Аг-5-Г^-пиразолы 130Ь^ (схема 26).' Пиразолы могут быть получены и напрямую из тионхромонов 18, (пиразол 132). АЧэензил-2-трифторметил-4#-хромен-4-имин 133 реагирует с РШШН2 в растворе АсОН и ЕЮН (-20 °С, 10 мин) и с выходом 50% дает 1-РЬ-З-СРз-пиразол 134. Таким образом, замена иминной группы на тионную позволяет осуществить синтез региоизомерных ^-замещенных пиразолов, однако анилы 126 из-за меньшей основности в данных условиях с фенилгидразином не реагируют. С гидразингидратом тионхромон 18Ь взаимодействует, давая с выходом 65% пиразол 135 (схема 26). В этом случае, в отличие от реакции с фенилгидразином, образование в качестве промежуточного продукта гидразона хромона зафиксировать не удалось.

Нами установлено, что 2-11р-тионхромоны 18 гладко и селективно взаимодействуют с 1*Ш2ОН по тионной группе, в результате чего с выходами 72-83% образуются оксимы хромонов 136а,Ь,I (этанол, -20 °С, 5 мин). Простой и эффективный синтез оксимов хромонов 136 представляет несомненный интерес, так как до последнего времени этот класс органических соединений оставался

труднодоступным и малоизученным. При „ 1 в 1

кипячении в спирте в присутствии НС1 оксим 136а превращается в изоксазолин 137а, который также может быть получен из 2-щдрокси-2-(трифторметилх)роман-4-она 127а. (схема 27). С-нуклеофилы также могут взаимодействтаить с тионхромонами 18. Нами найдено, что СиС1 активирует 2-11*-тионхромоны в реакциях с нуклеофилами, что было показано на примере взаимодействия 18а с малоновым эфиром. Так, 18а не взаимодействует с диэтилмалонатом в присутствии Е*зМ. Однако, если к раствору 18а в абс. ТГФ сначала добавить 2 экв СиС1, а затем, диэтилмалонат и EtзN, то образуется метилиденовое производное 30а, которое было выделено с выходом 28% (схема 27).

1Ва,Ь,Г 136аМ

<«Ь>>|

аж на

[ 1 ОН

а^-ср,

127а

а^СР, и.н Ь « СР,' Я = Ме (И'-СРгСРзНК'Н

1) СиС1 ЕЮгС-^СОгИ

2)снг(сога11

Е13М.ТГФ

2.7.2. Химические свойства 2-(трифториетил)-4#-тиохромен-4-онов и 2-трифгорметил-4Д-тиохромен-4-тиона, Лг-метнл-2-(трифторметил)-4(1Я)-хшюлона и ЛГ-фенил-2-(три(ди)фторметил)-4(1#)-хинолонов и метилвденовых производных 2-трифторметилхромона

Сведения о свойствах 2-СРз-тиохромонов 21 как и тионхромонов 18 в литературе отсутствуют. Мы нашли, что тиохромон 21а окисляется при нагревании с Н202 в АсОН с образованием сульфона 138 (выход 42%), а при кипячении с избытком КаВН4 в изопропаноле с выходом 53% восстанавливается до г/ие-2-(трифторметил)тиохроман-4-ола 139. При проведении восстановления тиохромона 21а в более мягких условиях (~0 °С) и с меньшим избытком ШВЕЦ реакцию удается остановить на стадии 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-ола 140, получение которого указывает на большую реакционную способность атома С-4 в соединении 21а (схема 28). Обработка тиохромона 21а пвдразингидратом при ~20 °С в течение 20 мин с выходом 62% дает пиразол 141.

не

Дитиохромон 22 взаимодействует с ароматическими аминами по тионной группе и с выходами 43-79% дает анилы 142а-с. Обработка 22 гидразинами приводит гидразонам 143, при этом 143а в присутствии избытка 22 давал азин 144 (60%). Попытки осуществить рециклизацию гидразонов 143а,Ь в соответствующие пиразолы приводили к осмолению реакционной смеси. С гидроксиламином дитиохромон 22 взаимодействует также легко, как и хроментион 18а, давая с выходом 85% оксим 145а, который при обработке Ас20 ацетилируется в соединение 145Ь. Соединения 21а,Ь взаимодействовали с СБз81Мез, давая в качестве единственного продукта силиловый эфир 146а с выходом 88%. Подобное превращение с тиохромоном 21Ь сопровождалось частичным гидролизом и образованием смеси силилового эфира 146Ь и спирта 147Ь в соотношении 70 : 30 (схема 28). Полученные результаты показывают на существенные отличия СР3-тиохромонов 21 от СБз-хромонов 17, которые трифторметилитуются преимущественно по атому С-2. При обработке растворов соединений 30а,Ь в ТГФ СРз81Ме3 (2 экв.) в присутствии безводного фторида тетраметил-аммония (1.5 экв.) в атмосфере азота при -30 °С в течение 24 ч происходит нуклеофильное 1,6-присоединение СР3-группы по сопряженной системе 4Я-хроменов 30а,Ь, ведущее после кислотного гидролиза к образованию 2,2-бис(трифторметил)-2Я-хроменов 157а,Ь с выходами 80% и 71% соответственно (схема 28). Соединение 1с не реагирует с СР38Ме3 в аналогичных условиях.

2.7.3. Новые реакции 2-полифторалкилхромонов

Мы обнаружили, что 2-11г-хромоны 17а,Ь-к реагируют с 1.5 экв N-(1-арилэтилиден)изопропиламинов 159а,Ь, с образованием пиридинов 160а—] (23-67%) (схема 29). Незамещенный хромон не реагирует в описанных условиях, а 6-нитрохромон 158 сЛг-(1-фенилэтилиден)изопропиламином 159а дает соответствующий пиридин 2} с выходом 11%. Обработкой 17а имином 159с были получены пиридины 160кД, которые представляют интерес для исследования их хелагирующих свойств. Показано, что 2-11г-хромоны 17 взаимодействуют с амидинами, что явилось эффективным методом получения новых производных пиримидина 162 (схема 29). Реакция 17 с (изопропилиден)изопропиламином оказалась удобным препаративным методом синтеза {^-содержащих анилинов из легко доступных исходных соединений (схема 29). При взаимодействии 2-11р-хромонов 17 с ацетофенонами в присутствии диизопропиламида лития (ЛДА) при -30 °С с выходами 21-71% образуются 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-оны 166а-ч1, представляющие собой продукты присоединения по Михаэлю литиевых енолятов ацетофенонов по активированной двойной связи пиронового кольца. Взаимодействие 2-трифторметилхромонов с дилитиооксимами протекает как 1,2-нуклеофильное присоединение и может использоваться при получении производных 4Я-хромен-4-спиро-5'-

изоксазолина 168а-с1. Эти производные представляют новые спироаннелированные гетероциклические системы с рядом необычных химических свойств. Отметим, что промежуточные продукты 267 легко циклизуются в спироизоксазолины 268 в присутствии следов кислоты. Циклизация может быть проведена полностью при простом добавлении разб. НС1 к сильноосновной реакционной массе. Обработка соединений 167 и 168 конц. Н2304 приводила к раскрытию изоксазолиновош кольца, в результате чего были получены еноксимы 169а-с с выходами 45-85%. Под действием РС15 соединения 167-169 претерпевали перегруппировку Бекмана до амидов 170, которые были выделены с высокими выходами, что подтверждает анти

расположение групы Я относительно связи N-0.

159а Я >РЬ

\ ч

О Р «Н, Йр»СРаН

А

161*

ЬН,-Жа

Рг'аШ

Ш^Н-Н^-срз

Ь Я « Ме, ^ -eR-H.Fi" СРаН 4 И - Н, Я' «= СРтСР^

Г ^ - СР^Н

«гСОАт

Ь^вСР^Аг-^СЮвН* е » СРа. * * ЙК'-СРтСРаН.Аг^РЬ

168а-4

Я' - Ме, Р? * РЬ (и* ^•К^-МвЮ; (Р-Н.Н'аМиОД

Я*

Л.

Схема 29.

Основные результаты н выводы

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов, основанный на использовании легко доступных СРз-дикетонов.

2. Исследованы химические своества трифторметилированных 2-пиронов, в результате чего было показано, что они являются реакционными

акцепторными диенами, способными вступать в реакции Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями.

3. Создан новый подход к синтезу фторсодержащих 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с СР3С02Е1, и показано, что эти соединения могут использоваться в регионаправленном синтезе трифторметилированных гетероциклов.

4. Получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксоге1гганоат и этил 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, которые, как было показано, могут использоваться в качестве синтетических эквивалентов 2-СР3-4-пиронов в регионаправленных синтезах гетероциклов.

5. Исследованы химические свойства таких бензаннелированных (гетеро)аналогов трифторметилированных пиронов, как 2-трифторметилхр омоны и их метилиденовые производные, 2-(трифторметил)-4Я-хромен-4-тионы, 2-(трифторметил)тиохромон, 2-(трифторметил)дитиохромон, Л'-ф енил-2-(трифторметил)-4( 1#)-хинолон, ЛГ-фенил-2-(трифторметил)-4(1#)-хинолинтион и его меггиодид. Определены синтетические возможности этих соединений.

6. Исследован ряд превращений с участием нефторированных аналогов 2-СРз-4-пиронов, а также их аналогов, содержащих другие ^-заместители, что позволило всесторонне показать влияние трифторметильной группы на реакционную способность 2- и 4-пиронов.

7. Обнаружены новые реакции 2-полифторалкилхромонов с иминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные Г^-пиридины, пиримидины и анилины.

8. Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дшштиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С-2 хромоновой системы, а во втором - по атому С-4.

Обобщающий вывод

Разработаны методы синтеза новых фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов, выполнено всестороннее исследование их химических свойств, обнаружен целый ряд новых превращений с участием исследуемых соединений, позволяющий планировать и осуществлять регионаправленные синтезы широкого круга фторсодержащих гетероциклических соединений, которые ранее не были доступны. Показано, насколько существенно влияет введение трифторметильной группы в пирановое кольцо, а также замена пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы N и Б на реакционную способность молекул и регионаправленность протекающих с их участием реакций.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Б. И. Усачёв, С. А. Усачёв, Г.-В. Рошенталер, В. Я. Сосновских. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4Я-тиопиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН. Сер. хим. 2010, N 4, С. 827-829.

2. Б. И. Усачёв, Д. Л. Обыденнов, В. Я. Сосновских. Синтез региоизомерных З-СА^-фенилпиразолилЗиндолов из комановой кислоты и фенилгидразина // Изв. АН. Сер. хим. 2010, N 1, С. 291-292.

3. В. I.'-Usaehev, D. L. Obydennov, М. I. Kodess, V. Ya. Sosnovskikh. Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifIuoromethyl)comanic acid and its derivatives with Phenylhydrazine // Tetrahedron Lett. 2009, Vol. 50, P. 4446-4448.

4. Б. И. Усачёв, Д. JI. Обыденнов, М. И. Кодесс, Г.-В. Рошенталер, В. Я. Сосновских. Новые производные 6-фенилкомановой кислоты // Изв. АН. Сер. хим. 2009, N 6, С. 1213-1217.

5. В. Я. Сосновских, Р. А. Иргашев, Б. И. Усачев. Синтез и некоторые свойства 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4-онов //Изв. АН, Сер. хим., 2009, N 12, С. 2386-2394.

