Синтез, исследование свойств и гетероциклизация ..одных 1-(2,6-дихлорфениал)индолинона-.. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

>о

<\ч

ЦЕНТР ПО ИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

На правах рукот*'

1ТАЕВСКАЯ ИРИНА ПАВЛОВНА

СИНТЕЗ, ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ И ГЕТЕРОДШШЕ ** ' ГОДНЫХ 1 - (г, е-дащюрФЕНШ1)1Щ0ШШ0НА-" 02. 00. 03. - Органическая у:

Автореферат диссертации на соискание . кандидата химически*.

Москва - 19Э7

Работа выполнена в Центре по химии лекарственных средств (1ДО1С-ВНИХФИ).

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Гранин В.Г. кандидат химических наук Рябова С.Ю.

Официальные оппоненты: доктор омических наук, профессор Суворов H.H. доктор химических наук профессор Юровская М.А.

Ведущая организация Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН

Защита диссертации состоится 1997г. на

заседании диссертационного совета (К 074 . 53 . 01.) при ЦЗСЛ0-БНИХФИ (Москва, 119315, Зубовская ул. д.7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат химических наук Савельева Л.А.

ОБЩАЯ •ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы и цель работы. Одним из наиболее актуальных направлений развития химии гетероциклических соединений, связанных с синтезом биологически активных веществ, является разработка новых методов синтеза различных функционально замещенных производных индола и конденсированных индолов. Широко известна огромная роль, которую производные индола играют в биохимических процессах, весьма велико количество лекарственных средств индольного ряда. Вследствие этого разработка новых подходов к синтезу соединений, содержаниях индольный фрагмент, функционализвции таких систем и созданию на их основе аннелированных индольных производных является актуальной задачей. Б этом отношении весьма привлекательными представляются исследования в ряду новых производных оксиндола, которые сами по себе представляют значительный интерес как потенциальные биологически активные соединения и , в то же время, являются весьма перспективными исходными веществами для получения новых функционально замещенных индолов и сложных гетероциклических систем, содержащих аннелированный индольный фрагмент. Б соответствии с вышесказанным основной целью настоящего исследования явилась разработка методов синтеза различных производных индолинона-2, их функционализация и гетероциклизация. При этом в качестве базовых соединений избраны такие замещенные окс-индолы, которые в качестве заместителя в положении 1 имеют 2,6-дихлорфенильный остаток, отличающийся высокой липофильностью, что дает основания предполагать повышенную способность таких соединений проникать через биологические мембраны и, тем самим , рассчитывать на увеличение физиологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. Первым этапом исследо-

вания явилось усовершенствование синтеза известного лекарственного препарата - ортофен и создание промышленного метода его получения на основе новой технологической схемы. Получение ключевого промежуточного соединения в синтезе ортофена - 1—(2*,б'-дихлорфе-нил)индолинона-2 новым методом обеспечило возможность значительно более экономичного (выход препарата по сравнению с известной промышленной схемой увеличен от 7,5% до 50%, а количество стадий снижено от Э до 6 ) подхода, но и дало возможность использовать этот интермедиат для синтетических целей - для получения на его основе многочисленных новых производных оксиндола. На основе 1-(2*,б'-дихлорфенил)индолинона-2 и его замещенных в бензольном ядре производных осуществлены новые синтезы З-диалкиламикомети-лек~, зтилиден- и алкоксшетаяенщршзводашс, использованных далее для новых синтезов различных даендиаминов индолинонового ряда, производных индолил-3-акриливой кислоты, замещенных «¿-карболинов и, наконец, производных новой гетероциклической системы - пирими-до [ 4 *, 5':6,51пиридо [2,3-Ыиндола. Таким образом, в результате исследования разработаны новые методы синтеза ряда функционально замещенных индолов, а также гетеротри- и тетрацикличееких производных, содержащих в качестве фрагмента конденсированный шдольный цикл. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной седативной, противосудорожной, анальгетической и противовоспалительной активностью. Метод синтеза ортофена внедрен в промышленное производство на ПО "Органика" (Новокузнек), где в настоящее время получена в промышленных условиях качественная субстанция препарата.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 1 патент и тезисы III международной конференции "Наукоемкие химические технологии", Тверь, 1995г.

