Соли 2-галогеналкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и салициламиды как реагенты для синтеза функциональнозамещенных азолов и азинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО ОБЩЕГО И ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

11а правах рукописи

РГБ ОД

'1 О-

' I V„J

ВИКРИЩУК Наталья Игоревна

Соли 2-гапогеналкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и салициламиды как реагенты для синтеза функциональнозамещенных азолов п азинов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2000

Работа выполнена на кафедре химии природных н высокомолекулярных соединений Ростовского государственного университета.

Научные руководители: доктор химических паук, член-корреспондент РАН

ЖДАНОВ Ю.А.

доктор химических наук, академик Академии медико-технических наук РФ РЯБУХИН Ю.И.

Официальные оппонепты: доктор химических наук,

старший научный сотрудник НИИ ФОХ РГУ КОМИССАРОВ В Н. кандидат химических наук, доцент РГСУ КЛЕНКИН А. А

Ведущая организация: Новочеркасский государственный технический университет

Защита диссертации состоится " й " _ 2000 года в часов на

заседании диссертационного Совета Д ОЙ.52.03 по химическим наукам при Ростовском государственном университете (344090, г. Росюв-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Просим Вас принять участие в работе Совета или прислать свой отзыв на автореферат в двух экземплярах, с заверенной подписью и печатью, в адрес университета, ученому секретарю (344090, г. Ростоа-на-Дону, ул. Зорге, 7, Химический факультет).

Автореферат разослан " ; .¡¡/'/¿т/с'гЛ 2000 г.

Ученый секретарь Совета, Р/~\ /

доктор химических наук, профессор Садеков И Д.

Г262.0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Соли 4-оксо-1,3-оксазиния и их бензоаналоги, впервые полученные в нашей лаборатории, являются своеобразными представителями стабильных гетероциклических катионов. Систематическое исследование этого класса соединений направлено в первую очередь на их использование в качестве удобных многоплановых реагентов для синтеза труднодоступных органических соединений, прежде всего гетероциклического ряда. В связи с этим расширение синтетических возможностей солен 4-оксо-1,3-бензоксазиния путем создания их стабильных функциональнозамещенных производных и разработка на основе последних способов получения азотистых гетероциклов, имеющих активные группировки и способных к новым химическим превращениям, является актуальной задачей. В качестве функциональных были выбраны е>-галогенапкилыше группы, способные к дальнейшим трансформациям в фармакофорные гидрокси-, амино- и алкилтиозаместители, а также в гетерилал-кильные группировки.

Особое место среди гетероциклов, образующихся из солей 4-оксо-1,3-оксазиния, занимают 4-оксопиримидины, являющиеся монокарбонильными аналогами природных азотистых оснований (урацила, тимина), входящих" в состав нуклеозидов. Среди 4-оксопиримидинов найдены перспективные биологически активные вещества, в частности, разработан эффективный фармакологический препарат - анксиолитик с антидепрессивным действием - тримстидон, поэтому получение и исследование возможностей новых функциональнозамещенных 4-оксопиримидинов представляется важной задачей.

Цель работы. Целью исследования являлась разработка методов синтеза солей 2-(галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и функциональнозамещенных 4-оксопиримидинов; изучение взаимодействия галогеналкилзамещенных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния с нуклеофильными реагентами и исследование превращений получающихся при этом соединений.

Научная новизна и практическая значимость. Разработаны методы синтеза неизвестных ранее солей 2-(галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и изучены их реакции с нуклеофилами, протекающие с раскрытием, расщеплением и рециклизацией гетерокольца, на основе чего предложены способы получения разнообразных функциональнозамещенных соединений, прежде всего 1,2,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов, содержащих в своем составе о-гидроксифенильный заместитель. Наличие галогенметильной группы в синтезированных азагетероциклах позволило осуществить реакции с О-, 8-, ■^-нуклеофилами и разработать методы синтеза новых функциональнозамещенных моно- и бис-гетероциклических соединений.

Исследована реакция конденсации 2-(бром.четил)замещенного перхлората 4-оксо-1,3-бензоксазиния с бензальдегкдом, протекающая с образованием а-бром-стирилзамещенной соли. Обнаружена необычная трансформация с расширением цикла полученного а-бромстирилзамещенного перхлората под действием спиртовой щелочи с образованием бензоксазепиндиона.

Разработаны методы синтеза са-галогеналкилзамещенных имидов салициловой кислоты и на основе их реакций с нуклеофилами предложены способы получения ряда неизвестных ранее азотистых гетсроциклов, содержащих фармакофорные группировки.

Исследованы реакции бромирования 2-алкил-4-оксопиримидинов. Впервые показана возможность осуществления реакции Манниха в ряду метилзамещенных 4-оксопиримидинов в варианте их взаимодействия с солями мстилениминия и метилендиаминами.

Биологические испытания полученных соединений выявили транквилизирующее действие некоторых из синтезированных оксадиазолов и сапи-циламидов. Установлено также, что 1-толил-2-морфолиноэтил-1,4-дигидро-4-оксопиримидин обладает психостимулирующей активностью, а транквилизирующее действие некоторых полученных триазинов сочетается с противо-гипоксической и анальгетичсской активностью. Биологический скрининг выявил наличие выраженной иммуностимулирующей активности у хлорида 2-морфоли-ноэтил-5-фенил-6-метил-4-оксогшримиди1шя.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на V Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклои" (Саратов, 1992), И Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Волжский, 1996) и конференции по региональной научно-технической программе "Научные, технические, экономические и экологические проблемы г. Волжского" (1998).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи в центральной печати, 2 - в межвузовских сборниках и 1 тезисы доклада.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах и состоит из введения, трех глав и списка использованной литературы; содержит 11 таблиц и 13 рисунков. В первой главе дан обзор литературных сведений по превращениям 4-оксо-1,3-оксазинов, их бензоаналогов и азааналогов - 4-оксопиримидинов. Вторая глава содержит обсуждение полученных результатов; здесь же приведены результаты фармакологических испытаний полученных соединений. Третья глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез солей 2-(ю-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазишш

1.1. Бромирование перхлоратов 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

Гидролиз перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1гЗ-бензоксазиния

Разработан препаративный способ получения перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния (2) при обработке перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензок-сазиния (1) бромом в ледяной уксусной кислоте.

Установлено, что в отличие от метилзамсщенных солей пирилия и тио-пирилия, избыток брома не приводит к образованию дибромметильного производного перхлората (1), а также не наблюдается бромирования ароматического кольца.

Очевидно, ключевой стадией реакций является электрофильная атака бромом двойной связи находящегося в равновесии с исходным метальным катионом (1) метиленового основания (3).

2

Возможность промежуточного образования метиленового основания (3) подтверждается данными дейтерообмена а-мстиленовых протонов в солях 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазииия в растворе СР3СООО.

Установлено, что перхлорат 2-этил-4-оксо-1,3-бензоксазиния не подвергается бромированию ни при действии избытка брома, ни при кипячении реагентов в различных растворителях, что, возможно, связано с пространственным экранированием а-углеродного атома метилыюй группой.

Полученный перхлорат (2) при обработке водой количественно гидро-лизуется до Ы-(бромацетил)салиииламила (4), который, судя по ИК спектрам, аначогичен К-ацилеалициламндам, имеющим Е, г-строение с внутримолекулярной водородной связью в салициловом фрагменте.

Примечательно, что попытки обратной кислотной гетероциклизации амида (4) в бромметилзамещенный перхлорат (2) оказались безуспешными. При проведении реакции в обычных для таких циклизаций условиях, добавлением к суспензии имида (4) в ледяной уксусной кислоте раствора 70% НСЮ4 в уксусном ангидриде, происходит образование 2-метилзамешенкого перхлората (1). Реакция, по-видимому, включает стадии О-ацетилирования фенолыюго гидроксила имида (4) с образованием 0,М-диацильного салициламида (5), циклизация которого сопровождается К-дезацилированием (отщеплением бромуксусной кислоты).

1.2. Кислотная гстероциклизация 1Ч-(ш-галогенацил)салнциламидов 1.2.1. Синтез М-(о>га.погснацил)салициламидов

Соли 2-(галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния могут быть получены

кислотной гетероциклизацией предварительно синтезированных К-(и-гало-генацчл)схчиц!шамидов.

Ы-(й-Хлорбутирил)- и К-(хлорацетил)садициламиды (7, 8) получены при взаимодействии салициламида (6) с хлорангидридами хлоруксусной и 7-хлор-масляной кислот.