6. В. I. Usaehev, D. L. Obydennov, G.-V. Röschenthaler, V. Ya. Sosnovskikh. Convenient synthesis of ethyl 4-aryl-6-(trifluoromethyl)-2-oxo-2#-pyran-3-carboxylates and 4-aiyl-6-(trifluoromethyl)-2ff-pyran-2-ones: novel highly reactive CF3-containing building blocks // Org. Lett. 2008, Vol. 10, N 13, P. 2857-2859.

7. Б. И. Усачев, И. А. Бизенков, В. Я. Сосновских. Трифторацетилирование этил 2,4-диоксопентаноата. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4Я-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН, Сер. хим. 2007, N 3, С. 537-538.

8. М. Н. Sadr, В. I. Usaehev, G. Shan, S. W. Ng. l-Phenyl-2-(trifluoromethyl)qumolone //Acta Cryst. 2007, Vol. E64, P. ol80.

9. Б. И. Усачев, M. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-тиона // Изв. АН. Сер. хим. 2006fN 3, С. 504-509.

10. В. Я. Сосновских, А. Ю. Сизов, F. "И. Усачев, М. И. Кодесс, В. А. Ануфриев. Синтез и реакционная способность спиро[4Я-хромен-4,5'-изоксазолинов] и родственных соединений // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 3, С. 516-522.

11. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, М. Н. Пермяков, Д. В. Севенард, Г.-В. Рошенталер. Первый пример региоселективного нуклеофильного 1,6-присоединения триметил(трифторметил)силана к производным 4Я-хромена // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 9, С. 1628-1630.

12. В. Я. Сосновских, М. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С. Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 12, С. 2750-2754.

13. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, D. V. Sevenard and G.-V. Roschenthaler. Nucleophilic trifluoromethylation of RF-containing 4-quinolones, 8-aza- and 1-thiochromones with (trifluoromethyl)trimethylsilane // J. Fluor. Chem. 2005, Vol. 126, P. 779-784.

14. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Shafeev, G.-V. Roschenthaler. A novel and simple synthesis of 2-(trifluoromethyl)-4/f-thiochromen-4-ones // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Mat. El. 2005, Vol. 180,N 5-6, P. 1315-1319.

15. В. Я. Сосновских, M. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С. Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторметил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2005, N 12, С. 2750-2754.

16. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh. A simple and highly efficient synthesis of jV-phenyl-2-poIyfluoroalkyl-4-quinolones from 2-anilinoacetophenone and -RfCO 2Et H J. Fluor. Chem., 2004, Vol. 125, N 9, P. 1393-1395.

17. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А. Ю. Сизов. Синтез 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, N 8, С. 17051706.

18. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. Yu. Sizov, M. A. Barabanov. A simple one-pot synthesis of 2,6-disubstituted 4-(polyfluoroalkyl)pyridines and -pyrimidines by reactions of 2-polyfluoroalkylchromones with aromatic methyl ketimines and amidines // Synthesis, 2004, N 6, P. 942-948.

19. Б. И. Усачев, M. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкилхромен-4(4#)-тионов // Изв. АН, Сер. хим., 2004, N 10, С. 2188-2195.

20. В. Я. Сосновских, Б. И-. Усачев. Синтез 3-алкиламино-3-(2-гидроксиарил)-1-полифторалкилпроп-2-ен-1-онов и 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-иминов IIИзв. АН. Сер. хим. 2004, в.2, С. 369-377.

21. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, Ю. В. Шкляев. Взаимодействие 1,3,3- . триметил-3,4-дигидроизохинолинов с нитрилами полигалогеналкановых кислот // Изв. АН. Сер. хим. 2004, N 6, С. 1199-1202.

22. V. Ya; Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. Yu. Sizov, M. I. Kodess. Novel chemical modifications at the 4-position of chromones. Synthesis and reactivity of 4-#-chromene-4-spiro-5 '-isoxazolines and related compounds // Tetrahedron Lett. 2004, Vol. 45, P. 7351-7354.

23. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. Yu. Sizov. A novel and simple synthesis of substituted anilines by reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with (isopropylidene)isopropylamine // Synlett 2004, N 10, P. 1765-1766.

24. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov, В. I. Usachev. A novel redox reaction between 8-aza-5,7-dimethyl-2-trifluoromethylchromone and alkyl mercaptoacetates. Facile synthesis of CF3-containing 2-pyridone derivatives // J. Org. Chem. 2004, Vol. 69, P. 8297-8304.

25. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев. 3-Гидразино-6-(5-амино-2-гидроксифенил)циридазин. "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие

гетероциклы". Под ред. В. Г. Карцева, М.: IBS PRESS, 2003, Т. 2, С. 326327.

26. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев. Взаимодействие 2-трифторметилхромонов с алкилмеркаптоацетатами — новая редокс-реакция с широкими синтетическими возможностями. "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероциклы". Под ред. В. Г. Карцева, М.: IBS PRESS, 2003, Т. 1, С. 95103.

27. В. Я. Сосновских, М. А. Барабанов, Б. И. Усачев. Реакции 5,7-диметил-2-полифторалкил-8-азахромонов с W-нуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. 2003, N8, С. 1668-1676.

28. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, D. V. Sevenard, G.-V. Roschenthaler. Regioselective nucleophilic 1,4-trifluoromethyIation of 2-polyfluoroalkylchromones with (trifluoromethyl)trimethylsilane. Synthesis of fluorinated analogs of natural 2,2-dimethylchroman-4-ones and 2,2-dimethylchromenes 11 J. Org. Chem. 2003, Vol. 68, N 20, P. 7747-7754.

29. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. Yu. Sizov, I. I. Vorontsov, Yu. V. Shklyaev. Reaction of 2-poIyfluoroalkylchromones with l,3,3-trimethyl-3,4-dihydroisoquinolines and methylketimines as a direct route to zwitterionic axially chiral 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizinium derivatives and 2,6-diaryl-4-polyfluoroalkyIpyridines II Org. Lett. 2003, Vol. 5,N 17, P. 3123-3126.

30. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov, В. I. Usachev. A novel redox reaction between 8-aza-2-trifluoromethylchromone and alkyl mercaptoacetates // Org. Lett. 2003, Vol. 5, N 14, P. 2501-2504.

31. V. Ya, Sosnovskikh, D. V. Sevenard, В. I. Usachev, G.-V. Roschenthaler. The first example of a preparative 1,4-perfluoroalkylation using (perfluoroalkyl)trimethylsilanes // Tetrahedron Lett. 2003, Vol. 44, N 10, P. 2097-2099.

32. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А. Ю. Сизов. Превращение 2-полифторалкил-3-хлорхромонов в бензофурановые производные под действием гидроксиламина II Изв. АН. Сер. хим. 2003, N 4, С. 932-936.

33. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А. Ю. Сизов. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 14. Синтез 3(5)-(2-гидроксиарил)-5(3)-полифторалкил-4-хлорпиразолов // Изв. АН. Сер. хим., 2003, N 2, С. 484-487.

34. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, D. V. Sevenard, G.-V. R6schenthaler. Synthesis of 2-(trifluoromeftyl)-l,2-dbydro-4^thieno[2,3-c]chromen-4-ones and 2-(trifluoromethyI)-4H-toieno[2,3-c]chromen-4-ones from 2-trifluoromethylchromones and ethyl mercaptoacetate // Tetrahedron 2003, Vol. 59, N15, P. 2625-2630.

35. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, I. I. Vorontsov. 7-Polyfluoroalkylnorkhellins: synthesis and reactions with alkyl mercaptoacetates // Tetrahedron, 2003, Vol. 59, N 14, P. 2549-2554.

Материалы конференций

Материалы конференций

36. В. I. Usachev, D. L. Obydennov, V. Ya. Sosnovskikh. Novel 6-fluoroalkylated derivatives of 2- and 4-pyrones: convenient synthesis and use as hyghly reactive RF-containing building blocks. 21st International symposium: Synthesis in organic chemistry. Oxford, July 20-23,2009, P. P01.

37. В. I. Usachev, D. L. Obydennov, V. Ya. Sosnovskikh. Reactions of ethyl 4-aiyl-6-(trifluoromethyl)-2-oxo-2#-pyran-3-carboxylates and 4-aryl-6-(trifluoromethyl)-2//-pyran-2-ones with a-lithio ketones. OrganometalJic chemistry conference. Antigua and Barbuda, March 8-11,2009, P.

38. Д. Л. Обыденной, Б. И. Усачёв, В. Я. Сосновских. Взаимодействие производных 6-(трифторметил)комановой кислоты с Ат-пуклеофилами. Российская молодежная научная конф. «Проблемы теор. и эксп. химии», Екатеринбург, 20-24 апреля, 2010, С. 446.

39. В. I. Usachev, D. L. Obydennov, S. A Usachev. Fluoroalkylated 2-pyrones and 4-pyrones in the reactions with lithio ketones and other C-nucleophiles. CRC International symposium in Moscow, September 18,2009, P. P 68.

40. V. Ya. Sosnovskikh and В. I. Usachev. Construction of heterocycles as an important part of chemical education. 21st International conference on chemical education. Mauritius, August 3-8,2008, P. 0-229.

41. И. А. Бизенков, H. А. Распутин, С. А. Усачёв, Б. И. Усачёв, В. Я. Сосновских. Этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат: синтез и реакции с гидразином и о-фенилендиамином. Российская молодежная научная конф. «Проблемы теор. и эксп. химии», Екатеринбург, 17-20 апреля, 2007, С. 261.

42. В. I. Usachev, I. A. Bizenkov, D. L. Obydennov, V. Ya. Sosnovskikh, G.-V. Roschenthaler. 6-(Trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives - novel synthons for the preparation of trifluoromethylated compounds. 19,h International symposium on fluorine chemistry. Prague, July 15-20, 2007, P. A36.

43. Б. И. Усачёв, И. А. Бизенков, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность А'-замещенных 2-(полифторалкил)хинолин-4(1Я)-тионов. 7-я Всероссийская конференция «Химия фтора», посвященная 100-летшо со дня рождения академика И. Л. Кнунянца, Москва, 5-9 июня 2006, С. Р-29.

44. И. А. Бизенков, Н. А. Распутин, И. А.Серова, В. Я.Сосновских А'-Фенил-2-(полифторалкил)хинолин-4( 1 Я)-тионы Российская молодежная научная конф. «Проблемы теор. и эксп. химии», Екатеринбург 2006.

45. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh, I. A. Bizenkov, G.-V.R6schenthaler. Synthesis of polyfluoroalkylated quinolone derivatives via A'-phenyl-2-(polyfluoroalky l)quinoline-4( l//)thiones and 4-methylsulfany l-JV-phenyl-2-(polyfluoroalkyl)quinolinium iodode. 18th International symposium on fluorine chemistry. Bremen, July 30 - August 4,2006, P. A36.

46. I. A. Bizenkov, В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh. Synthesys and properties of novel 2-{RF)quinolin-4(l//)-one and 2-(RF)pyridin-4(l//)-one derivatives YoungChem-2006, Pultusk, Poland, October 25-29,2006, P. 68.

47. В. I. Usachev, N. À. Rasputin, V. Ya. Sosnovskikh. Synthesis and some properties of ethyl 6-(polyfluoroalkyI)-4-oxo-4#-pyran-2-carboxylates YoungChem-2006, Pultusk, Poland, October 25-29,2006, P. 138.

48. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh, A. Freund. Synthesis of 2-(polyfluoroalkyl)chroman and -chromene derivatives. 17th International symposium on fluorine chemistry. Shanghai, July 24-29,2005, P. A-0-04.

49. В. I. Usachev, M. A. Shafeev, V. Ya. Sosnovskikh. Synthesis and reactivity of 2-(trifluoromethyl)-4#-thiochromene-4-thione. 17th International symposium on fluorine chemistry. Shanghai, July 24-29,2005, P. A-I-17.

50. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh. Synthesis of 2-poIyfluoroalkyl-2(4)H-chromenes. YoungChem-2005, Rydzyna, Poland, October 12-16,2005, P. 69.

51. I. E. Tsoi, В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh. Reduction of 2-,polyfluoroalkylchromones and their S-analogues. YoungChem-2005, Rydzyna, Poland, October 12-16,2005, P. 76.

52. В. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh, D. V. Sevenard, G.-V. Roschenthaler. The first example of preparative 1,6-trifluoromethylation using (trifluoromethyl)trimethylsilane. 17th International symposium on fluorine chemistry. Shanghai, July 24-29,2005, P. A-II-15.

53. И. E. Цой, Б. И. Усачёв, В. Я. Сосновских. Реакции восстановления 2-Rf-h 2-СС13-хромонов и производных 2-RF-xpoMOHOB. Российская молодежная научная конф. «Проблемы теор. и эксп. химии». Екатеринбург, 19-22 апреля, 2005, С. 350-351.

54. В. I. Usachev, M. A. Shafeev, V. Ya. Sosnovskikh. Synthesis and reactivity of 2-(trifluoromethyl)-4#-thiochromen-4-ones and 2-(polyfluoroalkyl)-4H-chromene-4-thiones. 21st International symposium on the organic chemistry of sulfur. Madrid, July 4-9,2004, P. 60.

Заказ Ka Й&Тпраж 100.

Отпечатало в типографии ИПЦ

«Издательство УрГУ». г. Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

Условные обозначения и сокращения

Введение

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов

1.1. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных 2-пиронов 22'

1.1.1. Методы синтеза трифторметилироваиных 2-пиронов

1.1.2. Химические свойства трифторметилироваиных 2-пиронов

1.2. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.1. Методы синтеза трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.2. Методы синтеза конденсированных производных трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.3. Химические свойства трифторметилироваиных 4-пиронов

1.3. Методы синтеза и химические свойства бензаннелированных 2-(полифторалкил)-4Я-пиран-4-онов (2-полифторалкилхромонов)

1.3.1. Методы синтеза 2-полифторалкилхромонов

1.3.2. Химические свойства 2-полифторалкилхромонов

1.3.2.1. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с аминами

1.3.2.2. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с гидразином

1.3.2.3. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с гидроксиламином

1.3.2.4. 2-Трифторметилхромоны в реакциях с азидом натрия

1.3.2.5. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с алкилмеркаптоацета-тами и синтез 3-гидразино-6-(2-гидроксиарил)пиридазинов

1.3.2.6. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с триметил(трифторметил)силаном

1.4. Синтез и химические свойства 2-полифторалкил-4//-хромен-4иминов

1.4.1. Синтез 2-полифторалкил-4Л-хромен-4-иминов

1.4.2. Химические свойства 2-полифторалкил-4//-хромен-4-иминов

1.4.2.1. 2-(Трифторметил)-4//-хромен-4-имины в реакциях с азидом натрия

1.4.2.2. 2-(Трифторметил)-4#-хромен-4-имины в реакциях с малоновой кислотой

1.5. Синтез и химические свойства 8-аза-2-полифторалкилхромонов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Новые подходы к синтезу трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов . 70"

2.1.1. Синтез этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметил)-2#-пиран-2-онов

2.1.2. Декарбэтоксилирование этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я"-пиран-3-карбоксилатов: синтез 4-арил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2

2.1.3. Синтез 4-оксо-6-(трифторметил)-4//-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных

2.1.4. Синтез 2-(три(ди)фторметил)-4//-пиран-4-онов, 4-оксо-6-(трифторметил)-4Я-тиопиран-2-карбоновой кислоты и 2~(трифторметил)-4Л-тиопиран-4-онов

2.1.5. Синтез этил 2,6-дихлор-6-(трифторметил)-6#-пиран-2-карбоксилата и этил 6-гидрокси-6-(трифторметил)-4-хлор-6//-пиран-2-карбоксилата

2.1.6. Синтез синтетических эквивалентов этил 6-фторметилкоманоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

2.1.7. Синтез бензоконденсированных производных 2-полифторалкил-пирана и их гетероаналогов

2.1.7.1. Синтез 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов и 2-(трифторметил)

4Л-тиохромен-4-онов

2.1.7.2. Синтез Л^фенил-2-полифторалкил-4(1#)-хинолонов и 7У-фенил-2-полифторалкилхинолин-4(1Л)-тионов

2.1.8 Синтез 6-(три(ди)фторметил)- и 5-три(ди)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(17]Г)-онов

2.1.9 Синтез метилиденовых производных 2-трифторметилхромона

2.2. Химические свойства трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов

2.2.1. Этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты и 4-фенил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оны в реакциях Дильса-Альдера 94 т)

2.2.2. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Л-пиран-3-карбоксилаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оны в реакциях с нуклеофилами

2.2.2.1. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2#-пиран-3-карбок-силаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2-оны в реакциях с № нуклеофилами

2.2.2.2. Взаимодействие этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2/7-пиран-3-карбоксилата и 4-фенил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-она с гидроксидом калия и гидросульфидом натрия

2.2.2.3. Взаимодействие 4-фенил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2-она с литиоацетофеноном

2.2.3. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты во внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса

2.2.4. Химические свойства производных 2-(трифторметил)-4#-пиран-4-она 110 2.2.4.1. Химические свойства 4-оксо-6-(трифторметил)-4//-пиран-2карбоновой (б-(трифторметил)комановой) кислоты и ее производных

2.2.4.1.1 Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с аммиаком и первичными аминами

2.2.4.1.2 Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с анилином и о-фенилендиамином '

2.2.4.1.3 Взаимодействие этил 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с гидразинами 117 2.2.4.1.4. Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с аминогуанидином и тиосемикарбазидом

2.2.5. Химические свойства 2-(полифторалкил)-7-метилпира-но[4,3-6]пиран-4,5-дионов и 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-дионов

2.2.5.1. Взаимодействие 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-дионов с водой

2.2.5.2. Взаимодействие 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-диона и 7,7-диметил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-диона с гидразином и гидроксиламином

2.2.5.3. Взаимодействие 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-дигидро-6//- . хромен-4,5-дионов с аммиаком

2.2.5.4. Взаимодействие 7,7-диметил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-диона и 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-диона с этилмеркаптоацетатом

2.2.6. Химические свойства синтетических эквивалентов этил 6-(фторметил)команоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

2.2.7. Сравнение химических свойств 2-СР3-у-пиронов с их нефтори-рованными аналогами

2.2.7.1. Взаимодействие комановой кислоты с фенилгидразином

2.2.7.2. Взаимодействие 6-фенилкомановой кислоты с ТУ-нуклеофилами

2.2.8. Химические свойства бензоконденсированных производных 2-полифторалкил-4-пиронов и их (гетеро)аналогов

2.2.8.1. Химические свойства 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов

2.2.8.2. Химические свойства 2-(трифторметил)-4#-тиохромен-4-онов и 2-трифторметил-4#-тиохромен-4-тиона

2.2.8.3. Химические свойства азотистых гетероаналогов 2-Rf-xpomohob

2.2.8.3.1. Взаимодействие А^-метил-2-(трифторметил)-4(1Я)-хинолона и N-фенил-2-(три(ди)фторметил)-4(1//)-хинолонов с триметил(трифторме-тил)силаном

2.2.8.3.2. Химические свойства 7У-фенил-2-(трифторметил)-4(17/)-хинолин-тиона >

2.2.8.4. Химические свойства 6-(три(ди)фторметил)-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1/?)-онов

2.2.8.5. Трифторметилирование метилиденовых производных 2-трифторметилхромона под действием триметил(трифторметил)силана

2.2.8.6. Новые реакции 2-полифторалкилхромонов

2.2.8.6.1. Синтез 2,6-дизамещенных 4-(полифторалкил)пиридинов и -пиримидинов на основе взаимодействия 2-полифторалкилхромонов с ароматическими метилкетиминами и амидинами

2.2.8.6.2. Новый и простой подход к синтезу замещенных анилинов с использованием реакции 2-полифторалкилхромонов с изопропилиден)изопропил амином

2.2.8.6.3. Синтез 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-онов

2.2.8.6.4. Новые химические модификации по 4-му положению хромонов. Синтез и реакционная способность 4//-хромен-4-спиро-5 изоксазолинов и родственных соединений

2.2.8.6.5. Синтез и некоторые свойства 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4-онов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выводы

Синтезу и свойствам трифторметилированных органических соединений уделяется особое внимание: разрабатываются специальные методы трифторметилирования, создаются новые подходы к построению гетероциклических систем, содержащих в определенном положении группу СР3, синтезируются новые трифторметилированные лекарственные средства. Интенсивное развитие химии трифторметилированных соединений обязано целому ряду уникальных свойств, которыми обладает трифторметильная группа. Кроме различных фармакофорных свойств, широко используемых в синтезе современных лекарственных препаратов, группа СР3 обладает свойством существенно увеличивать реакционную способность электрофильных субстратов и влиять на регионаправленность реакций с участием нуклеофилов. Введение трифторметильной группы в молекулу часто позволяет легко протекать реакциям, которые не идут даже в самых жестких условиях в случае отсутствия этого заместителя.

В настоящей диссертационной работе представлены результаты исследований по синтезу и химическим свойствам трифторметилированных пиронов, их конденсированных аналогов и гетероаналогов. Пирановое кольцо широко представлено в различных живых объектах, входя в состав молекул метаболитов и, тем самым, играя важную роль в процессах обмена веществ в растениях, животных, бактериях и других организмах. В литературе представлено достаточно много сведений о методах синтеза и химических свойствах различных производных пирана, таких как 2-пироны (а-пироны, 2Н-пиран-2-оны), 4-пироны (у-пироны, 4//-пиран-4-оны), их бензоконденсированные производные, кумарины и хромоны. Среди прочих представителей этой группы веществ, трифторметилированные производные пирана выделяются как одни из наименее изученных, но наиболее реакционноспособных субстратов. Именно этот факт способствовал развитию наших интересов в* области химии трифторметилированных 2-пиронов, 4-пиронов, их аналогов и синтетических эквивалентов.

Наименее изученными среди реакционных производных 2-(трифторметил)пирана являются^ неаннелированные СЕз-содержащие а- и у-пироны. Эти два класса соединений существенно отличаются друг от друга как методами синтеза, так и химическими свойствами. Трифторметилированные а-пироны являются циклическими акцепторными диенами, поэтому почти все имеющиеся в литеретуре сведения о свойствах СР3-а-пиронов касаются их yчacтияí в реациях Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями. Что же касается электрофильных свойств СЕ3-а-пиронов, то известные данные ограничиваются реакциями с аммиаком, гидроксид-ионом и первичными-аминами. В отличие от трифторметилированных а-пиронов, СР3-у-пироны являются реакционными' енонами* и могут успешно' использоваться в реакциях с нуклеофилами, однако, ограниченность методов синтеза этих соединений привело к тому, что до сих пор были известны лишь превращения с использованием самых простых нуклеофилов, таких как аммиак и метиламин. Несколько больше известно (в основном благодаря* нашим, более ранним работам) о химических свойствах бензоконденсированных СР3-у-пиронов (хромонов), которые способны вступать в разнообразные превращения с моно-, ди- и полинуклеофилами, приводя к новым гетероциклическим структурам.

