Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Коструб Владимир Владимирович

СОЛИ 1,3-Д ИМ ЕТИЛ-2,4-Д ИОКСО-1 //,2Я^Я,4Я-ПИР AHO [4,3-rf] П ИРИМИ ДИНИЯ. СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2009

003481706

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Цуиак Евгений Борисович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Межерицкий Валерий Владимирович

доктор химических наук, профессор Бутин Александр Валерианович

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится "_АЗ_" ноября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан " 9 " октября 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета, / f;f\

доктор химических наук ^ fl " Морковник A.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Соли пирилия находят свое применение в различных областях химии. Они служат исходными веществами в синтезе гетеро- и карбоциклических соединений, выступают в роли катализаторов и аналитических реагентов. Среди перспективных классов солей пирилия следует выделить соли гетеро[с]пирилия, которые благодаря высокой реакционной способности открывают широкие возможности получения соединений различной структуры. До настоящего момента наиболее значительные результаты в этой области были связаны с исследованием систем, в которых пирилиевый цикл аннелирован с л-избыточным пятичленным гетероциклом или его бензаналогом. Сведения о системах, в которых пирилиевое кольцо конденсировано с шестичленным гетероциклом, практически отсутствуют, поэтому их синтез и изучение является актуальной задачей органической химии.

Среди шестичленных гетероциклов особое место занимает урацил (пиримидин-2,4-дион). Сам урацил и его многочисленные производные широко распространенны в живой природе и играют в ней важную роль. Например, 1,3-диметилурацил присутствует как структурный фрагмент в молекулах природных алкалоидов, синтетических лекарственных препаратов и многих других соединений, проявляющих разностороннюю биологическую активность: противораковую, антибактериальную, противовирусную и т.д. Таким образом, разработка новых методов синтеза производных 1,3-диметилурацила относится к практически важным задачам. В качестве одного из подходов к ее решению предлагается использование возможностей трансформации пирилиевого кольца, конденсированного с фрагментом 1,3-диметилурацила, что в свою очередь делает необходимым поиск способов получения таких систем и изучение их реакционной способности.

Цель работы.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке путей синтеза солей гетеро[с]пирилия, содержащих в качестве гетероциклической компоненты ядро 1,3-диметилурацила, и изучении их реакций с нуклеофилами.

Научная новизна и практическая значимость.

Разработаны удобные двустадийные способы синтеза неизвестных ранее солей 1,3-диметш1-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-о0пиримидиния из доступных 5-карбонил-1,3,6-триметилурацилов.

Изучена реакционная способность полученных соединений при действии Ы-, О- и С-нуклеофилов: аммиака, первичных аминов, гидразина, фенилгидразинов, ароилгидразидов, азометинов, воды, малонодинитрила и нитрометана.

Предложены синтетические подходы к разнообразным производным 1,3-диметилурацила: 1,3-диметилпиридо[4,3-£/]пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионам, солям 1Ч-арил- и Ы-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пиридо[4,3-й(]-пиримидиния, 1,3-диметил-1Я-пиримидо[5,4-с(][1,2]диазепин-2,4(ЗЯ,9Я)-дионам, 7-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-6-циано-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-хиназолинам, 1,3-диметил-5-нитрометил-1,5-дигидро-2Я-пирано[4,3-£/]пиримидин-2,4(ЗЯ)-дионам. Большинство соединений получено впервые, поэтому они представляют интерес для физико-химических исследований и в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Методами рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов определено место нуклеофильной атаки в системе 5,7-диарилпирано[4,3-б(]пиримидиния.

Апробация работы и публикации.

Основные результаты работы представлены на XV Менделеевской школе-конференции студентов, г. Волгоград, 2005 г.; Третьей международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», г. Черноголовка (Московская область), 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2007», г. Москва, 2007 г.; IV Ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; IX Международном семинаре по магнитному резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; Первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, 2009 г.

По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. В первой главе обобщены сведения о синтезе и свойствах солей гетеро[с]пирилия. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. Третья глава - экспериментальная часть.

Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 77 схем, 19 таблиц и 13 рисунков. Библиография насчитывает 151 наименование.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-пирано[4,3-й]пиримидипия

В синтезах моноциклических и конденсированных солей пирилия общей заключительной стадией является циклизация 1,5-дикарбонильных соединений или их производных в кислой среде. Для получения 1,5-дикарбонильных производных 1,3-диметилурацила мы использовали 5-карбонил-1,3,6-триметил-урацилы.

В результате нагревания 5-ароил-1,3,6-триметилурацилов 1 с избытком ароилхлорида в присутствии хлорида алюминия образуются 5-ароил-1,3-диметил-6-[2-(4-мстилфенил)-2-оксоэтил]пиримидин-2,4(1 Я,3//)-дионы 2а,Ь; а при длительном кипячении соединений 1 со смесью триэтилортоформиата и морфолина они превращаются в 5-ароил-1,3-диметил-6-(2-морфолиноэтенил)пиримидин-2,4(1Я,3#)-дионы За-с1 (схема 1).

Схема 1

Аг О Аг

Аг'СОС! N |Г О НС(ОЕ|)3 п

А1С13 сГ^М Ме "ОРФО™»

Ме Ме

1 За-с1

(33-43%) , . ,„.......„ . , . ,. _ „ (58-90%)

к ' 2: Аг = а) РЬ, Ь) 4-МеС6Н4; Аг' = 4-МеС6Н4; 1 '

3: Аг = а) РИ, Ь) 4-ВгС6Н„, с) 4-МеОС6Н4, с)) 2,4-С12С6Н3 При обработке дикетонов 2а,Ь, равно как и енаминов За-с1 хлорной кислотой получены соли 5,7-диарил- 4а,Ь и 5-арил-1,3-диметил-2,4-диоксо-Ш,2//,3//,4Я-пирано[4,3-с/]пиримидиния 5а-с1 (схема 2).

Схема 2

О Аг

2а,Ь; За-с1

нсю4 Ме-м

НС(ОЕ()3

Ж

СЮ,

4а,Ь; 5а-с1

(55-95%)

4: = 4-МеС6Н„; Аг = а) РЬ, Ь) 4-МеС6Н„ 5: К = Н; Аг = а) Р(1, Ь) 4-ВгС6Н4, с) 4-МеОС6Н„, с)) 2,4-С12С6Н3

Структура солей 4 и 5 установлена на основании данных спектроскопии

'Н ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектров, а также рентгеноструктурного

анализа соединения 5а (рис. 1).

Рис. 1. Строение катионной части молекулы перхлората 5а

Данные РСА соединения 5а указывают на то, что катионная часть молекулы представляет собой плоскую бициклическую систему пиримидопирилия и фенильного заместителя, который образует с плоскостью пирилиевого ядра угол 54.45°. Этот факт в совокупности с большим расстоянием между атомами С(5)-С(13) (1.474 А), позволяет говорить о слабом сопряжении фенильного заместителя с кольцом пирилия. В свою очередь в системе пиримидопирилия под влиянием пирилиевого кольца изменены величины длин связей фрагмента C(4)-C(4A)-C(8A)-N(1) ядра пиримидиндиона по сравнению с таковыми в молекуле 1,3-диметилурацила. Так, расстояния между атомами ¿(С(4)-С(4А)) = 1.479 А и ¿(С(4А)-С(8А)) = 1.421 А в соединении 5а оказались большими, чем длины соответствующих связей в 1,3-диметилурациле (d(С(4)-С(5)) = 1.436 А и d{C{5)-С(6)) = 1.331 А). В то же время, длина связи N(1)-C(8A) в катионе 5а составляет 1.342 А, что на 0.036 А меньше величины rf(N(l)-C(6)) = 1.378 А в молекуле 1,3-диметилурацила. Последнее может свидетельствовать об участии л-электронов атома N(1) в распределении положительного заряда системы.

Мы нашли, что кетоны 1 вступают в конденсацию с ароматическими альдегидами, образуя 5-ароил-1,3-диметил-6-[2-(4-арил)этенил]пиримидин-2,4(1//,3/7)-дионы ба-f. Обработка соединений ба-f эквимолярным количеством брома в хлороформе приводит к бромидам 5,7-диарилпирано[4,3-с/]-пиримидиния 7a-f (схема 3).

