Исследование в области синтеза, химических свойств и биологической активности конденсированных пирролов и пиридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

:из1Ш.яи"Ы' ^иъпгпьчяп.мт. (и^п^апа.ъыч' ияаизг-ъ иъиаыгмл огоиъиъиъ емгьизь ^изьзп^

чщрп-ьькзиъ ьгчиът- О-ШУЬЬЪЬ

^ьзиапзпыэ-згиъ ад'ьаьъии.тг гЧЬРРШО»ЪРЬ ьч ^РМЬЪЪЪР!^ иьыэ-ьйг«, вмгышиъ ^ивкп^зплъьрь ьи. ^ьъиириг.и^иъ иивЬЧтр-зиъ ии^иРЬЙП11Г

Л.00.03 ОрцшСш^ша Р(И1{1Ш

П.00.10 кЬЕиорфиОш^шй р1н111Ш, рСш1]шС ЬЦ ЭДц^пртч^шщЬи шЦифЦ 11[1шдп1ря1С0Ьр}1 р{и1[|ш

Р1н!|1ш1цдС q}нnnlpJnlOClгp{l пп^шпр}! ц[ипш11шС шиш11ЙшС[1 рр0 0д Ьш^шО штЬСш[ипип1р.)ш(1

~ 8 СЕН 1007 иьишо-ьг

ЬркЦиШ - 1997

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ПАРОНИКЯН ЕРВАНД ГАРНИКОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ В ОБЛАСТИ СИНТЕЗА, ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРРОЛОВ И ПИРИДИНОВ.

Р.00.03 Органическая химия

Р.00.10 Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ереван - 1997

U,2|ui"inuiß¡2g ЦштшреЩ fc Ч-1Ш Ъпсрр 0|1^шПш1]шГ1 •B]nf]nuj|i hßuinji innLUillllf:

^JiimuljuiG funphpijuiuiiiL '

ЬЦщпе}jiiuj|i if|i£iu([<jiuj|iG ujljunjbifJjiujJi uil)mijbifjil|nu,

j}[iif jiuil|UiG (jJiuini_frjiilG G b p ji «jnljinnp, щрпфЬипр "bnpuii|juiG U.-U.

4w2fnCuiIjwt7 pGt^JiuwfanvGbp'

■^|иГ(1ш1)шВ <j[>mni.pjni.GGbp}i ijnljvnnp, \црпфЬипр SmjJiGjmG IT.'V-.

■Rfiif|iuiljuiG <flimni.p-jni.GGbpji ijnljmnp UnpuiijuiG U.4-.

fHiLiiuiumuifi]) pfiuil]UiO ij[imni.pjm.GGbp[i uiljiui}bii|iuij|i b pGntpjuiß ni. fiuiuuipuiljnLp-juiG (jJimnLp-jnLfiGbpJi ifji-guiqquijliG uiliuiqbifjiuijlj uil]uii}bif|iljnu, j>jiif]iuil|iuG

cf }imni.pjni.ßGbp}i ijnljmnp, и)рпфЬипр ITb^lip-OfiuiGguiGjuiG П-.Ч-.

ILnwgujuiiup IfuiqifwljbpujnipjmG bpliuiü|i "ЧЬшшЦшй fiuiiTui[uiupuiG

OCf n s> i'VSi?

1ui2uiujiuGni-pjni_G|i IjiujuiGuiini b <ou./>> L> О 1997p. fhuiT|j_/_JL.

ü Я-ИЦ, Op<juiGuil]iufi "P|iir|iuij}i |iiiuinjiuinim]iG Ijjig ifiuuGui<j}iinuiljuiG |unpfiptj|i (010) gGGuiGJimnnLiT (375094, bpliuiG, Suipuipjiui -ВшСшрЬадпи фпц. 1б7ш):

U,mhGiuJ\inunL[>jiuG|i l|iupb[]i fc ¿шБпршСш^ ДД Ч-ЦЦ, Opc}UiGiul|uiG "£[iif|iiujji hGuin|imni.m}i (jpmi}mpwßin.if: „ „,

Ubipiuicj]ip[i fc <//>> U' 1997p.

ITuiuGunfJumuljuiG JunpKpijfi

Я-]ипш1{шГ| puipuinLrjuip <y p.<j.ij. SnLjuuijjiuß Ь-Д.

__

Работа выполнена в Институте тонкой органической химии HAH

РА.

Научный консультант:

Академик международной академии экологии, д.х.н., профессор Норавян A.C.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Залиняи М.Г.

доктор химических наук Агбалян С.Г.

Академик Российской академии естественных наук (РАЕН) и международной академии АН о природе и обществе, доктор химических

наук, профессор Мелик-Оганджанян Р.Г.

Ведущая организация:

Ереванский Государственный Университет.

Защита состоится -М - 02 _1997г, в часов на заседании

Специализированного Совета (010) при Институте органической химии HAH РА (375094, Ереван, ул. Закария Канакерци, 167а)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ HAH РА Автореферат разослан " /-f~" Oy? 1997г. Ученый секретарь

Специализированного Совета Zy-зс-о^ Д-х.н. Чухаджян Э.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из важнейших задач современной органической химии является создание новых эффективных лекарственных препаратов, обладающих более избирательным действием, меньшей токсичностью по сравнению с известными лекарственными средствами, а также создание новых структур с новыми свойствами.

Решение этой задачи связано с разработкой научных основ целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений, изучением связи между их структурой и реакционноспособностью, а также биологическими свойствами.

Производные пиррола и пиридина являются определяющей структурной единицей большого числа лекарственных средств, широко применяющихся в медецине. Электронные эффекты производных пиррола и пиридина диаметрально противоположны, вследствии чего в живом организме функции систем, построенных на основе этих двух типов гетероциклов, разграничены. Имеются сведения, что я-избыточ-ные системы, обладая богатыми энергией электронами, осуществляют передачу нервного импульса и действуют на ЦНС. гс-дефицитные гете-росистемы характеризуются пониженной энергией я-орбиталей; акцептируя электроны образуют молекулярные комплексы, и таким образом действуют на различные процессы, в частности на канцерогенез. Однако эти данные малочислены, требуют дальнейшего изучения и обобщения на новых гетероциклических системах.

В свете изложенного представляются актуальными и перспективными исследования, связанные с разработкой простых и удобных методов синтеза новых производных пирролов и пиридинов, конденсированных с насыщенными гетероциклами, способных к различным трансформациям., приводящих к образованию полициклических гете-росистем. Актуально также изучение биологической активности синтезированных соединений и выведение определенных закономерностей между их строением и проявляемой активностью. ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Целью настоящей диссертационной работы являлось проведение систематических исследований по разроботке путей синтеза и изучение механизмов реакции получения ранее неизвестных пирроло- и пиридинсодержащих гетероциклических систем, способных к различным реакциям гетероциклизации, позволяющих получать конденсированные полигетероциклы.

Целью работы являлось также изучение биологической активности полученных соединений, выявление структурных и электронных факторов, определяющих биологическую активность в рядах исследуемых соединений, отбор наиболее активных из них, которые могли бы представить практический интерес.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Работа является новым оригинальным научным направлением в области химии конденсированных пирролов и пири-динов, заключющаяся в создании научных основ направленного синтеза новых пирроло- и пиридинсодержащих конденсированных гетероциклических соединений с целью получения новых биологически высокоактивных веществ.

В работе предложены и разработаны удобные методы синтеза свыше 60-ти новых гетероциклических систем на базе тетрагидр опирая а, тетрагидротиопирана и пиперидина, которые открывают новые возможности для тонкого органического синтеза.

Усовершенствованы и предложены новые способы получения биологически активных соединений - 7,7-диметил-3-фенил-5-циан-6,7-ди-гидро-9Н-тиопирано/4',3':4,5/пирроло/1,2-в/асс.триазина; 8-амино-4,5, 5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-ЗН-тиопирано/3,4-с/пиридин-2-тиона; 5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро- 4н -пирано/4',3'4:5/пи-ридо/2,3-в/тиено/3,2-в/пиридин-9-карбоновой кислоты, конденсированных пирроло- и пиридо["2,"3-с1]пиримидинов одновременно являющихся новыми тетеросистемами. Впервые он и сап а незвестная в литературе гетеросистема, сочетающая в себе два конденсированных тио-пирановых кольца.

С целью выявления взимосвязи между строением и биологической активностью синтезированных соединений, проведено многоплановое варьирование положений конденсации различных гетероциклов в отношении пирролового и пиридинового колец.

Теоретическая значимость данной диссертации заключается также и в том, что в работе подробно изучены реакции рециклизации конденсированных пиранов, тиопиранов; перегруппировки конденсированных пиридинов и пиримидинов, предложены механизмы их протекания. Изучены общие закономерности раскрытия тиопирантионного фрагмента под действием различных аминов, выявлены новые перегруппировки приводящие к образованию конденсированных пиридинов. Исследовано направление алкилирования амбидентных систем

пирано(тиопирано)/3,4-с/ пиридинового и 2,7-нафтиридинового рядов. Рентгеноструктурным анализом и другими физико-химическими методами однозначно установлено направление циклизации а-ацилпиран (тиопиран)-4-онов с цианацетамидом. В ряду конденсированных пир-ролов у пирроло/2,3-с/пирана выявлены 1,3-диеновые свойства и обнаружена возможность протекания реакции циклоприсоединения (Дильса-Альдера).

Найдены основные закономерности связи биологической активности изучаемых соединений с их структурой, а также характером распределения электронной плотности, что привело к выявлению ряда новых высокоактивных веществ. Установлено, что синтезированные новые конденсированные гетеросистемы являются весьма перспективными для поиска новых оригинальных медецинских препаратов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Результаты работы позволяют рекомендовать препаративные методы получения ранее неизвестных представителей новых пирроло- и пиридинсодержащих гетероциклических соединений: пирроло/2,3-с!/пиримидинов, пирроло/1,2,-в/асс.триазинов, тиопиранов, тиено/2,3-в/пиридинов, фуро/2,3-в/пиридинов, изотиазо-ло/5,4-в/пиридинов, пиразоло/3,4-в/пиридинов и многих других, конденсированных с шестичленными насыщенными гетероциклами, на основе промышленнодоступного сырья, сочетающее в себе простоту си:; теза и высокие выходы продуктов.

Среди синтезированных соединений выявлены более 30-ти малотоксичных высокоактивных веществ, обладающих антигипоксической, кардиотонической , противосудорожной, противоопухолевой, антибактериальной, психотропной и антимутагенной действиями. Несомненную значимость имеет выявление высокоактивных препаратов -2-ами-но-3-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-1-фенецилиденамино-7Н-пирроло/2, 3-с/пиран (противосудорожное действие); 2,2-диметил-8-имино-5-мор-фолино-1,2-дигидро-4Н-пирано/4,,3':4,5/пиридо/3',2':4,5/тиено/3,2-с1/-1,3-тиазин-10-тион (противоопухолевое действие); динатриевая соль 1,3-дигидрокси-4-циан-7-этил-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридина (кардио-тоническое действие), которые отобраны для всестороннего изучения. Предложен малотоксичный высокоэффективный препарат "Тимори-дин" (натриевая соль 1-морфолино-3-тио-6,6,7-триметил-4-циан-5,б-ди-гидро-8Н-2,7-нафтиридина), который повышает устойчивость организма к острой геморрагической гипотензии, обладает сочетанными свой-

ствами антигипоксанта, активатора гипофиз-надпочечниковой системы и реактивности постсиноптических сосудистых осрадренорецепто-ров.

ПУБИКАЦИИ. По материалим дисертации опубликованы 24 статьи (из них 3 обзорные), получено 24 авторских свидетельства и 2 патента. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. По материалим дисертации сделаны доклады с публикацией тезисов на молодежных конференциях "Синтетические и природные физиологически активные соединения", Ереван (1986,1988), Иркутск (1988); III Всесоюзной конференции '"Успехи химии азотистых гетероциклов", Ростов-на-Дону (1983); IX-Международном симпозиуме по химии гетероциклических соединений, Чехословакия (1987); V конференции по гетероциклам в биоорганической химии, Чехословакия (1988); Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений, Черноголовка (1989); XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы, Казань (1995); Конференции по органическому синтезу Ереван (1996). СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 249 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, литературного 1 списка и приложения. Содержит 32 таблицы.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОАО/2,3-с/ПИРАНА (ТИОПИРAHA),ИНДОЛА и 6-АЗАИНДОЛА.

1.2. Синтез конленсированньтх 2-аминопирролов.

В литературе отсутствуют сведения о синтезе 2-аминопирроло/2,3-с/пиранов их тиопирановых и пиперидиновых аналогов. Для получения конденсированных 2-аминопирролов нами усовершенствованы некоторые методы, известные в литературе для синтеза производных пиррола.

Первый из них основан на рекции Небера, приводящей к образованию из тозильного производного 3 аминокетона 5. Механизм перегруппировки объясняется представленной ниже схемой, принятой для реакции Небера. В результате получается аминоацеталь 4. Попытка удаления НС1 из гидрохлорида аминокетона 5 не удалась; вследствии большой реакционноспособности последнего сразу образуется дипира-нопиперазин 6. Была предпринята защита аминогруппы, путем взаи-

модействия соединения 5 с уксусным ангидридом и ацетатом натрия, приводящего к выделению амидокетоНа 7.