Ацилирование салициламида у-хлорбутирилхлоридом происходит при кипячеиии эквимолярных количеств реагентов в осушенном пиридине или в хлороформе с добавлением эквимолярного' количества пиридина. При ацили-ровании салициламида хлорацетилхлоридом в тех же условиях, вместо ожидаемого имида (8), был получен (судя по данным элементного анализа, ИК и -ЯМР !Н спектроскопии) хлорид М-(а-пиридшшйацетил)салициламида (10), т.е. в этих условиях ацилирование салициламида сопровождается Ы-алкилированием пиридина.

Имид (8) получен взаимодействием салициламида и хлорацетилхлорида в осушенном этилацстате.

При кипячении имида (8) в ацетоне с обезвоженным йодидом натрия атом хлора гладко замещается на йод по реакции Финкелынтейна с образованием М-(йодацетил)салициламида (9).

1.2.2. Циклизация ¡Ч-(о-галогенацил)салнциламидов под действием хлорной кислоты

Перхлорат 2-(ш-хлорпропил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния (11) получен при обработке суспензии имида (7) в ледяной уксусной кислоте раствором 70% НСЮ4 в уксусном ангидриде.

При суспендировании соли (11) в воде происходит раскрытие оксазинового кольца с количественным образованием исходного имида (7).

Перхлораты 2-(хлорметил)- и 2-(йодметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния (12, 13) подобно соли (11) не образуются, т.к. вследствие "переацилирования" сали-цилимидов (8, 9) под действием избытка уксусного ангидрида образуется перхлорат 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния (1), аналогично превращению 4—>5—>1 (см. раздел 1.1). Галогенметилзамещенные соли (12, 13) удалось получить только в осушенных бензоле или толуоле при обработке имидов (8, 9) эквимолярными количествами 70% НСЮ^ и уксусного ангидрида.

Нч

</ Ъ (СН2)3С1

о

7

11 54%

а

н

о" чо

НСЮ4/Ас20/АС0Н

0 -ХСН2СООН

8, 12 X = С! 9,13 Х = |

12, 13

26 - 37%

1.2.3. Синтез и гидролиз перхлората 2-(а-бромстирнл)-4-оксо-1,3-бензоксазшшя

Конденсация кротонового типа перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бснзоксазиния (2) при взаимодействии с бензальдегидом происходит с сохранением атома брома и образованием перхлората 2-(а-бромстирил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния (14).

Необходимо отметить, что в этой реакции соль (2) ведет себя отлично от галогенметилзамещенных солей пирилия. Описанная ранее (Дуленко и др., ЖОрХ, 1980) конденсация перхлората хпорметилпирилия (16) с бензальдегидом идет с отщеплением атома хлора и образованием производного стильбенового типа (17).

о

¿г

ЛгСНО /Н ,

1 с,°4" —" 1

ПзС О СН. «¡С О СИ,

13 17

При гбрабсмке ¿одой а-бромстирштамещеиной соли (14) происходит количественное образование М-салицнламида 2-5ром-?-''ренилакриловой кислоты (15), чзэимодсйствче которого с раствором 70% хлорной кислоты в уксусном ангидриде приводит к исходному перхлорату (14) без М-дсзацилирования. Необычная рециклиззцик бромстирилзамешенмой соли (14) происходит под действием спиртовой шелочи. При кипячении в течение нескольких кинут п спирте с №.ОН вместо образования 2-((3-фенил)этипил-4-оксс-1,3-бензокгазина (18) неожиданно выделяется бензоксазепиндион (19).

"О

N11 \

С=0 -н

¡а

-рьсно\|1+

I л

ОН"

-Вг

'N1!

19

N11

_ С=0

V- л,

— Вг РЬ 011

"А

х-.он / н2о - сн?онооон

Представляется, чго под дс;;сг'Н!?м щелочи происходит р?с( эытие цикла и присоединение род*-' го ¡Лнхзз.мо к о. 1",-.:':',;.!СДсльно»*у Внутри-

молекуляьмое згмеип-яе атома 6}. лмч в фен-.лрт-апиоке я •.(огг.ед.-.чои'-.-« ретроал!.тольпое ¡'ас".,егиег1ие ирйй.= г»; к 3,.:-лигйсо-2,3,4,5- ¡.:'ф1гн>'р,о-М-бс;пск-.::.;г'.ш1!у (!'-';, С'К';.!': Л •лрО--.Шг :;ОТО> ••ГО подтверяслсни да.'! М'й эл^«;"¿.чализт. ИК.-Ч.'М'-* ':: : '-спььпч'.:-

О

При кипячении в 5% водном растворе КаОН бснзоксазспинднона (19) происходит его гидролитическое расщепление с образованием салициламида (6).

2. Рециклизацин солей 2-(ш-галогс1;алкил)-4-окч,о-1тЗ-бе1Иоксаз1шня в еыгалогеналкилзамещенные 1,2,4-оксадиазолы, 1,2,4-триазолы и 1,3,5-трназины

2.1. Взаимодействие перхлората 2-(у-хлорпропил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния с 1,2-и 1,3-Синуклеофилами ( гидроксиламмном, гидразинами, гуаниднном и 5-мстилизотиомочевиной)

Реакции перхлората (11) с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами, содержащими первичную аминогруппу, происходят по схеме ANR.ORG аналогично солям 2-алкил(арил, стирил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния с первоначальной атакой аминогруппой положения 2 оксазинового никла, без замещения атома хлора в хлорпропильном фрагменте.

Н

(СН2)3С1

/ ••

к Л

ч.

NH2OH^ J^AcOH

I !! "

^ 20 50'

О

24

СЮ/ (СН2)3С1

47%

N

'N'

PhNHNH2

7

Ph

22 35%

АсОН

♦ANRORC - от английского Addition of Nucleophiie, Ring Opening and Ring Closure, т.е. присоединение гуклеофила, раскрытие цикла и циклизация, протекающие последовагельно.

Триазол (22) получен также по реакции Айнхорна-Брюннера из М-(ш-хлор-пропил)салициламида (7). Полученные азолы (20-22) и азины (23, 24) содержат фармакофорную 3-хлорпропильную фуппу и являются потенциально биологически активными веществами.

2.2. Взаимодействие перхлоратов 2-(галогенметнл)-4-оксо-1,3-бензоксазиння с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами (гидрокснламином, ¡уаниднном и в-мстилизотиомочевиной)

Перхлорат 2-(хлорметил)-4-оксо-1,3-бензоксазнния (12) превращается под действием гидроксиламина ' в оксадиазол (25) аналогично 2-(у-хлорпро-гшл)замешенной соли (11).

Н.

° о'"чк--^СН2С1

сю4- мн2он-на ^хД-о-1^

АсОКа/АсОН

Ш12ОИ.НС1

АсОКа / АсОН

50 - 55%

Оксадиазол (25) был получен также кипячением в течение часа имида (8) в ледяной уксусной кислоте с солянокислым гидрокснламином и безводным ацетатом натрия практически с таким же (-50%) выходом.

Реакционная способность 2-(бромметил)замещенного перхлората (2) заметно отличается от свойств 2-(со-хлоралкил)замещенных солей (11, 12).

С1ЬВг

8

Рсциклизации 2-(бромметил)замсщешюй соли (2) под действием 1,3-динуклеофилов (гуанидина и З-метилизотиомочевинк) удается осуществить только при охлаждении реакционной смеси до О °С. При более высоких температурах происходит гидролитическое растепление оксазинового цикла перхлората (2) до салициламида (5). Только при взаимодействии с гуанидином образуется ожидаемый бромметилзамещениый симм-триазин (26).

Рециклизация с образованием симм-триазина (27) происходит и под действием З-мстилизотиомочевины, однако она сопровождается заменой атома брома на 5-метильную группу в результате деструкции неустойчивой в виде основания Б-метилизотиомочевины. Замещение подобного типа наблюдалось ранее (Немерюк и др., ХГС, 1991) при взаимодействии 5-нитро-6-хлорпиримидинов с Б-метилизотиомочевиной. Триазин (27), состав и строение которого подтверждены масс-спектромегрически, ацетилируется по фенольному гидроксилу уксусным ангидридом в присутствии НС104 как катализатора с образованием О-ацетата (28).