Схема 3

j-v. пиперидин

о N Me O N ^^ Ar1 3 О N

MS 1a-c Me 6a-f (70-92%) M® 7a-f (80-90%)

6, 7: a-d) Ar = Ph; a) Ar' = Ph, b) 4-BrC6H„, c) 4-MeOC6H„, d) 4-MeC6H„; e) Ar = 4-MeC6H„; Ar' = 4-MeC6H4; f) Ar = 4-BrC6H„; Ar' = 4-BrC6H„

Попытки провести реакции по б-метильной группе 5-формил-1,3,6-триметилурацила 8, аналогичные превращениям, осуществленным в кетонах 1, оказались безуспешными, вероятно, по причине того, что более активная альдегидная группа вступает в побочные реакции с образованием смеси соединений, из которых целевой продукт выделить не удается. Для синтеза 6-(2-диметиламиноэтенил)-5-формилурацила 9 мы прибегли к известной методике с использованием диметилацеталя диметилформамида [К. Hirota et al. И J. Heterocyclic Chem., 1988, 985-990] (схема 4).

Схема 4

и

Mev А .СНО Ме^ ^ ^СНО

N Me2NCH(OMe)j N

О N Me O N' ^ "NMe,

I I

Me g Me

О

Выделить соль 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-£/]-пиримидиния 10 в кристаллическом состоянии действием на енамин 9 сильными кислотами нам не удалось. Мы изучили изменения, наблюдавшиеся в спектре 'Н ЯМР реакционного раствора енамина 9 в СОС13-СР3СООН (1:1), и установили, что формирование кольца пирилия соединения 10 завершается в течение 2 часов при комнатной температуре (схема 5).

Схема 5 О о

Ме^ ,СНО Ме^ А. ,

N У СР,СООН N У О

О^М^^ММе, С0С'з О^Ы^Г7

Ме 9 Ме 10 2СР3СОО

В спектре реакционного раствора полностью исчезают сигналы протонов, принадлежащих винильному фрагменту и альдегидной группе, и появляются два дублета с величиной химсдвига 7.85 и 9.03 м.д. (У = 5.62 Гц) и синглет при 9.63 м.д., которые мы отнесли к сигналам протонов С(8)Н, С(7)Н и С(5)Н, соответственно. Строение трифторацетата пиримидопирилия 10 также

подтверждено методом 13С ЯМР и экспериментом 'Н-13С НЕТССЖ.

Невозможность выделения соединения 10 в кристаллическом виде, видимо, связана с тем, что оно способно существовать только в сильно кислой среде и при разбавлении гидролизуется. Для установления соотношения количества кислоты с трифторацетатом пиримидопирилия 10, при котором он устойчив, мы использовали способность его растворов флуоресцировать в УФ-свете и нашли, что для образования и стабилизации иона 10 необходимо присутствие не менее 20 эквивалентов кислоты.

2 Реакции солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-пирано[4,3-с1]пиримидшшя с нуклеофилами

2.1 Взаимодействие трифторацетата 1,3-диметил-2,4-диоксо-

1Н,2Н,ЗН,4Н-пирано[4,3-с1]пиримиди1шя с N-нуклеофилами Для изучения реакционной способности соединения 10 мы генерировали его в хлороформном растворе трифторуксусной кислоты (1:1) и добавляли нуклеофил in situ. Было обнаружено, что соль 10 не реагирует с аммиаком и алифатическими аминами, однако при использовании в качестве реагента мочевины был выделен продукт, идентичный описанному ранее [К. Hirota et al. // Heterocycles, 1998, 871-882] пиридо[4,3-г/]пиримидину 11 (схема 6).

Схема 6

10 Ме 11 (60%)

Трифторацетат пиримидопирилия 10 взаимодействует также с ароматическими аминами, гидразином и фенилгидразином, превращаясь в соли 1,3-диметил-2,4-диоксо- 1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пиридо[4,3-с(|пиримидиния 12 (схема 7), строение которых доказано методами спектроскопии 'Н и 13С ЯМР, ИК, и масс-спектров.

Схема 7

Ме^ » Мех /

N ШШ, N ;

J II J I

2. HCI04

I - I

Me CF,COO Me

CI04

10 12a-e (39-69%)

R = a) Ph, b) 4-BrC6H„, c) 4-MeOC6H„, d) NH2, e) NHPh

Таким образом, возможность протекания нуклеофильного замещения в хлороформном растворе трифторуксусной кислоты, по-видимому, определяется основностью реагента. Аммиак и алифатические амины являются более основными, чем мочевина, фенилгидразин и ароматические амины. В исследуемом растворе они полностью находятся в протонированной форме и не реагируют. Гидразин близок по основности к аммиаку и алифатическим аминам, однако он легко вступает во взаимодействие, благодаря наличию второго нуклеофильного центра, который, вероятно, не полностью протонируется в условиях эксперимента.

2.2 Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7-диарилпирано[4,3-й]пиримидшшя с аммиаком, первичными аминами, мочевиной и тиомочевиной Перхлораты и бромиды пиримидопирилия 4а,Ь, 5а-(1, и 7а-с при действии аммиака в водно-спиртовом растворе претерпевают рециклизацию с образованием 5-арил- и 5,7-диарил-1,3-диметилпиридо[4,3-<^]пиримидин-2,4(1#,3#)-дионов 1 За-1 (схема 8).

13: а) Аг = Р(1, Р? = 4-МеС6Н4; Ь) Аг = 4-МеС6Н„, И = 4-МеС6Н„; с) Аг = РЬ, = Н; (1) Аг = 4-ВгС6Н4, = Н; е) Аг = 4-МеОС6Н„, К = Н; ^ Аг = 2,4-С12С6Н3, = Н; д) Аг = РИ, РЗ = РЬ; 11) Аг = РИ, Р = 4-ВгС6Н„, ¡) Аг = РЬ, = 4-МеОС6Н„

Строение соединений 13а-1 подтверждено данными спектроскопии 'Н ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрами, а пиридо[4,3-*/]пиримидинов 13с-Г -дополнительно встречным синтезом из енаминов За-с1 (схема 9).

Схема 9

Схема 8

О Аг

О Аг

Ме

4а,Ь, 5а-<1, 7а-с

Ме

13а-! (55-84%)

О Аг

О Аг

Ме

13(М (43-56%)

За-с)

13: Аг = с) РГ1, с!) 4-ВгС6Н4, е) 4-МеОС6Н4, ^ 2,4-С12С6Н.

В результате нагревания солей пиримидопирилия 4а,Ь, 5Ь,с1, и в

уксусной кислоте с первичными аминами были получены соли М-арил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1#,2#,3#,4#-пиридо[4,3-й(]пиримидиния \4a-g (схема 10).

4а,Ь, 5Ь,с1, 7а,с1,Г 14а-д (48-91%)

14: а) Аг = РЬ, Я = 4-МеС6Н„, К' = 4-ВгС6Н4, Х- = СЮ4"

b) Аг = 4-МеС6Н„, И = 4-МеС6Н4, И' = РИ, X" = СЮ4"

c) Аг = 4-ВгС6Н„, Я = Н, Я' = 3,5-Ме2С6Н3, X" = СЮ4" а) Аг = 2,4-С12С6Н3, И = Н, Я' = 4-ВгС6Н4, X" = СЮ4 е) Аг = Н = Я' = РЬ, Х- = Вг "

о Аг = РЬ, И = 4-МеС6Н„, И' = 4-МеОС6Н4, X" = Вг -д) Аг = 4-ВгС6Н4, К = 4-ВгС6Н4,

Я' = СН2СН2С6Нэ-3,4-(МеО)2, X" = Вг

Оказалось, что соединения 14 способны образовывать комплексы с молекулярным йодом. В настоящий момент на кафедре аналитической химии химического факультета Южного федерального университета проводятся исследования реакции комплексообразования бромидами 5,7-диарил-пиридо[4,3-й(]пиримидиния 14 молекулярного йода в растворах и в кристаллическом состоянии. Структура одного из комплексов, установленная методом рентгеноструктурного анализа, представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Молекулярное строение дийодбромида 14е

Мы обнаружили, что взаимодействие бромида пиримидопирилия 7а с мочевиной и тиомочевинной протекает с потерей в ходе превращения нуклеофилами группы СХЫН2. В качестве основного продукта нами был выделен 5,7-дифенилпиридо[4,3-с/]пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дион 13g (схема 11).

7а Х = ОЭ 13д (68-73%)

2.3 Взаимодействие с гидразином При нагревании перхлоратов 5-арилпиримидопирилия 5а-с с гидразином в уксусной кислоте образуются соли 6-амино-5-арил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пиридо[4,3-^]пиримидиния 15а-с. Направление реакции не зависит от концентрации гидразина и времени ее проведения (схема 12).