В настоящей работе представлены новые методы синтеза и ранее неизвестные химические свойства реакционных производных 2-трифторметилпирана и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Актуальность

Синтезу полиэлектрофильных трифторметилированных субстратов, способных давать в реакциях с нуклеофилами, диенами и диенофилами новые СР3-содержащие гетроциклы, уделяется большое внимание, что объясняется той огромной ролью, которую играют фторсодержащие соединения в химии лекарственных препаратов и при создании новых материалов. Среди различных трифторметилированных субстратов в одну группу можно выделить производные, в которых заместитель CF3 находится при двойной C=G связи. Такие соединения, как правило, способны легко взаимодействовать с различными- нуклеофилами полпути реакций нуклеофильного присоединения и присоединения-отщепления, сопровождающихся дальнейшей циклизацией в гетероциклические структуры. Однако, не все подобного рода трифторметилированные соединения одинаково-полезны для использования в синтезе. Многие среди них вступают в реакцииг с нуклеофилами^ давая устойчивые аддукты, не способные к дальнейшей рециклизации; низкая доступность, сложные методики синтеза и выделения, низкие выходьь и другие факторы, также исключают целый ряд трифторметилированных субстратов из списка наиболее ценных синтонов. Поэтому, синтез и исследование химических свойств новых, доступных и реакционных соединений с активированной CF3 группой двойной С=С связью, является актуальной задачей. К таким субстратам относятся такие реакционные производные пирана, как трифторметилированные пироны и их (гетеро)аналоги. Литературные сведения свидетельствуют о том, что химия неаннелированных трифторметилированных производных пирана практически не изучена, и ограничивается буквально несколькими известными реакциями. Это связано, в первую очередь, с крайней ограниченностью методов синтеза этих соединений.

Проведенные исследования поддержаны грантами РФФИ (проекты 06-03-32388-а, 03-03-06300-мас, 06-03-04004-нни0а), Федеральным агентством по образованию (Государственный контракт № П1370), CRDF и Минобрнауки (проект Yl-005-04), DFG (проект 436 RUS 17/105/00).

Задачи исследования: -разработка новых доступных методов синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов;

-исследование химических свойств трифторметилированных пиронов^ и их (гетеро)аналогов;

-изучение влияния трифторметильной группы на регионаправленность превращений;

-изучение влияния природы гетероатома, вводимого в пирановое кольцо или в аннелирующий цикл на реакционную способность и на направление реакции; -создание обобщенных представлений о методах, синтеза, химических свойствах и синтетических возможностях,трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов.

Научная новизна

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов на . основе СЕз-р-дикетонов, РСГ5 и малонового эфира. С помощью найденного метода можно получать; как 3-незамещенные 4-арил-6-- (трифторметил)-2//-пиран-2-оны, так и их З'-карбэтоксилированные производные.

2. Найдено, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты могут принимать участие в реакциях Дильса-Альдера.как в качестве диенов, так и в качестве диенофилов. Обнаружена необычная реакция Дильса-Альдера синтезированных 6-СРз-2-пиронов с - таким диенофилом, как норборнадиен, результатом; которой явилось образование циклоаддуктов, которые также можно получить при взаимодействии 6-СРз-2-пиронов с циклопентадиеном.

3. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с этилтрифторацетатом. Данный метод позволил впервые получить 6-(трифторметил)комановую кислоту, 6-(дифторметил)комановую кислоту, их производные, 2-(трифторметил)-4Я-пиран-4-он, 2-(дифторметил)-4//-пиран-4-он, а также 6-(трифторметил)-4//-пиран-4-он. 4. Найдено, что 2-СР3-4//-пиран-4-оны региоселективно реагируют с аминами, гидразинами, о-фенилендиамином, тиосемикарбазидом, аминогуанидином, приводя к образованию новых трифторметилированных гетероциклов. Обнаружено, что реакция 2-СР3-4//-пиран-4-онов с фенилгидразином настолько чувствительна к природе растворителя, что позволяет легко подбирать условия для синтеза только одного из возможных региоизомерных продуктов.

5. Впервые получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, являющиеся открытоцепными синтетическими эквивалентами соответствующих этил (фторметил)команоатов. Показано, что региоселективность взаимодействия синтезированных триоксоэфиров с некоторыми нуклеофилами отлична от таковой для производных 6-(трифторметил)комановой кислоты.

6. Впервые синтезированы 2-полифторалкилхромен-4-тионы и показано, что в отличие от 2-полифторалкилхромонов, они взаимодействуют с нуклеофилами по атому С—4 пиранового кольца.

7. Разработан новый метод синтеза азотистых аналогов -хромонов - 2р ■»

Я -тУ-фенил-4-хинолонов и показано, что эти соединения региоселективно подвергаются трифторметилированию по пути сопряженного присоединения трифторметильной группы.

8. Впервые получены 7У-фенил-2-полифторалкил-4(1//)-хинолинтионы и их метиодиды. Показано, что метиодид А/-фенил-2-трифторметил-4(1Я)-хинолинтиона является высокореакционным соединением, позволяющим, в зависимости от природы нуклеофила получать продукты 1,2- или 1,4-нуклеофильного присоединения. Этот факт позволяет рассматривать IV-фенил-2-полифторалкил-4(1Я)-хинолинтионы и их метиодиды в качестве новых реакционных синтонов, позволяющих получать различные фторсодержащие производные хинолина, представляющие большой интерес в медицинской химии.

9; Получены метилиденовые производные 2-полифторалкилхромонов-и на их примере впервые обнаружено^ региоселективное 1,6-трифторметилирование под* действием реагента Рупперта*.

10: Исследованы реакции 2-полифторалкилхромонов с метилкетиминами и амидинами, в результате- чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные 4-полифторалкилпиридины и пиримидины. Показано, что реакция 2-полифторалкилхромонов с (изопропилиден)изопропиламином дает производные бифенила.

11.Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом* случае реакция протекает по-атому С—2 хромоновой системы, а во втором - по атому Практическая ценность работы

Как уже упоминалось ранее, химия реакционных производных 2-(трифторметил)пирана является одним из наименее изученных направлений^ в области синтетической органической химии. Основной практической ценностью работы является создание новых методов синтеза и обобщенных представлений о химических свойствах трифторметилированных производных пирана. В- результате использования комплексного подхода к исследованию этих соединений, основанного на сравнении, химических свойств различных функционализированных трифторметилированных производных пирана с их аннелированными производными, нефторированными аналогами, гетероаналогами, а также производными, содержащими другие полифторалкильные группы, удалось разработать новые подходы к синтезу ранее недоступных гетероциклических систем, выявить новые синтетические I возможности трифторметилированных производных пирана. Отдельно стоить отметить, что благодаря выполненным исследованиям, стали доступны многие

-■'■„. : 16 новые трифторметилированные пироны, их, конденсированные производные и гетероаналоги.

Достоверность

Достоверность, полученных результатов ^обеспечена использованием; современных и надежных методов установления- строения , органических соединений; (ЯМР, ИК-спектроскопия, РСА, масс-спектрометрия низкого и высокого разрешения, элементный анализ), сопоставлением полученных результатов с имеющимися литературными данными и апробацией результатов собственных исследований (публикации в ведущих российских и международных журналах).

Личный вклад автора состоит в постановке задачи исследований^, в; проведении исследований в области методов синтеза и химических свойства трифторметилированных производных пирана. В частности, разработан новый: подход к синтезу 2-(три(ди)фторметил)-4//-пиран-4-она и его производных, основанный- на конденсации; этил 2,4!-диоксопентаноата с этил три(ди)фтормети л ацетатом; с помощью этого, подхода также удалось впервые выделить открытоцепные синтетические эквиваленты этил 6-(три(ди)фторметил)команоата - этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтор-2,4,б-триоксогептаноат, которые, как оказалось, могут использоваться ,в региоселективном синтезе различных фтор содержащих гетероциклических систем. Разработан новый метод синтеза б-(трифторметил)

2-пиронов на основе доступных СР3-содержащих р-дикетонов, РС15, и диэтилмалоната. Найдено, что синтезированные а-пироны проявляют разнообразные химические свойства, являясь акцепторными диенами, диенофилами, а также электрофилами, способными взаимодействовать с нуклеофильными реагентами, в зависимости от природы последних, либо по атому С-2, либо по С-6. Разработаны новые методы синтеза аннелированных трифторметилированных 4-пиронов и их гетероаналогов. Проведено сопоставление химических свойств неаннелированных и аннелированных CF3пиронов с пиронами, содержащими другие ^-заместители, и их нефторированными аналогами. Все результаты, приведенные в диссертации, I получены самим автором и под его руководством, при его непосредственном участии.

Апробация работы

Основные результаты были представлены на 21-м Международном симпозиуме по органической химии серы (Мадрид, 2004 г.), 17-м Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, 2005 г.), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, 2006), Всероссийской конференции "Химия фтора" - к 100-летию академика И.Л.Кнунянца (Москва, 2006 г.), 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), Международном симпозиуме по элементоорганической химии (Москва, 2009 г.), Конференции «Органометаллическая химия» (Антигуа и Барбуда, 2009 г.),

21-м Международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.) и других российских и международных конференциях.

Публикации

По результатам исследований, представленных в диссертации, опубликовано 54 работы, из которых 35 статей в рецензируемых журналах и 19 публикаций в сборниках тезисов.

Объем и структура работы

Диссертация выполнена на 344 страницах, состоит из введения, трех глав: Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Эксприментальная часть (Глава 3), выводов, заключения. Диссертация содержит 144 схемы, 9 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 264 наименования.

Выводы

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов, основанный на использовании легко доступных СР3-дикетонов.

2. Исследованы химические своества трифторметилированных 2-пиронов, в результате чего было показано, что они являются реакционными ч. акцепторными диенами, способными вступать в реакции Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями.

3. Создан новый подход к синтезу 2-СР3-4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с СР3СОгЕ1;, и показано, что эти соединения могут использоваться в регионаправленном синтезе трифторметилированных гетероциклов.

4. Получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил '7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, которые, как было показано, могут использоваться в качестве синтетических эквивалентов 2-СР3-4-пиронов в регионаправленных синтезах гетероциклов.

5. Исследованы химические свойства таких бензаннелированных (гетеро)аналогов трифторметилированных пиронов, как 2-трифторметилхромоны и их метилиденовые производные, 2-(трифторметил)-4Я-хромен-4-тионы, 2-(трифторметил)тиохромон, 2-(трифторметил)дитиохромон, Лг-фенил-2-(трифторметил)-4(1Д)-хинолон, ]У-фенил-2-(трифторметил)-4(1Я)-хинолинтион и его метиодид. Определены синтетические возможности этих соединений.

6. Исследован ряд превращений с участием нефторированных аналогов 2-СР3-4-пиронов, а также их аналогов, содержащих другие ^-заместители, что позволило всесторонне показать влияние трифторметильной группы на реакционную способность 2- и 4-пиронов.