В отличие от реакции с 1,3-бинуклеофилами, при взаимодействии 2-(бром-метил)замещенного перхлората (2) с гидроксиламином рециклизации не происходит, а образуется К-салицил-Ы -гидроксиамидин (29), который не циклизуется в оксадиазол (30) и в более жестких условиях: ни при плавлении, ни в условиях кислотно-каталитической дегидратации в среде уксусного ангидрида, ни при кипячении в ледяной уксусной кислоте.

Взаимодействие 2-(йодметил)замещешюго перхлората (13) с гидроксиламином приводит, вместо ожидаемого йодметилоксадиазола (31а), к метил-замещенному оксадиазолу (316). Поскольку эта реакция сопровождается интенсивным выделением паров йода, можно полагать, что восстановление иодметильной группы до метильной происходит под действием гидроксиламина.

Оксадиазол (31а) получен по реакции Финкельштейна при взаимодействии оксадиазола (25) с Nal в ацетоне.

3. Реакции иуклеофилыюго замещении галогена в галогенметнл-1,2"4-оксадназолах и 1,3,5-трназииах

3.1. Реакции с О-иуклеофцлами

При действии водной или спиртовой шелочи на хлорметилоксадиазол (25) происходит замена хлор-атома на гидроксильную или этоксильную группу с образованием 3-гидрокси- или 3-этоксиметил-1,2,4-оксадиазола (32) или (33).

Взаимодействие оксадиазола (25) с 2-фенил-3-гидрокси-4-оксохиназолином (34) в водном ацетоне в присутствии щелочи дает бис-гетероциклическое соединение (35), связанное оксимегиленовой группой.

СН2(Ж

47-68%

32 Я-Н

33 Я"С2Н5

3.2. Реакции с и 8-нукл<'офнлами

Бромметилзамещенный триазин (26) при кипячении в ацетоне с двухкратным количеством морфолина или 2-меркаптобензоксазолом в присутствии триэтиламина дает бис-гстероциклы (36,37), связанные группами СН2- и СН23.

N^2

2-меркаптобензоксазол Ш2

37

Для осуществления реакций оксадиазола (25) с морфолином, теофиллином, 2-меркаптобензоксазолом и 2-меркапто-4,6-диметилпиримидином необходимо предварительно заменить атом хлора в хдорметильной группе на более активный

йод. Добавление Nal в реакционную смесь позволяет эффективно осуществить синтезы однореакгорным метолом.

Образующийся в качестве ингермедиата 3-(йодметил)-1,2,4-оксадиазол (31а) является вполне устойчивым соединением и был выделен в специальном опыте (см. раздел 2.2). Рассматриваемые реакции осуществляются в присутствии триэтиламина (как основного агента) и приводят к бис-гетероциклам (38-41), связанным -СН28- и -СНз-группами.

Взаимодействие оксадиазола (25) с о-индоанилинами (42а, б),- как представителями сульфамидных К-нуклеофилои, осуществляется в присутствии свежепрокапенного поташа и приводит к соединениям (43а, б).

R

Таким образом, атом галогена в галогенметилазагстероциьлах типа (25) и (26) является достаточно активным и может быть замещен О-, М- и Б-нуклеофилами различной природы, что позволяет синтезировать вещества с заранее заданными фармакофорными группировками.

4. Реакции Р<-, О-, Б-нуклсофильного замещения в >1-(бромацстил)-салнциламиде. Синтез бис-перхлората 2-(М-морфолино)метнл-4-оксо-1,3-

бензоксазшшя

Полученный при гидролизе перхлората 2-(броммстил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния (2) К-(бромацетил)салициламид (4) при нуклеофильном замещении атома брома приводит к имидам, способные циклизоваться в соответствующие функциональнозамещенные соли.

Реакция имида (4) с Nal приводит к 1^-(йодацетил)салициламилу (9), при кипячении имида (4) в бензоле с избытком морфолина получен 1^-(морфолино-ацетнл)салицилам.чд (44), при обработке которого раствором 70% 1 IGOt в уксусном ангидриде, независимо от молярного соотношения реагентов, образуется бис-перхлорат (45), который в воде количественно превращается в исходный имид (44).

При попытках замещения брома в Ы-(бромацетил)салициламиде (4) под действием других N-нуклеофилов (теофиллин, бензоксазиндион) происходит гидролитическое расщепление связи С-Br с образованием Х-(пглроксиаиетил)-салициламида (46).

Аналогичное расщепление происходит и при действии на имид (4) М-тал-лиевой соли теофиллина, как более сильного нуклеофила. Напротив, при взаимодействии имида (4) с 8-нуклеофилами (2-мсркаптобензоксазолом и 2-мер-капто-4,б-димегилп!1римидином) достаточно гладко в ацетоне в присутствии три-лиламина происходит нуклеофильное замещение брома и образование З-гетерил-производных (47,48).

Н

с/ 'о ГН,Пг

И

О

о аьон

H.

о' О О ¡2or

V Ч)

H

4 ч

ЗА \2

ТЭА\

>1

сн.

5. Синтез и реакции 1Ч-(бромацсгил)-3,5-ди6|1амеалццилн.\и1да с Г><-нуклсофила:ш:

М-(Бромлцетил)салициламид (4) способе:» легко г.отупат;- в рсь.-сцию электрофильного бромироьакия по бензольному кольцу. Обработка имида (4) бромной водой приводит блггодари согласованной ориентации гидрокси- и и.мндноГ: групп к К-(бромацэтил)-3,5-дибромсилициламкау (49).

Введение двух атомов брома в бензолько; кольцо существенно влияет на реакционную способность стлицилимидл. При сусненд.чриьан-щ соединения (49) в водном аммиа;сс происходя; параллельно '¡смещение могли брома на аминогруппу и конденсация одной из С-гО групп с алшыа:-'.:-м с образованием КЧ3.5-ДИ-бромсалицил)амнц!п;а ам1Чи-.уьс>гвой кислоты (5п~!, стрзенче .чот^ррго подтверждено ыасг-спс.стро'. с.гричсакц.

Салициламсдан (50), е прот ивоподожиость ранее получаемым из солей 4-оксо-13-6е«зоксаз«:»!и М-са^нциламид ¡.-¡¿м ^54), nunv. :ск вполне устойчивым соединением, вероят»"\ -а скЛилизации ичииогр"лим ннутримолслт-^яиой водородной связью.

Взаимодействие и'--М?) с (¿¡«¡псяпмрсг-тоу ой txrydto"> » '„¡огс

при 20 "С ведет к количесгвешгому образован««) К-ГЗ.З-д.чО^л-о^яицсл^.М-фв-ннлам.чдразону бромукс/сьой кислоты (51) без злмсше::ия 3ic .:э брома в

Н.

(/ Ч) С!Ь«г

н.

о' vO СН2Вг

Ьг 49 Выход 67%

бромметильном фрагменте. При проведении реакции при кипячении образования триазола (53) не происходит, а идет ацидолизная деструкция амидразона (51) с выделением 3,5-дибромсалициламида (52) и гидробромида фенилгидразина.

6. Реакции 1,4-дигндро-4-оксопнримидинов - азааналогов 4-оксо-1,3-оксазннов по мезо-метилыюй группе

6.1. Премирование

Исследована возможность осуществления различных по механизму реакций бромирования мезо-метилыюй группы 2,6-диметил-5-фенил-1-фенил(п-толил)-1,4-дигидро-4-оксопиримидинов. Показано при помощи ТСХ (А120з, хлороформ), что при бромировакии бромом в ледяной уксусной кислоте, происходящим, вероятно, по ионному механизму, образуется трудноразделимая смесь продуктов. Напротив, осуществляемое, очевидно, по радикальному механизму бромирование пирими-донов (55 а, б) М-бромсукцинимидом в тетрахлормстане приводит к дибромпроиз-водным (56 а, б).

РЬ

л

Н}С N I

Я

ч'пз

сн3

55 а,б

СС1,

РИ

Н3С

СНВг2 56 а,б

а:К = РЬ;б:К = 4-СНзС6Н4

28-48%

Полученные 2-дибромметил-1,4-дигидро-4-оксопиримидины (56) неожиданно оказались индифферентными веществами, не вступающими в реакции О- и Ы-нуклеофильного замещения ни с морфолином, ни со спиртовой щелочью.

6.2. Аминометилированис

Наличие СН-активной мезо-метильной группы в 1,4-дигидро-4-оксопирими-динах (55 а-в) позволило осуществить аминометилирование по модифицированной реакции Манниха взаимодействием с предварительно синтезированными солями иминия.