Схема 12

Ме Ба-с Ме 15а-с (72-85%)

Аг = а) РЬ, Ь) 4-ВгС6Н4, с) 4-МеОС6Н„

Напротив, строение продуктов взаимодействия с гидразином бромидов 5,7-диарилпиримидопирилия 7а-с определяется условиями эксперимента. Так, кратковременное нагревание солей 7а-с с эквимолярным количеством нуклеофила приводит к рециклизации в гидробромиды 8-арил-1,3-диметил-5-фенил-1Я-пиримидо[5,4-й(][1,2]диазепин-2,4(ЗЯ,9Я)-дионов 16а-с, которые вследствие низкой основности легко гидролизуются водой, давая нейтральные диазепины 17а-с (схема 13).

Схема 13

Аг = а) РЬ, Ь) 4-ВгС6Н„, с) 4-МеОС6Н4

При обработке бромидов 7а-с в уксусной кислоте избытком гидразина в течение 30 минут наблюдается образование солей 6-амино-7-арил-1,3-диметил-2,4-диоксо-5-фенил-1//,2Я,ЗЯ,4//-пиридо[4,3-с/]пиримидиния 18а-с (схема 14).

Схема 14

О РИ Вг" О Р(1 Вг~

м% сАм

I

Ме

Аг

МН,МН,

АсОН

г-МН,

7а-с """ 18а-с (74-81%)

Аг = а) РЬ, Ь) 4-ВгС6Н4, с) 4-ИеОСбН4 В последующих опытах было обнаружено, что соединения 18 образуются также при нагревании гидробромидов пиримидо[5,4ч/][1,2]диазепинов 16 с избытком гидразина (схема 15).

Схема 15

о РИ НВг о РЬ Вг"

16а-с 18а-с (70-79%)

Превращение представляется как рециклизация диазепинового кольца, в которой нуклеофилом и нуклеофугом служит гидразин (схема 16).

Схема 16

N I

Ме

Ме

18

Не исключено, что на одной из стадий реакции генерируется дигидразонный интермедиат А, который в результате элиминирования молекулы гидразина трансформируется в N-аминопиридиний 18. Результат реакции не зависит от того, к какому из атомов С(5) или С(8) направлена нуклеофильная атака, так как любой из этих вариантов приводит к одному интермедиату А.

Движущей силой процесса выступает стремление к превращению менее термодинамически выгодного диазепина в более стабильную ароматическую соль пиридиния. Это подтверждают результаты газофазных расчетов B3LYP/6-31G**, согласно которым бромид 6-аминопиридо[4,3-й(]пиримидиния 18а устойчивей изомерного ему гидробромида пиримидо[5,4-й(][1,2]диазепина 16а на 11.8 ккал/моль.

2.4 Взаимодействие с фенилгидразииами и ароилгидразидами

Структура продуктов взаимодействия солей 5,7-диарилпиримидопирилия 7 с фенилгидразином, также как и с гидразином, зависит от условий проведения реакции.

При выдерживании бромидов 7а-с с фенилгидразином в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре происходит раскрытие пирилиевого цикла с образованием 1,3-диметил-6-(2-оксо-2-арилэтил)-5-[фенил(фенилгидразоно)метил]пиридо[4,3-^пиримидин-2,4(1//,3//)-дионов 19а-с (схема 17).

Схема 17

Строение соединений 19а-с установлено с помощью спектроскопии 'Н ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектров и доказано методом РСА.

По данным РСА гидразон 19Ь кристаллизуется с одной сольватной молекулой этанола и двумя кристаллографически независимыми молекулами, которые представляют собой два различных конформера, отличающихся разворотом 4-бромфенацильного заместителя относительно связи С(20)-С(6). На рисунке 5 показана структура одного из конформеров, связанного водородной связью с молекулой этанола.

Рис. 5. Молекулярная структура соединения 19Ь

Строение гидразонов 19 определенно указывает на предпочтительность нуклеофильной атаки положения 5 пирилиевого цикла системы 7 (схема 17).

В отличие от реакции бромидов пиримидопирилия 7 с фенилгидразином, которая протекает при комнатной температуре, нагревание солей 7а-с с реагентом в течение 2 часов приводит к 5,7-диарил-1,3-диметил-пиридо[4,3-^пиримидин-2,4(1//,3//)-дионам 13§-1 (схема 18).

Схема 18

РЬ

Ме^

1

N

7а-с

Аг

13д-1 (43-51%)

Аг = д) Р(1, 11) 4-ВгС6Н4, I) 4-МеОС6Н4 Структура соединений 13 подтверждена встречным синтезом с использованием в качестве исходных веществ пирилиевых солей 7 и водно-спиртового раствора аммиака (схема 8).

Мы предположили, что полученные при комнатной температуре гидразоны 19 являются интермедиатами в реакции солей пиримидопирилия 7 с фенилгидразином, приводящей к пиридо[4,3-с/]пиримидинам 13.

Действительно, в результате 2-х часового нагревания гидразона 19Ь образуется пиридо[4,3-</|пиримидин 13Ь с выходом 48% (схема 19).

Схема 19

АсОН

19Ь Аг = 4-ВгС6Н4

Вероятно, гидразон 19 претерпевает циклизацию в результате внутримолекулярной атаки атомом азота гидразонной группы по С-атому фенацильной группы, давая интермедиат В. Образующийся в результате миграции аминогруппы к гидроксилу интермедиат С ароматизуется путем отщепления молекулы фенилгидроксиламина (схема 20).

Схема 20

При нагревании бромидов 7 с л»-карбоксифенилгидразином и ароилгидразидами были выделены не нейтральные молекулы пиридинов, а соли 6-(11-амино)пиридо[4,3-£/]пиримидиния 20а-с и 21а-с, в которых гидразиновая часть полностью сохранилась (схема 21).

Схема 21

сАы

I

Ме

Р11 Вг

Аг

ИМНМН,

20а-с, 21а-с (55-89%)

20: Аг = а) РИ, Ь) 4-ВгС6Н4, с) 4-МеОС6Н„; Я = 3-СООН-С6Н4; 21: Аг = РИ; Я = а) РИСО, Ь) 4-С1С6Н4СО, с) 4-МеОС6Н4СО

2.5 Взаимодействие с азометипами Мы нашли, что при непродолжительном нагревании солей пиримидопирилия 5 и 7 с основаниями Шиффа в уксусной кислоте образуются соли пиридо[4,3-(^]пиримидиния 14Ь-о и соответствующие альдегиды (схема 24). Проведение реакции при комнатной температуре и при нагревании, равно как и использование диметилформамида или ацетонитрила приводит к аналогичным результатам - формированию солей Ы-арилпиридиния 14. Строение продуктов свидетельствует о том, что превращение представляет собой обменный процесс, известный для моноциклических солей пирилия [Г.

H. Дорофеенко и др. // Химия гетероцикл. соединений, 1974, 1036-1040], и не протекает по пути циклоприсоединения, характерного для солей бензо[с]пирилия [Д. Э. Тосунян и др. // Химия гетероцикл. соединений, 1992, 1465-1471]. Таким образом, в реакциях с азометинами фрагмент

I,3-диметилурацила, в отличие от бензольного, не оказывает заметного влияния на реакционную способность пирилиевого кольца систем 5 и 7.

Схема 24

5,7 14Ь-о (55-90%)

14 Аг Аг' Аг" В X

И РИ РЬ РИ 4-ВгС6Н4 Вг~

1 РИ 4-МеОС6Н4 4-МеОС6Н4 4-ВгС6Н4 Вг"

] Р11 4-ВгС6Н4 4-МеОС6Н4 РЬ Вг~

к Р(1 4-РС6Н„ 3-М02С6Н4 РЬ Вг"

1 4-ВгС6Н„ Р11 Р(1 Н СЮ4

т 4-ВгС6Н„ 4-МеОС6Н„ 4-МеОС6Н4 Н СЮ4

п РЬ 4-ВгС6Н4 4-МеОС6Н„ Н СЮ4

о Р(1 4-РС6Н„ 3-М02С6Н4 Н СЮ4

Предположение о том, что пирилиевая соль реагирует с ариламином (см. схему 10), возникшим в результате гидролиза азометина, нам представляется несостоятельным, т.к. растворители для реакции предварительно были очищены и высушены.

2.6 Реакции с водой (гидролиз) Перхлораты 5-арилпиримидопирилия 5а-с при обработке водой претерпевают раскрытие пирилиевого цикла с образованием

1,5-кетоальдегидов 22а-с (схема 25). Соли 5,7-диарилпиримидопирилия 4а,b и 7а-е при действии органических растворителей, содержащих воду, превращаются в 1,5-дикетоны 2а-е (схема 25), два из которых (2а и 2Ь) были получены ранее в результате прямого ацилирования 6-метильной группы кетонов 1 ароилхлоридами, показанного на схеме 1.