О Ы—ОН Ы-ОТэ

Н5С20 ЫНОТв

Н5С20 N4

Продолжая поиск оптимального пути синтеза амидокетона 7, был

реализован путь включающий взаимодействие кетона 1 с этилформи-

атом под действием основания. Без выделения полученная енольная

форма оксоальдегида далее подвергнута действию хлористого фенил-

я *

диазония. Предполагается, что в ходе реакции, отщепляется муравьин-

ная кислота с образованием гидразона 8. Последний восстановлен цинковой пылью в'уксусной кислоте в "искомый продукт 7. Второй путь синтеза оказался более приемлемым, так как в этом случае уменьшается число стадий и увеличивается выход продукта. Конденсацией амидокетона 7 с динитрилом малоновой кислоты получен ами-нонитрил 9

НСООС2Н5

Ж

-¿гг- X»:

х = 0, 3

А;

Региоселективность реакции образования гидрозона 8 объясняется тем, что на первой стадии этой трансформации в кетоне 1 депротониру-ется именно наиболее протоноподвижный атом водорода у С3. Это, а не пространственные препятствия по-видимому являются причиной региоселективности как реакции получения гидразона 8, так и других реакций, описанных далее в работе, приводящих к 5 замещенным продуктам. Единственным продуктом для вышеописанной рекции является гидразон 8, о чем свидетельствует наличие в спектрах ПМР двух двух-протонных синглетов от протонов при С3иС,и отсутствие мультипле-тов метиленовых групп в случае альтернативного протекания реакции.

Другой путь синтеза производных конденсированных 2-аминопир-ролов включает взаимодействие динитрилов илиденпроизводных соответствующих гетероциклических кетонов 10 с замещенными фенил-(фурил)диазометилкетонами. В результате реакции получены ацили-денаминопроизводные 11.

Биологические испытания полученных соединений показали, что фенацилиденаминопроизводные 11 оказывают высокую противосудо-рожную активность. В частности соединение 11 (х = 0, Я = С6Н5) обладает малой токсичностью и значительным противосудорожным действием. Его терапевтический индекс (ТИ) превосходит ТИ известных противосудорожных средств - милонтина и люминала в 5,2 и 7,8 раза соответственно, при этом не вызывает нежелательных эффектов, свойственных этим препаратам (неврологический дефицит и токсические явления на ЦНС).

1.2.Свойства и превращения конденсированных 2-аминопирролов.

Изучение различных реакций как нитрильной, так и аминной групп аминонитрила 9 показали, что их реакционноспособность низкая. Попытки гидролиза нитрильной группы, а также удаление ацетильной группы как в кислой, так и в основной среде не увенчались

.СЫ

.СЫ

10

М=СН-ССЖ 11

х-=0, Б, №СН3; Я—Аг

успехом. В последнем случае происходит внутримолекулярная миграция ацетильной группы к аминогруппе (соединение 12). При взаимодействии аминонитрила 9 с уксусным ангидридом удалось получить диацетильный 13 и триацетильный 14 производные. Ацилирование аминонитрила 9 хлор ангидридам и не удается, это свидетельствует о пониженной нуклеофильности аминогруппы во втором положении пирроло/2,3-с/пирана. Изучение ПМР спектров показало, что в СОС13 ДМСО-с16 и пиридине-(35 соединение 9 находится в форме А, а в три-фторуксусной и дейтеротрифторуксусной кислотах в форме Б. Данные ПМГ спектров однозначно доказывают, что пониженная нуклеофиль-

ность связана с диенаминовым характером аминогруппы.

СЫ

N1-1-,

О

С целью изучения ароматического характера 1-ацетилпирроло/2,3-с/пирана 9 проведено его взаимодействие с малеиновым ангидридом. Известно, что для пиррола более типично нуклеофильное присоединение к диенофилам. Однако изучение физико-химических данных полученного аддукта 15 показало, что в процессе реакции имеет место циклоприсоединение с дальнейшим отщеплением ацетамида и образованием пирано /с/фталевого ангидрида 15.

С1\1

ын2

,СЫ -

ын2

9

Таким образом .присутствие ацетильной группы в 1-ом положении пирроло/2,3-с/пиранового кольца приводит к уменьшению ароматич-

ности системы, что делает возможным протекание реакции Дильса. Альдера.

Несмотря на низкую реакционноспособность аминогруппы пирро-ло/2,3-с/пирана 9 нами найдены условия, при которых удается осуществить некоторые превращения: так, при взаимодействии последнего с ортомуравьинным эфиром, получено соответствующее этоксиме-тиленпроизводное 16, которое явилось удобным продуктом для синтеза 4-аминопроизводных пирроло/2,3-с1/пиримидинов 17. Взаимодействие с аминами протекет через промежуточные аддукты 18а и 186. Это предположение было доказано экспериментально. При взаимодействии этоксиметиленпроизводного 16 с водным расствором аммиака при 20°С выделен аминометиленпроизводный 18а (1\ = Н),который под действием основания циклизуется в пирроло/2,3-с1/пиримидин 17 (К = Н). Под действием гидразингидрата в тех же условиях удалось выделить циклизованный аминоимин 186 (И = ЫН2). Далее, при нагревании в основной среде, происходит перегруппировка Димрота, с образованием 4-гидразинопирроло/2,3-с1/пиримидина 17 (Я = ЫН2).

Проведение реакций этоксиметиленпроизводного 16 с аминами при высоких температурах приводит к получению конечных продуктов 17 без выделения промежуточных.

-жк

К=Н, СН3, NN2, СН2СцН5, С6Н,„ СН2СН2ОН; п =0, 1

ПМР спектры соединений 17 и 186 (К. = ГЧН2) отличаются: протоны гидразинной группы соединения 17 проявляются в виде уширенного синглета в области 3,6 м.д.. Протон иминогруппы соединения 18 выходит в виде синглета 5,56 м.д., а ЫН2 группы - б. области 4,0 м.д..

При взаимодействии соединения 16 с этилен- и пропилендиамина-ми синтезированы конденсированные имидазо- и пиримидопиримиди-ны 19.

На основе аминонитрилов 9 разработан новый способ получения 4-амино-2-оксопроизводных пирроло/2,3-с!/пиримидинов и пиримидо/4, 5-в/индолов, заключающийся во взаимодействии соединений 9 с бен-зоилизоцианатом. Выделенные в результате реакций бензоулуреидо-про^зводные 20,под действием этанольного раствора гидроксида калия, превращены в искомые продукты (21а). В процессе реакции происходит отщепление ацетильной и бензоильной групп и циклизация. Под действием гидразина на бензоилуреидопроизводные 20 получены 4-гидразино-2-оксопиримидины 216. Последние, по видимому, являются продуктами переаминирования соединений 21а, что доказано встречным синтезом путем взаимодействия 4-амино-2-оксопиримидинов 21а с гидразингидратом.

Для получения тиозамещенных конденсированных пирроло/2,3-с1/ пиримидинов нами применены два метода. Под действием гидросульфида натрия на этоксиметиленпроизводное 16 получен 4-тиопирими-дин 22.

Производные 2,4-дитиопирроло/2,3-с1/пиримидинов синтезированы взаимодействием аминонитрила 9 с сероуглеродом в кипящем пиридине. На первом этапе предпологается образование пирроло/3,2-е/-1,3-тиазинов.при оброботке которых водным расствором щелочи, протекает перегруппировка, в результате получаются 2,4-дитиопирроло/2,3-(1/пиримидины 22.

в

N851-1

22а

N1-)

Б

9

.СЫ

ын2

■э

I......

Ас I-

х = 0, СН2; К=Н, СН3

22

. Далее дитиопроизводные 22 метированы йодистым метилом. Интересно протекает взаимодействие тиопроизводных 22 и 23 с гидразин-гидратом. Если в случае 2,4-дитиопиримидина 22 получаются 2,4-дигид-разинопроизводные 24 (выходы 30-35%), то при метилтиопроизводных 23 замещение происходит только в положении 4 пиримидинового кольца (24а). Это обусловлено большой чувствительностью к нуклое-фильной атаке у С4 по сравнению с Сг пиримидинового кольца из-за экранирующего эффекта двух атомов азота пиримидинового кольца на положение 2. Реакционноспособность атома углерода второго положения пиримидинового кольца удалось увеличить при окислении тиоме-тильных групп (в соединении 23) перекисью водорода в сульфометиль-ные (соединение 25). Электроноакцепторный эффект последних облегчает нуклеофильную атаку гидразина к С2 пиримидинового кольца. По этому пути выходы 2,4-дигидразинопроизводных 24 значительно увеличиваются ¡60-65%).

24а 5СН3

23

х = 0, СН2; К =Н, СН3

Изучение биологических свойств конденсированных пирроло/2,3-с!/пиримидинов показало, что они лишены противосудорожной активности, проявляют слабое противоопухолевое и местноанестезирующее действие.

4-Гидразинопирроло/2,3-с1/пиримидины 17 (Н = МН2) и 24а являются исходными реагентами для гетероциклизизации в положении (с) пири-мидинового колца. Взаимодействием соединений 17 и 24а с ортомура-вьинным эфиром получены триазоло/4,3-с/пиримидины 26. Когда у С2 пиримидинового кольца атом водорода (17), циклизация идет одностадийно. в присутствии же тиометильной группы (соединение 24а) продукт образуется в две стадии: сначала выделяются диэтоксиметилен-гидразинопроизводные 27, которые под действием уксусной кислоты превращаются в триазоло /4,3-с/пиримидины 26 (К|=ЗСН3).

Эффект тиометильной группы наблюдается еще на одном примере: при взаимодействии 4-гидразинопиримидинов 17. и 24а с водным раствором нитрита натрия в присутствии уксусной кислоты получены тет-разоло/1,5-с/пиримидины 28. Только в случае соединений 24а сначала образуются 4-азидопиримидины 29, которые при термической обработке превращаются в теразоло/1,5-с/пиримидины 28.

Для получения триазино /5,6-с/пиримидинов 31 соответствующие 4-гидразинопиримидины 17,24а введены во взаимодействие с пирови-ноградной кислотой. В результате реакции образуются аддукты 30 которые далее циклизованы в целевой продукт.

17,24

к=Н, ЗСН3

С биологической точки зрения из конденсированных пиримидинов наиболее интересен тетразоло/1,5-с/пиримидин 28 (х = 0, К = СН3, К.[ = Н), обладающий умеренной антимутагенной и антибактериальной активностью. Триазино/5,6-с/пиримидин 31 (х = 0, К^Н), обладает слабым антикорразоловым действием.

Для синтеза новых гетероциклов использованы также функциональные группы пиррольного кольца, находящиеся в первом и втором положениях. Циклизацией 2-аминопирроло/2,3-с/пирана 9 с ацетил-ацетоном получены пирроло/1,2-а/пиримидины 32. Обработкой ацил-иденаминопроизводных 11 гидроокисью калия синтезированы пирро-ло/1,2-в/асс.триазины 33.

»

1\Г I

Ас

.СМ

ЫН2

СЫ

Ж2

О о

ад:

32

11

сы

33

О к

■ . . х=0, Б, И- СНз; Я=Аг '

Для синтеза пирроло/1,2-в/асс.тр'иазинов 33 разработан новый спософ получения, заключающийся во взаимодействии илиденпроиз-водных 10 с диазометилкетонами в ДМФА в прсутствии триэтиламина, при нагревании 70°С. Предложенный способ, в отличии от известного способа получения, включает в себе лищь одну стадию, что приводит к значительному увеличению выхода продуктов.

Биологические испытания конденсированных пирроло/1,2-а/пири-мидинов 32 и пирроло/1,2-в/асс.триазинов 33 показали, что они лишены .'противосудорожной активности. Соединение 33 (X = О, II = С6Н5)

N

К

проявляет заметное мутагенное действие. Соединения 32 и 33 (X = Б, К = С6Н5) обладают выраженным антибактериальным действием, причем последний на некоторых моделях превосходит по действию известный препарат - норсульфазол.

2. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАНО(ТИОПИРАНО)/3,4-с/ПИРИДИНА,2,7-НАФТИРИДИНА И ИЗОХИНОЛИНА.

Органическим продолжением работ в области конденсированных гетероциклов в аспекте связи между строением синтезированных соединений, их химическими свойствами и биологическим действием, явился синтез производных пиридинов конденсированных с тетрагид-ропнраном(тиопираном) и пиперидином.

Многочисленные литературные данные о конденсированных пири-динах, обобщенные нами в обзорных работах, показывают, что производные пирано/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов в основном выделены из растений. Синтетические методы их получения ограничены, а для тиопирано/3,4-с/пиридинов вообще отсутствуют.

. а «

Нами разработаны несколько путей синтеза различных производных вышеназванных конденсированных пиридинов.

2.1. Синтез пирано(тиопирано)/3,4-с/пирилин- и 2,7-

насЬтириАннтионов.

Для синтеза производных пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридин- и 2,7-нафтиридинов, содержащих в 1-ом и 3-ем положениях тионную группу, нами использована реакция рециклизации конденсированных тио-пиранов. Удобными исходными соединениями для получения последних явились динитрилы илиденпроизводных соответствующих гетероциклических кетонов 10. Взаимодействием последних с сероуглеродом протекает региоселективно, с образованием конденсированных тиопи-ранов 34. . ...........