О

РЬ

X

СН2-1Ч(С2Н3)2С1

РЬ

Н3С

н3с' сн3

' -

г< . сн2=к оа

55 а-в 4—'

С1 (3СК СНзСХ ^

РЬ.

РЬ

58

сг н

63%

М(С2Н5)2

к= 4-СН3С6Н4

т

о

а

сг

РЬ

Нзс'Чг

:мн 2СГ

•М(С2Н5)2

57 а-в 42-77%

СбН|СНз

а: Я = С6% б: И = 4-СН3С6}1(; в: Я = СН3

Н

59 58%

Вероятно, эти реакции осуществляются по следующей схеме:

О О

СН2М1У

-н

^ п- СН2=КЯ2'

о

N СН2СН2МНК;>' -СН2=ЫЯ'2

у - -

-Л

N "СН2СН2КЯ'2

о

Происходит активирование солью иминия 4-оксопиримидина - превращение его в катион 4-оксопиримидиния со значительно более СН-активной мезо-метилыюй группой.

Необходимо отметить, что в реакции 4-оксопиримидина (55 б) с диэтилими-нометидеихлоридом, как следует из данных элементного анализа и ЯМР 'Н спектроскопии, образуется дигидрохлорид (59).

При депротонировании полученных моногидрохлоридов (57 а-в), (58) и дигидрохлорида (59) триэтиламином в бензоле или водным аммиаком получены ш-аминоэтилпиримидоны (60 а-в) и (61 а, б).

57 а-в

58, 59

Н;,С

сн,сн2

I

К 60 а-в 37-74% а: К = РЬ; 6: К - 4-СНэС6Н4; в: 11= СН3

СН2СН:К(С2Н5)2

61 а,б

40-49%

Лминометилированис пиримидонов осуществлено и другим способом, через активирование их путем протежирования. Перхлорат 2-метил-4-оксониримидиния (62) взаимодействуег с метилен-бис-аминами в уксусном ангидриде с образованием смесей солевых продуктов. При обработке этих смесей растворами щелочи или соды выделяются амипоэтилпиримидоны (60 а) и (61 а) в индивидуальном виде.

+ ;.] СЮ4"

НзС-^' СНз

I

62 РЬ

Н.2= -(СН2СН2) 20, К=С2Н5

+ Я2МСН^Л2

N сю4

А

СН2СН2М<2

н

Выходы диалкиламиноэтилпиримидонов-4 (60 а) и (61 а) оказались в этой реакции, однако, ниже, чем при взаимодействии с хлоридами иминия, что, очевидно, связано с меньшей реакционной способностью метилен-бис-аминов по сравнению с хлоридами иминия.

7. Фармакологическая активность полученных соединений

В результате фармакологических испытаний синтезированных веществ, которые проводились в химико-фармацевтической лаборатории НИИ ФОХ РГУ, Пентрал[.нои научно-исследовательской лаборатории Ростовской государственной

медицинской академии и Пятигорской фармацевтической академии под руководством кандидата мед. наук М.И. Хайтина, доктора биол. наук Б.В. Страдомского и кандидата фарм. наук Г.С. Гутеневой выявлено транквилизирующее действие некоторых из синтезированных оксадиазолов, салициламидов и 2-морфолино-1-толил-4-оксопиримидина. Установлено также, что некоторые из полученных триазинов обладают транквилизирующим действием, приближающимся к одному из наиболее эффективных транквилизаторов - диазепаму и менее токсичны, а также противогипоксическим действием, практически не уступающим у-оксибутирату натрия. Кроме того, противогипоксичсское действие этих веществ сочетается с обезболивающим эффектом, не уступающим по выраженности анальгетику фентанилу. Биологический скрининг подтвердил прогнозируемую иммунотропную активность гидрохлорида 1-фенил-2-морфолиноэтил-4-оксопиримидипия, которое оказывает влияние на формирование первичного иммунного ответа как по клеточному, так и но гуморальному типу. Стимулирующее влияние на процессы антителогснеза проявляется в увеличении количества антителообразующих клеток в селезенке мышей на 44,1%.

Выводы

1. Разработаны способы получения солей 2-(со-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния бромированием перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и кислотной гетероциклизацией !'>)-(й>-галогенацил)амидов салициловой кислоты.

Установлено, что >1-(морфолиноацетил)салициламид образует 2-(морфоли-но.метил)замещенный бис-перхлорат 4-оксо-1,3-бензоксазшшя.

2. Осуществлена конденсация кротонового типа бромметилзамещенного перхлората 4-оксо-1,3-бензоксазиния с бензальдегидом, приводящая к бромстирилзамсщенной соли, т.е. в отличие от хлорметилзамещенных солей пирилия реакция идет с сохранением атома галогена.

3. Обнаружена необычная трансформация с расширением цикла бромстирил-замещенного перхлората 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием спиртовой щелочи, приводящая к бензоксазепиндиону.

4. Разработаны методы синтеза Ы-(ю-галогенацил)амидов салициловой кислоты ацилированием салициламида хлорангидридами ш-галогеналкил-замещенных кислог, гидролизом солей 2-(ш-галогсналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и заменой атомов хлора и брома на йод в К-(ы-галогенацил)-салициламидах. *

5. Ы-(Бромацетил)салициламид, продукт гидролиза перхлората 2-(броммстил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния, вступает в реакции замещения атома брома при взаимодействии с морфолином и Б-нуклеофилами, а иод действием гетероциклических Ы-нуклеофилов подвергается гидролитическому расщеплению по связи С-Вг. На основе этого разработаны способы получения соответствующих гетерилсалициламидов и К-(гидроксиацетил)салицил-амида.

6. Изучены рециклизации 2-(со-галогеналкил)замещенных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 1,2- и 1,3-дипуклеофилов (гидразин-гидрата, фенилгидразина, гидроксиламина, гуанидина, Б-метилизотиомочевины), на основе чего:

а) разработаны способы получения со-галогеналкилзамещенных 1,2,4-окса-диазолов, 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов;

б) установлено, что рециклизация перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 8-метилизотиомочевины сопровождается замещением атома брома на Б-метильную группу; реакция этой соли с гидроксиламином дает открытоцепной продукт - М-салициламидоксим бромуксусной кислоты.

7. На основе замещения атомов галогена в гшюгенметил-1,2,4-оксадиазолах и 1,3,5-триазинах при взаимодействии с О-, и Б-нуклеофилами разработаны способы получения оксадиазолов и триазинов, содержащих функциональные группировки: СН21, СН2ОН, СН2ОС2Н5, СН2ЫА1к2, СН25Не1, СН20Не1, С112М-остаток гетероцикла.

Разработаны способы К-алкилирования хлорметилзамещенным оксадиа-золом сульфамидных о-индоанилинов.

8. На основе полученного при бромировании К,-(бромацетил)салицпламида в бензольное кольцо 3,5-дибромпроизводного при взаимодействии с фенил-гидразином и водным аммиаком разработаны способы получения амидразона и М-салициламидина.

9. Предложен способ бромирования по мезо-метилыюй группе 4-оксонирими-динов М-бромсукиинимидом с образованием дибромнроизводных.

10. Разработаны способы аминометилирования по мезо-метильной группе 4-ок-сопиримидинов и их солей в варианте модифицированной реакции Манииха.

11. В результате фармакологических испытаний установлено, что некоторые из синтезированных 1,2,4-оксадиазолов, 1,3,5-триазинов, салициламидов и пиримидонов проявляют транквилизирующие, антигипоксические, психостимулирующие, анаболизирующне свойства. Биологический скрининг выявил также высокую иммуностимулирующую активность гидрохлорида 1-фенил-2-морфолиноэтил-4-оксопиримидиния.

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах:

1. Викрищук Н.И., Корольченко Г.А., Суздалев К.Ф., Рябухин Ю.И. - Соли 2-галогенаткил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. - В сб.: Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Изд-во Саратов, ун-та, 1992, ч. 1, с. 91.

2. Викрищук H.H., Суздалев К.Ф., Корольченко Г.А., Рябухин Ю.И. -Бромирование перхлоратов 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. - ЖОрХ, 1993, Т. 29, Вып.11, с. 2326-2327.

3. Викрищук H.H., Суздалев К.Ф., Корольченко Г.А., Рябухин Ю.И. - Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола и 1,3,5-триазина. - Хим,-фарм. журнал, 1995, Т. 29, N 7, с. 30-31.

4. Викршцук Н.И., Суздалев К.Ф., Рябухин Ю.И. - Синтез и свойства перхлоратов 2-галогенметил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. - Межвузовский сборник научных трудов, 1996, Волжский, с. 234-235.