7. Обнаружены новые реакции 2-полифторалкилхромонов с иминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные Кр-пиридины, пиримидины и анилины.

8. Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С—2 хромоновой системы, а во втором — по атому С—4.

Обобщающий вывод

Разработаны методы синтеза новых фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов, выполнено всестороннее исследование их химических свойств, обнаружен целый ряд новых превращений с участием исследуемых соединений, позволяющий планировать и осуществлять регионаправленные синтезы широкого круга фторсодержащих гетероциклических соединений, которые ранее не были доступны. Показано, насколько существенно влияет введение трифторметильной группы в пирановое кольцо, а также замена пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы N и 5 на реакционную способность молекул, и на регионаправленность протекающих с их участием реакций.

Заключение

Результаты настоящих исследований выявили широчайшие синтетические возможности фторсодержащих пиронов и их ( конденсированных (гетеро)аналогов, о которых ранее не было известно. Создание уникального сочетания различных структурных факторов, возникающих посредством введения трифторметильной (полифторалкильной) группы и (или) гетероатома в пирановое кольцо, как оказалось, является мощным инструментом для использования производных 2-Яр-пирана в синтезе открыто-цепных, карбо- и гетероциклических структур.

Таким образом, проведенные исследования позволили не только обнаружить целый ряд новых реакций, получить большой круг ранее неизвестных гетероциклов, - эти исследования явились новым, плодотворным подходом к изучению химии фторсодержащих пиронов, основанном на специфическом^ изменении их реакционной спсосбности путем введения активирующих заместителей, таких как трифторметильная группа, в сочетании^' \* с электронными эффектами, которые привносит варьируемый гетероатом. ''' Среди найденных полезных и интересных свойств производных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов можно перечислить такие, как необычная реакция трифторметилированных 2-пиронов с норборнадиеном, исключительно сильное влияние природы растворителя на регионаправленность превращений с участием производных 2-(трифторметил)-4-пирона, ранее неизвестное 1,6-нуклеофильное трифторметилирование с участием метилиденовых производных бензопирана, способность метиодидов хинолинтионов, в зависимости от типа нуклеофила, взаимодействовать как по атому С-2, так и по атому С-4 и др.

Сравнение свойств исследуемых СРз-содержащих соединений с нефторированными аналогами и с производными, содержащими ^-группы, отличные от СРз, позволило наглядно показать особую роль трифторметильной группы, которую она играет в активации циклических сопряженных систем.

1. J. G. Whitney, W. A. Gregory, J. C. Kauer, J. R. Roland, J. A. Snyder, R. E. Benson, E. C. Hermann. Antiviral agents. I. Bicyclo2.2.2]octan- and -oct-2-enaminesV/ J. Med. Chem. 1970, Vol. 13, P. 254-260.

2. W. A. Boulanger, J. A. Katzenellenbogen. Structure-activity study of 6-substituted 2-pyranones as inactivators of alpha-chymotrypsin // J. Med. Chem. 1986, Vol. 29, P. 1159-1163.

3. H. Hoberg, D. J. Schaefer. Modellkomplexe des nickels fur die 2+2+2']-cycloaddition von alkinen mit kohlendioxid // Organomet. Chem. 1982, Vol. 238, P. 383-387.

4. JI. С. Герман, С. P. Стерлин, В. Ф. Черстков. Гексафтордегидрацетовая кислота II Изв. Акад. Наук СССР. Сер. Хим. 1982; N 7, С. 1657-1659.

5. P. Martin, J. Streith, G. Rihs, Т. Winkler, D. Bellus. A new electrophilic 2-pyrone bearing a CF3- group, its preparation and its 4+2] cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 1985, Vol. 26, P. 3947-3950.

6. P. Martin, E. Steiner, J. Streith, T. Winkler, D. Bellus. Convenient approaches to heterocycles via copper-catalysed additions of organic polyhalides to activated olefins // Tetrahedron 1985, Vol. 41, P. 4057-4078.

7. PCT Int. Appl. WO 9728127. Preparation of pyridone derivatives as herbicides / M. Yamaguchi etc.]. 1997; Chem. Abstr. - 1997. - 127. - 190757.

8. I. I. Gerus, N. A. Tolmachova, S. I. Vdovenko, R. Fröhlich, G. A Haufe. Convenient synthesis and chemical properties of 3-acylamino-6-polyfluoroalkyl-2#-pyran-2-ones II Synthesis 2005, P. 1269-1278.

9. V. I. Tyvorskii, D. N. Bobrov, O. G. Kulinkovich, N. De Kimpe, K. A.Tehrani. New synthetic approaches to 2-perfluoroalkyl-4#-pyran-4-ones // Tetrahedron 1998, Vol, 54, P. 2819-2826.

10. S. Babu, M. J. Pozzo. Trifluoromethyl substituted 4-pyrones via self-condensation of trifluoroacetoacetates II J. Heterocyclic Chem. 1991, Vol. 28, P. 819 -821.

11. Д. С. Ячевский, Д. JI. Чижов, В. Г. Ратнер, К. И. Пашкевич. Синтез бис(полифторалкил)-1,3,5-трикетонов // Изв. АН, Сер. Хим. 2001, N 7, Р. 11761180.

12. D. S. Yachevskii, D. L. Chizhov, К. I. Pashkevich, V. N. Charushin. Synthesis of 2,6-bis-polyfluoroalkyl-4.f/-pyran-4-ones // Arkivoc 2005, Vol. 2005, N 11, P. 7176.

13. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. G. Blinov, M. I. Kodess. New derivatives of dehydroacetic acid: synthesis of 2-polyfluoroalkyl-7-methylpyrano4,3-6]pyran-4,5-diones // Mendeleev Commun. 2001, Vol. 11, P. 36-38.

14. E. Morera, G. Ortar. Ring-chain isomeric transformations. The cyclohemiketal structure of 4,4,4-trifluoro-l-(2-hydroxyphenyl)-l,3-butanediones // Tetrahedron Lett. 1981, Vol. 22, P. 273-1276.

15. J. L. Burdett, M. T. Rogers. Keto-enol tautomerism in (3-dicarbonyls studied by nuclear magnetic resonance spectroscopy. I. Proton chemical shifts and equilibrium constants of pure compounds II J. Am. Chem. Soc. 1964, Vol. 86, P. 2105-2109.

16. К. Tetsuzo, Y. Yutaka, Н: Toyoharu. Studies on Ketene and< Its> Derivatives. LVII. Reaction of Diketene with'p-Diketones // Chem. Pharm. Bull. 1973, Vol: 21, P. 1840-1843.

17. E. V. Dehmlow, A. R. Shamout. Oniumsalz-katalysierte Acylierungen mit Diketen // Liebigs Ann. Chem. 1982, Vol. 11-, P: 2062-2067.

18. D: T. W. Chu, S. N. Huckin and E. Bernstein; Chemistry of chelocardin II: chemical modifications at CT and Ci2a I I Can. J. Chem. 1977, Vol. 55, P. 3341-3346.

19. S. Adam: An expedient and high-yielding synthesis of mefloquine via fluoride ion-catalyzed Wittig rearrangement I // Tetrahedron 1989, Vol. 45; P. 1409-1414.

20. US Pat. 3609158; F. E. Torba; Chem. Abs. 1972, 76, 3699/

21. EP Pat. 182769. 2,6-Substituted peridine compounds / L. F. Lee, M. L. Miller; Chem. Abs. 1986. - 105. - 190960,29.fSugino E., Choshi Т., Hibino S. Progress in total synthesis of marine alkaloids, aaptamines // Heterocycles 1999, Vol. 50, P. 543-559.

22. A. Freitag, I. Wessler, K. Racke. Phosphodiesterase inhibitors suppress a2-adrenoceptor-mediated 5-hydroxytryptamine release from tracheae of newborn rabbits И Eur. J. Pharmacol. 1998, Vol. 354, P. 67-71.

23. В. Я: Сосновских, И. С. Овсянников. Конденсация трихлор- и трифторацетонитрилов, с 4-гидрокси-4-метил-2-пентаном и 2-гидроксиацетофеноном //Журн. орган, химии 1993. Т. 29': Вып.* 1. С. 89-93.

24. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko, D. S. Yachevskii. Steric factor in reactions of substituted 2-trifluorometylchromones with ammonia and primary amines // Mendeleev Commun. 1999, N 5. P. 204-205.

25. V. Ya. Sosnovskikh. Condensation of acetylnaphthols with trifluoro- and trichloro-acetonitriles. The first example of ring-chain isomerism in the aromatic P-hydroxyoxoenamine series H Mendeleev Commun. 1996, P. 189-190.

26. В. Я. Сосновских, В. А. Куценко, И. С. Овсянников. Конденсация 2-гидроксиацетофенонов с трихлорацетонитрилом как путь синтеза 2трихлорметилхромонов и 4-гидроксикумаринов //Изв. АН. Сер. хим. 2000, N 3. С. 476-479.

27. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko. Synthesis of 7-trifluoromethyl- and 7-trichloromethylnorkhellins // Mendeleev Commun. 2000, P. 238-239.

28. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A novel synthesis of 2-trichloromethylchromones and 7-trichloromethylnorkhellin. Synthesis 2002, N 8, P. 1007-1009.

29. K. Tamura, T. Ishihara, H. Yamanaka. Synthesis of 2-polyfluoroalkylated tiochromones and chromones // J. Fluor. Chem. 1994, Vol. 68, P. 25-31.

30. В. Я. Сосновских, Ю. Г. Ятлук, В. А. Куценко. Новый синтез производных 1,4,8-триазабицикло5.3.0] дец-4-ена> // Изв. АН. Сер. хим: 1999, N 9, С. 18251826.

31. V. Ya. Sosnovskikh, I. I. Vorontsov, V. A. Kutsenko, Yu. G. Yatluk. Unexpected isomerization in the series of fluorine-containing 2,3-дигидро- IH-1,4-diazepines with a 2-aminoethyl group at one of the nitrogen atoms // Mendeleev Commun. 2000, P. 55-58.

32. В. Я. Сосновских, И. И. Воронцов, В. А. Куценко 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 9. Синтез и строение 5-(2-гидроксиарил)-7-полифторалкил-1,4,8-триазабицикло5.3.0]дец-4-енов // Изв. АН. Сер. хим. 2001, N8, С. 1360-1368.

33. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko. Interaction of 2-tricloromethylchromones with ethylenediamine. A simple synthesis of 2-(2hydroxyaroylmethylene)imidazolidines И Mendeleev Commun. 1999; N 5, P. 206— 208.

34. В. Я. Сосновских, В. А'. Куценко. Синтез- 2-(2-гидроксиароилмети-лен)тетрагидропиримидинов из 2-трихлорметилхромонов и триметилендиамина // Изв. АН. Сер. хим. 1999, N 1, С. 2140-2143.

35. В. Я. Сосновских. Простой синтез 4-амино-6-метил-1,1,1 -трифтор-(трихлор)гепта-3,5-диен-2-онов и 2,2-диметил-6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пиридона //Изв. АН. Сер. хим. 1997, N 12. С. 2263-2265.

36. V. Ya. Sosnovskikh, В: I. Usachev. Unexpected influence of tetra- and pentafluoroethyl groups on the direction of the reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with 2-aminoethanol // Mendeleev Commun. 2000, N 6, P. 240-241.