Синтезированные производные пирано/3,4-с/тиопирана, тиопира-но/3,4-с/тиопирана и пиридо/3,4-с/тиопирана 34, являясь представителями новых гетероциклических систем, высокоактивны и проявляют различное биологическое действие. Так, соединение 34 (Х = 0) по про-тивосудорожному действию немного уступает люминалу, но вызывает менее выраженные побочные эффекты. Производные тиопирано/3,4-с/тиопирана 34 (X = Б) и пиридо/3,4-с/тиопирана 34 (х = Ы-СН3) обладают заметным антибактериальным и антимутагенным действием. Учитывая высокое биологическое действие тнопиранов 34, разработан новый способ получения этих гетеросистем. Суть способа заключается в одностадийной конденсации гетероциклических кетонов 1 с динит-рилом малоновой кислоты и сероуглеродом, со значительным увеличением выходов продуктов.

Наличие в конденсированных тиопиранах 34 реакционнэспособно-го тиопирантионного фрагмента использовано в реакциях с аминами и гидразином, что привело к рециклизации и образованию конденсированных пиридинов. Интересно отметить, что взаимодействие тиопи-рантионов с первичными и вторичными аминами протекает по различным механизмам. Так, с первичными аминами и гидразином в про. цессе реакции происходит разрыв связи С3-5, сопровождаемый перегруппировкой в термодинамически более устойчивые пиридины 35. Обнаруженная перегруппировка протекает с отщеплением сероводорода и обращением связи С,-5.

СЫ

Ж2

ЭН

CN

О

ын2 и

35

х = О, 5, Ы-СН3; К= СНз, ЫНу, ОН

Со, слабым нуклеофилом - анилином тиопираны 34 не реагируют. Для проведения этой реакции потребовалось увеличение электрофиль-ности атома углерода С, путем получения тиопирилиевых солей 36. последние более реакцйонноспособны из-за наличия положительного заряда в тиопирановом кольце и л.егко реагирует с анилином. Механизм этой реакции аналогичен вышеописанному, о чем свидетельствуют выделенные промежуточные иминосоединения 37. Далее под действием основания иминосоединения также подвергаются перегруппи-

ровке с образованием 2-фенилзамещенных конденсированных пири-динов 38.

СЫ

СИ

ЫН2

(СНз)2304

СбНбЖ.,

37

х=а, 5, и-сн3

г^-у ' СбНзЫН;

«к

36

СИ

ш2

XI.

38

Из вторичных аминов с тиопирантионами 34 реагируют только циклические амины - морфолин, пиперидин и пиперазин. Изучение физикохимических данных продуктов реакций показало, что в данном случае раскрытие тиопиранового кольца происходит по связи С,-3. Перегруппировка далее сопровождается отщеплением сероводорода и обращением связи 3-С-ЫН2 с образованием конденсированных 3-тио-пиридинов 39.

СМ

1ЧН2 мн^у

34

СЫ

МН2

„0

х = 0, 5, Ы-СН3, СН2; у=0, СН2, ЯН; Я-Н, СН3

В ИК спектрах соединений 39 проявляются полосы поглощения .характерные для С=Б и ГЧН групп в областях 1120-1160 и 3460-3550см"' УФ спектры характеризуются наличием трех максимумов поглощения, один из которых при 315нм характерен для соединений содержащих тионный фрагмент.

Изучение биологической активности синтезированных соединений показало, что производное пирано/3,4-с/пиридина 39 (Х = 0, К = СН3, у = ЫН) оказывает высокое антибактериальное действие. Большой интерес представляют производные 3-тио-2,7-нафтиридинов 39. Выше-

названные соединения обладают свойством повышать выносливость организма к гипоксии и превосходят по данному свойству известные препараты кавинтон и пирацетам. Наиболее активный из них - натриевая соль 1-морфолино-3-тио-6,6,7-триетил-4-циан-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридина (препарат "Тиморидин") обладает комплексом свойств: повышает устойчивость организма к острой геморрагической гипотен-зии, является антигипоксантом, активатором гипофиз-надпочечнико-вой системы, а также оказывает антибактериальное действие,значительно превосходящее по активности известный антибактериальный препарат-невиграмон.

2.2. Синтез 2-сЬенилпирано(тиопирано1/3.4-с/пирилинов и -2.7, нафтириАинов.

С целью синтеза 2-фенилзамещенных конденсированных пириди-нов, осуществлено взаимодействие динитрилов илиденпроизводных 10 с фенилизотиоцианатом и фенилизоцианатом. В результате конденсации с фенилизоцианатом получены 2-фенилпиридины 38, строение которых доказано как спектральными, так и встречным синтезом, описанным выше.

Предпологалось, что при взаимодействии соединений 10 с фенилизоцианатом должны получится аналогичные тионам 38 циклические амиды 40, однако, вместо ожидаемых продуктов были выделены соединения, в спектрах ПМР которых наблюдались сигналы протонов двух фенидьных групп и отсутствовали сигналы протонов группы ЫН2. Согласно масс-спектрометрическим данным, можно предположить протекание реакции по схеме:

х — О, 5, АТ-СН3

+ СбН5ЫСО

СИ СМ

>ГГссм — >ГГТМН

^ЛЛон чЛ^н

МНС6Н5 41а МНС6Нд

сы

СИ

-жсо

о

41

N1

42

х = 0, 5

Различная реакционная способность фенилизоцианата и фенилизо-тиоцианата при взаимодействии с илиденпроизводными 10 приводит к изменению механизма конденсации. Сначала образуются иминосоеди-нения 41а, которые реагируют с фенилизоцианатом по известной реакции, с отщеплением изоциановой кислоты и выделением конденси-¡>1 * рованных пиранов 41. Под действием этилата натрия соединения 41

подвергаются перегруппировке с разрывом связи С,-О и с образованием более устойчивих конденсированных пиридинов 42 вследствие обращения связи 0-С = Ы-С6Н5. Соединения 41 и 42 по данным ИК-, ПМР-, и масс-спектров мало отличаются друг от друга. В УФ-спектрах соединений 41 имеются характерные для иминосоединений полосы поглощения в области 240нм. В соединении 42 этот максимум отсутствует, что свидетельствует о перегруппировке и образовании пиридинового кольй,а.

Для объяснения различной реакционноспособности фенилизотио-цианата и фенилизоцианата с динитрилами илиденпроизводных 10, изменена очередность введения реагентов - фенилизоцианата (фенил-изотиоцианата) и динитрила малоновой кислоты. Взаимодействием енаминов гетероциклических кетонов фенилизоцианатом и фенилизо-тиоцианатом получены енамино(тио) анилиды 43.

+ СбН5МСУ

х = 0, 5,. Ы-СН3; у=0, 5

о

С6Н5 Свн5

А 43 в

В ПМР спектрах соединений 43 имеются синглетные сигналы в области 4,6-4,9 м.д.,характерные для протона у углерода при двойной связи, что доказывает существование в растворах енамино(тио)инили-дов 43 равновесия двух изомерных форм (А и В).

Конденсация соединений 43 с динитрилом малоновой кислоты приводит к образованию циклических тиоамидов и амидов 38,40. Предполагалось, что их образование происходит через промежуточные соединения типа 44. Подтверждение этого механизма послужило выделение последних в более мягких условиях (комнатная температура, отсутствие оснований), которые под действием оснований также циклизу-ются в конечные продукты 38, 40.

х = 0, 5, Ы-СН3; у=О, 5

В ИК спектрах соединений 44 присутствуют полосы поглощения, характерные для нитрильной группы в области 2210-2230 см"1. Образование пиридинов приводит к появлению в ИК спектрах соединений 38, 40, характерных для аминогрупп поглощении,в области 3200-3500 см'1. Сигналы протонов аминогрупп в ПМР спектрах тиоамидов 38 проявляются в виде синглетов в области 6,8-7,0м.д. В ПМР спектрах амидов 40 наблюдается некоторый сдвиг сигналов ЫН2 групп в более сильное поле (6,3-6,5м.д.)

Строение амидов 40, кроме спектральных методов доказано встречным синтезом - посредством получения пиридиниевых солей 45 и дальнейшим гидролизом последних под действием оснований.

В УФ спектрах соединений 38 имеются полосы поглощения в области'290 и 390 нм.

СМ

СМ

СМ

1-С6Нь

.МН2

х = 0, 5, Ы-СН3

В УФ спектрах соединений 40 по сравнению со спектрами тионов 38 наблюдается гипсохромный сдвиг полосы в область 275 и 330 нм. В ИК спектрах соединений 40 появляются полосы поглащения амидной группы в области 1650-1660 см"1.

Анализ физико-химических данных синтезированных конденсированных тиоамидов 38 и амидов 40, приводит к заключению, что "аномальное" протекание реакции фенилизоцианата с динитрилами или-денпроизводных 10, связано с высокой реакционноспособностью фенилизоцианата и присутствием его избытка в момент циклизации. Это условие исключается при взаимодействии енаминоанилидов 43 с ди-нитрилом малоновой кислоты, что приводит к получению конденсиро- ' ванных амидов 40.

2.3. Синтез 3-оксопирано(тиопирано(/3.4-с/пирилинов и З-оксо-2,7-

нафтириайнов.

В продолжении исследований по поиску путей синтеза функцио-нальнозамещенных конденсированных пиридинов был разработан метод получения производных: 3-оксопирано(тиопирано)/3,4-с/пириди-нов. В качестве исходных соединений использованы енамины гетероциклических кетонов 1, которые взаимодействием с хлорангидридами кислот в условиях реакции Сторка,превращены в соответствующие а-ацилпиран(типиран)-4-оны 46.

Л о о он о о он

46

х = 0, Б; Я = СНгС4Нд, СС13, Аг - - -

В енаминах 2,2-диметилтетрагидропиранового и тиопиранового ряда возможно перемещение двойной связи к С3, что при ацилировании привело бы к смеси двух веществ, однако, как и в выше описанных случаях, ацилирование енаминов протекает только по С5: невозможность ацилирования по С3, объясняется электронным эффектом двух метальных групп у С2.

Изучение спектральных данных указывает на наличие кето-еноль-ной таутомерии в а-ацилпиран(тиопиран)-4-онах 46. Данные ПМР спектров показывают, что а-ацилпиран-4-оны существуют в трех тау-

томерных формах(А,Б,В)| а а-ацилтиопиран-4-оны - в двух (А,Б). В зависимости от характера ацильного остатка в соединениях 46 преобладает та или иная таутомерная форма. Так, при изучении их ПМР спектров, снятых в четыреххлористом углероде, обнаружено, что соединение 46 (х = 0; R = CH3) существует в енольной форме Б. Об этом свидетельствуют триплетные сигналы метиленовых групп пиранового кольца в области 4,3 и 2,1 м.д., тиопиранового кольца в области 2,45 и 3,4 м.д. В случае электроноакцепторного заместителя (R = CC13) преобладают формы А и В. При х = 0, R=C6H5 преобладания какой-либо формы не обнаружено, однако, введение электроноакцепторного заместителя - атома хлора в орто или пара положение бензольного кольца, приводит к преобладанию формы Б. Наличие в ПМР спектре соединения 46 (x = S, R=C6H5) двух дуплетов в области 4,58 и 4,7м.д.(Л = 5Гц), характерных для протона у С5 (а-а, а-е взаимодействие), помимо двух три-плетных сигналов метиленовых групп в области 2,35 и 3,64м.д. доказывает существование в растворе смеси двух таутомерных форм (А и Б). В ИК спектрах соединений 46 присутствуют полосы поглощения, характерные для енольных связей С = С в области 1590-1630см"'. Поглощения, характерные для группы ОН не всегда проявляются из-за наличия сильных водородных связей. Одновременно в ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, характерные для карбонильной группы, в областях 1650-1720 и 1730-1760 см-1.

О циклизации а-ацилпиран(тиопиран)-4-онов в конденсированные пиридины сведений в литературе нет. Нами осуществлено взаимодействие соединений 46 с цианацетамидом в присутствии диэтиламина. В зависимости от характера ацильного заместителя и гетероатома в конденсированном цикле выходы продуктов различны (25-75%) 6, а "при R = СС13 конденсированный пиридин выделить не удалось. На основании спектральных данных невозможно однозначно определить место сочленения пиранового (тиопиранового) и пиридинового колец. Атака циансСцетамида активной метиленовой группой в процессе реакции возможна по карбонильному фрагменту как пиранового, так и ациль-ной группы, хотя известно, что в шестичленных циклических кетонах карбонильная группа более реакционноспособна, чем в алифатических. Исходя из последнего, мы предположили, что взаимодействи^ соединений 46 с цианацетамидом приводит к образованию производных 3-оксопирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов 47. Это предположение

К

+ МССН2СС[МН2

CN

47 р

.О

х = 0, 5/ Я = СН3-С,Н9, Ат

Известно, что взаимодействие морфолинового енамина циклогекса-нона с бензилиденциантиоацетамидом приводит к образованию замещенных тетрагидрохинолинов. Нами проведена аналогичная конденсация енамина тетрагидропиранового ряда бензилиденцианацетами-дом, в результате которого получен 2-оксопирано/4,3-в/ пиридин 48 по схеме:

Температуры плавления соединений 47 (Я=С6Н5) и 48 различаются на 25°С. Данные ИК и масс-спектров идентичны. При сравнении их спектров ПМР, для соединения 48 наблюдается некоторый сдвиг сигналов в сильное поле. В УФ спектре пирано/4,3-в/пиридина 48, наряду с поглощениями в области 242 и 348 нм, идентичными поглощениям соединения 47, наблюдается полоса в области 277 нм, что по-видимому, является результатом взаимодействия хромофоров орто расположенных нитрильной и фенильной групп.