5. Викрищук Н.И., Суздалев К.Ф., Рябухин Ю.И., Жданов Ю.А. - Свойства перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и его производных. -ЖОрХ, 1998, Т. 34, Вып. 4, с. 599-603.

6. Рябухин Ю.И., Викрищук Н.И. - Реакция мезо-метильной группы 4-оксо-пиримидинов. - Тезисы докл. конференции по региональной научно-технической программе "Научные, технические, экономические и экологические проблемы г. Волжского". - Волжский: ВолжскИСИ ВолГАСЛ, 1998, с. 94-95.

Введение.

Глава 1. Химические свойства 4-оксо-1,3-оксазинов, 4-оксо-1,3-бензоксазинов, их солей и азаналогов - 4-оксопиримидинов литературный обзор ).

1.1. Превращения 4-оксо-1,3-оксазинов, 4-оксо-1,3-бензоксазинов и их солей.

1.1.1. Реакции с О-нуклеофилами.

1.1.2. Реакции с К-нуклеофилами.

1.1.3. Реакции с С-нуклеофилами.

1.1.4. Реакции с бинуклеофилами.

1.1.5. Реакции восстановления.

1.1.6. Реакции конденсации.

1.1.7. Реакции циклоприсоединения.

1.2. Превращения 4-оксопиримидинов.

1.2.1. Аминирование.

1.2.2. Алкилирование.

1.2.3. Ацилирование

1.2.4. Реакции конденсации.

1.2.5. Синтез галогенсодержащих 4-оксопиримидинов.

1.2.6. Нитрование.

1.2.7. Реакции циклоприсоединения.

1.2.8. Фотохимические реакции.

Глава 2. Соли 2-галогеналкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и их производные в синтезе функциональнозамещенных азолов и азинов (обсуждение результатов).

2.1. Синтез солей 2-(со-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2.1.1. Бромирование перхлоратов 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. Гидролиз перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2.1.2. Кислотная гетероциклизация К-(со-галогенадил)салициламидов.

2.1.2.1. СинтезЫ-(ю-галогенацил)амидов

2.1.2.2. Циклизация К-(©-галогенацил)амидов под действием хлорной кислоты.

2.2. Синтез и гидролиз перхлората 2-(а-бромстирил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2.3. Рециклизации солей 2-(ю-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния в со-галогеналкилзамещенные 1,2,4-оксадиазолы, 1,2,4-триазолыи 1,3,5-триазины.

2.3.1. Взаимодействие перхлората 2-(у-хлорпропил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами (гидроксиламином, гидразинами, гуанидином и Б-метилизотиомочевиной).

2.3.2. Взаимодействие перхлората 2-(галогенметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами (гидроксиламином, гуанидином, 8-метилизотиомочевиной).

2.4. Реакции нуклеофильного замещения галогена в галогенметилазагетероциклах.

2.4.1. Взаимодействие с О-нуклеофилами.

2.4.2. Взаимодействие с ТЫ- и 8-нуклеофилами.

2.5. ИК спектральная характеристика о-гидроксифенилазагетероциклов.

2.6. Реакции N-, О-, S-нуклеофильного замещения в М-(бромацетил)салициламиде. Синтез бис-перхлората 2-(1\Р-морфолино)метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2.7. Синтез К-(бромацетил)-3,5-дибромсалициламида и его реакции с N-нуклеофилами (аммиаком и фенилгидразином).

2.8. Реакции мезо-метильной группы 4-оксопиримидинов.

2.8.1. Бромирование 2,6-д1шетил-1Д-дигидро-4-оксопиримидинов.

2.8.2. Аминометилирование 2,6-диметил-1,4-дигидро-4-оксопиримидинов.

2.9. Фармакологические свойства синтезированных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1.0 приборах и методах.

3.2. Синтез исходных веществ.

3.3. Синтез солей 2-(со-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и перхлората 2-бромстирил-4-оксо-1,3-бензоксазиния.

3.4. СинтезК-(со-галогенацил)салициламидов.

3.5. Синтез 3 -хлорпропилзамещенных азагетероциклов.

3.6. Синтез галогенметилзамещенных азагетероциклов и их производных.

3.7. Реакции галогенметилзамещенных азагетероциклов с О-, N- и S-нуклеофилами.

3.8. Реакции Ы-(бромацетил)салициламида с 0-, N-, S-нуклеофилами. Синтез бис-перхлората 2-(N' -морфолино)метил-4-оксо-1,3 -бензоксазиния.

3.9. Синтез 3,5-дибромсалициламида и его производных.

3.10. Синтез функциональных производных 2,6-диметил-4-оксопиримидинов.

Соли 4-оксо-1,3-оксазиния и их бензоаналоги, впервые полученные в нашей лаборатории, являются своеобразными представителями стабильных гетероциклических катионов. Систематическое исследование этого класса соединений направлено в первую очередь на их использование в качестве удобных многоплановых реагентов для синтеза труднодоступных органических соединений, прежде всего гетероциклического ряда. В связи с этим расширение синтетических возможностей солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния путем создания их стабильных функциональнозамещенных производных и разработка на основе последних способов получения и химии азотистых гетероциклов, имеющих активные группировки и способных к новым химическим превращениям, является актуальной задачей. В качестве функциональных групп были выбраны со-галогеналкильные, способные к дальнейшим трансформациям в гидрокси-, амино-, алкилмеркапто- и гетарилалкильные заместители. Такое направление работ было выбрано с учетом того, что алкильные группы с галоген-атомами или кислород-, серо-, азотсодержащими фрагментами обусловливают значительное увеличение фармакологической активности [1-4], т.е. выполняют роль фармакофорных группировок.

Особое место среди гетероциклов, образующихся из солей 4-оксо-1,3-окса-зиния, занимают 4-оксопиримидины, являющиеся монокарбонильными аналогами природных азотистых оснований (урацила, тимина), входящих в состав нуклеозидов. Среди 4-оксопиримидинов найдены перспективные биологически активные вещества, в частности, разработан эффективный фармакологический препарат - анксиолитик с 7 антидепрессивным действием - триметидон, поэтому синтез и исследование возможностей новых функциональнозамещенных 4-оксопиримидинов представляется важной задачей.

На основании вышеизложенного целью данного исследования являлась разработка методов синтеза солей 2-галогеналкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и функциональнозамещенных 4-оксопиримидинов, изучение реакций галогеналкил-замещенных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния с нуклеофильными реагентами и исследование превращений полученных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы получения солей 2-(со-галогеналкил)-4-оксо- 1,3-бензокса-зиния бромированием перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния и кислотной гетероциклизацией N-(03-галогенацил)амидов салициловой кислоты.

Установлено, что К-(морфолиноацетил)салициламид образует 2-(морфолино-метил)замещенный бис-перхлорат 4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2. Осуществлена конденсация кротонового типа перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3- бензоксазиния с бензальдегидом, приводящая к бромстирилзамещенной соли, т.е. в отличие от хлорметилзамещенных солей пирилия реакция идет с сохранением атома галогена.

3. Обнаружена необычная трансформация с расширением цикла бромстирил-замещенного перхлората 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием спиртовой щелочи, приводящая к бензоксазепиндиону.

4. Разработаны методы синтеза N-(<0-галогенацил)амидов салициловой кислоты ацилированием салициламида хлорангидридами ю-галогеналкилзамещенных кислот, гидролизом солей 2-(ю-галогеналкил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и заменой атомов хлора и брома на йод в К-(ю-галогенацил)салициламидах .

5. N - (Бр омацети л) салицил амид, продукт гидролиза перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3 -бензоксазиния, вступает в реакции замещения атома брома с морфолином и 8-нуклеофилами, а под действием гетероциклических ]\[-нуклеофилов подвергается гидролитическому расщеплению по связи С-Вг. На основе этого разработаны способы получения соответствующих гетерилсалидиламидов и Н-(гидроксиацетил)салициламида.

6. Изучены рециклизации 2-со-галогеналкилзамещенных солей 4-оксо-1,3-бензок-сазиния под действием 1,2- и 1,3-динуклеофилов (гидразин-гидрата, фенилгидразина, гидроксиламина, гуанидина, Б-метилизотиомочевины), на основе чего: а) разработаны способы получения со-галогеналкилзамещенных 1,2,4-окса-диазолов, 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов; б) установлено, что рециклизация перхлората 2-(бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 8-метилизотиомочевины сопровождается замещением атома брома на Б-метильную группу; реакция этой соли с гидроксиламином дает открытоцепной продукт - И-салициламидоксим бромуксусной кислоты.