Ст2укт1[ра_и_объем_работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного реакциям гетероциклизации производных тшдолинона-Я, обсуждения полученных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и содержит 172 страницы машинописного текста, включая 10 таблиц на 15 страницах и списка цитируемой литературы из 123 наименований на 10 страницах. Основные результата работа. Рассмотрение структуры производных 1-(2',б *-дихлорфенил)индолинона-Я показывает, что исследования, направленные на изучение свойств, трансформации и гетероциклизации этих соединений могут быть осуществлены по целому ряду перспективных направлений:

1. Раскрытие пятичленного лактамного цикла производных окс-индола, в том числе и замещенных в бензольном кольце с образованием различных производных о-аминофешлунсусной кислоты -соединений, представлящих интерес для биологического изучения. Конечно, это направление связано и с решением конкретных химико-технологических проблем, например с усовершенствованием синтеза противовоспалительного препарата - ортофена.

2. Использование активного метиленового звена в положении 3 индолинон-2-ового кольца для получения новых замещенных оксиндо-лов.

3. О-алкюшровавие лактамного карбокила, обеспечивающее его активацию и возможность использования в процессах гетероциклизации.

4. Синтез конденсированных гетероциклов, содержащих в своей структуре замещенный индольный фрагмент.

Указанные возможности суммированы на схеме:

-ч-

.сНгСООЫа

R

Первым этапом исследования явилась разработка усовершенствованного синтеза препарата ортофвк и изучение на этой основе некоторых возможностей, открывающихся при конденсации 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона с аминами в присутствии четыреххлористого титана.

I. УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫМ СИНТЕЗ ОРТОФЕНА.

Разработка нового промышленного способа синтеза противовоспалительного препарата ортофен осуществлена на основе патента (Т. Saeki, Н. IsMkawa, Т. Oki; Eur. Pat. Appl.0313 Y40-A? (CI C07C 119/06, C07C 87/60, C07C 85/100), 1988, C.A. Ill: P 173731c), в котором описана конденсация 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона (1) с анилином с последующим дегидрохлорированием полученного анила 2 до 2,б-дихлордифэнилвмина (3). В результате проведенного иоследо-

-у-

вания были значительно усовершенствованы все стадии получения соединения 3, изменены соотношения используемых компонентов, применяемых растворителей, введен новый аналитический контроль на

хроматографический анализ и полярография), что, в конечном итоге, позволило получить полупродукт - 1-(3',6'-дихлордифенил)амин (3) с почти количественным выходом и высокого качества (содержание основного вещества 3 составляет 98%). Это в свою очередь дало возможность избежать необходимости специальной очистки промежуточных продуктов 4,5 и синтезировать препарат 6.высокого качества, отвечающего всем требованиям Фармакопеи. В настоящее время разработанный метод реализован в промышленном масштабе на ПО "Органика" (Новокузнецк), где выпущена первая партия качественной субстанции ортофена.

стадиях получения интермедиатов (применены

газо-

а

а

а

Шо

се сосн2се ¿1

Выход 26°/0 ^Г^СООЫ а

Выход 88%

Вы ход 69

Выход 69%

р>ы хоп ьи-^! на \

В продолжение этого исследования показано, что в реакцию с тетра-хлорциклогексаноном 1 могут быть введены и другие ароматические амины. В результате проделанной работы синтезирован 5-оксииндолинон-2 (7).

В то же время установлено, что разработанный метод может быть успешно применен и для синтеза 2,6-дихлоранилина (8) - важного полупродукта синтеза различных биологически активных веществ, который, в частности, является ключевым интермедиатом синтеза известного лекарственного препарата - клофелина:

Как уже отмечалось, индолинон-2 (5), полученный в ходе разработки синтеза ортофена, является интересным исходным соединением для получения различных производных оксиндола, которые далее использованы в рамках этой работы для получения веществ, представляющих

а

1

интерес для биологического изучения.