Схема 25

о

Н,0

Аг

Ме^

Ж

N I

Ме

5а-с, 4а,Ь, 7а-е 22а-с (66-73%)

2а-е (90-96%)

22: R = Н; Аг = a) Ph, Ь) 4-ВгС6Н4, с) 4-МеОС6Н„ 2: а) Аг = Ph. R = 4-МеС6Н„, Ь) Аг = 4-МеС6Н„, R = 4-МеС6Н„, с) Аг = R = Ph, d) Аг = Ph, R = 4-BrC6H„, e) Ar = Ph, R = 4-MeOC6H„

2.7 Реакции с С-нуклеофилами Мы нашли, что реакция бромидов 7а-с с двухкратным избытком малонодинитрила и триэтиламина протекает как рециклизация, в которой принимает участие цианогруппа, и завершается образованием 7-амино-8-ароил-1,3-диметил-2,4-диоксо-5-фенил-6-циано-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-хиназолинов 23а-с (схема 26).

Схема 26

Структура соединений 23а-с была установлена с помощью спектроскопии 'Н ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектров и доказана методом РСА хиназолина 23Ь (рисунок 6).

N(4)

Br(1)

Рис. 6. Молекулярная структура соединения 23Ь

Рис. 7. Молекулярная структура соединения 24а

При взаимодействии бромидов 7а-с с нитрометаном в присутствии триэтиламина были выделены продукты 24а-с, которым по данным спектральных методов исследований и рентгеноструктурного анализа приписано строение 5,7-диарил-1,3-диметил-5-нитрометил-1,5-дигидро-2//-пирано[4,3-йГ]пиримидин-2,4(3#)-дионов (схема 27, рис. 7).

Схема 27

о РИ сн„ш,

Ме|МО,

А,

Et,N

7а-с

Ar

24а-с (60-75%)

Аг = а) РЬ, Ь) 4-ВгС6Н„, с) 4-МеОС6Н„ В отличие от реакции с малонодинитрилом получить продукт рециклизации пирилиевого цикла солей 7 при взаимодействии с нитрометаном так и не удалось. Длительное нагревание заведомо выделенного соединения 24а в диметилформамиде с триэтиламином приводит к сложной смеси продуктов, в которой хроматографически даже через 8 часов было зафиксировано исходное вещество.

2.8 Теоретическое изучение механизма нуклеофилыюй атаки системы 5,7-дифенил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-nupaiio[4,3-d]nupuMudunuH

Система 7 имеет два неравнозначных положения для атаки нуклеофилами: положения 5 и 7. Рентгеноструктурные исследования соединений 19, 23 и 24 показывают, что нуклеофильная атака направляется в положение 5 исходной системы.

Для выяснения причин наблюдаемой региоселективности мы провели квантово-химические расчеты строения и реакционной способности системы 5,7-дифенил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-£^пиримидиния 7а. Квантово-химические расчеты выполнены при содействии и консультации М.Е. Клецкого на вычислительном центре НИИ ФОХ ЮФУ «Silver».

Значение индексов локальной электрофильности Фукуи в стерически доступных положениях системы 7а сопоставимы и не объясняют экспериментальные данные, поэтому мы более детально рассмотрели механизм нуклеофильной атаки.

Для этого мы провели сравнение полных энергий продуктов, образующихся в результате присоединения нуклеофилов по альтернативным положениям 5 и 7 в газовой фазе и растворителе. Полученные данные однозначно указывают на предпочтительность нуклеофильной атаки положения 5 системы 5,7-дифенил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-йГ|пиримидиния 7а в условиях термодинамического контроля изучаемых реакций.

3 Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности полученных производных 1,3-диметилурацила

Расчеты биологической активности соединений 2а-е, 13a-i, 14e-k, 17а-с, 18а-с, 19а-с, 20а-с, 21а-с, 22а-с, 23а-с и 24а-с, проведенные с помощью системы «PASS» (http://195.178.207.233/PASS/, НИИ Биомедицинской химии РАМН), показали, что вещества могут обладать противоопухолевым, кардиозащитным, нейротоксическим, антидепрессивным, анксиолитическим, гипотензивным, слюногонным, противовоспалительным, противосудорожным и противоэпилептическим действием; могут быть полезны для лечения сердечной недостаточности и когнитивных расстройств, а также вызывать гипокалиемию и депрессию.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы синтеза представителей новой гетероциклической системы - солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-Ш,2//,3//,4//-пирано[4,3-с/]пиримидиния.

2. Полученные соединения обладают характерной для солей пирилия высокой реакционной способностью и являются удобными исходными веществами в синтезе производных 1,3-диметилурацила. В зависимости от природы реагента и условий проведения реакции соли пиримидопирилия присоединяют нуклеофил, претерпевают раскрытие пирилиевого кольца или рециклизацию.

3. Взаимодействие солей пиримидопирилия с аммиаком, первичными аминами, гидразином, м-карбоксифенилгидразином и гидразидами ароматических кислот протекает по пути рециклизации пирилиевого цикла.

4. Строение продуктов реакций солей 5,7-диарилпиримидопирилия с гидразином и фенилгидразином определяется условиями их проведения. При кратковременном нагревании солей с эквимолярным количеством гидразина образуются пиримидо[5,4-с/][1,2]диазспины, которые в избытке нуклеофила превращаются в производные Ы-аминопиридо[4,3-йГ|пиримидиния. Взаимодействие солей с фенилгидразином при комнатной температуре приводит к раскрытию пирилиевого кольца, а при нагревании - к рециклизации с аномальным расщеплением связи N->1.

5. Строение продуктов реакции солей пиримидопирилия с азометинами существенно отличается от наблюдаемого для солей бензо[с]пирилия, что свидетельствует об отсутствии заметного влияния в этих превращениях фрагмента 1,3-диметилурацила на реакционную способность системы.

6. Взаимодействие солей 5,7-диарилпиримидопирилия с малонодинитрилом завершается рециклизацией с участием цианогруппы, тогда как в реакции с нитрометаном образуются устойчивые аддукты, аналогичные по своему строению продуктам присоединения нитрометил-аниона к системе бензо[с]пирилия.

7. Нуклеофильная атака системы 5,7-диарилпиримидопирилия направлена в положение 5, что доказано методом рентгеноструктурного анализа и подтверждено результатами квантово-химических расчетов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Е. Б. Цупак, М. А. Шевченко, В. В. Коструб, Ю. Н. Ткаченко. Соли пирано[4,3-£/]пиримидиния. 1. Реакции с N-нуклеофилами // Известия АН. Сер. Хим., 2007, 56, 2251-2257.

2. В. В. Коструб, Е. Б. Цупак, Ю. Н. Ткаченко, М. А. Шевченко. Соли пирано[4,3-й(]пиримидиния. 2. Реакции с гидразином // Известия АН. Сер. Хим., 2008, 57, 1720-1725.

3. В. В. Коструб. Гидролиз солей пиримидопирилия - удобный путь синтеза 1,5-дикарбонильных соединений на основе 1,3-диметилурацила // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. Том XIII. Изд. Ростовского университета, Ростов-на-Дону, 2008,62-65.

4. Е. В. Tsupak, I. A. Gavrilenko, V. V. Kostrub. Generation and properties of 1,3 -dimethyl-2,4-dioxo-l //,2//,3//,4/7-pyrano[4,3 -d]pyrimidinium cation in chloroform-trifluoroacetic acid solution // Mendeleev Commun., 2009,19, 157-158.

5. V. V. Kostrub, E. B. Tsupak, Y. V. Nelyubina. Synthesis of 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-l#,2#,3#,4#-quinazolines and l,5-dihydro-l,3-dimethyl-5-nitromethyl-2//-pyrano[4,3-ii]pyrimidine-2,4(3//)-diones // Mendeleev Commun., 2009, 19, 220-221.

6. В. В. Коструб, Е. Б. Цупак. Соли пирано[4,3-й(]пиримидиния. 3. Реакции солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,ЗЯ-пирано[4,3-^пиримидиния с азометинами // Известия АН. Сер. Хим., 2009, 58,1422-1425.

7. В. В. Коструб, Е. Б. Цупак, А. Ф. Смольяков. Соли пирано[4,3-й(]-пиримидиния. 4. Превращения бромидов 5,7-диарил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1#,3#-пирано[4,3-г/]пиримидиния под действием фенилгидразинов и гидразидов ароматических кислот // Известия АН. Сер. Хим., 2009, 58, 1426-1432.