37. D. G. Nonhebel ЯМР spectra of intramolecularly hydrogen-bonded, compounds // Tetrahedron 1968; Vol. 24, P. 1869-1874.

38. D. S. Kemp, G. Hanson. New protective groups for peptide synthesis. 4. Chromone-derived protection for amine and carboxyl functions // J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 4971—4975.

39. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачёв. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-трифторметил- и 6-нитро-2-трифторметилхромоны в реакциях с аминами // Изв. АН Сер. хим. 2001, N 8, Р. 1357-1359.

40. К. Kostka. Badania w grupie pochodnych chromonu. III. Reakcje amin pierwszo- i drugorzedowych z benzo-y-pironem i oo-formylo-o-hydroksyacetofenonem//itocz«. Chem. 1966, Vol. 40, P. 1683-1697.

41. R. В. Gammill, S. A. Nash; S. A. Mizsak The addition of amines to 3-bromochromone and 6-bromofurochromone. An unexpected ring contraction of the pyrone ring.// Tetrahedron Lett. 1983, Vol. 24, N 33. P. 3435-3438.

42. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, I. I. Vorontsov. Unusual- reaction of 2-(1г1ййоготг1Ьу1)-Г,2-дигидро-ЗА,6-Шепо2,3-с]с11готеп-3,3,4-1тюпе8^^with hydrazine as a new route to 3-hydrazinopyridazine derivatives // J. Org. Chem. 2002, 67, 67386742;

43. M: Pinza, G. Pifferi. Synthesis and biotransformation of 3-hydrazinopyridazine drugs // Farmaco 1994, Vol. 49, P. 683-692.

44. R. A. Slater, W. Howson, G. T. G. Swayne, E. M. Taylor, D. R. Reavill. Design and synthesis of a series of combined vasodilator/p-adrenoceptor antagonists based' on 6-aiylpyridazinones II J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, P. 345-351.

45. K. Prout, K. Burns, A. M. Roe. Structure of p-blocker/vasodilator agent prizidilol, dl-6-{2-3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl}-3pyridazinylhydrazine hemisul-fate monohydrate // Acta Crystallogr. 1994; Vol'. B50, P. 68-71".

46. A. Banerji, N. C. Goomer. Synthesis of naturally occurring 6-oxygenated-2,21 dimethylchromenes И Indian J. Chem. 1984, Vol- 23B, P: 885-886.

47. W. A. Ayer, L. S. Trifonov Aromatic compound's from' liquid cultures of Lactarius deliciosus II J. Nat. Prod. 1994, Vol. 57, Pi 839-841.

48. Le-Van N., Т. V. C. Pham. An unusual ra-hydroxyacetophenone and three new chromanone derivatives from Chrysothamnus viscidifloria II Phytochemistry 1981', Vol. 20, P. 485^487.

49. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев. Синтез 3-алкиламино-3-(2-гидроксиарил)-1-полифторалкилпроп-2-ен-1-онов и 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-иминов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, Вып. 2, С. 369-377.

50. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A convenient synthesis of 4(5)-(2-hydroxyaroyl)-5(4)-trifluoromethyl-1,2,3-triazoles from 2-trifluoromethylchromones and chromen-imines // Mendeleev Commun. 2002, P. 75-76.

51. JI. И. Верещагин,ГЯ. Г. Тихонова, А. В. Максикова, JL Д. Гаврилов, Г. А. Гареев. Синтез ацил- и винилзамещенных 1,2,3-триазолов- // Журн. орган, химии. 1979, Т. 15, Вып. 3. С. 612-618.

52. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A simple and' efficient synthesis of 2-methyl-trifluoromethylchroman-4-ones from 2-trifluoromethyl-4//-chromen-4-imines and malonic acid // Synthesis 2002, N 16, P. 2341-2343.

53. T. W. Wallace. Conjugate addition to chromones: synthesis of substituted 4-chromanones // Tetrahedron Lett. 1984, Vol. 25, P. 4299-4302.

54. P. D. Clarke, A. O. Fitton, H. Suschitzky, T. W. Wallace, H. A. Dowlatshahi, J: L. Suschitzky. Synthesis of 2-substituted chromones, chromanones, and their thio analogues using organocopper reagents // Tetrahedron Lett. 1986, Vol. 27, P. 91—94.

55. S. T. Saengchantara, T. W. Wallace. Conjugate addition of cuprate reagents to< chromones: a route to 2-substituted chroman-4-ones // Tetrahedron 1990, Vol. 46. P. 3029-3036.

56. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov. The first synthesis of 8-aza-2-polyfluoroalkylchromones // J. Fluor. Chem. 2003, Vol. 120, 25-28.

57. В. Я. Сосновских, M. А. Барабанов, Б. И. Усачев. Реакции 5,7-диметил-2-полифторалкил-8-азахромонов с JV-нуклеофилами. // Изв. АН. Сер. хим. 2003, N 8, С. 1668-1676.

58. N, A. Tolmachova, 1.1. Gerus, S. I. Vdovenko, M. Essers, R. Fröhlich, G. Haufe. Thermal4Diels-Alder reactions of 3-(benzoylamino)-6-(polyfluoroalkyl)pyran-2-ones new synthesis of p-(polyfluoroalkyl)anilines // Eur. J. Org. Chem. 2006, 47044709.

59. С. П; Коршунов? и др:]. Фурилалкины. VI. Взаимодействие: фурилацетиленовых кетонов с малоновым эфиром?// Журн. орган".химии 1965; Т. 1, вып. 12, С. 2212-2214.

60. J. G. Reid, Ml Calvin. Some new (3-diketonesv containing the trifluoromethyl &ощ>>НЛАт- €fiem?.Spc. 1950>,Vol!'.72,, P:-.2948^2952:

61. J.-M. Becht, S; D: Е. Marin, М. Maruani, A. Wagner, С .М io sko wski. Short and> efficient preparations of isoxazole-3-carboxylic acid: and imino-oxopentanoic acid potent precursors of 4-hydroxyisoleucine // Tetrahedron 2006, Vol. 62, P. 44304434.t

62. Б. И. Усачев,.С. А. Усачев, Г. В. Ро1пенталер, В. Я. Сосновских. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4//-тиопиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН, Сер. хим. 2010, N 4, С. 827-829.

63. N: G: Rule, М: R1 Detty, J. Е. Kaeding, J. A-. Sinicropi. Syntheses of 4H-thiopyran-4-one 1,1-dioxides as precursors to sulfone-containing analogs of tetracyanoquinodimethane И J. Org Chem. 1995; Vol. 60; P: 1665-1673.

64. С. H. Chen; G. A. Reynolds, В. C. Cossar. Synthesis and stereochemistry of 3,5-bis(carbomethoxy)-2-6-diphenyltetrahydro-4i7-thiopyran-4-ohes' and derivatives // J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 2752-2757.

65. С. II. Chen, J. J. Doney, G. A. Reynolds. Synthesis of 2-phenyl-4#-thiopyran-4-one II J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 4604-4605.

66. N. W. Boaz, K. Mi Fox. Synthesis of 2,6-diaryl-4#-thiopyran-4-ones // J. Org. Chem. 1993, Vol. 58, P. 3042-3045.

67. US Pat. US 006548546B2. HIV integrase inhibitors.

68. M. Stiles, J. P. Selegue. 6-Phenil-2,4,6-trioxohexanoic acid // J. Org. Chem. 1991, Vol. 56, P. 4067-4070.

69. Б. И. Усачев. 2-Полифторалкилхромоны и-их производные в реакциях с N-, S- и С-нукл еофи лами. Канд. дисс, Екатеринбург, 2002.

70. Б. И. Усачев, М. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкилхромен-4(4#)-тионов // Изв. АН, Сер. хим., 2004, N 10, С. 2188-2195.

71. N. Lozach, L. Legrand, N. Bignebat II Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, P. 3247.

72. R. K. Razdan, R. J. Bruni, A. C. Mehta, К. K. Weinhardt, Z. B. Papanastassiou. A new class of antimalarial drugs: derivatives of benzothiopyrans // J. Med. Chem. 1978, Vol. 21, P. 643-649.

73. H. Nakazumi, T. Kitao. Synthesis of 1-benzothiopyrylium perchlorates and related compounds II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, Vol. 53, 2415-2416.

74. H. Nakazumi, T. Ueyama, T. Kitao. Synthesis and antibacterial activity of 2-phenyl-4//-benzo6]thiopyran-4-ones (thioflavones) and related compounds // J. Heterocycl. Chem. 1984, Vol. 21, P. 193-196.

75. P. Cozzi and A. Pillan. Imidazolyl derivatives of the thiochroman ring // J. Heterocycl. Chem. 1988, Vol. 25, P. 1613-1616.

76. А. И. Киприанов, А. И. Толмачев. Третичные оксониевые соли хромоновvи тиохромонов // Журн. общ. химии 1959, Т. XXIX, вып. 9, С. 2868-2874.

77. S. Y. Dike and М. Mahalingam. Efficient and improved procedure for the synthesis of 3-chloro derivatives of flavones, chromones and their sulfur analogues // Synth. Commun. 1989, Vol. 19,3443-3451.

78. F. J. Zhang, Y. L. Li. Synthesis of 3-iodo derivatives of flavones, thioflavones and thiochromones // Synthesis 1993, P. 565-567.

79. H. Nakazumi, T. Ueyama; H. Sonoda, and T. Kitao. Synthesis of 3-(substituted methyl)-2-phenyl-4/i-1 -benzothiopyran-4-ones // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, Vol. 57, P. 2323-2324.

80. H. Nakazumi, T. Ueyama, T. Kitao. Antimicrobial activity of 3-(substituted methyl)-2-phenyl-4i/-l-benzothiopyran-4-ones II J. Heterocycl. Chem. 1985, Vol. 22, P. 1593-1586.

81. С. H. Chen, G. A. Reynolds, H. R. Luss, J. H. Perlstein. Chemistry of 1,1-dioxothiopyrans. 1. Syntheses and reactions of 2,6-diphenyl-4//-thiopyran-4-one 1,1-dioxide and1 4#-thioflaven-4-one 1,1-dioxide // J. Org. Chem. 1986, Vol. 51, P. 3282-3289.

82. F. Eiden, A. Engelhardt. Gamma-Pyrones. XII. 4-Pyranylidene-5-oxazolones. Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1967, Vol. 300, P. 211-225.

83. R. Neidlein and I. Korber. The reactivity of carbon-nucleophilic compounds with special regard to pyrylium and thiapyryiium salts. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1978, Vol. 311, P. 236-243.

84. М. Topolski. Electrophilic reactions of carbenoids. Synthesis of fused heterocyclic systems via intramolecular nucleophilic substitution of carbenoids // J. Org. Chem. 1995, Vol. 60, P. 5588-5594.

85. S. G. Bajwa, M*. M-. Joullie. Synthesis and properties of fluorine-containing heterocyclic compounds. VII. The condensation of m-anisidine and* ethyl trifluoroacetoacetate II J. Heterocyclic Chem. 1972, Vol. 9, P. 1403-1405.

86. H. Gildemeister, H. Knorr, H. Mildenberger, G. Salbeck. Neue 4-chinolinol-und 5,6,7,8-tetrahydro-4-chinolinolabkomm linge mit biozider wirkung // Liebigs Ann. Chem. 1982, 1656-1676.

87. J!. Froissard, J. Greiner, R. Pastor, A. Cambon. Synthese de F-alkyl-2 hydroxy-4 quinoleines II J. Fluorine Chem. 1981, Vol. 17 P. 249-263'.