Для рентгенструктурного анализа выбраны монокристаллы хлор-производного соединения 47 (х = 0; Я = СН3). В ходе исследования однозначно усстановлено, что продуктами реакции а-ацилпиран(тиопи-ран)-4-онов 46 с цианацетамидом являются производные пирано(тио-пирано)/3,4-с/пиридинов 47.

■Р

"СЫ

48

Изучение биологической активности 3-оксопирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов 47 показало, что большинство соединений обладают против о судорожным действием. Наиболее активные из них - соединения 47 (х = О; К = С4Н9 и х=0; К = С6Н4С1) проявляют в дозе 200мг/кг 100 и 80% эффективность. Одновременно с противосудорожным действием 3-оксопирано/3,4-с/пиридины 47 обладают значительным кардиотони-ческим действием. Так, натриевые соли соединений 47 (х = 0; К = С4Н9 и х = 0;К = фурил-2) прявляют кардиотонический эффект,соответственно 78,5 и 110,3%, на изолированном сердце лягушки. Для получения производных 3-оксо-2,7-нафтиридинов нами разработан метод, основанный на циклизации Ы-алкил-ди([3-карбметоксиэтил)аминов по реакции Дикмана. Полученные натриевые соли 1-алкил—4-гидрокси-З-ме-токсикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридинов при конденсации с циана-цетамидом превращены в 1-гидрокси-3-оксо-2,7-нафтиридины 49 с высокими выходами.

Я = С2Н,, СН2С6Н,

В ИК спектрах соединений 49 присутствуют полосы поглощения, характерные для ОН и ЫН-групп в области 3100-3500см'', нитрильной группы 2210см"1. Лактамная группа (СОЫН) и С = С связь выходят в виде широкой полосы в области 1540-1660см . В ПМР спектрах мети-леновые группы нафтиридинового кольца соединений 49 выходят в виде синглета при 3,11-3,31 м.д. (8-СНг) и в виде уширенного синглета в области 2.56-2.бЗм.д. (5-СН2, 6-СН2).

Натриевые соли 2,7-нафтиридинов 49 также обладают кардиотони-ческим действием; высокую активность проявляет соединение 49 (Я= С2Н5). Кардитонический эффект этого соединения составляет 143,2% при АДзо более 1000мг/кг. Соединение не проявляет нежелательных эффектов, характерных для применяемых в медицине сердечных гли-козидов, в частности строфантина.

2.4. Превращения 3-оксо(тио)-пирано(тиопирано)/3.4-с/пирилинов и -2.7-наФтирилинов.

Изучение физико-химических свойств конденсированных пириди-нов, содержащих в третьем положении кольца оксо- и тио- групп, показывает, что в кристаллическом виде они существуют в лактамной и тионной таутомерных формах, а в щелочной среде дают амбидентные анионы. Для подтверждения последнего осуществлено их метилирование. В качестве метилирующих средств были использованы йодистый метил и диметилсульфат, являющиеся мягкими и жесткими метилирующими агентами. Реакции проводились в присутствии гидроокиси калия.

Полученные данные свидетельствуют о том, что процесс метилирования, кроме характера метилирующего агента, зависит также от температуры, растворителя, электронного эффекта заместителей в первом и шестом положениях кольца и от характера гетероатомов в третьем и седьмом положениях. Так, в случае метилирования 3-оксопирано/3,4-с/ пиридянов 47 (х=у=0; Я —СН3, С6Н5) диметилсульфатом при 20°С, согласно данным ПМР спектров, получаются Ы-метилированные продукты 50, а 3-оксотиопирано/3,4-с/пиридины не метилируются. Проведение реакции при 100°С приводит к получению смеси О- и Ы-метили-рованных продуктов в соотношении 1:4 для пирано/3,4-с/пиридинов (П = СН3, С6Н5), 2:5 для Я = СН3 и 3:2 для К = С6Н5 в тиопиран/3,4-с/пи-ридиновом ряду.

Метилированием 3-оксопирано/3,4-с/пиридинов 47 йодистым метилом при Я[ = СН3 получается смесь О- и Ы-метилированных продуктов в соотношении 1:3, а при И^СеНз количество О-метилированного продукта незначительно. Аналогичным метилированием 3-оксотиопирано /3,4-с/пиридинов, при Н,=СН3 получается Ы-метилированный продукт 50 (х = 8, К, = СН3), в случае же К, = С6Н5 соотношение О- и Ы-метилиро-ванных продуктов составляет 2:1. Для доказательства присутствия в смеси О-метилированных продуктов 50а проведено взаимодействие хлорпроизводных 56 с метилатом натрия.

Призводные 2,7-нафтиридинов 49 йодистым метилом не метилируются, а при использовании диметилсульфата, согласно данным масс-спектров, получаются диметилированные продукты. Однако место замещения метальных групп не удалось определить.

Проведение реакции метилирования 3-тио-пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов 39 в щелочной среде свидетельствует о том, что метилирующие агенты диметилсульфат и йодистый метил способствуют Б-метилированию с образованием тиометильных производных 51. Исключение составляет метилирование диметилсульфатом соединения 39 (11 = СН3, х = Ы- СН3, у — Б). Данные ПМР спектра показывают, что в этом случае происходит исчерпывающее метилирование атома азота тетрагидропиридинового кольца, приводящее к размыканию связи Ы-С6, отщеплению протона у С5 и образованию производного 4-винилпиридина 52, по схеме:

Известно, что в реакциях отщепления ониевых солей преобладает отщепление по Гофману, что привело бы к образованию производного 4-аллилпиридина 52а. Однако данные ПМР спектра однозначно указывают на образование 4-винилпиридина 52. Это объясняется относительной легкостью отщепления атома водорода у С5 под воздействием

ароматического пиридинового кольца, находящегося в а положении от С5 Кроме того в соединении 52 существует дополнительная стабилизация за счет сопряжения между винильной группой и пиридиновым кольцом. Существует обобщенное правило элиминирования, согласно которому образование 4-винилпиридина 52 объясняется следующим образом: третичная связь С-аммония легко подвергается гетеролизу и образованию электрофильной карбкатионоидной частицы, способной депротонироваться с участием более гидридноподвижного атома водорода бензольного типа. В ПМР спектре соединения 52 протон винильной группы выходит в виде мультиплета в области 6,25 м.д. Вследствии влияния пиридинового кольца метильные группы у винильного углерода выходят в виде двух дуплетов в области 1,6 и 1,95 м.д. (Л= 1,2Гц).

Дальнейшие превращения пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов проводились путем изменения функции у С,,С3 и С4 пиридинового кольца. Так, нитрильная группа превращена в амидную (53), карбоксигруппу и его производные (54), а из соединения 49 удалось полечить декарбоксилированные продукты 55. Гидролиз нитрильной группы происходит с трудом, что объясняется наличием заместителей в орто положении пиридинового колца. Оксикислоты 54 (И, = К3 = ОН) удалось получить при использовании концентрированных водных растворов щелочей. 4-Амидокарбонил-3-хлоропирано(тиопирано) /3,4-с/пиридины 53 получены в более мягких условиях с применением 7-10% растворов щелочей, или в условиях реакции Радзишевского в присутствии перекиси водорода.

х = 0, 5, Я=Н, СН3; К, = ОН, 5Я, ОСН3, С1; Я2 = СН3, СеН5, Ы-морфолил, ОН; Я3~ ОН, ОС2Н5, С1, МНЫН2; Я4 = СН3, С2Н5, СН2С6Н5

Хлорированием оксопроизводных хлорокисью фосфора получены соответствующие 3-хлорпирано(тиоопирано)/3,4-с/пиридины и 1,3-ди-хлор-2,7-нафтиридины 56, причем последние хлорируются в закрытых ампулах, при высоких температурах. Взаимодействием хлорпроизвод-ных с различными аминами или спиртовым раствором аммиака в стальном сосуде, синтезированы 3-аминопроизводные 57. Различная

реакционноспособность атомов хлора у C¡ и С3 в 2,7-нафтиридинах 56 позволила получить как моно, так и диаминозамещенные 2,7-нафтири-дины 58.

NRsRs

х = <Э, 5, Ы-К7; К=Н,; Я, = СН3, С2Н5, С6Н5, С1; П2 = СИ, СОЫН2, С О ОН; Я3 = СН3, С6Н£, 1ЧНЫН2; Я4 = СЫ, СОИН2; Яе = Н, С2Н5, СН2СбН5,; Я7 = СН3, С2Нй СН2СцН^; Я8 = С1, мор фолил, пиперидил

1-Гидразинопирано(тиопирано)/3,4-с/пиридины 57а получены взаимодействием 1-тио-2-фенилпиридинов 38 с гидразином. Предполагается, что гидразин атакует С, пиридинового кольца, разрывается связь СрЫ-СбН^, с обращением связи С6Н5Ы-С3-ЫН2, отщеплением сероводорода и перегруппировкой, приводящей к получению искомого продукта.

CN

NH,

'СбН5

n2hí

38 s

х = 0, S

CN

NH,

CeHs, SH ÑHNH2

CN

О

57а NHNH2

Взаимодействием 1- и 3-пиперазинозамещенных производных 39 (у=ЫН) и 57 (К3=СН3, С6Н3; И4 = СЫ, СОЫН2; = (СН2)2ЫН(СН2)2 с алкилгалогенидами и хлорангидридами кислот получены 1,4-дизаме-щенные пиперазины 59 и 60. В ПМР спектрах соединений 59, 60 сигналы протонов метиленовых групп пиперазинов, в зависимости от эффектов заместителей у С4 конденсированного пиридина или у атома азота пиперазинового кольца, проявляются в виде уширенных сингле-тов или двух мультиплетов.

R4

х = СН2, О, S, NCH3; R =R, =H, CH3; R2 =Ас, Alk, COAr;

r3 — ch3, cghj, r4 = cn, conh2

Алкилированием 3-тиопроизводных 39 (у = О) получены соответствующие тиоалкил производные 61. Интересно протекает алкилиро-вание 3-оксопроизводных 47 замещенными фенацилбромидами. В отличие, от метилирования, приводящего к смеси О- и N-метилирован-ных продуктов, при увеличении размера входящей группы, независимо от условий проведения реакции, получаются только О-алкилиро-ванные продукты 62. ИК спектры соединений 62 содержат характерные полосы поглощения для кетонной карбонильной группы в области 1700-1705 см"1 и отсутствуют полосы поглощения амидной карбонильной группы, что имело бы место в случае протекания N-алкилирсва-ния. В ПМР спектрах протоны СН2СО группы выходят в области 5,655,68 м.д.

х = СН2, О, 5, ИСН3; Я=Н, СН3; К,=морфолил, Я2=А1к, СОАг,

СН2СООС2Н>, СН2СООН; Я3=Н, Вт, С1; R4 = CH3-C4H9, Аг

Биологические испытания функциональнозамещенных пирано (тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов показали, что амиды, кислоты, аминопроизводные 56-58, фенацилоксипиридины 62 проявляют противосудорожное действие, уступая по активности соответствующим 3-оксопроизводным 47. Высоким антиангинальным свойством обладают гидробромиды 2,7-нафтиридинов 55, не уступая по активности известному препарату верапамилу. Производный 4-карбомо-ил-2,7-нафтиридинов 53 (И = Н; Н, = 1^ = ОН, х = 1чГ-СН2С6Н5) обладает выраженным антиаритмическим действием на акатиновой и строфан-тиновой моделях и по активности превосходит новокаинамид и лидо-каин. Антибактериальной активностью обладает 1-пиперазинопирано /3,4-с/пиридин 59 (К=СН3, Н., = 112 = Н). На модели,вызванной стафилококком, лечение соединением 59 приводит к повышению продолжительности жизни мышей на 72%. Являясь малотоксичным, оно обладает лечебным действием и при инфекциях вызванных другими штаммами.

2.5. Реакции гетеропиклизании приво&яшие к получению новых гетероциклических систем.

Наличие в конденсированных пиридинах удобных бифункциональных групп позволило осуществить реакции гетероциклизации в положениях /а/,/Ь/ и /с/ пиридинового кольца с целью варьирования величины я-донорности синтезированных гетероциклических соединений и изучения связи между их строением и биологическим действием.

Так, 1-гидразинопирано/3.4-с/ пиридин 57 под действием ортому-равьиннового эфира или сероуглерода циклизован в триазоло/4,3-а/ пиридины 63, а при взаимодействии с нитритом натрия в присутствии уксусной кислоты в теразоло/5,1-а/пиридин 64.

СЫ

МНСбНд

ШСеНд II

63 N-N 04 N-N

х = О, 5/ вн

Взаимодействием 2-амино-1-тиопиридинов 35 с замещенными фе-нацилбромидами получены соответствующие пиридо/2,М/ /1,3,4/ тиа-диазины 65, которые под действием оснований рециклизуются в пира-золо /5,1-а/ пиридины 66. Предполагается следующий механизм перегруппировки: под действием триэтиламина происходит разрыв связи С,-Б и нуклеофильная атака активной метиленовой группы приводящая к образованию пиразольного кольца по схеме:

' СМ С^

еда I Ю!

35

О

С6Н4Р-п

х = 0, ИСН3; К =Вг, а

Далее в положение /в/ пиридинового кольца введено тетразольное (67) кольцо путем взаимодействия 3-хлорпиридинов 56 (К=СН3; Н, = СН3, С6Н5; х = 0,3) с азидом натрия. Установлено, что в присутствии хлористого амония происходит также взаимодействие нитриль-ной группы с азидом натрия.