7. На основе замещения атомов галогена в галогенметил-1,2,4-оксадиазолах и 1,3,5-триазинах при взаимодействии с О-, К- и Б-нуклеофилами разработаны способы получения оксадиазолов и триазинов, содержащих функциональные группировки: СН21, СН2ОН, СН2ОС2Н5, СЩЧА1к2, СН28Не1, СН20Не1, СН2К-остаток гетероцикла.

Разработаны способы Ы-алкшшрования хлорметилзамещенным оксадиазолом сульфамидных о-индоанилинов.

8. На основе полученного при бромировании М-(бромацетил)салициламида в бензольное кольцо 3,5-дибромпроизводного при взаимодействии с

134 фенилгидразином и водным аммиаком разработаны способы получения амидразона и 1Ч-салициламидина.

9. Предложен способ бромирования по мезо-метильной группе 4-оксопиримиди-нов N - бр омсу кцинимид ом с образованием дибромпроизводных.

10. Разработаны способы аминометилирования по мезо-метильной группе 4-оксо-пиримидинов и их солей в варианте модифицированной реакции Манниха.

11. В результате фармакологических испытаний установлено, что некоторые из синтезированных 1,2,4-оксадиазолов, 1,3,5-триазинов, салициламидов проявляют транквилизирующие, антигипоксические, психостимулирующие, анаболизирующие свойства. Биологический скрининг выявил также высокую иммуностимулирующую активность гидрохлорида 1-фенил-2-морфолиноэтил-4-оксопиримидиния.

1. Kadatz R. Pharmacological properties of 2-(ß-cMorethyl)-2,3-dihydro-4-oxo-(benzo-l,3-oxazine)a. // Arzneimittelforschung. - Bd. 7. - 1957. - S. 651-653.

2. Schneider W., Tronnier H. Antiphlogistic substances in the human. // Arzneimittel-Forsch. 7. - 1957. - S. 659-662.

3. Thomac K.G. Halogenated 1,3-benzoxazine derivatives. // Chemisch-Pharmazeutische Fabrik. Brit. 806. - 729. - 1958.

4. Nakanischi M., Tsuda A., Kobayaschi. 2,3-Dihydro-4H-l,3-benzoxazin-4-one derivatives. // Japan. Pat. 18630. - 1967.

5. Эльдерфильд P. Химия гетероциклических соединений. // M: Химия. -1960. Т. 6. - С. 430-433, 462-466.

6. Мс Kee R.L. Five and Six-membered compouds nitrogen and oxygen. Part. III. Oxazines and Related Compounds. //N.-Y. -L. 1962. - P. 327-441.

7. Eckstein Z., Urbanski Т. 1,3-Oxazine Derivatives. // Advances and Heterocyclic Chemistry. 1963.-V. 2.-P. 311-350.

8. Schmidt R.R. 1,3-Oxazines and 1,3-Thiazines. Intermediates of Interest in Organic Synthesis. // Synthesis. 1972. - N 7. - P. 333-341.

9. Захс В.Э., Яковлев И.П., Ивин Б.А. Оксопроизводные 1,3-оксазинов. // ХГС. 1987.-N 11.-С. 1443-1462.

10. Kato Y., Yamamoto Y., Katagiri N. Recent advances in 1,3-oxazine Chemistry. // Kagaku no Ruoki; Zokau. 1980. -N 124. - P. 225-276.

11. Jaiger G., Wenzelburger J. Acylketene. II. Heterocyclensynthesen durch Cyc-loadditionen mit Acylketenen. // J. Lieb. Ann. Chem. 1976. - N 9. - S. 1688

12. Ziegles E., Kollenz G., Kriwetz G., Ott W. Reaktionen von 4-Benzoyl-5-phenyl-2,3 -dihy drofuran-2,3 -dion mit alifatischen Nitrilen. // Ann. 1977. - N 10. -S. 1751-1757.

13. Capuano L., Djokaz K. N-Funktionalisierte ketenimine. // Lieb. Ann. Chem.- 1985.-N12.-S. 2305-2312.

14. Дорофеенко Г. H., Рябухин Ю.И., Карпенко В.Д. Синтез солей 4Н-1,3-оксазин-4-ония. // ХГС. 1977. - N 5. - С. 704.

15. Iamamoto I., Azuma I., Ohnischi Sh. A new synthesis of l,3-thiazin-4-ones via 1,3-oxazinium salts from N-acetoacetyl-carboxamides. // Heterocycles. 1981. -V.15.-N2.- S. 851-856.

16. Рябухин Ю.И., Межерицкий B.B., Дорофеенко Г. Н. Синтез солей 4Н-1,3-бензоксазин-4-ония и 4Н-1,3-бензоксазин-4-онов. // ХГС. 1975. - N 4.- С. 460-464.

17. Рябухин Ю.И., Межерицкий В.В., Карпенко В.Д., Дорофеенко Г. Н. Соли 2-стирил-4Н-1,3-бензоксазин-4-ония. // ХГС. 1975. - N 9. - С. 1184-1189.

18. Рябухина О.Ю., Рябухин Ю.И., Лукьянов Б.С., Дорофеенко Г. Н. К синтезу солей 4-оксо-1,3-бензо- и нафтоксазиния на основе о-оксиариламидов. // ХГС. 1979. -N 12. - С. 1611-1616.

19. Захс В.Э., Яковлев И.П., Ивин Б.А. Оксопроизводные 1,3-оксазинов. (Обзор). // ХГС. 1987. - N 11. - С. 1446.

20. Захс В.Э., Яковлев И.П., Гандин В.А, Чумаков Ю.М. Катализируемая основаниями димеризация 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов. // ЖОрХ. 1992. - 28-N 12. -С. 2611-2619.

21. Рябухин Ю.И. Синтез и свойства солей 4Н-1,3-бензоксазин-4-ония. Дисс. . канд. хим. наук. Ростов-на-Дону. - 1975. - С. 132.

22. Capuano L., Fischer W., Scheedt H., Schneider M. Synthesen mit 2-Diazo-l,3-diketonen. III. Cyclokondensationen mit H-Nucleophilen. // Chem. Ber. 1978. - Bd. 111. - N 7. - S. 2497-2509.

23. Kato Т., Kondo M. Studies on ketene and its derivatives. LXXVII. Reaction of diketene with pyridine formimidates and related compounds to give 1,3-oxazine-4-one derivatives. // Chem. and Pharm. Bull. 1976. - N2.-P. 356-359.

24. Grassi G., Foti F., Risitano F. Ring en largement of isoxazol-3-ones to l,3-oxazine-4-ones. // J. Chem. Res. Sunop. 1983. -N 4. - S. 102-103.

25. Takahaschi M., Watanabe S. Reaction of amidoximes with diphenylcyclopro-penone. Synthesis of 2-aryl-5,6-diphenylpyrimidin-4-ones. // Chem. Lett. 1979. -N 10. -S. 1213-1214.

26. Дорофеенко Г. H., Рябухин Ю.И., Карпенко В.Д. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазиния и 4-пиримидонов. // ЖОрХ. 1977. - Т. 13. - N11. - С. 2459.

27. Titerley A. W., Hughes Е. С. The Action of Ammonia and Amines on 2-phenyl-1,3-benzoxazine-4-one. // J. Chem. Soc. 1911. - Vol. 99. - S. 1493-1510.

28. Hughes E. C., Titerley A. W. The Action of Ammonia on 6-chloro-2-phenyl-l,3-benzoxazine-4-one. // J. Chem. Soc. -1912. Vol. 101. - S. 219-222.

29. Дорофеенко Г. H., Рябухина О. Ю., Межерицкий В. В., Рябухин Ю.И. Взаимодействие солей 4Н-1,3-бензоксазин-4-ония с С-нуклеофильными ароматическими соединениями. // ХГС. 1977. -N.1. - С. 47-50.

30. Iamamoto I., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. VIII. Reaction of 6-methyl-2-phenyl-4H-l,3-oxazine-4-one with lactams and their derivatives. // Chem. and Pharm. Bull. 1984. - 32. - N 7. - S. 2555-2559.

31. Mustafa A., Hassan A. Experiments with 2-Aryl-l,3-benzoxaz-4-ones and with 2-Phenyl-2,3-dihydro-l,3-benzoxaz-4-one. // J. Am. Chem. Soc. 1957. -Vol. 77.-P. 3846-3849.