88. W.-Y. Huang, Y.-S. Liu, L. Lu И J. Fluorine Chem. 1994, Vol. 66, P. 209-214.

89. K. Uneyama, O. Morimoto, F. Yamashita. Trifluoroacetimidoyl chlorides as a new trifluoromethyl building block for fluorinated nitrogen heterocycles // Tetrahedron Lett. 1989, Vol. 30, P. 4821-4824.

90. E. J. Latham, S. P. Stanforth, Synthesis of indoles and quinolones by sequential Wittig and Heck reactions II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, P. 2059-2064.

91. Eur. Pat. Appl. 12,639." Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their use in medicines and pharmaceuticab compositions containing them / F. Clémence, R: Deraedt, A. Allais, О: Le Martret. 1981; Chem: Abstr. - 1981. - Vol. 94. - P. 15590g.

92. S.E. Lopez, O; Rebollo, J!. Salazar, J:E. Charris, C. Yänez. Synthesis of 2-trifluoromethyl-1 (substituted aryl)-4(l/7)-qumolones using trifluoroacetamidoyl chlorides II J. Fluorine Chem. 2003, Vol. 120, P. 71-75.

93. D. W. Combs, M. S. Reed, D: H. Klaubert. TV-Alkylated 2-trifluoromethyl-4-quinolones by addition of base and an alkylating agent to 2-trifluoroacetylaminoacetophenones. // Synth. Commun. 1992, Vol. 22, P; 323-326.

94. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А*. Ю. Сизов. Синтез З-полифторалкил-1-(2-полифторациламинофенил)-пропан-1,3-дионов и 2-полифторалкил-4-хинолонов II Изв. АН. Сер. хим. 2002, N41, С. 1954-1960

95. Ml H. Sadr, В. L Usachev, G. Shan andiS. W. Ng. l-Phenyl-2-trifluoromethyl-4-quinolone. Acta Cryst. 2008, Vol. E64, P. о 180.

96. Lopez S. E., Rebollo O., Salazar J., Charris J. E., Yanez C. Synthesis of 2-trifluoromethyl-1 (substituted aryl)-4(li7)-quinolones using trifluoroacetamidoyl chlorides II J. Fluor. Chem. 2003, Vol. 120, P. 71-75.

97. D. A. Peak, F. Stansfield Antituberculous compounds. Part X. Some reactions of quaternary compounds derived from iV,yV-disubstituted thioamides // J. Chem. Soc. 1952, P. 4067-4075.

98. K. Gleu, R1. Schaarschmidt. iV-substitutuierte thio- und seleno-acridone // Chem. Ber. 1939, Vol. 72, P. 1246-1255.

99. S. Gelin, B: Ghantegrel, A. I. Nadi,./ Org. Chem., 1983b 48, 4078.

100. M: A. Khan, G. P: Ellis, M. C. Pagotto. Pyranopyrazoles. I№ Synthesis o£ 1£№ Pyrano2,3-c]pyrazol-4-ones:// J. Iieterocycl. Chem. 2001, Vol. 38, P: 193-197.

101. A. Bendaas, M. Hamdi: Synthesis of Bipyrazoles andiPyrazoisoxazoles;from 3-Acetyl-4-hydroxy-6-m'ethyl-2#-pyran-2-one // J. Heterocycl. Chem. 1999, Vol. 36, P. 1291-1294. ,

102. G. Heinisch, С. Hollub, W. Holzer. Pyrazoles. 5. Novel pyrazole analogues of flavanone, flavone and flavane // J. Heterocycl. Chem. 1991, Vol: 28, P. 1047-1050.

103. V. GoloT.ra, D. Gatarzi, F. Varano, P. Melani, G. FilacchionH L. Cecchi, L. Trincavelli, C. Martini, and A. Lucacchini, Farmaco (Pavia), 1998, 53, 189.

104. JI. II. Курковская, H. H. Шапетько, И. Я. Квитко, Ю. Н. Кошелев, Э. М: Софьина, Журн. орган: химии; 1973', 9, 821 J: Org. Chem. USSR, 1973, 9 (Engl: Transí.)].

105. Jl. Н. Курковская и др.]. Исследование в области; аминометиленовых, производных азолов // Журн. орган, химии 1977, Т. 13, вып. 8, С. 1750-1757. \J. Org. Chem: USSR, 1977, 13 (Engl. Transí.)].

106. W. Holzer, I. Krca. New 1-Substituted 4-Ginnamoyl-5-hydroxypyrazoles and Precursors Thereof:, Synthesis, Ring Closure Reactions and NMR-Spectroscopic Investigations // Heterocycles 2003, Vol. 60, P. 2323-2342.

107. I. Zeid etc.]. Reactions with 2-methyl- and 2-styryl-4-thiochromones // Liebigs Ann. CTzem. 1984^ Vol: 1984; Iss. Г, PM86—190:

108. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, М. Ы. Пермяков, Д. В. Севенард, Г.-В. Рошенталер. Первый пример региоселективного нуклеофильного 1,6-присоединения триметил-(трифторметил)-силана к производным<4//-хромена; // Изв. АН: Сер. хгш. 2006, N 9, G. 1628-1630.

109. W. Lehnert. Knoevenagel-kondensationen mit TiC^/base—III : Umsetzungen von ketonen und a-halogenketonen mit malonester // Tetrahedron 1973, Vol. 29, P. 635-638.

110. M. Mazzei, E. Nieddu, C. Folli, E. Caci and L. V. J. Galietta. 2-(Dialkylamino)-4#-l-benzopyran-4-one derivatives modify chloride conductance in CFTR expressing cells // IL Farmaco 2003; Voli 58; P,961-970;

111. I. E. Marku, G. R. Evans, J.-P. Declercq. Catalytic asymmetric Diels-Alder reactions of 2-pyrone derivatives // Tetrahedron 1994, Vol. 50, P. 4557-4574.

112. I. E. Markii, G. R. Evans. Tandem pericyclic reactions (TPR). Away from high pressure // Tetrahedron Lett. 1993, Vol. 34, P. 7309-7312.

113. It E. Markii, G. R. Evans, Diastereoselective, lanthanide-catalysed, inverse electron-demand diels-alder (IEDDA) reactions of 3-carbomethoxy-2-pyrone (3-CMP) derivatives // Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, P. 2767-2770.

114. I. E'. Markii, G. R. Evans, J.-P. Catalytic, enantioselective, inverse electron-demand diels-alder (IEDDA) reactions of 3-carbomethoxy-2-pyrone (3-CMP) // Tetrahedron-Lett. 1994, Vol. 35, P. 2771-2774.

115. R. Walsh, J. M: Wells. The kinetics of the Diels-Alder addition of cyclopentadiene to acetylene and the decomposition of norbornadiene // Int. J. Chem. Kinet. 2004, Vol: 7, P: 319-329.1

116. G. V. Golovkin, M. A. Pryanishnikova, N.F. Kononov, A'. F. Plate, V. V.

117. Zarutskii: Preparation of 2,5-norbornadiene; effect of the nature of thetphlegmatization diluent, the temperature, the pressure, and the rate of feed of cyclopentadiene // Russ. Chem} Bull. 1965, Vol. 14, 1810-1814.

118. D. S. Yachevskii, D. L. Chizhov, M. I. Kodess, K. I. Pashkevich. Synthesis and Tautomeric Equilibrium of Polyfluoroacyl-Containing 1,5-Benzodiazepines // Monatsh. Chem. 2004; Vol. 135, P. 23-30.

119. C. Ainsworth, R. G. Jones. Reactions of hydrazines with y-pyrones // J. Am. Chem. Soc. 1954; Vol. 76, 3172-3174.

120. S. S. Deshapande, Y. V. Dingankar, D. N. Kopil. // J. Indian Chem. Soc. 1934, Vol. 11, P. 595.164.'D.» N. Bedekar, R. P. Kaushal, S. S. Deshapande. II J. Indian Chem. Soc. 1935, Vol. 12, P. 465.

121. B. I. Usachev, D. L. Obydennov, M. I. Kodess, V. Ya. Sosnovskikh. Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives with phenylhydrazine // Tetrahedron Lett. 2009, Vol. 50, P. 4446-4448.

122. I. L. Knunyants, M. D. Bargamova. Reaction of 1,1,2,2-tetrafluoropropanal with phenylhydrazine // Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1977, Vol. 26, P. 17761779.334

123. В. Я. Сосновских, M. IO. Мельников. Региоизомерные 3,3-диметил- и 2,2-диметил-6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пироны в реакциях с УУ-ну клеофилами II Изв. АН. Сер. хим. 1999, N 5, С. 983-986.

124. В. Я; Сосновских, М. Ю. Мельников, М. И; Кодесс. Взаимодействие 3,3-диметил замещенных 6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пиронов. с гидразингидратом II Изв. АН. Сер. хгш. 1998, N 7, С. 1404-1407.

125. В. IT. Горбунова, К. Ф: Турчин, Н. I-I. Суворов. Производные индола. LVIII. О взаимодействии (З-(индолил-З)акрилового альдегида с гидразинами // Химия гетероцикл. соед. 1970, N 11. С. 1508-1511.

126. R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles, Academic Press, New York, 1996, P: 113.

127. Y. Honma, K. Oda, T. Hashiyama, K. Hanamoto, H. Nakai, H. Inoue, A. Ishida, M. Takeda, Y. ©no, K. Tsuzurahara. Antiallergic agents. 2. N-{\#-tetrazol-5-yl)-6-phenyl-2-pyridinecarboxamides // J. Med: Chem. 1983, Vol. 26, P. 1499-16041

128. W. Baker, J. В. Harborne, W. D. Ollis. Some properties of 4-thionflavone and its methiodide, and of4-thionchromones I I J. Chem. Soc. 1952, P. 1303-1309.

129. H. С. Простаков и др.]:. Синтез и изучение строения ifuc-транс-изомеров азомегинов в ряду 4-азафлуорена // Журн. орган, химии 1977, Т. 13, вып. 7, С. 1484-1494.

130. А. А. Фомичев, В. А. Резаков, В. Г. Плешаков, В. А. Сворень, М. А. Галиуллин, Н. С. Простаков, Журн. орган, химии 1982, Т. 18, С. 2591.

131. В. Я. Сосновских, Синтез и реакции галогенсодержащих хромонов. Успехи химии 2003, Vol. 72, С. 550-578

132. G. P. Ellis, Chromenes, Chromanones, and Chromones in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. P. Ellis, Wiley, New York, 1977, P. 31.

133. W. Baker, G. G. Glarke, J. B. Harborne, Reactions of 4-thiónchromones with amino-compounds and with methyl iodide И J. Chem. Soc. 1954Í, P. 998-1002.

134. M' R. Mahmoud, A«. Y. Soliman; H: M. Bakeer. Studies,on chromones and xanthone derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1990, Vol. 53, P. 135—143.

135. В. Я5. Сосновских, Константа спин-спинового взаимодействия 3Jh,f как надежный критерий распознавания региоизомерных и таутомерных пар Н(СР2)2-содержащих изоксазолов и пиразолов // Изв. АН, Сер. хим. 2003, С. 1977-1984.