N-1МН

СМ

67 '

х = О, 5/ Я, = СН3, С6Н5

,С1

56

О дитетразольном строении однозначно свидетельствуют поглощения в ИК спектрах полученных соединений 67 в области 1100см'1, характерных тетразольному циклу и отсутствием поглощения нитрильной группы в области 2220см"1, а также характеристическая фрагментация в масс-спектрах.

Циклизацией 2,3-диаминопиридинов 35 ортомуравьинным эфиром или сероуглеродом получены триазоло/1,5-а/пиридины 68. В ПМР спектре соединения 68 (х = 0, К = Н), снятого в ДМСО-с16 , сигналы ЫН и СН-групп выходят в виде двух дуплетов при 8,1 и 11,25 м.д. (,1 = 6Гц) соответственно.

СЫ

Мх,

35

Ж2

х = 0, 5, ЫСН3, Я=Н, £Н

Результаты биологических испытаний гетеросистем, конденсированных в /а/ и /Ь/ положениях пиридинового кольца, показали, что

пиридо/2,1 Л/ /1,3,4/тиадиазин 65 (х = М-СН3, 11 = Вг) и пиразоло/5,1-а/пиридин 66 (х = 0, Я = Вг) проявляют противоопухолевую активность, угнетая рост саркомы 45 на 76 и 60% и карциносаркомы Уокера на 38 и 32% соответственно. Кроме того соединения 65 (х = 0, М-СН3, К. = Вг) проявляют умеренное противосудорожное, а тетразоло/1,5-а/пиридин 67а-слабое мутагенное действие.

Множество новых гетероциклических систем получены гетероцик-лизацией в положении /с/ пиридинового кольца. Так, при взаимодействии З-тио-4-цианпиридинов 39 с бромом просходит присоединение брома, внутримолекулярная циклизация с отщеплением бромистого водорода и образование изотиазоло/5,4-в/пиридина 69 (И2 = Вг).

х = 0, S, NCH3; R, =морфолил; R2=Bt, NH¡

В отличие от реакции с бромом З-тио-4-цианпиридины 39 под действием йода в основной среде превращаются лищь в соответствующие дисульфиды 70.

Конденсированные изотиазоло/5,4-в/пиридины 69 получены также, при аминировании соединений 39 гидроксиламинсульфокислотой. Сначала были выделены промежуточные 3-сульфенамиды 69 а, которые под действием основании циклизуются в аминопроизводные искомых гетеросистем 69 (R2 = NH2). В ПМР спектре соединения 69 а снятый в ДМСО-с16 в области 5,3 м.д. присутствует сигнал, характерный для аминогруппы. В циклических продуктах (69) наблюдается сдвиг синглетных сигналов аминогрупп в более слабое поле (6,4-6,7 м.д.), что очевидно, связано с ароматическим характером соединений 69.

Конденсированные 3-хлорпиридины 56 (R2 = CN, CONH2) послужили исходными соединениями для синтеза пиразоло /3,4-в/пиридинов 71. Взаимодействие сильного 1,2-бинуклеофила - гидрата гидразина с 3-хлорпиридинами 56 сопровождается внутримолекулярной циклизацией, приводящей к получению 1-аминопиразоло/3,4-в/пиридинов 71а

69

и их 1-оксоаналогов (716). В ПМР спектрах соединений 71 имеются двухпротонные синглетные сигналы МН2 групп в области 4,4-5,6 м.д. В ИК спектрах отсутствуют полосы поглощения нитрильных групп и присутствуют полосы поглощения ЫН2 и N1-1 групп в области 3100-3400

Взаимодействием 1-амино-3-хлорнитрилов 59 и 1,3-дихлорнитрилов 59 и 1,3-дихлорнитрилов 56 (К,=С1) с гидратом гидразина синтезированы пиразоло/3,4-с/-2,7-нафтиридины 71в.

х = 0, 5, К, —Яз =А1к; К2 = СЫ, СОЫН2; И4=ЫНЫН2, ЫНСН2СВН5 Разра'ботан метод получения конденсированных оксазоло/4,5-в/ пиридинов 73, основанный на перегруппировке Курциуса и внутримолекулярной циклизации. В ходе последовательных реакций карбокси группы в 3-оксо-4-карбоксипирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинах 54 превращены в сложноэфирные (72а) и карбгидразидные (726). При обработке последних водным раствором нитрита натрия в присутствии уксусной кислоты, без выделения промежуточных продуктов - азидов и изоцианатов, получены производные искомой гетеросистемы (73). В кристаллическом виде оксазоло/4,5-в/пиридины 73 существуют в лак-тамной таутомерной форме, о чем свидетельствуют характерные для них полосы поглощения карбонильной группы в области 1760 см"1 в ИК спектрах

х = 0,5

Биологические испытания конденсированных азолов 69, 71, 73 показали, что они обладают противосудорожным действием. Причем, ес-

О

ли действие изотиазоло/5,4-в/пиридина 69 (х = 0, R2 = NH2) на уровне заронтина, то у пиразоло/3,4-в/пиридинов 71 выявлено выраженное противосудорожное действие. Наиболее активное из них соединение 71а (x = S; R, = CH3) превосходит по противосудорожному действию за-ронтин. /

С целью изучения биологической активности представляет интерес •построение в положении /с/ пиридинового кольца я-дефицитных шес-тичленных циклов -пиримидина и тиазина, а также семичленного бен-зодиазепина. Для синтеза производных конденсированных пиридо/2,3-d/пиримидинов использованы различные методы. Первый из них основан на взаимодействии аминонитрила 57 с ортомуравьинным эфиром. Образующееся 3-этоксиметиленпроизводное 74а под действием аммиака превращается в 3-аминометиленпроизводное 746, которое далее циклизуется. этилатом натрия в 10 аминопиридо/2,3-с1/пиримидин 74 (R = H). Взаимодействие соединения 74а с гидразингидратом приводит к образованию пиридо/2,3-с1/пиримиАИна 74 (R = NH2). При этом нециклический промежуточный продукт не образуется.

CN

CN

NH,

CHOCjHs

NHR

С6Н5

C6Hs

57

74а

CN

'chnh2

С6н5 746

R=H,NH2

Второй метод синтеза пиридо/2,3-с!/пиримидинов включает цикло-конденсацию аминоамидов 58 (х = 0,8; R=CHз,C6H5; К1 = К2 = Н или R1 = H, Н2 = СН2С6Н5) с ортомуравьинным эфиром. В результате реакции получены 10-оксопиридо/2,3-с1/ пиримидины с бензильным заместителем (75) и без него (соединение 76).

С01ЧН2

CH2C6Hs

х—О, S; R = СН3, С6НЭ; R, =Н; R2=H, СН2, C6HS

5-Оксо-6-фенилпиридо/2,3-с1/ пиримидины 77 получены из амино-нитрила 40 под действием формамида.

СМ

^Н2

40 О

х = 0, 5

С целью синтеза 8-оксо- и 8-тиопроизводных конденсированных пиридо/2,3-<1/пиримидинов разроботан новый способ, заключающийся во взаимодействии аминонитрилов 57 с бензоилизо(тио)цианатом, с последующей циклизацией полученных М-бензоилуреидо(тиоуреидо) производных 78 под действием основания. При использовании в качестве основания 1,5% водного раствора гидросхиси калия образуется 8,10-дисксо- или 10-оксо-8-тиопроизводные 79. Под действием 2,5% этанольн.ого раствора гидроокиси калия получены 10-амино-8-оксопро-изводные 80.

N1-1,

СМ

Юфг

57 К

х=у=0, 5/ Я = СН3, С6Н,

Далее нами разработан метод синтеза представителя новой гетероциклической системы пирано/4',3':4,5/пиридо/3,2-е/-1,3-тиазина 83. Взаимодействием хлоркислоты 54 с хлористым тионилом получен хлор-ангидрид 81. Обработка последнего роданистым аммонием, а затем бензиламином без выделения изотиоцианата привела к образованию производного тиомочевины 82, которая под действием этилата натрия циклизована в конечный продукт (83). Хлоркислота 54 использована еще для одной реакции гетероциклизации: ее конденсациией с о-фе-нилендиамином получен пиридо/2,3-е//1,4/бензодиазепин 84.

Результаты биологических испытаний полученных соединений показывают, что производные пиридэ/2,3-с!/г:иримидинов проявляют слабую противоопухолевую активность в отношении саркомы 45 и КСУ, угнетая их рост на 30-45%. Пиридо/2,3-с1/пиримидин 75 (х = 5)и пиридо/3,2-е//1,4/бензодиазепин 84 оказывают умеренное антимутагенное действие, снижая число спонтанно возникших мутаций на 25% по сравнению с контролем. Производное пиридо/2,3-е/-1,3-тиазина 83 прявляет психотропное действие, подобно нейролептику аминазину, вызывая симптомы угнетения ЦНС. Оно менее токсично чем аминазин, но уступает ему по силе действия. По антикоразоловой активности соединение 83 превосходит заронтин.

С целью введения в систему пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов л-избыточных гетероциклов тиофена и фурана получены новые конденсированные гетероциклы. Синтезы осуществлены по реакции Торпа-Циглера путем взаимодействия 3-тио- и З-оксо-4-ци-анпиридинов 39 и 47 с ■'а-галогенпроизводными, содержащими метиле-новые группы с сильными электронноакцепторными заместителями. Тиено/2,3:в/пиридины 85 и фуро/2,3-в/пиридины 86 получены как одностадийно, так и выделением промежуточных соединений 51, 62 с дальнейше циклизацией последних под действием оснований.

СГМ

СЫ

х = 0, 5, ИСН3; у=0, 5/ к =А1к, Аг, морфолил; Я, = СООН, СООС2Н5, СОЫН2, стч СОАт

В ИК спектрах соединений 85, 86 отсутствуют полосы поглощения, характерные для СЫ группы в соединениях 61, 62 и появляются полосы поглощения 1ЧН2 группы в области 31403490см"1. В спектрах ПМР соединений 85, 86, снятых в ДМСО-<16 и пиридине-<35 сигналы аминогрупп наблюдаются соответственно при 6,3-6,5 и 7,1-7,8 м.д.

Производные конденсированных тиено(фуро)/2,3-в/пиридинов обладают широким спектром биологического действия. Так, тиено/2,3-в/ пиридин 85 (х = 0; 1?. = М-морфолил; К1=СООС2Н5) проявляет заметное антимутагенное действие и на многих штаммах превосходит известные протекторы моноэтаноламин, ДМСО. Дигидрохлорид аналога вышеназванного соединения 2,7-нафтиридинового ряда (х = Ы-СН3) оказывает сильное мутагенное действие, являясь к тому же менее токсичным по сравнению с известным мутагеном - этиленимином. У тиено/2, 3-в/пиридина 85 (х = 3; Я = Ы-морфолил; К!=СООС2Н5) обнаружена ан-тикоразоловая и транквилизирующая активности, а соединения 85 (х = И-СНз, И = 1чГ- морфолил; Я, = СООН, СОЫН2 СООС2Н5) вызывают симптомы угнетения ЦНС, проявляют некоторую анти МАО-активность. Производные фуро/2,3-в/пиридинов 86 обладают противоопухолевой активностью. Наиболее активное из них - соединение 86 (х = 0; И = СН3; Р.! =СОС6Н4Вг-п) в дозе 100мг/кг проявило заметную активность в отношении саркомы 45, ингибируя ее рост на 76%, тогда как терапевтический эффект известного препарата 5-фторурацила составляет всего 32%. Большинство производных фуро/2,3-в/пиридинов 86 проявляют также умеренное противосудорожное действие.

Обнаруженная высокая биологическая активность конденсированных тиено(фуро)/2,3-в/пиридинов явилась основанием для синтеза новых гетероциклических систем, используя вицинальное расположение функциональных групп у С, и С2 тиено(фуро)/2,3-в/пиридинов. Так, при диазотировании соединений 85 (К,=СЫ, СОИН2) происходит внутримолекулярная циклизация и образуются конденсированные триазины 87а и 876. Взаимодействием 8-хлортриазинов с различными

х = 0, 51, ЫСН3; Я = мор фолил; Я,-СИ, СОЫН2; Я2 =ЫНЫН2, морф.

Нуклеофильность атома азота у р-положения тиофенового кольца в тиено/2,3-в/пиридинах 85 позволило провести взаимодействие с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты. Нами разработаны условия проведения реакций в м-ксилоле в присутствии хлористого цинка, обеспечивающие высокие выходы соединений 88. Одновременно с циклизацией происходит также гидролиз сложноэфирной группы до кислоты.

К N в ^-Г^СООН

85,86 О 88 СеН^-р

х = 0, 5; ЫСН3; Я =мор фолил, Я,=Н, С1, Вг

Новые конденсированные пентациклические системы - пирроло/1, 2-а/тиено/3,2-с1/пиримидины 89 получены при конденсации 9-амино-8-карбамоилтиено/2,3-в/пиридин|0в 85 с левулиновой кислотой в м-кси-лоле. Предполагается, что в пррцессе реакции сначала образуется пи-римидиновое кольцо, затем происходит нуклеофильная атака атома азота на карбонильный атом углерода карбоновой кислоты, что приводит к замыканию пирролового кольца.

Л/ч'

он о

я

85

КН.