II. СИНТЕЗЫ ЗАМЕЩЕННЫХ В БЕНЗОЛЬНОМ ЯДРЕ 1ЩЦ0ЛИН0Н0В-2 НА ОСНОВЕ 1-(2' ,6' -Д1га0РШИЛ)ИНД0ЛШ0НА-2. С тем, чтобы синтезировать ряд базовых оксиндольных соединений для дальнейшей работы, первым этапом этой части исследования явилось изучение нитрования индолинона-2 (5). Установлено, что при нитровании 5 дымящей азотной кислотой в концентрированной серной

■т

кислоте (по данным1Н ЯМР спектров) реакция протекает региоселек-тивно в положение 5, однако необходимо выдерживать достаточно мягкие условия процесса (от -10°С до 2°С), так как в противном случае начинают образовываться и накапливаться динитропроизвод-нне. В выбранных условиях реакция не доходит до конца и в продукте реакции 9 остается до 2С% походного 5, который однако, л«#?ко отделяется при перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты. Каталитическим восстановлением 3 синтезирован 5-аминоиндолинон, выделенный в виде гидрохлорида 10, а при восстановлении нитроцро-изводного 9 цинком в уксусной кислоте получено 5-ацетидампнопройзводное 11, которое при гидролизе в водном растворе соляной кислоты гладко трансформируется в 10. Как нитро-(9)-, так и амино-(10)-промзводные индолкнона-2 в условиях синтеза ор-тофена превращены в нитро-(12)-и амино-(13)-аналоги ортофена.

III. СИНТЕЗЫ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-(2' ,6'-ДИХЛ0РФЕНШ1)1ЩД0ЛИН0Н0В-2 с

использованием активного метиленового звена в положении 3. Полученные выше производные индолинонв-2 (5, 9-11) явились исходными соединениями для получения различных производных оксиндола. в первую очередь эти соединения использованы в качестве веществ, имеющих активное метилэновов звено в положении 3 бицикла. Проведены. реакции этих индолинонов с лактимными эфирами 14а-б, орто-муравьиным эф1фом 1Б и ацеталями амидов 16,1? с образованием соответствующих циклических енаминоамидов 18а-в, 20-23, 25 и 3-алкоксиметиленпроизводаого 19. Оказалось, что в соответствии о обычными представлениями о реакционной способности указанных реагентов, требуются различные условия для проведения указанных конденсаций. Так, взаимодействие индолинонов 5 и 9 с лактимными эфирами 14а,б необходимо проводить при температуре кипения лактимных эфиров, а с ортомуравьиным эфиром - кипятить компоненты реакции в уксусном ангидриде.

В то же время взаимодействие соединений 5,9-11 с амидацеталями 16,17 протекает гладко уже при комнатной температуре. Так, конденсация индолинонов 5,9-11 с даэтилацетэлем диметилформамида 16 с высокими выходами приводит к соответствующим 3-диметиламинометилвнпроизводным 20-23. Понятно, что при введении в реакцию с ацеталем 16 аминопроизводного 10 конденсация протекает не только по положению 3, но и по аминогруппе с образованием ен-аминоашдина 22. В отличие от ацеталя диметилформамида 16, ди-этилацеталь диметилацетамада 17 реагирует с индолиноном 5 неоднозначно. При использовании в этой реакции полярного растворителя (изопропанола) удалось выделить (вместо ожидаемого енамина 25) соответствующее этоксиэтилиденовое производное 24, а в неполярном растворителе (бензол) образуется смесь соединения 24 с енамино-

амидом 25. Как индивидуальное этоксипроизводнов 24, так и смесь соединений 24 и 25 легко реагируют с аминными компонентами с образованием циклических енаминоамидов 26а-б.

Н 4 Ме<гО*»)к

- ^ Щ*

18а!*=Н и-?. —I п

Б г^мог пгЯ Ч^м^О 17

© ^^^

16 пьк

Кч^ч^^Меа но2 ИгН'Ш ныдс кЛ^о . п

го Я1 яя гъ р>=Н ЫОг-Н=СНЫМе;> НМйс

Не

О

к

ьзня

Ме ггм4^

ИМе-

Б Й^СНгрИ

Синтезированные выше З-диметиламинометиленовые производные 20,21, 23 явились исходными соединениями для синтеза большой группы циклических енаминоамидов 27а-к, 28а-г, 29, представляющих интерес для биологического изучения. Реакция дареаминироввния протекает гладко и целевые соединения выделены с хорошими выходами.