32. Iamamoto I., Azuma I. . Ring transformation of l,3-oxazin-4-ones into triazoles, pirazoles and pyrimidines. // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - N1 (spec, ussue). -P. 1610-1615.

33. Kato T., Iamamoto I., Kondo M. Reaction of 2-substituted 6-methyl-4H-l,3-oxazin-4-one derivatives with enamine. // Heterocycles. 1975. - Vol. 3. - N 4. - P. 293-296.

34. Kato T., Kondo M., Katagiri N. Ring transformation of l,3-oxazin-4-on derivatives. // Heterocycles. 1976. - Vol. 4. - N 11. - P. 1847.

35. Katagiri N., Tabei N., Atsnami Sh., Haceda T., Kato T. Ring contraction reaction of l,3-oxazin-4-one derivatives into triazoles. // Chem. and Pharm. Bull. 1985. -Vol. 33.-P. 102.

36. Iamamoto I., Azuma I., Kato T. Ring transformation of l,3-oxazin-4-ones into thiazoles, pyrazoles and pyrimidines. // Symp. Heterocycl. (Pap.). 1977. -Sendai.-P.112.

37. Iamamoto I., Azuma I., Miyakawa K. 1,3-Oxazines and related compounds. II. Ring contraction reaction of l,3-oxazin-4-one derivatives into 1,2,4-triazoles and pirazoles. // Chem. and Pharm. Bull. -1978. Vol. 26. - S. 1825-1831.

38. Iamamoto I., Azuma I. 1,3-Oxazines and related compounds. III. Ring contraction reaction of l,3-oxazin-4-one derivatives into 1,2,4-oxadiazoles and pirazoles. // Heterocycles. 1978. - Vol. 9. - N 2. - P. 185-192.

39. Iamamoto I., Azuma I. A facile synthesis of substituted pyrimidines by ring transformation of l,3-oxazin-4-ones. // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - N11. -P. 1817-1820.

40. Iamamoto I., Azuma I., Morita Y., Yanagi A. Tohoku Yakka Daigaku Kenkyu Nempo. 1977. - Vol 24.-P. 119-123.

41. Iamamoto I., Ohnischi S., Azuma I. Synthesis and some reactions of 2,6-substituted 4H-l,3-thiazin-4-ones. // Chem. and Pharm. Bull. 1983.- Vol. 31. -N 6,-S. 1929-1935.

42. Рябухин Ю.И., Коржавина О. Б., Рябухина О.Ю., Гасанов А. Е., Гарновский А. Д. Синтез 4-алкилтио-2-(о-гидроксифенил)-1,3,5-триазинов рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния. // ХГС. 1989. -N 12.-С. 1658-1661.

43. Рябухин Ю.И., Коржавина О. Б., Рябухина О.Ю., Юдилевич И.А. 2-Амино-и 2-метиламино-4-(о-гидроксиарил)-1,3,5-триазины. Синтез рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-ареноксазиния, исследование свойств и строения. // ЖОХ. 1992. - 28. - N 3. - С. 579-588.

44. Дорофеенко Г. Н., Рябухин Ю.И., Булгаревич С.Б., Межерицкий В.В., Рябухина О.Ю. Синтез (о-гидроксифенил)-1,2,4-триазолов и оксадиазолов на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния. // ЖОрХ. 1977. - Т. 13. - N 11.- С. 2459-2460.

45. Рябухин Ю.И., Фалеева JI.H., Коробкова В.Г. Синтез ди-(о-оксифенил)-1,3,5-триазинов, 1,2,4-триазолов и оксадиазола рециклизацией катиона0.оксифенил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. // ХГС. 1983. - N 3. - С. 406-410.

46. Рябухин Ю.И., Фалеева JI.H., Горбунова М. О., Ковалева Т. В., Уфлянд И.Е., Шейнкер В.Н. Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния в1.фенил-5-(о-гидроксифенил)-1,2,4-трйазолы. // ЖОрХ. 1988. - Т. 24. -N 9. - С. 1990-1997.

47. Рябухин Ю.И., Фалеева JI.H., Дорофеенко Г. Н. Рециклизадии катионов 4(5Н)-оксазолония и 4-оксо-1,3-бензоксазиния в катионы 1,2,4-триазолия. // ХГС. 1981. -N 10. - С. 1423-1424.

48. Рябухин Ю.И., Елисеева А. Ю., Суздалев К.Ф. Синтез и исследование строения о-гидроксиарил-1,2,4-оксадиазолов. // ХГС. 1992. - N 4. - С. 540-549.

49. Рябухин Ю.И., Елисеева А. Ю., Суздалев К.Ф. Рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния в 4-замещенные соли 5-(о-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазолия. // ХГС. 1992. - N 2. - С. 280-281.

50. Iamamoto I., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. X. Ring transformation of l,3-oxazin-4-ones into pyridine derivatives. // Chem. and Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33. -N3.- S. 975-981.

51. Iamamoto I., Morita Y. A versatile new metod for synthesis of isoquinolines; 6,8-dihydroxyisoquinoline derivatives from 6-methyl-l,3-oxazin-4-ones. // Heterocycles. 1992. - Vol. 33.-N2.-P. 516-518.

52. Iamamoto I., Morita Y. Reaction of 6-methyl-2-phenyl-4H-l,3-oxazin-4-onewith oxime dianions. // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. - N 8. - P. 1443-1446.

53. Межерицкий B.B., Миняева Л.Г., Рябухин Ю.И., Дорофеенко Г.Н. Конденсация солей 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с карбонильными соединениями и их гетероаналогами. // ХГС. 1977. - N 3. - С. 328-331.

54. Дорофеенко Г.Н., Межерицкий В.В., Рябухин Ю.И., Иванова О.В., Миняева Л.Г. Синтез и некоторые превращения солей 2-(|3-этоксивинил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния. // ХГС. 1977. - N 3. - С. 322-327.

55. Koch Т.Н., Higgins R.H., Schuster H.F. Crystal and moleculer structure of the photoreductive dimer of 5,6-dihydro-3,5,6-trimethyl-l,4-oxazin-2-one. // Hetrah. Lett. 1977. -N 5,- S. 431.

56. Fabian W.Z. Zur Interpretation des Substituenteneinflusses auf des UV-spectroskopische Vernalten von Chinolinderivaten. // Naturf. 1985. - Bd. 40A. - S. 279.

57. Hirai Y., Egawa H., Yamada S., Yamazaki T. The reactions of 4-pyrimidinone derivatives with sodium amide and with hydrazine: synthesis of triazole. // Heterocycles. 1983. - Vol. 20. - N 7. - P. 1243-1246.

58. Ueda Т., Oda N., Ito I. A novel ring expansion reaction of 4-aminoantipyrines to 5-amino-4(3H)-pyrimidinones. // Heterocycles. 1977. - N 8. - Spec. Ussue. - P. 263-268.

59. Ueda Т., Oda N., Ito I. Studies on synthetic methods for 5-amino-4(3H)-pyrimidones. I. A novel ring expansion reaction of 4-aminoantipyrines to 5-amino-4(3H)-pyrimidones. // Chem. and Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28. -N 7. -S. 2144-2147.

60. Гиршович M. 3., Муравич-Александр X.JI., Рагозина Т.Н. О взаимодействии 5,6-диамино-2-метилтио-4-пиримидинонов с тиомочевиной. // ЖОрХ. -1987. -Т. 23,-N 11.-С. 2454-2458.

61. Cowden W.B. Unexpected transaminations of some aminopyrimidin-4(3H)-ones. //Austral. J. Chem. -1985. 38. -N 10. - P. 1499-1503.

62. Nulakantan P., Rani R, Rakman M., Bhalerao U. Alkylation and acylation of 3,5,6-trichl oropyri dine-2-one and 2-isopropyl-6-methylpyrimidine-4-one. // Indian. J. Chem. 1985. -B. 24.-N 11.-P. 1180-1181.

63. Вайкилавичюс П.И., Сядярявичюте В.Ю. Алкилирование 2-метилтио-4-оксоииримидинов метиловым эфиром бромуксусной кислоты. // ХГС. 1987. - N 11. - С. 1520-1522.

64. Spender J., Schunack W. 5,6-Alkylsubstituierte 4-Pyrimidinone mit H2-antihistaminischer Wirkung. // Arch. Pharm. 1984. - 317. - N 5. - C. 425430.