8. В. В. Коструб, Е. Б. Цупак, М. А. Шевченко. Новые гетероциклические соединения на основе 5-ароил-6-метилурацилов // Тезисы докладов XV Менделеевской школы-конференции студентов, Волгоград, 2005, 74-75.

9. В. В. Коструб, М. А. Шевченко, Е. Б. Цупак. Соли пиримидо[(/]пирилия в синтезе новых конденсированных азотистых гетероциклов // Материалы Третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Черноголовка (Московская область), 2006, 151.

10. В. В. Коструб, Ю. Н. Ткаченко, Е. Б. Цупак. Синтез и свойства 5-арил-пирано[4,3-</]пиримиди11иевых солей // Материалы XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2007», Москва, 2007,312.

11. В. В. Коструб. Реакции солей пиримидопирилия с фенилгидразинами // Тезисы докладов IV ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, Ростов-на-Дону, 2008, 69-70.

12. В. В. Коструб, Е. Б. Цупак. Использование метода спектроскопии ЯМР для идентификации продуктов рециклизации катионов 5,7-диарилпирано-[4,3-с/]пиримидиния под действием гидразина // Материалы IX Международного Семинара по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), Ростов-на-Дону, 2008, 138.

13. Е. Б. Цупак, В. В. Коструб. Синтетические возможности системы 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,Зч/|пиримидиния // Материалы первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, 219-220.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 1407. Тираж 110 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Введение.

Глава 1. Синтез и свойства солей гетеро[с]пирилия (литературный обзор)

1.1. Синтез солей гетеро[с]пирилия.

1.2. Свойства солей гетеро[с]пирилия.

1.2.1. Реакции с аммиаком.

1.2.2. Реакции с первичными аминами.

1.2.3. Реакции с вторичными аминами.

1.2.4. Реакции с гидразином.

Глава 2. Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯДЯ-пирано[4,3-£/]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами (обсуждение результатов).

2.1. Синтез солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-Ш,2#,3#,4#-пирано[4,3-оОпиримидиния.

2.2. Реакции солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-1//,2//,3//,4//-пирано

4,3-£/]пиримидиния с нуклеофилами.

2.2.1. Взаимодействие трифторацетата 1,3-диметил-2,4-диоксо- 1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-£/]пиримидиния с ТЧ-нуклео филами в растворе хлороформа-трифторуксусной кислоты.

2.2.2. Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7-диарилпирано-[4,3-£/]пиримидиния с аммиаком, первичными аминами, мочевиной и тиомочевинной.

2.2.3. Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7-диарилпирано-[4,3-</]пиримидиния с гидразином.

2.2.4. Взаимодействие солей 5,7-диарилпира'но[4,3-£/]-' пиримидиния с фенилгидразинами и ароилгидразидами

2.2.5. Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7-диарилпирано-[4,3-</]пиримидиния с азометинами.

2.2.6. Взаимодействие солей 5-арил- и 5,7-диарилпирано-[4,3-</]пиримидиния с водой (гидролиз).

2.2.7. Взаимодействие солей 5,7-диарилпирано[4,3-г/]пиримидиния с С-нуклеофилами.

2.3. Теоретическое изучение механизма нуклеофильной атаки системы 5,7-Диарил-1,3-диметил-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я-пирано[4,3-^-пиримидиния.

2.4. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности полученных производных 1,3-диметилурацила.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Соли пирилия находят широкое применение в различных областях химии.Они служат исходными веществами при получении гетеро- и карбоциклических соединений [1-8], выступают в роли катализаторов разнообразных процессов [9-13] и аналитических реагентов [14-19]. Соли 1,3,5-триметилпирилия используются в синтезе нового класса катионных липидов [1], 1,3,5-трифенилпирилия активируют [4+2]-циклоприсоединение арилалкенов к тиобензофенонам [9], а метакриловые полимерные пленки^ содержащие 1,3,5-трифенилпирилиевые остатки, являются легко регенерируемыми хемосенсорами на цианид-ион в водной среде [14].Среди перспективных классов пирилиевых ионов следует выделить соли гетеро[с]пирилия, которые благодаря высокой реакционной способностиоткрывают широкие возможности получения соединений- различной структуры.В качестве объекта исследования весьма интересной представляется пирилиевая система, содержащая ядро 1,3-диметилурацила 7, который как структурный фрагмент присутствует в молекулах природных алкалоидов (кофеин 8, теофиллин 9) и синтетических лекарственных препаратов. К последним относится, например, урапидил 10 [24], оказывающий гипотензивное действие и снижающий периферическое сосудистое сопротивление.Таким образом, поиск новых методов синтеза производных 1,3-диметилурацила представляется практически важной задачей органической химии. В качестве одного из путей ее решения предлагается использование возможностей трансформации пирилиевого кольца, аннелированного к 1,3-диметилурацилыюму, что делает необходимым поиск способов получения таких систем и исследование их реакционной способности.Цель настоящей работы заключалась в разработке путей синтеза солей гетеро[с]пирилия, содержащих в качестве гетероциклической компоненты ядро 1,3-диметилурацила, и изучении их реакций с нуклеофилами.

Выводы

1. Разработаны способы синтеза представителей новой гетероциклической системы - солей 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Д2ДЗЯ,4//-пирано[4,3-й0пиримидиния.

2. Полученные соединения обладают характерной для солей пирилия высокой реакционной способностью и являются удобными исходными веществами в синтезе производных 1,3-диметилурацила. В зависимости от природы реагента и условий проведения реакции соли пиримидопирилия присоединяют нуклеофил, претерпевают раскрытие пирилиевого кольца или рециклизацию.

3. Взаимодействие солей пиримидопирилия с аммиаком, первичными аминами, гидразином, м-карбоксифенилгидразином и гидразидами ароматических кислот протекает по пути рециклизации пирилиевого цикла.

4. Строение продуктов реакций солей 5,7-диарилпиримидопирилия с гидразином и фенилгидразином определяется условиями их проведения. При кратковременном нагревании солей с эквимолярным количеством гидразина образуются пиримидо[5,4-£/][1,2]диазепины, которые в избытке нуклеофила превращаются в производные №аминопиридо[4,3-с(]пиримидиния. Взаимодействие солей с фенилгидразином при комнатной температуре приводит к раскрытию пирилиевого кольца, а при нагревании - к рециклизации с аномальным расщеплением связи

5. Строение продуктов реакции солей пиримидопирилия с азометинами существенно отличается от наблюдаемого для солей бензо[с]пирилия, что свидетельствует об отсутствии заметного влияния в эгих превращениях фрагмента 1,3-диметилурацила на реакционную способность системы.

6. Взаимодействие солей 5,7-диарилпиримидопирилия с малонодинитрилом завершается рециклизацией с участием цианогруппы, тогда как в реакции с нитрометаном образуются устойчивые аддукты, аналогичные по своему строению продуктам присоединения нитрометил-аниона к системе бензо[с]пирилия.

7. Нуклеофильная атака системы 5,7-диарилпиримидопирилия направлена в положение 5, что доказано методом рентгеноструктурного анализа и подтверждено результатами квантово-химических расчетов.

1. Ilies, M. A. Pyridinium cationic lipids in gene delivery: a structure-activity correlation study Текст. / M. A. Ilies, W.A. Seitz, I. Ghiviriga, В. H. Johnson, A. Miller, E. B. Thompson, A. T. Balaban // J. Med. Chem. 2004. -V. 47. - P. 3744-3754.

2. Abd El-Aal, R. M. The use of oxonium salts in the synthesis of mono-, /?-substituted dimethine and styryl cyanine dyes Текст. / R. M. Abd El-Aal, A. I. M. Koraiem, Z. H. Khalil, A. M. M. El-Kodey // Dyes and Pigments. 2005. - V. 66. - P. 201-209.

3. Xiao-hong, C. Synthesis and mesophase properties of intraanular functionized shape-persistent macrocycles containing dibenzofg,op.naphthacenes [Текст] / С. Xiao-hong, H. Sigurd // Chem. res. Chinese u. 2007. - V. 23. - № 1. - P. 35^3.

4. Argüello, J. E. Novel 4+2. cycloaddition between thiobenzophenone and aryl-substituted alkenes via photoinduced electron transfer [Текст] / J. E. Argüello, R. Pérez-Ruiz, M. A. Miranda // Org. Lett. 2007. - V. 9. -№ 18. - P. 3587-3590.

5. González-Béjar, M. Diels-Alder reaction between indoles and cyclohexadienes photocatalyzed by a (thia)pyrylium salt Текст. / M. González-Béjar, S.-E. Stiriba, M. A. Miranda, J. Pérez-Prieto // ARKIVOC. 2007. - № 4. - P. 344-355.