136. J. Catalán, F. Fabero, R. M. Claramunt, M. D. Santa Maria, M. C. Eoces-Foces, F. H. Cano, M. Martinez-Ripoll, J. Elguero, R. Sastre. New ultraviolet stabilizers: 3-and 5-(2'-hydroxyphenyl)pyrazoles II J. Am. Chem. Soc. 1992, Vol. 114; P. 50395048.

137. C. Morin, R. Beugelmans. Action de l'hydroxylamine, de l'hydrazine et de ses derives sur les y-pyrones II Tetrahedron 1977, Vol. 33, P. 3183-3192.

138. V. Szabó, J. Borbély, E. Theisz, and S. Nagy. Reaction of chromones with hydroxylamine in anhydrous methanol: A novel route for the preparation of chromone oximes II Tetrahedron 1986, Vol. 42, P. 4215-4222.

139. R. Beugelmans, C. Morin. Action of hydroxylamine on chromone and khellin. Oxime vs. isoxazoles structures II J. Org. Chem. 1977, Vol1. 42, P. 1356-1360.

140. M. Krolikowska, Z. Witczak. Reaction of 2'-hydroxy-4-methylchalcone with hydroxylamine hydrochloride // Rocz. Chem. 1977, Vol: 51, N 3, P. 611-615;

141. J. Borda, V. Szabo, J. Borbely. Reactions of 4-thionochromones and, 4-thionoisoflavones with hydroxylamine // Acta Chim. Hung. 1983, Vol. 114, P. 103106.

142. J: J. Р: Stewart. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method II J. Comput. Chem. 1989, Vol. 10; P. 209-220.

143. V. Ya. Sosnovskikh, D. V. Sevenard, В: I. Usachev, G.-V. Roshenthal'er. The first example of preparative 1,4-perfluoroalkylation using' (perfluoroalkyl)triMeTHiisilanes // Tetrahedron Lett. 2003, VoL 44, P. 2097-2099.

144. В. Я1 Сосновских, M. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С. Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1 -фенилпирано2,3-с]пиразол-4(1//)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 12, С. 2750-2754.

145. J. P. Huke, L H. Hillier, R. M. Infield, and J.X. Suschitzky. Comments on the electronic structure and reactivity of chromones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984, P. 2119-2120.

146. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, D. V. Sevenard, G.-V. Roschenthaler. Nucleophilic trifluoromethylation of RF-containing 4-quinolones, 8-aza- and1 1-thiochromones with1 (trifluoromethyl)trimethylsilane // J. Fluor. Chem. 2005, Vol. 129, P. 779-784.

147. J. A. Nieman, M. D. Ennis. Enantioselective synthesis of the pyrroloquinoline core of the martinellines // Org. Lett. 2000, Vol. 2, P. 1395-1397

148. J. A. Nieman, M. D. Ennis. Synthesis of 3-methoxycarbonylmethyl derivatives of dihydroquinolone and dihydrochromenone // J. Org. Chem. 2001> Vol. 66, P. 2175-2177.

149. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, I. I. Vorontsov. 7-Polyfluoroalkylnorkhellins: synthesis and reactions with alkyl mercaptoacetates // Tetrahedron 2003, Vol. 59, N 14, P. 2549-2554.

150. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov, В. I. Usachev A novel redox reaction between 8-aza-2-trifluoromethylchromone and alkyl' mercaptoacetates // Org. Lett. 2003, Vol. 5, №14, P. 2501-2504.

151. Д. Браун, А. Флойд, M. Сейнзбери, Спектроскопия органических веществ, Мир, Москва, 1992, 300 с.

152. I. Katsuyama, K. Funabiki, M. Matsui, H. Muramatsu, K. Shibata. A convenient synthesis of difluoromethyl-substituted pyridines // Synlett 1997, P. 591592.

153. Eur. Pat. Appl. EP 133,612. Substituted 2,6-substituted pyridine compounds / L. F. Lee. 1985; Chem. Abstr. - 1986. - 104. - 19514.

154. H. Tong, G. Zhou, L. Wang, X. Jing. F. Wang, J. Zhang. Novel highly selective anion chemosensors based on 2,5-bis(2-hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazole // Tetrahedron Lett. 2003, Vol. 44, P. 131-134.

155. Y. Li, Y. Liu, W. Bu, J. Guo, Y. Wang. A mixed pyridine-phenol boron complex as an organic electroluminescent material // Chem. Commun. 2000, P. 1551— 1552.

156. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 1,245,822. 2-(Hydroxyphenyl)pyridine derivative, its metal complexes and application as electroluminescence material / Y. Wang etc.]. 2000; Chem. Abstr. - 2000. — 133. 315395.

157. Eur. Pat. Appl. EP 1,138,683. Novel organic boron compound, process for producing the compound and organic luminescence device using the compound / K. Ueno etc.]. 2001; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135. - 257340.

158. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, A. Yu. Sizov. A novel and simple synthesisjof substituted anilines by reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with (Isopropylidene)isopropylmine // Synlett. 2004, N 10, P. 1765-1766.

159. R. Filler, Y. Kobayashi, L. M. Yagupolskii, Eds. // Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications. Elsevier: Amsterdam, 1993.

160. Т. Hiyama // Organofluorine Commpounds. Chemistry and Application; Springer-Verlag: Berlin, 2000:

161. D: G. Norton; V. E. Haury, F. C. Davis, L. J: Mitchell; S. A. Ballard. Preparation of ketimines and the corresponding secondary amines7/ J. Org. Chem. 1954, Vol. 19; P. 1054-1066.

162. R. J. Andrew, J. M. Mellor, G. Reid. Stereoselective synthesis of substituted bicyclo-3.3.1]-nonan-9-ones by additions of enamines of cyclohexanones to 4-ethoxy-1,1,1 -trifluorobut-3-ene-2-one // Tetrahedron 2000, Vol. 56, P. 7255-7260.

163. В. Я. Сосновских, Б. И: Усачев, А. Ю. Сизов. Синтез 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, N 8, Р. 1705-1706.

164. He, Y.; Lin, N.-H. Studies On Isoxazole Formation from Alkyl Carboxylic Esters Synthesis 1994, P. 989-992.t

165. G. N. Barber, R. A. Olofson. A useful, regiospecific synthesis of isoxazoles // J. Org. Chem. 1978, Vol. 43, P. 3015-3021

166. D. H. Hoskin, R. A. Olofson. Regiospecific synthesis of 3-substituted-5-alkylisoxazoles by modification of the dilithiooxime route to isoxazoles // J. Org. Chem. 1982, Vol. 47,. P; 5222-5225.

167. T. J. Nitz, D: L. Volkots, D. J. Aldous, R. G. Oglesby. Regiospecific synthesis of 3-substituted 5-alkylisoxazoles from oxime dianions. and iV-methoxy-/V-methylalkylamides II J. Org. Chem. 1994, Vol. 59, P. 5828-5832.

168. M: J. Walters, S. P. Dunn, E. Choi, A. N. D'Elia, M. E. Warner, C. F. Beam. 5-Aryl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazoles from dilithiated C(a),0-oximes and select acetyl ketones //Synth. Commun.,2003^^Vol; 33iP: 4163L4l71v:

169. J. D. Townsend, W. Jr. Kelley, K. L. Rose, D. A. Schady, J. R. Downs, H: A.

170. B; Ii. Fox, J: E. Reboulet. Assignment of ketoxime stereochemistry by a nuclear magnetic resonance method II J. Org. Chem. 1970, Vol. 35, P. 4234^236.

171. V. Jäger, W. Schwa. Syntheses via isoxazolines II. Novel 4-substituted 2-isoxazolines by endo-deprotonation/alkylation // Tetrahedron Lett. 1978, P. 31293132.

172. M1. E. Jung- P. A. Blair, J; A. Lowe. Reactions of oxime dianions: Stereospecificity in alkylation*// Tetrahedron Lett. 1976, Vol: 17, P. 1439-1442.

173. L. Bauer, R. E. Hewitson.The Semmler-Wolff aromatization and beckmann rearrangement of 2-ß-(2- and 4-pyridyl)ethyl]-l-tetralone oximes // J. Org: Chem. 1962, Vol. 27, P. 3982-3985.

174. A. M. B. S. R. G. S. Costa, F. M. Dean, M: A. Jones, R. S. Varma. Lithiation in flavones, chromones, coumarins, and benzofuran derivatives If J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, P. 799-808.

175. J. M. Khurana, S. Chauhan. Facile reduction of benzopyrones with nickel boride: A new method for synthesis of 2//-l-benzopyran-4-ols // J. Chem. Res. (S) 2002, P. 201-202.

176. S. Antus, A. Gottsegen, and« M. Nogradi. Unusual regioselectivity in the reduction of a,p~unsaturated carbonyb compounds with diisobutylaluminium hydride (DIBAH): Direct conversion of isoflavones to isoflavan-4-ones // Synthesis 1981», P. 574-576.

177. В: Я. Сосновских, P. А. Иргашев, Б. И. Усачев: Синтез и некоторые свойства- 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН, Сер. хим., 2009, N 12, С. 2386-2394.

178. S. К. Sabui, P. Mondal, and R. V. Venkateswaran. Facile transfer hydrogenation of chromones И J. Chem. Res. (S) 2002, P. 428-429.

179. В. Юг Коротаев, В. Я. Сосновских, И. Б. Кутяшев, М. И. Кодесс, Взаимодействие 3-нитро-2-тригалогенметил,-2//-хроменов с S- и N-нуклеофилами. Синтез и стереохимия 2,3,4-тризамещенных хроманов // Изв. АН, Сер. хим. 2006, Р. 309-321.

180. S. El Kharrat, P. Laurent, Н. Blancou. Novel synthesis of 2-(trifluoromethyl)-and 2-(perfluoroalkyl)-2-hydroxy-2#-chromenes and their regiospecific reaction with silyl enol ethers II J. Org. Chem. 2006, Vol. 71, P.1 8637-8640.

181. H. C. Brown, C. P. Garg. A simple procedure for the chromic acid oxidation of alcohols to ketones of high purity II J. Am. Chem. Soc. 1961, Vol. 83, P. 2952-2953.

182. D. V. Sevenard, V. Ya. Sosnovskikh, A. A. Kolomeitsev, M. H. Konigsmann,

183. G.-V. Roschenthaler, Regioselective 1,4-trifluoromethylation of a,(3-enones usingiprotect-in-situ' methodology // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, P. 7623-7627.(S?

184. M. Venkati, G. L. D. Krupadanam. A new synthesis, of cis-3-substituted chroman-4-ols I ! Synth. Commun. 2002, Vol. 32, P. 2227-2235.

185. P. Bennett, J. A. Donnelly, D. C. Meaney, P. O'Boyle. Stereochemistry of cyclopropyl ketones from the reaction of dimethylsulphoxonium methylide with 3-benzylidenechroman-4-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1972, P. 1554-1559.

186. L. Mosti, P. Schenone, G. Menozzi. Reaction of ketenes with 7V,/V-disubstituted a-aminomethyleneketones. IX. Synthesis of 2#,5JY-pyrano3,2-c][l]benzopyran derivatives II J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, P. 61-64.

187. J. Itier, A. Casadevall. Conjugaison de l'atome d'azote dans des systèmes aromatiques polynucléaires non condenses. I. Syntheses d'acyl-diphenylamines // Bull. Soc. Chim. France 1969, P. 2342-2355.

188. G. Soliman, L. Rateb. Synthesis of heterocyclic compounds from ¿-unsaturated 1,3-dioxo esters II J. Chem. Soc. 1956, P. 3663-3668.