'Ю-

н

о

а

20 21 23 Ц=Н N02 ИМ Ас

ю^о

й

27 й=Н а

Б СНгСН^Ч2^00сснн|

в СИ(СНз)СИгРК Г СИгСНгОН Д С.И2.СН2 СНаОН

е с не сн(он)ен2он

Ж С^И(е-Ь)СНгОИ 3 СН2СН2М^2 И СН2РИ К СН^СНгСНгСООН 25

а

Б СИгРИ В СН2СН2ОН Г снасна^^г

29 К4=Н

и

13Г

Согласно данным и ■' О ЯМР-спектров синтезированные енамиш являются смесями Е и Ъ изомеров с преобладанием последних. На примере 1-(2',6'-дихлорфенил)-3-диметиламинометилениндолинона-2 (20) исследованы некоторые свойства полученных енаминов. Так, установлено, что соединение 20, может подвергаться гидролизу, как в щелочной, так и кислой средах. При нагревании енаминоамида 20 в водно-изопропанольном растворе щелочи не наблюдается (как это имело место при синтезе ортофена 6 и его аналогов 12, 13) раскрытия пятичленного лактамного цикла, а гладко образуется оксимети-ленпроизводное 30. Гидролиз 20 в водно-метанольном растворе соляной кислоты протекает неоднозначно и в результате образуется смесь оксиметилен 30 и метоксиметилен 31 производных, которые разделены дробной кристаллизацией.

ЫМе^

*ге

зо

®СХ0Ме + 30

Устойчивость лактамного цикла в этих условиях вызвана, по-видимому, тем, что оксимвтиленпрокЭБоднов 30 является достаточно сильной кислотой и в щелочной среде существует в виде аниона ЗОА, который далее не способен подвергаться атаке анионом гидрокси-ла. Н

зо А

Другая возможность синтеза новых производных оксиндола на основе З-диметиламинометилбниндолинона-2 (20) реализована при изучении взаимодействия этого енамина с диэтшшцеталем диметилацетамида 17, который в этой реакции выступает в качестве о£-алкоксиенамша, находящегося в равновесии с амидацвталем. В результате этой конденсации выделено производное диендаамина 32, которое представляет интерес для дальнейших синтезов новых функционально авмеще^ых индолов.

✓ЧгчЗГ И 1 —-—»-

Ме2ЫН

О]—^^^Шгг

Известно, что диендиамины индоксильного ряда типа

.ЫН2 мяя'

при окислении претерпевают трансформации с выделением оксида азота - важнейшего эндогенного фактора самых различных физиологических процессов: релаксация кровеносных сосудов, антиагре-гаторное действие, участие в нейропередаточных механизмах, защита организма от влияния канцерогенов и воздействия различных вирусов и микробов. В этой связи казалось интересным синтезировать диендиамины этого типа в ряду индолинона—2 и изучить их потенциальные возможности как генераторов оксида азота. С этой целью была сделана попытка ввести енаминоамид 20 в реакцию с малондинит-рилом. Однако, эта попытка оказалась безуспешной и, учитывая, что алкоксигруппа является значительно лучшей "уходящей группировкой", чем диметиламиногруппа, во взаимодействие с малондинитри-лом были введены полученные выше алкоксиметиленпроизводные 19,31. Эти реакции протекают гладко в присутствии триэтиламина и в результате образуется триэтиламмониевая соль 3-(ДуЗ-дициановинил)-З-оксииндола (33), которая является солью довольно сильной органической кислоты (рКа<3), что связано с участием в резонансе граничной структуры ЗЗА с ароматическим индольным циклом.

о

19 £=&Ь 31 ^Ме

НгС-015 "СЫ

33

Обработка соли 33 в метаноле разбавленным раствором соляной кислоты приводит к трансформации одной из нитрильных групп е имино-эфирную с образованием диенаминопроизводного 34. Метоксигруппа диенамина 34 легко обменивается на амины, в результате получена серия диендиаминов ЗБа-г.

33

МеОН г

НС£, Иго

О

Ие-Ы сЫ

2

СНгСНгОН Н ^СНз ИНг

©

зв ^ 35а

6ан3

Г рНгСНаСНгСНг.