6. García, F. Pyrylium-containing polymers as sensory materials for the colorimetric sensing of cyanide in water Текст. / F. García, J. M. García, B. Garcia-Acosta, R. Martínez-Máñez, F. Sancenón, J. Soto // Chem. Commun. 2005. - P. 27902792.

7. Дуленко, В. И. /МСарболины. Химия и нейробиология Текст. / В. И.

8. Дуленко, И. В. Комиссаров, А. Т. Долженко. Киев: Наукова Думка, 1992. - 216 с.

9. Dean, F. М. Double-bond migration in pyrano4,3-b.pyrylium cations [Текст] / F. M. Dean, M. Malki, L. J. O'Keeffe // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Org. Bio-Org. Chem. 1993. -№ 22. - P. 2675-2680.

10. Kleemann, A. Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications Текст. / A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert. 4th ed. - New York: Thieme. - 2001. - 2286 p.

11. Quintero, A. Antitumoral activity of new pyrimidine derivatives of sesquiterpene lactones Текст. / A. Quintero, A. Pelcastre, J. D. Solano, A. Guzman, E. Diaz // J. Pharm. Pharmaceutic. Sciences. 1999. - V. 2. - № 3. - P. 108-122.

12. Zooroob, H. H: 1,3-Dimethylpyrimido heterocycles as, antibacterial agents Текст. / H. H. Zooroob, M. Abou Elzahab, M. Abdel-Mogib, M. Ismail, M. AbdelHamid // Arzneim. Forsch. 1997. - V. 47. - № 8. - P. 958-962.

13. Скударнова, Т. И. Синтез и биологическая активность 8-алкил(арил)-6-цианпиридо2,3^.пиримидин-2,4,5-трионов [Текст] / Т. И. Скударнова, О. А. Бурова, Н. М. Смирнова, Г. М. Челышева, Т. С. Сафонова // Хим. Фарм. Журн. -1994. -Т. 28.-№3.-Р. 39-42.

14. Marzabadi, С. H. The Synthesis and Biological Evaluation of Novel Bridging

15. Nucleoside Analogues Текст. / С. H. Marzabadi, R. W. Franck, R. F. Schinazi / Bioorg. Med. Chem. 2001. - V. 10. - № 2. - P. 273-281.

16. Tietze, L. F. Multicomponent domino reactions for the synthesis of biologically active natural products and drugs Текст. / L. F. Tietze, A. Modi // Med. Res. Rev. 2000. - V. 20. - № 4. - P. 304-322.

17. Korobko, D. B. Search for prospective compounds with antioxidant activities among derivatives of 7-phenethyl-8-hydrazinotheophylline Текст. / D. B. Korobko, I. F. Belenichev, L. M. Mosula, J. I. Dybko // Medichna Khim. 2005. - V. 7. - № 4. - P. 11-15.

18. Bhat, V. B. Antioxidant and Radical Scavenging Properties of 8-Oxo Derivatives of Xanthine Drugs Pentoxifylline and Lisofylline Текст. / V. В. Bhat, К. M. Madyastha // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - V. 288. - № 5. - P. 12121217.

19. Бурова, О. А. Синтез и диуретическая активность 7-ациламино-пиридо2,3^.пиримидин-2,4,5-трионов [Текст] / О. А. Бурова, Т. И. Скударнова, Д. М, Буров, Н. М. Смирнова, Т. В. Романова, Т. С. Сафонова // Хим. Фарм. Журн.1994. -Т. 28. -№ 11. -P. 25-28.

20. Kuznetsov, E. V. Benzoc.pyrylium salts: syntheses, reactions, and physical properties [Текст] / E. V. Kuznetsov, I. V. Shcherbakova, A. T. Balaban // Adv. Heterocycl. Chem. 1990. -V. 50. - P. 157-254.

21. Кузнецов, E. В. Реакции димеризации солей 2-бензопирилия Текст. / Е.

22. B. Кузнецов, С. В. Верин // Химия гетероцикл. соедин. 1993. № 1. - С. 3-24.

23. Tovar, J. D. Exploiting the versatility of organometallic cross-coupling reactions for entry into extended aromatic systems Текст. / J. D. Tovar, Т. M. Swager // J. Organometallic Chem. 2002. - V. 653. - P. 215-222.

24. Дорофеенко, Г. H. Новый метод синтеза 2-бензопирилиевых солей Текст. / Г. Н. Дорофеенко, JI. В. Дуленко, В. И. Дуленко, С. В. Кривун // Журн. орган, химии. 1965.-Т. 1.-№6.-С. 1171-1172.

25. Дуленко, JI. В. Соли тиенопирилия Текст. / JI. В. Дуленко, Г. Н. Дорофеенко, С. Н. Баранов, И. Г. Катц, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1971.-№3.-С. 320-325. '

26. Дуленко, В. И. Фуро2,3-с.пирилий новая гетероциклическая система [Текст] / В. И. Дуленко, В. Н. Вощула // Химия гетероцикл. соедин. - 1986. - № 6.1. C. 852-853.

27. Дуленко, В. И. Синтез и некоторые реакции селенофено2,3-с.пирилиевых солей [Текст] / В. И. Дуленко, Н. Н. Алексеев // Химия гетероцикл. соедин. 1973. -№ 7. - С. 918-922.

28. Дорофеенко, Г. Н. Новый метод пристройки пирилиевого и пиридинового циклов к производным фурана и индола Текст. / Г. Н. Дорофеенко, JI. В. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1969. - № 3. - С. 417-421.

29. Дуленко, В. И. Катион селенофено3,2-с.пирилия новая гетероароматическая система [Текст] / В. И. Дуленко, Н. Н. Алексеев, С. Н. Баранов // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. - № 7. - С. 997-998.

30. Дуленко, В. И. Селенофено3,2-с.пирилиевые соли. Синтез и некоторые реакции [Текст] / В. И. Дуленко, Н. Н. Алексеев // Химия гетероцикл. соедин. -1973.-№ 9.-С. 1212-1215.

31. Дорофеенко, Г. Н. Синтез солей ацилоксибензофуро3,2-с.пирилия [Текст] / Г. Н. Дорофеенко, В. Г. Коробкова, В. И. Волбушко // Химия гетероцикл.соедин.- 1977.-№4.-С. 553.

32. Комиссаров, И. В. Синтез и фармакологические свойства производных гармана и гармина Текст. / И. В. Комиссаров, Н. С. Семенов,- В. И. Лукьяненко, В. Ф. Донец, А. Т. Долженко, Л. В. Дуленко, В. И. Дуленко // Хим. фарм. журн. -1977,.-№5.-С. 93-97.

33. Дуленко, В. И. Синтез новой гетероциклической системы тионафтено2,3-с.пирилия [Текст] / В. И. Дуленко, В. И. Волбушко, Л. В. Дуленко, Г. Н. Дорофеенко // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - № 2. - С. 273-274.

34. Дуленко, В., И. Новая гетероароматическая система — катион тиено3'4':4,5.тиено[2,3-с]пирилия [Текст] / В. И. Дуленко, С. В. Толкунов, Н. Н. Алексеев // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - № 6. - С. 850-851.

35. Дуленко, В. И. Синтез конденсированных производных индоло2,3-с.пирилиевых солей и р-карболинов [Текст] / В. И. Дуленко, В. И. Лукьяненко, А.

36. B. Кибальный, А. А. Малиенко, Ю. А. Николюкин // Химия гетероцикл. соедин. -1985.-№3.-С. 363-366.

37. Толкунов, С. В. Конденсированные пиридиновые основания. Синтез некоторых бензо£.фуро[2,3-с]-, бензо[6]тиено[2,3-с]- и бензо[£]селенофено[2,3-с]-хинолинов [Текст] / С. В. Толкунов, А. И; Крижан, С. И. Симонова, Н. С. Семенов,

38. C. Н. Лящук // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - № 3 - С. 321-326.

39. Химия гетероцикл. соедин. 2005. - № 3. - С. 435-443.

40. Богза, С. Л. Ацилирование №фенил-2-(индол-3-ил)сукцинимидов Текст. / С. JI. Богза, К. И. Кобраков, М. Ю. Зубрицкий, С. Ю. Суйков, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1997. - № 1. - С. 85-88.

41. Богза, С. Л. Продукты ацилирования 1Ч-фенил-2-(5-л2/?е/?2-бутилтиенил-2)-сукцинимида Текст. / С. JI. Богза, А. А. Малиенко, С. Ю. Суйков, К. И. Кобраков, В. И. Дуленко. // Химия гетероцикл. соедин. 2002. - № 5. - С. 711-712.