'2

х = О, 5, ЫСН3, Я=морфолил,

/

В продолжении исследований по поиску биологически активных соединений в ряду конденсированных полигетероциклов были разработаны методы синтеза тиено(фуро)/3,2-с1/пиримидинов, конденсированных с производными пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов. Взаимодействием 3-амино-2-карбокситиено/2,3-в/пири-динов 85 с уксусным или пропионовым ангидридом получены тиено/3, 2-с1//9,11/оксазины 90, в которых эндоциклический атом кислорода легко заменяется на атом азота при взаимодействии с аминами. В результате выделены тиено/3,2-с1/пиримидины 91.

85 О О

R2NH:

91

О

О

х = 0, Б, ЯСН3; Я=морфолил; Я,=СН3, С2Н5; Я2=МН2, СН2С6Н5

Другой метод получения тиено/3,2-с!/пиримидинов включает конденсацию 1-амино-2-этоксикарбонил(бензоил)тиено/2,3-в/пиридинов 85 с формамидом. Вышеописанный метод был применен и для синтеза конденсированных фуро/3,2-с1/пиримидинов 93.

х = 0, 5, ИСН3, у=0,Б; Я=морфолил, А1к, Аг; Я1 = СООС2Н5, СОАг, Я2=Н, Бг, а

Разработан метод получения 8,10-дитиотиено/3,2-с1/пиримидинов на основе конденсированных 1-амино-2-циантиено/2,3-в/пиридинов 85. Взаимодействием последних с сероуглеродом в пиридине получены конденсированные тиено/3,2-с1/-1,3-тиазины 94, при нагревании которых в присутствии основания протекает рециклизация с образованием искомых соединений 95.

СбН.^гР

93

85, 86

О 92

к Я

к к

Я к

85

94 Ж

х = СН2, О, 5, ИСН3; Я=Н, СН3; Я,=морфолил

95 Э

/

Проведены некоторые превращения тиено/3,2-с!/пиримидинона 92. В частности получен хлорпроизводный 96а, далее атом хлора замещен различными аминами (966), а также под действием тиомочевины через изотиурониевую соль 97а-тиогруппой (соединение 976). Получены тио-алкильные производные 98.

Л=А///Л7/г/ ЫН(СНз)аОН, пиперидил, мор фолил (п=2,3); Я, =А1к, СН2СООН

Кипячением карбоксиметилтиопроизводного 98 в смеси пиридина и уксусного ангидрида выделены ярко-красные кристаллы тиазоло/3,2-с/пиримидина 99. Тиазольное кольцо возникает благодаря образованию биполярной ионной связи. Из тиено/3,2-с1/пиримидинов 96 под действием хлорокиси фосфора получены новые пентациклические системы: имидазо- и пиримидо-/1,2-с/пиримидины 100.

Я =морфолил, п =2,3,; т—0,1

Удобным исходным соединением для гетероциклизации является также 8-гидразинотиено/3,2-с1/пиримидин 96. Взаимодействие последнего с ортомуравьинным эфиром и муравьинной кислотой протекает избирательно. В первом случае образуется триазоло/4,3-с/пиримидин

101, а во втором - триазоло/2,3-с/пиримидин 102. Однако при кипячении соединения 101 в муравьинной кислоте получается термодинамически более устойчивый изомер (соединение 102). Предполагается, что при обоих циклизациях первоначально образуется триазоло/4,3-с/пи-римидин 101, который в более жестких условиях (кипячение в муравьинной кислоте) подвергается перегруппировке Димрота с обращением триазольного цикла и образованием триазоло/2,3-с/пиримидина

102. Изомерные триазолы 101 и 102 отличаются температурой плавления (50°С) и растворимостью. Выявлена значительная разница в сдвигах тразольного и пиримидинового протонов в ПМР спектре соединения 102 (9,40 и 8,55м.д. соответственно).

Я —морфолил

При взаимодейтвии соединения 96 с нитритом натрия в уксусной кислоте получен тетразоло/1,5-с/пиримидин 103. /

Взаимодействием 8,10-дитиотиено/3,2-с!/пиримидина 95 с гидразин-гидратом получен соответствующий дигидразинопроизводный 104, а метилированием соединений 95 синтезированы дитиометильные производные 105. Интересно, что под действием гидразингидрата последние, как и в случае соответствующих пирроло/2,3-с1/пиримидинов 23, превращаются в моногидразинопроизводные 106. Циклизацией соединений 106 муравьинной кислотой синтезированы триазоло/2,3-с/ пи-римидины 107.

103 N-N

101

N-N

102 N-"

106 nhnh2

x = 0, CH2; R = CH3, H, R, = морфолил

Конденсированные тетра- и пентациклические соединения также обладают широким спектром биологического действия. Так, производные конденсированных триазинов 87 (х = 0; R2 = NHNHC6H5) и 87а обладают противоопухолевой активностью, угнетая рост различных опухолей на 40-60%. У тиено/3,2-в/пиридина 88 (х = 0; R[ = H) обнаружена противосудорожная активность по тесту коразоловых судорог -40% в дозе 200мг/кг. Тиено/3,2-с1//9,11/оксазин 90 (х = 0) и тиено/3,^/пиримидин 92 (х = 0) обладают умеренной антибактериальной активностью, причем последний по активности превосходит соединение 90.

. При дизентерийной инфекции лечение соединением 92 дает такой же результат как и при лечении норсульфазолом.

______Выраженной противоопухолевой активностью наряду со слабой

токсичностью обладают тиено/3,2-с1//1,3/-тиазины 94: В эксперименте соединение 94 (х = 0) угнетает рост саркомы 45, КСУ на 61-63%, высокоактивен в отношении лимфосаркомы Плисса, Са755 и LLC (Т% = 51, 97, 75). Установлено, что соединение 94 значительно превосходит по активности 5-фторурацил и более 10 раз менее токсичен, что предполагает возможность его применения в клинике.

Производные тиено/3,2-с!/пиримидинов 96 прояляют психотропное действие. Наиболее активный из них 96 (R=NHNH2) в 2,5 раза усиливает снотворное действие гексонала и оказывает существенную гипотермию в течении одного часа после инъекции. Соединение 96 (R= NH(CH2)2OH) обладает в 60% антикорразоловым действием. Превращение последнего путем циклизации в производное пиримидо/1,2-с/пи-римидина 100 (ш=1) приводит к увеличению антикоразоловой актив-

ности до 80%. Кроме того соединение 100, обладая слабой токсичностью, в 2,5 раза увеличивает латентный период пикротоксиновых судорог в дозе 200мг/кг. Противосудорожным эффектом обладают также изомерные триазолопиримидины 101 и 102, причем соединение 102 по антикоразоловой активности в 3 раза превосходит соединение 101. •

Таким образом, в ходе исследования разработаны три общих метода для синтеза конденсированных пиридинов и один метод для получения производных 2,7-нафтиридинов. Разработан способ получения конденсированных тиопиранов. Обнаружена перегруппировка конденсированных пиранов и тиопиранов в пиридины. Исследования-показали, что реакционноспособность конденсированных пиридинов по сравнению с конденсированными пирролами значительно выше. Реакционноспособность функциональных групп пирано(тиопирано)/3,4-с/пири-динов и 2,7-нафтиридинов, кроме эффектов заместителей, зависят также от характера гетероатома, конденсированного с пиридином насыщенного гетероцикла.

. ¡) *

.3. СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРРОЛОВ И ПИРИДИНОВ.

Болшинство синтезированных соединений (около 500) Были исследованы в лабораториях биологического отдела ИТОХ НАН Армении и НИИ Кардиологии МЗ РА, что позволило определить некоторые зако-намерности связи между структурой, характером распределения электронной плотности и биологической активностью полученных соединений. -

Так, в ряду производных я-избыточных пирроло/2,3-с/пиранов, выявлено соединение 11, обладающее высоким противосудорожным действием. Изменение гетероатома в пирановом кольце приводит к потере противосудорожной активности. Аналогичный эффект наблюдается также у пирроло/1,2-а/пиримидинов, пирроло/2,3-с!/пиримидинов и пирроло/1,2-в/асс.триазинов, у которых тс-избыточность пиррольного кольца компенсируется ^-дефицитностью пиримидинового и триазино-вого колец. Вышеназванные соединения обладают слабым противоопухолевым, выраженным антибактериальным и мутагенным действием. Эти эффекты, как свидетельствуют литературные данные, свойственны я-дефицитным системам.

В ряду конденсированных тиопиранов 34 выявлены соединения, обладающие противосудорожной, антибактериальной активностью, причем противосудорожным действием обладает соединение с пира-новым кольцом 34 (х = 0). Широким спектром биологической активности обладают производные пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов, содержащие к-дефицитные пиридиновые кольца. Производные пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов 39 (х = 0,3), содержащие в третьем положении кольца тиогруппу, проявляют антибактериальное действие. При переходе к 3-оксопроизводным 47, вместо антибактериальной активности, проявляется противосудорожное действие, которое, согласно экспериментальным данным, зависит от заместителей у С, пирано/3,4-с/пиридинового кольца. Так, в ряду К = Н, СН3, С2Н5, С3Н7, С4НЭ наблюдается повышение противосудорожного действия с удлинением углеводородной цепи. В случае ароматических заместителей активность уменьшается, введение же в пара положение бензольного колца электродонорного атома хлора приводит к увеличению активности. Удлинением углеводородной цепи у С! в 3-оксопира-но/3,4-с/пиридинах 47 увеличивается также кардиотоническая активность их натриевых солей.

Высокую биологическую активность проявляют производные 2,7-нафтиридинов. Как видно из литературных данных, нафтиридины ока-■ зывают различное биологическое действие. Однако у них более сильно выражено антибактериальная активность, причем наиболее активное из них производное 1,8-нафтиридинов (невиграмон), содержащее в Р,у-положениях по отношению к первому атому азота - карбоксильную и кетонную группу. Такое расположение групп в одном пиридиновом колце в 2,7-нафтиридинах невозможно. Этим и можно объяснить то обстоятельство, что у 2,7-нафтиридинов не были обнаружены^ антибактериальные свойства. Однако среди синтезированных нами производных 2,7-нафтиридинов обнаружена антибактериальная активность' Оказалось, что в этом ряду для проявления антибактериальной активности необходимым условием является наличие тиогруппы в третьем положении кольца. Соединение 39 (11 = К = СН3; г = 3; К.2 = Н; 113 = СМ; К4 = Ы-морфолил) по антибактериальной активности заметно превосходит невиграмон.

Наличие тиогруппы у С3 2,7-нафтиридинового кольца обязательно и дла проявления антигипоксической активности. Анализ, проведен-

ный среди 2,7-нафтиридинов, позволил выявить некоторые закономерности в аспекте структура-активность.

Одним из необходимых условий для проявления данного свойства является наличие двух метальных групп в шестом положении нафти-ридинового кольца. Замещение атома водорода тиогруппы метальной группой или натрием приводит к проявлению выраженного свойства повышать выносливость к острой кровопотере. Соединение с меркап-тобензильным заместителем (г = 3; К2 = СН2С6Н5) полностью лишено активности. Замены у соединения 39 морфолинового цикла на пиперази-новый (Я4); циан группы на карбамоил (К3 = СОЫН2), а также атома азота в седьмом положении на атомы кислорода или серы, также приводят к лишению активности. Из испытанных соединений для утлуб-ленных;Исследований предложен препарат "Тиморидин" '(сединение 39 К = Я1 = СН3, К2 = На, Б!.з = СМ, Я4 = ЬГ-морфолил, 2 = 5), кото'рый повышает устойчивость организма к острой геморагической гипотензии, обладает свойством антигипоксанта.

В противоположность тиморидину у соединения 49 (2,7-нафтириди-нового ряда), для проявления кардиотонической активности, необходимым условием является наличие у С3 - оксогруппы, в седьмом положении этильной группы (П, = С2Н5) и отсутствие в .шестом положении метальных групп (Е = Н). Соединение 49 (Я = Н; С2Н5; К2 = Ыа; Я3 = СЫ; К4 = ОЫа; г = 0) обладает выраженным кардиотоническим свойством. Замена в соединении 49 нитрильной группы на карбамоильную приводит к появлению антиаритмической активности.

Производные пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов, из-за наличия в молекуле пиридинового кольца, являются тс-де-фицитными системами. При конденсации с ними изотиазольного и пиразолного циклов л-дефицитность компенсируется л-избыточностыо последних. В результате у изотиазоло/5,4-в/пиридинов 69 и пиразоло /3,4-в/пиридинов 71 проявляется противосудорожное действие, которое значительно выраженнее у последних. Установлено, что у производных пиразоло/3,4-в/пиридинов 71 (х = 0) изменение противосудо-

39,49

рожной активности зависит от изменения заместителей в пятом положении кольца в следующем порядке: СНз<С2Н5 = 1-С3Н7>2-фурил>С6Н5. При замене атома кислорода в пирановом кольце на серу наблюдается увеличение противосудорожной активности, а на атом азота - понижение эффективности.

Пиридо/2,3-с1/пиримидины, содержащие две я-дефицитные гетеро-циклы обладают слабым противоопухолевым и антимутагенным действием. Производные тиено(фуро)/2,3-в/пиридинов,сочетающие в структуре ,1-дефицитную и я-избыточную гетероциклы, проявляют биологические свойства широкого спектра. Установлено, что тиено/2,3-в/пи-ридины, конденсированные с пирановым кольцом, оказывают антимутагенное действие, тогда как тиено/2,3-с//2,7/нафтиридины противоположное - мутагенное, а производные.фуро/2,3-в/пиридинов обладают противоопухолевым действием. Вместе с тем и тиено- и фуро/2,3-в/пиридины проявляют противосудорожное действие, причем у тие.чо /2,3-в/пиридинов обнаружено соединение с анти-МАО активностью.