65. Hussain S. M., El-Reedy A. M., Hassan A. M., El-Dien Kh. A. Reactions with 2-mercaptopyrimidines. Synthesis of some new thiazolo3,2-a.- and triazolo-[4,3-a]pyrimidines. // J. Heterocycl. Chem. 1987. - 24. - N 6. -C. 1605-1610.

66. Демина A.M., Гаврилов М.Ю., Вахрин М.Ю., Конина M.E. Синтез и свойства 2-замещенных 1-арил-4-оксо-1,4-дигидропиримидо2,3^.пиримидинов. // ХГС. 1991. -N 10. - С. 1397-1401.

67. Cawada М., Furukawa Y., Takai Y. Reactions of 4-pyrimidinone derivates with methyl isocyanate: formation of pyrimidol-2a.[l,3,5]triazine-2,4-dione ring system. // Heterocycles. 1984. - 22. - N 3. - C. 501-504.

68. Бритикова H.E., Новицкий К.Ю. Синтез 2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-пирроло3,2^.пиримидин-7-альдегида и некоторых других 7-замещенных. // ХГС. 1977. -N 12. - С. 1672-1674.

69. Ueda Т., Shibata Y., Kato Y., Sakakibira Y. A novel formation of 3,4-di-substituted isothiazoles from 5-amino-6-methylpyrimidinones. // Tetrahedron. -1987. 43.-N 13. - C. 3917-3922.

70. Brown Т. В., Stevens M. F. 2,4-Diaminopyrimidines and 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones bearing 1,2,3-benzotriazinyl groups as potential dihydrofolicreductase inhibitors. // J. Chem. Soc. Perkin. 1975. - Part. 1. -N 11.-S. 1023-1028.

71. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Studies on pyrimidine derivatives. XXXV. Iodination of 2-aminopyrimidines, 4-ammopyrimidinones and 4-pyrimidinones with iodine chloride in situ. // Synthesis (BRD). 1984. - N 3. - C. 252-254.

72. Hlavka J., Bitha P., Lin Y., Strohmeyer T. Synthesis and reactions of 2,3-diami-no-4(3H)-pyrimidinones and 3-amino-2-hydrazino-4(3H)-pyrimidinones. // J. Heterocycl. Chem. 1984. - 21. - N 5. - S. 1537-1541.

73. Perronnet J., Ciraulf P., Taliani L. Action du dicetene sur la benzoylcyanamide: la benzoylamino-2-methyl-6-oxazine-l,3-one-4. // J. Heterocycl. Chem. 1981. - 18.-N 2. -S. 433-435.

74. Skulnick H.J., Wead S. D., Eidson E. E., Renis H. E. Pyrimidinones. I. 2-Amino-5-halo-6-aryl-4(3H)-pyrimidinones. Interferon-inducing, antiviral agents. // J. Med. Chem. 1985.-28. -N 12. - C. 1824-1869.

75. Хакина E.Jl., Мудениеце Д.Х., Дубур Г.Я. 1,2,3,4-Тетрагидропиримидины и некоторые другие соединения на основе производных пропионовой кислоты. // ХГС. 1984. - N 4. - С. 529-531.

76. Ram V., Haque N., Narh M. Synthesis of ^-deficient pyrimidines and fused pyrimidines as leishmanicides. // Indian. J. Chem. 1993. - 32. - N 7. - C. 754759.

77. Wierenga W., Skulhick H., Dow R. Synthesis of 2-amino-6-phenyl-4(3H)-pyrimidinone-1-oxide. // Heterocycles. 1981. - 16. -N 4. - C. 563-571.

78. Ким Д.Г., Шмыгарев В.И. Иодциклизация 2-алкилтио-4(ЗН)-пиримиди-нонов.//ХГС. 1995.-N 2. - С. 211-213.

79. Troschutz R., Andres Е. Michael-Additionen von 6-Aminopyrimidin-4-onen on Enon : Simiemprische МО-Rechnungen sowie experimentelle Untersuchungen. // Arch. Pharm. 1992. - 325. - N 6. - C. 341-348.

80. Hirokami S., Takahashi Т., Kurosawa K., Nagata M., Yamazaki T. Photochemistry of 4-pyrimidinones: isolation of Dewar isomers. // J. Org. Chem. -1985. 50. - N 2. - C. 166-169.

81. Takahashi Т., Hirokami S., Nagata M., Yamazaki T. A novel photochemical ring transformation of 4-pyrimidinones. Formation of 5-carboxypyrimidinium betaines. // Heterocycles. 1984. - 21. -N 2. - C. 670.

82. A. c. 546614 (СССР). Баранов С. H, Липницкий В.Ф., Кривун С.В. Способ получения дибромметилзамещенных солей пирилия или тиопирилия. // Б. И,- 1977,-N6.-С. 74.

83. Уфлянд И.Е., Рябухин Ю.И., Горбунова М.О., Ковалева Т.В., Стариков А.Г., Димухамедов И.И., Шейнкер В.Н. Пространственное строение №ацил(ароил)салициламидов. // ЖОХ. 1990. - Т. 60. - N 7. - С. 16431650.

84. Вацуро В.М., Мищенко Г.А. Именные реакции в органической химии. // М.: Химия. -1976. С. 415.

85. Дуленко В.И. Функциональнозамещенные и конденсированные соли пирилия. Синтез и реакции. Автореф. дис. . докт. хим. наук. Ростов-на-Дону. 1986. - С. И.

86. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. // М.: Химия. 1969. - С. 198.

87. Немерюк М.П., Седов А.А., Макаров В.А., Соловьева Н.П., Сафонова Т.С. О превращении 4-хлор-5-нитропиримидинов в производные 1,3,5-триазина под действием алкилизотиомочевин. // ХГС. 1991. - N 7. - С. 999.

88. Brunner К. Eine neue Darstellungsweise von secundaren Saureamiden. // Ber-1914. Bd. 47. - S. 2671-2680.

89. Потапов B.M. Стереохимия. // M.: Химия. 1988. - С. 332.

90. Рябухин Ю.И. Соли 4(5Н)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазиния и их гетеро-аналоги. Дисс. . докт. хим. наук. Ростов-на-Дону. 1991.

91. А. с. 772122 (СССР). Дорофеенко Г.Н., Каркшценко Н.И., Карпенко В.Д., Рябухин Ю.И., Хайтин М.И. 4(ЗН)-Пиримидоны, обладающие транквилизирующим действием. // Б.И. 1996. - N 15. - С. 309.

92. А. с. 772123 (СССР). Каркшценко Н.И., Дорофеенко Г.Н., Хайтин М.И., Карпенко В.Д., Рябухин Ю.И. 4(ЗН)-Пиримидоны, обладающие психостимулирующим действием. // Б.И. 1996. -N 15. - С. 310.

93. А.с. 772124 (СССР). Русаков В.И., Каркшценко Н.И., Волощенко О.И., Масляков Ю.С., Дорофеенко Г.Н., Рябухин Ю.И., Карпенко В.Д. 2-Метил-5,6-дифенил-4(ЗН)-пиримидоны, обладающие анаболизирующим действием. // Б.И. 1996. -N 15. - С. 310.

94. Tietze L., Eiher Th. ReaJktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum und Forschungs laboratorium. // Jeorg. Thieme Verlag Stuttgart. -New York. 1991. - S. 115-116.

95. Goel О.Р., Seamans R.E. The Synthesis of 4-Chlorobutyric Acid Esters from y-Butyrolactone. // Synthesis. 1973. - N 9. - P. 538-539.

96. Bosshard H., Могу R, Schmid M., Zollinger H. Eine Methode zur katalysierten Herstellung von Carbonsaure- und Sulfosaure-chloriden mit Thionylchlorid. // Helv. Chem. Acta. 1959. - 42. - P. 1653.

97. Einhorn A., Schmidlin J., Mettler C. Ueber die Einwirking von Phosgen und Pyridine auf Saureamide. // Chem. Ber. 1902. - 35. - S. 3653-3656.

98. Синтезы фторорганических соединений. Мономеры и промежуточные продукты. М.: Химия. 1977. - С. 276.

99. Mulholland P., Ward G. Gibberellic Acid. Part. II. The Structure and Synthesis of Gibberene. // J. Chem. Soc. 1954. - P. 4678.

100. Scarborougn H. Synthesis Pertaining tothe Carbamoylation of Cyclic 1,3-Dicarbonyl Compounds with Urea. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. -P. 3717.

101. Malik Wahid U., Sharma T.C. A new Reagent 0-(p-Toluyl Sulphonamido)