Интересно, однако, что когда в реакцию с 34 вводят И-метиламиноэтанол, процесс не останавливается на стадии образования диендиамина 35д,а наблюдается дальнейшая спонтанная окса-

- м-

золиновая циклизация с образованием замещенного индолинона 36. Подобная циклизация наблюдалась ранее в рядах индоксила, пирролин-2-она-4 и тиофенона-З.

IV. СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ЕНАМИНО-

ИНДОЖНОНОВ.

Следующим этапом исследования явилось изучение активации амидного фрагмента енаминокарбонильного соединения 20 путем его О-алкилирования с помощью фторбората триэтилоксония. Взаимодействие енаминоиндолинона-2 (20) с ЕХдО+ВТ4~ протекает гладко и в результате образуется фторборат 2-этокси-З-диметиламинометилен-индолениния 37. Следует отметить, что введение в енамины нитро-группы в положение Б приводит к столь значительному снижению электронной плотности на амидном атоме кислорода, что в выбранных условиях нитроенаминовое производное 21 уже не вступает в реакцию О-алкилирования.

ЩЯГ*

37

В рамках данного исследования мы изучили влияние 1-(2',6'-ди-хлорфенильного) остатка на процесс-О-алкилирования и показали (метод конкурентных реакций, аналитический тест - ЯМР-спектроскопия), что скорость О-алкилирования 1-незамещенного 3-диметиламинометиленоксиндола в 17 раз выше, чем скорость образования фторбората 37. Другими словами, совокупный стерический и электронный эффекты 1-(2',б'-дихлорфвнильного) остатка резко снижает способность оксиндольного амидного карбонила к взаимодействию с

ДАЯ 20 ТО^ д/1/21

20

21 N0?

электрофильными реагентами.

Значительное стерическое влияние 1-заместителя в Сорфториде 37 сказывается и на его реакциях с нуклеофилами - как с вминными компонентами, так и с соединениями, имеющими активное метиленовое звено, -процессы протекают только по«¿-положению енаминоЕого фрагмента, не затрагивая положение 2 индольного цикла. Получены производные Я-этокси—3—иминометил 33,39, а также производные 2-этоксииндожл-З-циянакриловых кислот 40а,б, 41, 42.

Ж"

37

Змс<ля НгЫСН^РЬ

-ЫСНгРЬ

н-^оеь ею

0^39*10

кип.

н^оеь ОТ^ 38

40 а

Б 13= Ме

СНзОН'/мНз , 20°С для цов

Р0С£з

КИП.

ЫаосНз

Как видно из приведенной схемы, взаимодействие производного об-циано^^Ниндолил-З) акрилового эфира 406 с аммиаком в мягких условиях приводит только к соответствующему амиду 41. И только при проведении процесса в значительно более жестких условиях (автоклав, 80 °С, 22 часа) протекает замена 2-этоксигруппы на аминогруппу с последующей спонтанной циклизацией в производное «¿-карболина

Наличие в карболине 43 в соседних положениях функциональных групп амино и карбамоильной - создает возможности для получения новых гетеротетрациклических систем на основе этого соединения. В рамках настоящей работы реализован синтез новой гетероциклической системы — пиримидоС4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индола. Нагревание с^-карболина 43 с дивтилацеталем диметилформамидэ 16 в ДМФА или ортомуравьиным эфиром 15 в уксусном ангидриде гладко приводит к замыканию пиримидинового цикла с образованием 4-оксо-3,4-дигидро-10-(2*,6'-дихлорфенил)пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индола (44). Следует отметить, что в данном случае метод с использованием ортомуравьиного эфира является более удобным, так как при применении ацеталя диметилформамида 16 наблюдается Н-алкилирование, и в качестве побочных продуктов методом ЯМР-спектроскопии идентифицированы производные, содержащие этильше заместители в положении 1 и 3 пиримидинового цикла. Полученное тетрациклическое производное 44 проявляет свойства, характерные для оксопиримиди-нов и может быть использовано для получения различных производных

43.

этой гетероциклической системы.