42. Van der Plas, H. C. The Sn(ANRORC) mechanism: a new mechanism for nucleophilic substitution Текст. / H. С. van der Plas // Acc. Chem. Res. 1978. - V. 11. -P. 462-468.

43. Богза, С. Л. Соли бензос.пирилия с циклополиэфирным заместителем [Текст] / С. Л. Богза, Ю. А. Николюкин, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1989. - № 2. - С. 171-172.

44. Богза, С. Л. Реакции 4-зтоксикарбонилбензос.пирилия с аммиаком и первичными аминами [Текст] / С. Л. Богза, М. Ю. Зубрицкий, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1994. -№ 9. - С. 1222-1224.

45. Кибальный, А. В. Новый путь к аналогам эллиптицина Текст. / А. В. Кибальный, О. И. Харанеко, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2001.10. С. 1426-1427.

46. Дорофеенко, Г. H. Синтез пирилиевых и пиридиновых производных бензофурана Текст. / Г. Н. Дорофеенко, В. И. Дуленко, В. И. Волбушко // Химия гетероцикл. соедин. 1973. — № 4. - С. 450-456.

47. Дорофеенко, Г. Н. Синтез индоло-а-пиронов, индоло-а-пиридонов и индолопирилиевых солей Текст. / Г. Н. Дорофеенко, В. Г. Коробкова, Е. А. Гужина // Химия гетероцикл. соедин. 1971. - № 3. - С. 345-349.

48. Алексеев, Н. Н. Новые гетероциклические системы производные пирилия и пиридиния на основе тиено3,2-6.тиофена [Текст] / Н. Н. Алексеев, С. В. Толкунов //Химия гетероцикл. соедин. - 1979. -№ 10. - С. 1424-1425.

49. Дуленко, В. И. Синтез и реакции солей тиено2'3':5,4.тиено[2,3-с]- и тиено[2'3':4,5]тиено[2,3-с]пирилия [Текст] / В. И. Дуленко, С. В1. Толкунов, Н. Н. Алексеев // Химия гетероцикл. соедин. 1983. - № 1. - С. 37-41.

50. Толкунов, С. В. Синтез ß-карболина с фрагментом герматрана Текст. / С. В. Толкунов // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - № 5. - С. 671-672.

51. Богза, С. JL Синтез пирроло3,4-с.изохинолиндионов и пирроло[3,4-с]-/?-карболиндиона [Текст] / С. JI. Богза, Ю. А. Николюкин,- М. Ю. Зубрицкий, В. И. Дуленко // Журн. орг. химии. 1993. - Т. 29. - № 7. - С. 1480-1484.

52. Толкунов, С. В. Синтез 3-аминопроизводных бензо6.фуро[2,3-с]-пиридинов [Текст] / С. В. Толкунов, М. Н. Кальницкий, Е. А. Земская // Химия гетероцикл. соедин. 1991. - № 11. - С. 1552-1555.

53. Крючков, М. А. 1-(3-Хлорпропил)-3-фенил-бензотиено2,3-с.пиридин -промежуточный продукт в синтезе солей 5-фенилбензотиено[2,3-е]индолизиния

54. Текст. / М.А. Крючков, С. В. Толкунов // Химия гетероцикл. соедин. 2005. - № 6. -С. 919-920.

55. Кибальный, А. В. Одностадийный синтез производного нафто1,2-6.фурана из перхлората бензо[с]пирилия [Текст] / А. В. Кибальный, А. А. Афонин, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 3. - С. 433-434.

56. Кибальный, А. В. Синтез и реакции перхлората 3-метил-6,7-диметокси-1-(3-хлорпропил)бензос.пирилия [Текст] / А.В. Кибальный, А.А. Афонин, В.И. Дуленко //Химия гетероцикл. соедин. -2004. -№ 9. С. 1310-1316.

57. Prauda, I. On triazoles XLIII. Synthesis of 1,2,4-triazolyl isoquinolinium zwitter ions Текст. /1. Prauda, I. Kovesdi, P. Trinka, J. Reiter // J. Heterocycl. Chem. -2001.-V. 38. № 2. - P. 403-414.

58. Bringmann, G. Ancisheynine, the first N,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloid: total synthesis and stereochemical analysis Текст. / G. Bringmann, T. Gulder, M. Reichert, F. Meyer // Org. Lett. 2006. -V. 8. -№ 6. - P. 1037-1040.

59. Богза, С. Л. Рециклизация солей 3-этоксикарбонилбензос.пирилия первичными аминами [Текст] / С. Л. Богза, О. В. Рожков, Н. М. Богдан, К. И. Кобраков, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2002. - № 6. - С. 840-841

60. Богза, С. Л. Новые превращения солей 3-ациламинобензос.пирилия [Текст] / С. Л. Богза, А. А. Малиенко, С. Ю. Суйков, К. И. Кобраков, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2002. - № 6. - С. 841-843.

61. Богза, С. Л. О характере взаимодействия солей 2-оксо-бензос.-пирроло[3,2-е]пирилия с аминами [Текст] / С. Л. Богза, А. А. Малиенко, М. Ю. Зубрицкий, К. И. Кобраков, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 1995. -№ 12.-С. 1692-1693.

62. Толкунов, С. В. Реакции 1,3-замещенных солей бензотиено2,3-с.пирилия с первичными аминами [Текст] / С. В. Толкунов, М. А. Крючков, В. С. Толкунов, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2004. - № 8. - С. 12461250.

63. Сафарян, Г. П. Соли 2-бензопирилия. 25. О взаимодействии солей 2-бензопирилия с некоторыми нуклеофилами Текст. / Г. П. Сафарян, И. В. Щербакова, Г. Н. Дорофеенко, Е. В: Кузнецов, // Химия гетероцикл. соедин. -1981-№ 12.-С. 1608-1611.

64. Щербакова, KL В. Аномальная реакция 1-этил(бензил)-3-метил-2-бензопирилиевых солей с диметиламином Текст. / № В. Щербакова, Н. Н. Потемкина, Г. Н. Дорофеенко, Е. В. Кузнецов // Химия гетероцикл. соедин. 1977. -№ 7. - С. 996-997.

65. Кибальный, А. В. Одностадийный синтез производного нафто1,2-¿.фурана из перхлората бензо[с]пирилия [Текст] / А. В. Кибальный, А. А. Афонин, В. И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 3. - С. 433-434.

66. Верин, С. В. Соли 2-бензопирилия. 42. o/wjo-Хиноидные интермедиа™ в реакциях солей 2-бензопирилия Текст. / С. В. Верин, Д. Э. Тосунян, Е. В. Кузнецов//Химия гетероцикл. соедин.- 1991.-№ 11.-С. 1468-1475.

67. Дуленко, В. И. Синтез и реакции солей бензо£.фуро[2,3-с]пирилия [Текст] / В. И. Дуленко, С. В. Толкунов // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - № 7. -С. 889-893.

68. Дуленко, В. И. Синтез и реакции солей бензой.тиено[2,3-с]пирилия

69. Текст. / В. И. Дуленко, С. В. Толкунов, Н. Н. Алексеев // Химия гетероцикл. соедин. 1981. -№ 10.-С. 1351-1354.

70. Дорофеенко, Г. Н. Соли 2-бензопирилия. X. Взаимодействие с азотистыми основаниями и ароматическими альдегидами Текст.1 / Г. Н. Дорофеенко, Е. И. Садекова, В. М. Гончарова // Химия гетероцикл. соедин. -1970,.-№ 10.-С. 1308-1312.

71. Körösi, J. Heterocyclische Verbindungen. I. Synthese des ersten 5#-2,3-benzodiazepins, des 5-Äthyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5#-2,3-benzodiazepins Текст. / J. Körösi, T. Läng // Chem. Ber. 1974. - V. 107. - P. 3883.

72. Богза, С. JI. Реакции функционально-замещенных солей бензос.пирилия. Синтезы 5#-бензо-2,3-диазепинов [Текст] / С. Л. Богза, Ю. А. Николюкин // Химия гетероцикл. соедин; 1993. - № 11. - С. 1475-1477.

73. Богза, С. Л. Реакции солей 3-ациламино- и 3-алкоксибензос.пирилия с гидразином [Текст] / С. Л. Богза, С. Ю. Суйков, Н. М. Богдан, В. И. Дуленко, К. И. Кобраков //Химия гетероцикл. соедин. -2004. -№ 10. С. 1507-1511.