В тетра- и пентациклических гетеросистемах сочетаются несколько я-избыточных и я-дефицитных гетероцик^ов. Так, в тиено(фуро)/3,2-ё/пиримидинах 92, тиено/3,2-с!//9,11/окса_зинах 90, тиено/3,2-с!//9,10, 11/триазинах 87,тиено(фуро)/3,2-в/пиридинах 88 и тиено/3,2-с1/-1,3-тиазинах 94 сочетаются одна гс-избыточная и две я-дефицитные гетероциклы. Следовательно у этих конденсированных гетероциклических соединений существует недостаток я-электронной плотности. Однако и они, наряду с противоопухолевой и антибактериальной активностью обладают противосудорожным действием.

—-Выраженным противоопухолевым действием обладает тиено/3,2-с!/-1,3-тиазин 94 (х = 0). при замене гетероатома в пирановом кольце на серу и азот, противоопухолевая активность не наблюдается. Аналогичный эффект проявляется и при переходе от соединений 94 к соответствующему тиено/3,2-с!/пиримидину 95, в котором заменены места ЫН- и тиогрупп.

Таким образом, проведенный анализ структура-активность и зави-;симость активности от электронной плотности в исследуемых рядах гетероциклических соединений показали, что наряду с некоторой зависимостью биологической активности соединений от электронной плотности гетероциклов, еще более существенную роль на биологическую активность играют электронные эффекты заместителей, а также

характер гетероатома в насыщенных гетероциклах(тетрагидропиран,

тетрагидротиопиран и пиперидин).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны удобные методы синтеза более 60 неописанных в литературе гетероциклических систем на основе промышленно-дос-тупных насыщенных шестичленных циклических кетонов.

2. Предложены новые способы получения биологически активных соединений - конденсированных тиопиранов, пирроло/1,2-в/-асс. триазинов, пиридо/2,3-в/тиено(фуро)/3,2-в/пиридинов, пирроло- и пиридо/2,3-с!/пиримидинов. Впервые описана неизвестная в литературе гетеросистема, сочетающая конденсацию двух тиопирановых колец. На ряде примеров доказана региоселективность электрофиль-ных реакций по отношению к 2,2-диметилтетрагидропиран (тиопи-ран, пиперидин)-4-онам, приводящая к 5-замещенным продуктам.

3. Обнаружены перегруппировки тиопирановых и пирановых колец, имеющих в а-положении т^го- и иминогруппы, а также З-амино-1-тио-2-фенилпиридинов под действием нуклоефильных агентов. Предложены механизмы их протекания. Показано, что в перегруппировках участвуют гетероатомы^сера, кислоро/^и в некоторых случаях, наряду с рециклизацией происходит отщепление сероводорода.

4. Установлено направление конденсации а-ацилпиран(тиопиран)-4-онов с цианацетамидом с помощью рентгенструктурного анализа, другими физико-химическими методами полученных соединений и встречным синтезом.

Изучены общие закономерности взаимодействия динитрилов или-денпроизводных и енаминов циклических кетонов с фенилизоциа-натом и фенилизотиоцианатом. Показано, что направления реакции зависят от реакционноспособности последних.

5. Обнаружена кето-енольная таутомерия в а-ацилпиран(тиопиран)-4-онах. Показано, что преобладание того или иного изомера в смеси зависит от электронных эффектов заместителей. Изучено направление алкилирования амбидентных систем 3-оксо(тио)-пирано(тиопи-рано)/3,4-с/пиридинового и 2,7-нафтиридинового рядов.

6. Впервые обнаружены диенаминовый характер аминогруппы, 1,3-

^ диеновые свойства 2-аминопирроло/2,3-с/пирана и возможность

про-текания реакции циклоприсоединения в'этом ряду. г --

Показана возможность раскрытия тетрагидропиридинового цикла в ряду 2,7-нафтиридинов под действием диметилсульфата в щелочной среде вследствие исчерпывающего метилирования, приводящая к об-разованию замещенного винилпиридина. 7. Исследована связь между строением, а также характером распределения электронной плотности и биологическими свойствами синтезированных соединений, что позволило получить ряд оригинальных по структуре высокоактивных соединений. Среди них особо выделяются вещества, проходящие в настоящее время углубленное исследование:

\

а) 2-амино-3-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-1-фенацилиденамино-7Н-пирроло/2,3-с/пиран, обладающий противосудорожным действием.

б) Динатриевая соль 7-бензил-1,3-дигидрокси-4-циан-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридина, проявляющая выраженный кардиотоничес-кий эффект.

в) 2,2-диметил-8-имино-5-морфолино-1,2-дигидро-4Н-пирано/4',3':4,. 5/пиридо/3',2':4,5/тиено/3,2-с1/-1,3-тиазин-10-тион, обладающий противоопухолевой активностью.

г) Высокоэффективное соединение 2,7-нафтиридинового ряда под названием "Тиморидин", повышает устойчивость организма к острой геморрагической гипотензии и обладает сочетанными свойствами ангигипоксанта.

Основное солержание лиссертации опубликовано в слелуюших работах:

1. Норавян A.C., Пароникян Е.Г., Вартанян С.А. Синтез 2-амино-1-аце-тил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетрагидропирроло/2,3-с/пирана и его ацетилирование. ХГС, 1983, №11, с.1464-1466.

2. Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А., Джагацпанян И.А., Назарян И.М., Акопян Н.Е. 2-Амино-3-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-1-фенацилиденамино-7Н-пирроло/2,3-с/пиран, обладающий противо-судорожной активностью. Ав.св.СССР 1187439 (1985)

3. Налбандян Г.К., Пароникян Е.Г., Мкртчян А.П., Норавян A.C., Вартанян С.А. Синтез фуро/2,3-с/пирана и некоторые свойства 2-амино-производных фуро- и пирроло/2,3-с/пиранов. ХГС, 1991, №3, с.316-318.

4. Норавян A.C., Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А. 4-Ами-но-6,6-диметил-5,6-дигидро-8Н-пирано/4',3':4,5/пирроло/2|3-<1/пири-мидин. Ав.св.СССР 1088331 (1983).

5. Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Арсенян Ф.Г., Акопян В.А. Синтез и биологическая активность производных пирано/4',3':4,5/пирроло/2, 3-с1/пиримидинов. Арм.хим.ж., 1990, №9, с.576-581.

6. Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А., 10,11-Дигидро-10,10-диметил-1Н-имидазо/1,2-с/-8Н-пирано/4',3',.4,5/пирроло/3,2-е/пири-мидин. Ав.св.СССР 1110145 (1984).

7. Норавян A.C., Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А. 1,2,4-Триазоло/4,3-с/-10,10-диметил-8,10-дигидро-11Н-пирано/4',3''.4,5/пи-рроло/2,3-с!/пиримидин. Ав.св.СССР 1116712 (1984).

8. Пароникян Е.Г., Норавян A.C. Синтез производных 1,2,4-триазоло/4, 3-е/-, тетразоло/1,5-с/- и 1,2,4-триазино/5,6-с/-пирано/4',3':4,5/пир-роло/3,2-е/пиримидинов. ХГС, 1995, №5, с.700-703

9. Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Пароникян Г.М., Дарбинян Г.А., Тер-Захарян Ю.З., Авакимян Д.А. 10,11-Дигидро-Ю, 10-диметил-8Н-тетра-золо/11,'5-'с/пирано/4',3':4,5/11ирроло/2,3-с1/пиримидин1 обладающий антимута^енной и антибактериальной активностью. Ав.св.СССР 1695637 (1991).

10.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А., Тер-Захарян Ю.З., Авакимян Д.А. 8,9-Дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан-6Н-пирано/4' ,3':4,5/пирроло/1,2-й/пиримидин. Ав.св.СССР 1160711 (1985).

11.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Пароникян P.M., Акопян Л.Г. 7,7-Ди-метил-3-фенил-5-циан-6,7-дигидро-9Н- пирано/4',3':4,5/пирроло/1,2-в/асс.триазин. Ав.св.СССР 1266159 (1986).

12.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А., Тер-Захарян Ю.З., Оганян Ш.Г. 7,7-Диметил-3-фенил-5-циан-6,7-дигидро-9Н-тиопирано /4',3':4,5/пирроло/1,2-в/асс.триазин, обладающий антибактериальной активностью и способ его получения. Ав.св.СССР 1347404 (1987).

13.Норавян A.C., Пароникян Е.Г., Вартанян С.А.. Синтез и фармакологические свойства нафтиридинов. Хим.-фарм.ж., 1985, №7, с.709-800.

14.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А. Химия конденсированных пиранопиридинов. Арм.хим.ж., 1987, №2, с. 104-121.

15.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А. Синтез, превращения и фармакологические свойства тиенопиридинов. Хим.-фарм.ж., 1987, №5, с.536-545.

16.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Вартанян С.А., Джа-.^•ацпанян И.А., Назарян И.М. 2-Амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигид-ро-?Н-пирано/3,4-с/-8Н-тиопирантион-8, обладающий противосудо-рожной активностью. Ав.св.СССР U25961 (1984).

17.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Оганян Ш.Г., Саркисян Т.П. 8-Амино-5,5-диметил-7-циан.-5,6-дигидро-ЗН-тио-

. пирано/3,4-с/-2Н-тиопирантион-2, обладающий антибактериальным и антимутагенным действием. Ав.св.СССР 1284213 (1986).

18.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Паро-никян Г.М., Акопян Л.Г. 8-Амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-.ЗН-тиопирано-/3,4-с/пиридин-2-тион, обладающий антимутагенной активностью и способ его получения. Ав.св.СССР 1226819 (1985).

19.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Тер-Захарян Ю.З., Оганян Ш.Г. Гидрохлорид 8-амино-4,5,5-триметил-7-

;циан-5,6-дигидро-ЗН-тиопирано-/3,4-с/пиридин-2-тион, обладающий .антибактериальной активностью. Ав.св.СССР 1226820 (1985).

20.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C. Синтез производных пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридин и - 2,7-нафтиридин - 1-тионов. Арм. хим.ж., 1995, №1-3, с. 132-136.

21.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Авакимян Д.А., Тер-Захарян Ю.З. Синтез и антибактериальная активность производных пирано(тиопирано)/3,4-с/пиркдин-, 2,7-нафтиридин- и 5,6,7,8-тетра-гидроизохинолин-3(2Н)-тионов. Хим.-фарм.ж., 1993, №11, с.29-32.

22.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Атаян Т.К., Давтян C.B., Медведев О.С., Симаворян П.С., Ширинян Э.А., Тер-Захарян

; Ю.З., Оганян Ш.Г., Авакимян Д.А. Производные 7-метил-1-морфоли-но-4-циан-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридина, обладающие свойством повышать выносливость организма к гипоксии. Ав.св.СССР 1577311 (1990).

23.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Вартанян С.А. Синтез производных пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридина и пирано(тиопира-но)/3,4-с/пирана. ХГС, 1987, №7, с.989-992.

24.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Вартанян С.А. Синтез производных пирано(тиопирано)/3,4-с/пиридинов и 2,7-нафтиридинов. Арм.хим. ж., 1987, №9, с.587-593.

25.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Линдеман C.B., Алексанян М.С., Карапетян A.A., Норавян A.C., Стручков Ю.Т. Синтез и строение производных 3-оксопирано/3,4-с/пиридинов. ХГС, 1989, №8, с.1137-1142.

26.Пароникян Е.Г., С^ираканян С.Н., Григорян Г.Х., Норавян A.C. Синтез и .коронарная активность производных 3-оксопирано/3,4-с/пи-ридино'в. Арм.хим.ж., 1989, №8, с.505-509.

27.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Мелконян Дж.А. Синтез, некоторые превращения и противосудорожная активность производных 3-оксотиопирано/3,4-с/пиридинов. Арм.хим.ж., 1991, №4, с.250-257.

28.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Асатрян Т.О., Мар-карян К.Ж., Алексанян P.A. Синтез и антиаритмическая активность 7-бензил(этил)-1-гидрокси-4-карбомоил-3-оксо-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридинов. Хим.фарм.ж., 1996, №6, стр.13-15.

29.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н.,. Норавян A.C., Пароникян Р.Г. Синтез и противосудорожная активность 3-аминопроизводных пира-но/3,4-с/пиридинов. Арм.хим.ж., 1989, №12, с.766-773.

30.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Норавян О.С., Ава-кимян Д.А. Синтез и биологическая активность производных 3-пи-перазинозамещенных пирано/3,4-с/пиридинов. Арм.хим.ж., 1990, №8, с.518-522.

31.Пароникян Е.Г., Оганесян А.Х., Норавян A.C., Пароникян Р.Г. Синтез и противосудорожная активность 3-фенацилоксопирано/3,4-с/ пиридинов. Арм.хим.ж., 1993, №1-2, с.86-90.

32.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Вартанян С.А. 1,2,4-триазоло/1,5-а/-8,8-дим етил-8,9-дигидро-10-циан-6Н-пирано/4',3':4, 5/пиридин-5(1Н)-тион. Авт.св.СССР 1187440(1985). .