Так, нагревание 44 с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлори-

да триатиламина приводит к, так называемому, хлорокисному комплексу 45, который может быть превращен в соответствующее хлорпроизвод-ное 46 при обработке водой или непосредственно использован в реакции с нуклеофилами. При взаимодействии хлортетрацикла 46 или хлорокионого комплекса 45 с аминами, протекающем уже при комнатной температуре, гладко синтезированы 4-бензиламино- и 4-(е£-мв-тил-^-фенил8Тил)амино-10-(2' .б'-дихлорфекшОпиримидои' ,5': 6,51 пиридо!2,3-Ыиндолы (47а,б). Столь же гладко протекает взаимодействие соединения 46 с тиомочевиной, в результате чего получен 4-тио-3,4-дигидро-10-(2',6'-дихлор5енил)пиримидо[4',5':6,51пиридо [2,3-Ыиндол (48). Синтез соединений типа 44, 46, 47, 48, являющихся плоскими гетэроароматическими производными и способными выступать в качестве интеркаляторов, открывает значительные перспективы для поиска в этом ряду потенциальных противовирусных и противоопухолевых соединений.

НЕосновные выводы

1.Разработан усовершенствованный способ получения 2,6-дихлордифениламина- ключевого полупродукта в синтезе известного лекарственного препарата- ортофэна, основанный на конденсации 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона о анилином в присутствии четырех-хлористого титана с последующим дэгидрохлорироЕашем. 2,6-Дихлордифениламин последовательным ацилированием хлорацетапхлори-дом и циклизацией по Фриделв-Крафтсу превращен в 1-(2',6'-дихлор-фешл)индоликон-2, щелочной гидролиз которого приводит к ортофе-ну. Разработанный метод использован в синтезе 1-(2',6'- дихлорфе-нил)-5-оксииндолинона-2. Усовершенствованный метод синтеза орто-фена внедрен в производство на АО "Органика" (Новокузнецк), где по этому способу наработано около 300 кг качественной субстанции препарата.

2. Установлено, что нитрование 1-(2',6'-дихлорфенил)шдолн-нона-2 избирательно протекает в положение 5. Полученное 5-нитропроизводное превращено в 5-амино- и Б-ацетиламинопроизвод-ше, щелочным гидролизом которых синтезированы натриевые соли 2-(2',6'-дихлорфбнил)амино-5-нитро- и 2-(2',6'-дихлорфйнил)вми-но-5-аюшофенилуксусных кислот (Б-штро- и 5- аминоортофеш).

3. Взаимодействием 1-(2',6'-дкхлорфенил)индолинона-2 и его производных с лактимными эфирами, амидацеталями и ортомуравьиным эфиром синтезированы производные 3-амино-(или 3-этокои) метилан-индолинона-2. Взаимодействием этих соединений с различным аминами синтезирована большая группа циклических енаминоамидов-1-(2',б'-дихлорфенил)-З-Р-йм.инометилен-5-Е'-индолиноков-2. Строение и цно-траяс-изомерия этих соединений изучена с помощь» мето-

' 1 1 ~ да К и '"С ЯМР-спектроскопии.

4. Взаимодействием З-алкоксиметиленпроизБОДных оксиндола о

малокдинитрилом в присутствии основания с последующей обработкой полученной соли 3-(р,р-дициановинил)-Н-(2',6'-дихлорфенил)-2-океииндола в метаноле в присутствии соляной кислоты синтезирован 1 — (2 *,б'-дихлорфэнил)-3-(1'-метокси-1'-амино-й'-цианопроп-З'-енил иден)индоликон-2. Взаимодействием втого соединения с аминами впервые синтезирована группа диендиаминов индолинонового ряда-1-(2',6'-дихлорфенил)~3-(1'-амино-1'-замещенные амино-2'-циано-проп-2'-енилиден)индолиноны-2.

5. Изучено алкилированив 1-(2',6'-дихлорфенил)-3-диметил-аминометилениндолинона-2 фторборатом триэтилоксония. Показано, что полученный фторборатный комплекс взаимодействует с нуклеофи-лями только по иммониевому фрагменту, а не по положению 2 индоль-ного цикла. Обнаружены особенности реакций этого комплекса по сравнению с его аналогами, не имеющими заместителей или имеющими алкильные заместители в положении 1, и полученные данные интерпретированы, исходя из электронных параметров и большого пространственного объема 2,6-дихлорфенилъного остатка.

6. Взаимодействием фторбората 1-(2*,6'-дихлорфенил)-2~эт-окси-3-диметиламинометилениндолениния с цианоацетамидом в присутствии метилата натрия синтезирован амид ¿¿-щшно-^5-[1-(2' ,6'-ди-хлорфенил)-2-этоксииндолил-3]акриловой кислоты, нагреванием которого с аммиаком получен 2-амино-3-карбамоил-Э-(2'.б'-дихлорфенил)-^-карболин. Последний при взаимодействии с диэтилацвталем диметил-формамида или ортомуравьиным эфиром превращен в производное

новой гетероциклической системы 4-оксо-3,4-дигидро-10-(2' ,6'-дихлорфенил)пиршидо[4' ,5' :6,5]пиридо[2,3-Ыиндол. Изучены некоторые свойства этой тетрациклической системы-синтез 4-хлор-1О-(2',б'-дихлорфенил)пиримидоГ 4', 5': 6,5 ]пиридо[2,3-Ь1индола и его реакции с нуклеофильными реагентами.

-яо-

7. Фармакологическое изучение полученных соединений показало, что среди производных индолинона-2 обнаружен ряд веществ, обладающих выраженной активностью в отношении центральной нервной системы. Установлено, что натриевая соль 2-(2',6'-дихлорфенил) амино-5-нитрофенилуксусной кислоты обладает акальгетической активностью. Большая группа производных З-аминомвтилениндолиноиов-2 обладает угнетающим действием на ХЩС и проявляет выраженное про-тивосудорожное действие. Полученные результаты указывают на перспективность поиска биологически активных веществ в ряду синтезированных соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. С. В. Рябова, А. И. Боканов, И. П. Исакович, Б. А. Кузовкин, Н. Б. Григорьев, В. И. Левина, В. И. Шведов, В. Г. Граник. "Способ получения 2,6-дихлордифениламина". // Бюллетень изобретений, 1996, N 16, стр. 1Э6. Патент N 2061676.

2. С. Ю. Рябова, А. И. Боканов, И. П. Исакович, В. А. Кузовкин, Н. Б. Григорьев, В. И. Левина, В. И. Шведов, В. Г. Граник. "Усовершенствованный способ получения 2,6-дихлордифенкламина и его Ы-хлорацвтильного производного - полупродуктов синтеза противовоспалительного препарата ортофен." // Хим. фарм. журн., 1996, т. 30, N 1, стр. 36-8.

3. и. П. Исакович, В. А. Азимов, С. Ю. Рябова, Л. М. Алексеева,

B. П. Паршин, Р. Д. Сюбаев, Р. Б. Паримбетова, В. В. Аснина, И.

C. Салимова, В. Г. Граник. "Ацетали лактамов и амидов нисло-т. Синтез и фармакологическая активность производных 3-аминомвтилэн-1 - (2',5' -дихлор )Ф«нилоксиндол8 и 2-аминометилешшдоксила". // Хим. фарм. журн., 1995, т. 29, N 2, стр. 22-7.

4. И. П. Исакович, С. Ю. Рябова, Л. М. Алексеева, В. Г. Граник. "Синтез 5-замвщенных 1-(2 *,6'-дихлорфэннл)-3-аминометилениндоли-

-Z1-

HOHOB-2". /'/' Хим. фбрм. журя., 19Э5, т. 29, N 12, стр. 44-8.

5. И. П. Исакович, С. Ю. Рябова, Л. М. Алексеева, В. Г. Гранин. "Синтез конденсированных производных индола на основе 1 — <2* ,6,-дихлорфенил)-3-,дим9тиламинометилениндолинона-2.т' // Хим. фарм. журн., 19Э6, т. 30, N 9, стр. ЗБ-Э.

6. С. Ю. Рябова, И. П. Исакович, В. Г. Граник. "Производные индоксила и оксиндола в синтезе биологически активных соединений". // Тезисы III международной конференции "Наукоемкие химические технологии", Тверь, 1ЭЭ5, стр. 33.