74. Богза, С. Л. Реакции солей 4-цианобензос.пирилия с азотсодержащими нуклеофилами [Текст] / С. Л. Богза, С. Ю. Суйков, Н. М. Богдан, Ю. А. Николюкин, В.И. Дуленко // Химия гетероцикл. соедин. — 2004. № 11. - С. 16451651.

75. Tolkunov, V. S. Reaction of 2-acyl-6-methylbenzob.fiiran-3-acetic acids derivatives with hydrazine [Текст] / V. S. Tolkunov, I. F. Perepichka, V. I. Dulenko // J. Heterocycl. Chem. 2005. - V. 42. - P. 811-817.

76. Senda, S. Cycloaddition reaction of pyrimidine-dienols with dienophiles. Аnew approach to quinazolines Текст. / S. Senda, T. Asao, I. Sugiyama, K. Hirota I I Tetrahedron Lett. 1980.-V. 21.-P. 531-532.

77. Hirota, K. Cycloaddition reaction of 5-formil-l,3,6-trimethyluracil with aldehydes. New synthetic approach to pyrano4,3-<f.pyrimidines [Текст] / К. Hirota, Т. Asao, I. Sugiyama, S. Senda//Heterocycles. 1981. -V. 15. - P. 289-292.

78. Hirota, K. A facile synthesis of 7-hydroxy-9-deazaxanthines Текст. / К. Hirota, Т. Sugiama, S. Senda, Y. Maki // Synthesis. 1982. - P." 1097-1099.

79. Модникова, Г. А. Синтез и биологическая активность аминопроизводных пирроло3,2-</1пиримидинов [Текст. / Г. А. Модникова, Р. М. Титкова, Р. Г. Глушков, А. С. Соколова, В. А. Силин, В. А. Чернов // Хим. Фарм. журн.- 1988.-№2.-С. 185-191.

80. Yasue, N. A facile generation and stereoselective cycloaddition reactions of 5,6-dihydro-5,6-bis(methylene)-2,4(l#,3/^-pyrimidinedione intermediate Текст. / N. Yasue, S. Ishikawa, M. Noguchi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992. - V. 65. - P. 28452847.

81. Taylor, E. C. Pyrrolo3,2-d.pyrimidine folate analogues: «inverted»analogues of the cytotoxic agent LY23514 Текст. / E. C. Taylor, W. B. Young // J. Org. Chem.- 1995. V. 60. - P. 7947-7952.

82. Singh, H. Enamine-induced ring transformations of 6-substituted 5-formyl-1,3-dimethyluracils Текст. / H. Singh, Dolly, Swapandeep Singh Chimni, S. Kumar // J. Chem. Res. (S). 1998. - P. 352-353.

83. Singh, H. Facile synthesis of 5-(substituted vinyl)-uracil derivatives through Knoevenagel and Stobbe type condensations of 5-formyluracils Текст. / H. Singh, Dolly, Swapandeep S. Chimni, S. Kumar// J. Chem. Res. (S). 1998. - P. 544-545.

84. Singh, K. Metalation of Biginelli compounds. A general unprecedented route to C-6 functionalized 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones Текст. / К. Singh, S. Singh, A. Mahajan// J.-Org. Chem. -2005. -V. 70. P. 6114-6117.

85. Богза, С. Л. Однокомпонентный синтез катиона 5,7-динитро-бензос.пирилия. С. JI. Богза, М. Ю. Зубрицкий, В. И, Дуленко // Журн. орг. хим. -1993.-Т. 29.-№8.-С. 1640-1641.

86. Ning, G. L. Conversion of Phenyl-Substituted Cyclopentadienes to Pyrylium Cations Текст. / G. L. Ning, X. C. Li, M. Munakata, W. T. Gong, M. Maekawa, T. Kamikawa // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - № 4. - P. 1432.

87. Компан, О. E. Кристаллическая и молекулярная структура пентайодида трифенилпирилия Текст. / О. Е. Компан, К. А. Потехин, Н. Г. Фурманова, Ю. Т. Стручков // Журн. структур, химии. 1980. - Т. 21. - № 3. - С. 194-197.

88. Banerjee, A. 1,3-Dimethyluracil: a crystal structure without hydrogen bonds Текст. / A. Banerjee, J. K. Dattagupta, W. Saenger, A. Rabczenko // Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem., 1977. -V. 33. - P. 90.

89. Ismail, A. G. Pyridopyrimidines. Part IV. The preparation of pyrido4,3-6/.-pyrimidines from pyrano[4,3-i/]pyrimidin-5-ones [Текст] / A. G. Ismail, D. G. Wibberley // J. Chem. Society C: Organics. 1968. - P. 2706-2708.

90. Tovar, J. D. Pyrylium salts via electrophilic cyclization: applications for novel 3 arylisoquinoline syntheses Текст. / J. D. Tovar, Т. M. Swager // J. Org. Chem. -1999. V. 64. - P. 6499-6504.

91. Zhu, J. Synthesis of azaphilones and related molecules by employing cycloisomerization of o-alkynylbenzaldehydes Текст. / J. Zhu, A. R. Germain, J. A. Porco // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V. 43. - № 10. - P. 1239-1243.

92. Hirota, К. Convenient synthesis of pyrido4,3-^pyrimidine-2,4-(l/y,3//)-diones [Текст. / К. Hirota, Y. Kitade, H. Sajiki // Heterocycles. 1998. - V. 47. - № 2. -P: 871-882.

93. Жданова,, M. П. Реакции солей пирилия с амидинами Текст. / М. П. Жданова, Э. А. Звездина, Г. Н. Дорофеенко // Химия гетероцикл. соедин. 1978. -№4.-С. 456-458.

94. Дорофеенко, Г. Н. Взаимодействие 2,4,6-замещенных солей пирилшгс соединениями, содержащими связь C=N Текст. / Г. Н. Дорофеенко, Э. А. Звездина; М. П. Жданова, В. В. Дербенев, Е. С. Мацковская // Химия гетероцикл. соедин. -1974.-№81-С. 1036-1040.

95. Chamorro, E. Condensed-to-atoms electronic Fukui functions within the framework of spin-polarized density-functional theory Текст. / E. Chamorro, P. Perez // J. Chem. Phys.-2005.-V. 123,- P. 114107.

96. Galvan, M. Chemical reactivity in spin-polarized density functional theory

97. Текст. / М. Galvan, A. Vela, J. L. Gazquez I I J. Phys. Chem. 1988. - V. 92. - № 22. -P. 6470-6474.

98. Chamorro, E. Hardness and softness reactivity kernels within the spin-polarized density-functional theory Текст. / E. Chamorro, F. De Profit, P. Geerlings // J. Chem. Phys.-2005.-V. 123.-P. 154104.

99. Latajka, Z. The potential energy surface of (NH3)2 Текст. / Z. Latajka, S. Scheiner//J. Chem. Phys. 1986. -V. 84. - P. 341-347.

100. Sagarik, K. P. Intermolecular potentials for ammonia based on the test particle model' and the coupled pair functional) method Текст. / К. P. Sagarik, R. Ahlrichs, S. Brode // Mol. Phys. 1986. - V. 57. - P. 1247-1264.

101. Hasset, D. M. The ammonia dimer potential«energy surface: resolution of the apparent discrepancy between. theory and experiment? Текст. / D. M. Hasset, C. J. Marsden, B. J. Smith// Chem. Phys. Lett. 1991. -V. 183. - P. 449^156.

102. Becke, A. D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior Текст. / A. D; Becke // Phys. Rev. A. 1988. - V. 38. - P. 30983100.

103. Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange Текст. / A. D: Becke // J.Chem. Phys. 1993. - V. 98. - P. 5648-5652.

104. Г46. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density Текст. / С. Lee, W. Yang, R. G. Parr // Phys. Rev. B. -1988.-V. 37.-P. 785-789.

105. Frisch, M. J. Gaussian 03. Revision E. 01 / M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B.

106. Boys, S. F. The calculation of small molecular interactions by the differences of separate total energies. Some procedures with reduced errors Текст. / S. F. Boys, F. Bernardi // Mol. Phys. 1970. -V. 19. - P. 553-556.

107. Senda, S. Pyrimidine derivatives and related compounds. XII. The Vilsmeier reaction of barbituric acid derivatives and uracil derivatives Текст. / S. Senda, K. Hirota, G.-N. Yang, M. Shirahashi // Yakugaku Zasshi. 1971. -V. 91. -P. 1372-1376.

108. Sheldrick, G.M. SHELXTL PLUS. PC Version., A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data, Rev. 5.02., Seimens Analytical X-ray Instruments Inc., Germany. 1994.