33.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Джа-гацпанян И.А., Назарян И.М. Гидрохлорид 3-амино-4,5-дигидро-5,5-диметил-8-морфолино-7Н-изотиазоло/5,4-в/пирано/4',3':4,5/пиридин. Авт.св.СССР 1235185 (1986).

34.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Пароникян Р.Г., Акопян Н.Е. 5-Замещенные 1-амино-8,9-дигидро-8,8-диметил-3,6Н-

пиразоло/3,4-в/пирано/4,3-с1/пиридины и их гидрохлориды, обладающие противосудорожной активностью. Ав. св. СССР 1540240

(1989).

35.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Пароникян Р.Г., Акопян Н.Е. 1-Амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло/3,4-в/тиопирано/4,3-с!/пиридин, или его гидрохлорид, обладающие противосудорожной активностью. Ав.св.СССР 1626648 (1990).

36.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C. Синтез производных пиридо/2,3-с1/пиримидинов конденсированных с тетрагидропираном и тетрагидротиопираном. ХГС, 1993, №12, с. 1683-1687.

37.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Арзанунц Э.М., Пароникян Р.Г., Саркисян И.С., Акопян Н.Е. Синтез и психотропная активность 8-бензиламино-1,2-дигидро-10-оксо-2,2,5-триметил-4Н-пи-рано/4',3':4,5/пиридо/3,2-е/-1,3-тиазина. Хим.-фарм.ж., 1994, №1, с.20-22.'

38.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Вартанян С.А., Акопян Л.Г., Пароникян Г.М. 3-Амино-2-карбэтокси-5,5-диметил-8-морфоли-но-4,5-дигидро-7Н-пирано/4,3-с1/тиено/2,3-в/пиридин, обладающий антимутагенной активностью. Ав.св.СССР 1184244 (1985).

ЗЭ.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Арзанунц Э.М., Суки-асян P.C., Саркисян И.С., Назарян И.М., Джагацпанян И.А. Синтез и психотропный свойства производных 1-Аминотиено/2,3-в/пириди-нов, конденсированных с тетрагидропираном (тиопираном) и пиперидином. Хим.-фарм.ж., 1997.

40.Пароникян Е.Г., Норавян A.C., Мирзоян Г.В., Пароникян Г.М., Саркисян Т.П. 1-Амин 0-8,9-дигидр 0-5-м орфолин о-7,7,8-трим етил-2-зток-сикарбонил-6Н-тиено/2,3-с//2,7/-нафтиридин или его дигидрохло-рид, обладающие мутагенной активностью. Ав.св.СССР 1640984

(1990).

41.Пароникян Е.Г., Оганесян А.Х., Норавян A.C., Арсенян Ф.Г., Степа-нЛн Г.М., Гарибджанян Б.Т. Производные 2,2-диметил-1,2-дигидро-4Н-пирано/4,3-<1/фуро/2,3-в/пиридина, обладающие противоопухолевой активностью. Ав.св. СССР 1786804 (1992).

42.Пароникян Е.Г., Оганесян А.Х., Норавян A.C., Енгоян А.П., Арсенян Ф.Г., Степанян Г.М., Пароникян Р.Г., Пароникян Р.В., Гарибджанян Б.Т. Синтез и биологическая активность производных пирано/4,3-<1/ фуро-/2,3-в/пиридинов. Хим.фарм.ж., 1995, №3, с. 37-40.

43.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Арсенян Ф.Г., Степа-нян Г.М., Гарибджанян Б.Т. 2,2-Диметил-1,2-дигидро-5-морфолино-8-хлор или -фенилгидразино-4Н-пирано/4' ,3';4,5/пиридо/2,3-в/тиено /3,2-с1/-9,10,11-триазины, обладающие противоопухолевым свойством. Ав.св.СССР 1570274 (1990).

44.Пароникян Е.Г., Норавян A.C..Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Парони-кян Р.Г., Акопян Н.Е. 5-Морфолино—2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-ди-гидро4Н-пирано . /4',3':4,5/пиридо/2,3-в/тиено/3,2-в/пиридин-9-кар-боновая кислота. Ав.св.СССР 1417446 (1988).

45.Пароникян Е.Г., Норавян А.С..Мирзоян Г.В., Вартанян С.А., Тер-За-харян Ю.З., Оганян Ш.Г. Замещенные 1,2-дигидро-5-морфолино-4Н-пирано/4',3':4,5/пиридо/2,3-в/тиено/3,2-с1/пиримидин-8(9Н)-он или 9,11-оксазин-8-он, обладающие антибактериальным действием. Ав. св.СССР 1282510 (1986).

46.Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Арсенян Ф.Г., Степа-нян Г.М., Гарибджанян Б.Т., Тер-Захарян Ю.З., Авакимян Д.А. 2,2-Диметйл-8-имино-5-морфолино-1,2-дигидро-4Н-пирано/4",3"'.4,5/ии-pHAo/3,',2':4,5/THeHo/3,2-d/-l,3-THa3HH-l-THOH, обладающий противоопухолевой активностью. Ав.св.СССР 1591460 (1990).

47.Пароникян F..Г., Сираканян С.Н., Оганесян А.Х., Норавян A.C., Сам-велян В.М., Джанполадян Е.Г., Ширинян Э.А. Натриевые соли 1-бу-тил(фурил)-6,6-дим етил-3-окси-4-циан-5,6-дигидро-8Н-пирано/3,4-с/ пиридинов обладающие кардиотонической активностью. Решение о выдачи патента РА по заявке №000633, от 9.02.96г.

48.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C., Самвелян В.М., Джанполадян Е.Г.,- Ширинян Э.А. Динатриевые соли 7-бензил(этил)-1,3-дигидрокси-4-циан-5,6-дигидро-8Н-2,7-нафтиридинов, обладающие кардиотонической активностью. Решение о выдачи патента РА по заявке №000639, от 9.02.96г.

49.Пароникян Е.Г., Норавян A.C. Синтез 2,4-дизамещенных пиримидо /4,5-в/индолов, пирано/4',3':4,5/пирроло/2,3-в/пиримидинов и некоторые превращения пиримидо/4,5-в/индолов. ХГС 1996, №10, с. 1413-1417.

50.Пароникян Е.Г., Сираканян С.Н., Норавян A.C. Синтез производных тетразоло/1,5-а/- и 3,1-оксазоло/4,5-в/пирано(тиопирано/3,4-с/пири-динов. ХГС, 1997.

bp^uiGi} 'VumGjiljfi ^luipnGJiljjmG

«¿,binuiqnuini.pjni.G l|nGij.bGuL[uifr uijipn^GbpJi L U[JipJiijJiGGbp]i u[iGpb<j[i, p|i-if[iiul]uiG fimmljnLpjni_GGbp[i li IjbGuuipuiGuiljiuG uiljrn]ii|nLp-juiü шиицирЬцпиГ»:

U^fuuimuiG fimG^JiumGnnf t ljnGijbGui[mà u||ippn^Gbp|i U uj|ip]ii}|iGGbp[i p]nT]i-uijji шии^шрЬцпиГ Gnp op|ic¡.[iGm[ <j[imuiljuiG nLijqnLpjnuG: ¿,bmuicjnuini.pjni-GGbp[i pGpmgpnLiT ^ш^Цшбг bG ■{.puiljuiGni.pjuiG ifb^ ¿Gljiupiuíjpijuii 60-¡ig mijb^j» Gnp Gbmbpngjiljifilj RuiiTuil|uipc}bp]i uJiGpbqfi RuipiTujp lîbpnijGbp, npnGg Бйшрш1|п< pni.pjni.GGbp bG uuibqinuT GnLpp opq.uiGuiljuiG uJiGpbqJi fiuiifuip:

Unui^uiplj^uià bG Gnp fibmbpngJiljifilj fiiuifuil|mp<jbpji l¡nGi}bGui[ui& p[inu[fi-puiGGbpJi, tnJippn|n[l,2-b]inp[iuiq|iGGbp]i, ui[ip|ii}n[2,3-b]p[ibGn^ni.pn)[3,2-b]u|Ji-p}iq|iGGbp]i, uj[ippn|n- li uj[ipJiijn[2,3-d]u]}ip|nrjiij}iGGbp]i uuiuigifuiG Gnp bquiGuiIj-Gbp: LTJi 2ШРР opJiGiuljßbpb i{pui uiii|iutjnLtji[ui¿r b 2,2-i}Jiubp-|i|mbinpiufi[iijpnu||ipuiG (pJinujJipuiG, UjJmjbp[iijJiG)-4-oGbpli СЦшииГииГр Ь(Ь^трпфК[ n.buil|<j|iiuGbp|i nb-(f Jinubjbljin|ii|r.Lpjni.Gpx 5-1пЬ1|ш1|ш[1[ш^ uipi}jni.Gj)Gbp|i шгui^uigifuiiîp:

^uijuiGuipbpiJuii bG a-ijJippnuT pjin- li ¡iiT[iGn[uiTpbp ujuipiii-Guil|nr[ p[>nu][i-puiGGbpJi U ujjipuiGGbpJi oqiuljGbpJi iJbpuiJuifpuiijnpni.il'Gbp 0ш.1цЬпф|ц uiqbGuiGb-pji uiqi^bgnipjuiG rniulj:

fbbGmqbGumpnLljmm.p uiGui[|iqJi li ШД ^|iqjiljn-p[nfJimlpuG ifbpnrjGbpniJ, JaG¿-ujbu GuiU u}iGpbqni[ Guuuiuini[ui^ b <X-uig|*^uj[ipuiG(p|inu¡|ipiuG)-4-

oGbp]i U gfiuiGuigbmuiif|iijJi g|it|i[iquig jiuijji ni_rjnni.pjni.Gp: '

Uriui^Jiß uiGcjuiif uj|ippn|n[2,3-c]uiJipuiG[i ifnm BiujmGuipbpiJmir b l,3-ij|ibGui-jJiG ßuiml]ni.pjni.GGbp L g Jiljjnif JiuigiTuiG n.buitj(jfiujGbpfi RGmpmi[npnup-jnuGp: fli.uni_if Guiu¡ipi[ui& b 3-oßun(p[in)-uj|ipiuGn(pJmuj{ipmGn)[3,4-c]u|[ip{ii^[iGGbpJi ^шр-pji uiiípJiijbGm и JiumbiTGbpfx m^ljJumgiTiuG nLrjqni.pjni.G[i: 8ni_jg b mpi|iu& uibinpui-K|ii}pnu][ip|irj[ißmjJiG gJilj^Ji GbqpiTuiG . fifiuipuii[npnLpjnLGp 2,7-Gu^p[ipJir}|iûGbp|i ^mppntiT ц]иГЬр]ципцфшш[1 uiqqbgnLpjuiG uiuil[ fiJiiîGuj j[iG if[î^uiijiujpnnf, np¡i pbpnuT b шЬг|шЦш[1[ш& i[JiG|nuj}ip|iijJiGJi uinui^uigifuiG:

flLuni_iîGuiufipi[uiir bG op[iGui¿mi{ini.pjni.GGbp[i ujiGpbqi[ui4 iTJiuignupjnuGGbpJi -ljuin.ni.gilui&j}fi, bjbljmpnGuijJiG JuuinLpjuiG mbquipu^luifuiG pGnLjpJi L ljbGuuipui-GiulpuG fiuiuiljni_pjni_GGbpJi iTJijU, npp pbpbg 30-Jig mi|b^Ji Gnp, puipAp uil¡m[ii[nL-pjuiifp ocfuujuiè, if |iuigni_pjni-GGbp[i RuijmGuipbpifuiGp:

Buipip iuljm}nJni.pjiuirp iT|iuigni.pjni.GGbp|ig l|uipnq bG IjJipiunni.-

pjni_G quiGb^ pd^ljni-pjuiG ifbj*

tu) 2-mif jiGn-3-gJimG-5,5-i}|iirbp]i]-4,5-i}|iK JlI}pn-l-фЬGшg]l[[lI|bGш^îJlGn-7H-^lj|lp-) pn[n[2,3-c]uj[ipiuG[i (fimliwgGgnuTiujJiG uiqi}bgm.pjni.G):

р) 7-pbGc^-l,3-i}JiR[iT}poj5u|i-4-g|imG-5,6-i|)iR[ii}.pn-8H-2,7-Gu^p|ip]ii}}iG[i i}]iGuiui-

pJiniiTiuljuiG шщ (l¡uipi].|inwnG¡il| uitjm|ii[ni_pjnLG): (j) 2,2-rj¡iü'bp-ln-8-[iir[iGn-5-ifnp^itnJiGn-l)2-tj.¡ifi|ir).pn-4H-u|JipuiGn[4,,3':4,5] uijipji-i}n[3',2':4,5]p-J>bQn[3,2-d]-l,3-p[imq[iü-l-pJinGg (fiujl|uinLnni.gpuijJiG uiqijbgnL-p-jniG):

ц) 2,7-Gu^p-[ipJir}[iG|i ^uipgji ршрЛрЬффЬЦт[и| iíjiuigni.pjni.G¡j «P'JuTnpJiijJiG» ш8-ijunfp ifbàuigGni.iî Ь op<jujG|i<ji?jî l|uijni.finLp-jnLÛ£ fifcwujpjnLfiuifinuuijJïG fíjuijn-inbGqJiuijJi duiiTuiGuil] Ii ociuiijuiâ- t uiüuifißjiujo£u[il¡ ujl|m|ji|nLpjmif p: