Фосфорсодержащие индолы и 2-индолиноны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

АХМЕТОВА ГУЛЬНАРА ЗАКУАНОВНА

ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ ИНДОЛЫ II2-1ШДОЛИНОНЫ (Синтез, строение и свойства)

02.00.08 — химия элементоорганическнх соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

КАЗАНЬ -1998

Работа выполнена в лаборатории имени академика АЕ.Арб>зова кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета.

Научные руководители

Заслуженный деятель науки РФ, Почетный химик РТ, доктор химических наук, профессор Москва В.В.,

Почетный работник высшего образования России, Заслуженный деятель науки РТ, доктор химических наук, профессор Гурсвич П.А.

Официальные оппоненты

Ведущая организация

— доктор химических наук, профессор ФриаландС.В.

— доктор химических наук, профессор Полежаева НА

— Институт органической и физической химии

им. академика А.Е. Арбузова КНЦ РАН (г.Казань).

Защита сосшэтся: « 28 » декабря 1998 г. в 14- час. на заседании диссертационного совета К 063.37.06 в Казанском государственном технологическом университете (420015, г. Казань, ул. К. Маркса, д. 68, Зал заседаний Ученого совета).

С диссертацией можно ознакомшъся в научной библиотеке Казанского государственного технологического утюераггега.

Автореферат разослан « "^»""ноября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, п .

кандидат химических наук Захаров В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Индольная система входит в состав многих биологически важных соединений. В качестве примера можно указать на незаменимую аминокислоту - триптофан, ростовое вещество - гетероауксин (индолилуксусную кислоту), большую группу индольных алкалоидов, ряд антибиотиков. В медицинской практике используются индольные препараты с различным спектром действия, полученные синтеп5ческ!!м путем.

Общеизвестна высокая биологическая активность фосфороорганических соединений. Поэтому сочетание в одной молекуле индольного и фосфорсодержащего фрагментов позволяет ожидать проявления у подобных веществ интересных в биологическом плане свойств. Одним из примеров таких соединений является природное вещество — псилоцибин (фосфорный эфир псилоцина), обладающий сильнейшей пс.котомиметической активностью. Синтезированы фосфоршшрованные индолы (ФОС-индолы), проявившие высокую антимикробную и пестицидную активность.

Это определяет практический интерес к разработке удобных путей синтеза ФОС-индолов и расширению круга потенциальных биологически активных соединений (БАС). Теоретический интерес представляет возможность выяснения направления фосфорилирования индола, изатина и их производных в зависимости от природы субстрата и структуры фосфор!тирующего агента

Целью настоящего исследования является:

- разработка способов фосфорилирования индола, его гидроксильных производных, изатина и его азомелшов хлоридами, амидами, эфирами кислот Р" и гидрофосфорильными соединениями (ГФС);

- изучили некоторых превращений синтезированных ФОС-шиолов, в частности, алкоголиза;

- решение вопросов о направлении фосфорилирования в зависимости от строения реагентов.

Научная новизна работы. Впервые показано, что индол селективно фосфорилируется пирока-техинхлорфосфитом (ПХФ) по С- положению. Изучено направление фосфорилирования изатина и гидроксильных производных индола ПХФ и амидофосфигами по подвижным атомам водорода N11-, ОН-групп и карбонильной группе в зависимости от условий проведения реакции. Обнаружено, что азомегпшы изатина с ГФС в присутствии катаиггических количеств алкоголята натрия реагируют с образовшшем С- и К-фосфорилированных производных 2-индолинона. Найдено, что содержащие фрагмент 2-индолинона неустойчивые 1,3,2-диоксафосфоланы в спиртовом растворе перегруппировываются в 3-хп1алкоксифосфорил(фосфинап1п)-3'-алкокси-3,3'-ди(2-индол1пюны). Установлено, что с арилфосфонистыми кислотами изатин (1:1) реагирует по типу реакции Абрамова, образуя 3-гидроксн-З-фосфинатил-2-индолиноны; с диалкилфосфигами (2.1) в присутствии алкоголятов щелочных металлов взаимодействие приведет к 3-диалкоксифосфорил-3'-пшрокси-3,3'-ди(2-индолинонам). Получены неизвестные ранее фосфорштированные в фенильное ядро производные 2-индолинона.

Практическая значимость определяется разработкой препаративных способов: селективного введения фосфорсодержащего заместителя в положение С^-индола; получения С- и № фосфорилированных аминопроизводных 2-индолинона; образования фосфорилированных в пир-рольный и фенильный фрагменты 2-индолинонов, представляющих интерес для органической и элементоорганической химии в плане проведения целенаправленного синтеза новых потенциальных БАС.

Исследование выполнено в соответствии с постановлением Правительства РФ № 2727п-П8 от 21.07.1996 "О приоритетных научных исследованиях в области науки и техники" по разделу 'Развитие методов направленного сшпеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием".

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Научной конференции студентов вузов РТ (г. Казань, 1995), V Всероссийской научной студенческой конференции (г. Екатеринбург, 1995), XI Международной конференции по химии соединений фосфора (г.

Казань, 1996), Научной сессии памяти проф. ИМ. Шермергориа (Казань, 1997), молодёжном симпозиуме по химии ФОС (г.Санкт-Петербург, 1998), конференции памяти М.И. Кабачника (г.Москва, 1998), отчетных научно-технических конференциях КГГУ (1996-1998).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 7 статей в журнале общей химии и тезисы 6 докладов на конференциях.

Овьем и структура работы. Диссертация, состоящая из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой лшературы из 349 наименований работ отечественных и зарубежных авторов, изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 20 рисунков и приложения. Первая глава посвящена реакциям фосфорилирования изатина, индола и его гидроксильных производных хлоридами и амидами кислот Р11. Во второй главе обсуждаются вопросы взаимодействия карбонильных производных индола с эфирами кислот Р" и пщрофосфорильными соединениями. В третье главе освещены вопросы синтеза и химических превращений фосфорсодержащих производных 2-иццолинона. Каждой главе предшествует литературный обзор, связанный с обсуждаемой проблемой. В четвертой главе приведено описание проведенных экспериментов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Фосфорилирошшие изатина, индола и его гидроксильных производных хлоридами и амидами кислот Р™.

1.1. Фосфорилирование шпатов пирокатехинхлорфосфитом

Ранее было показало, что монохлорангидриды кислот Р01 выступают преимущественно как Ы-фосфорилирующие индол агенты.; лишь в случае 0,0-диалкилхлорфосфитов обнаружены продукты С'-замещения. С целью изучения влияния окружения атома Р1" на направление фосфорилирования индола рассмотрено взаимодействие его с ПХФ. Поскольку в последнем электрофильносгь атома фосфора выше, чем в дютилхлорфосфиге, следовало ожидать увеличения доли продукта С-фосфорилирования. Как показали эксперименты, реакция ПХФ с индолом приводит к 3-(пирокатехинфосфогаггшфщдолу (1) (8 31Р 128 м.д.).

При использовании двух молей ПХФ отмечено образование дифосфорилированного индола (3,6 3,Р 128 и 142 м.д ). В связи с неустойчивостью на воздухе соединений (1) и (3) они переведены в

Связь Р—N достаточно лабильна и легко подвергается алкоголгоу. При обработке соединения 3 эквимолярным количеством этанола был получен продукт 1, окислением переведенный в 2а.

С целью однозначного отнесения сигналов в спектрах ЯМР '"Р И-фосфорилированных производных индола изучены реакции ПХФ в присутствии триэтиламина с 2,3-димепи-, 2,3-дифенилиндолами и карбазолом, где имеется только один реакционный центр - 1ЧН-группа. В соединениях (5а,б, 7) резонансный сигнал трехкоординированного атома фосфора составлял соответственно 142, 141 и 140 мд. Без выделения из реакционной смеси продукты (5а,б, 7) переведены в соединение (6а,б, 8) с четырехкоординированным атомом фосфора (5рЗ, 1,-1 м.д.).

1.2 Фосфорилирование изатина пнрокатехинхлорфосфитом

Ранее было показано, что карбонильные производные индола с дифенллхлорфосфином образуют дифосфорилированные производные с атомами фосфора различной координации.

С целью выяснения влияния окружения атома фосфора на напраление фосфорилирования изатина изучено поведение последнего в реакциях с ПХФ в зависимости от температурных условий и наличия или отсутствия триэтиламина.

В присутствии акцептора хлороводорода при комнатной тедшературе протекает № фосфорилирование, в результате которого образуется амидофосфит (9) (8р 140 мд ), который легко окисляется кислородом воздуха в амидофосфзт (10) (5р 2 м.д.). В случае отсутствия триэтиламина получается фосфорсодержащий 2-индолинон (11), который окислением переведен в устойчивое соединение (12). Обнаружено, что при кипячении бензольного раствора соединения (11) происходит фосфиг-фосфонатная перегруппировка, приводящая к продукту (13). Образование фосфоната (13) четко фиксируется по данным ЯМР л1Р спектроскопии: появление сигнала 5Р 8 м.д. с одновременным исчезновением сигнала 5р 130 м.д. (продукт 11).

1.3. Взаимодействие пирокснльных производных нвдола с пирокатехннхлорфосфитом и амидоэфирофосфитом.

В гвдроксискатоле, где имеются два реакционных центра: ОН- и №1-группы, направление атаки фосфорилирующего агента (ПХФ) определяется наличием (или отсутствием) акцептора хлоро-водорода. Без триэтиламина реакция протекает по щдроксильной группе, приводя к пирокатехинска-тилфосфшу (14), который окислением переведен в фосфат (15).

Использование акцептора хлороводорода при соотношении реагентов 1:2 позволило полу-чшъ неизвестные ранее производные скатола с двумя фосфорсодержащими группировками (16, 17). Соединение (16) (5Р 142,131 м.д.) получено встречным синтезом из продукта (14) и ПХФ в присутствии триэтиламина.

В продукте (16) быстрее окисляется эфирный атом фосфора. Об этом свидетельствуют данные ЯМР 31Р спектроскопии: при пропускании кислорода в бензольный раствор соединения (16) через 1 час исчезает сигнал 8р 131 м.д (О-фосфорилирование), интенсивность сигнала 5р 142 м.д. (1Ч-фосфорилирование) уменьшается вдвое и появляются два сигнала - 5р6 м.д. и 5р4 м.д., характеризующие соответственно чегырЬскоординированные эфирный и амидный атомы фосфора.

,СН2ОН

со-

При проведении реакции гвдроксискатола с ПХФ в стехиометрическом соотношении в присутствии акцептора хлороводорода по данным ЯМР "Р спектроскопии и ТСХ образуется смесь трех соединений (14,16,16').

СН2ОН

СН2ОН

В реакции Ы-гидроксиметшпштина с ПХФ вьщелено соединение (18), переведенное в фосфат (19).

Впервые синтезированы фосфорилированные производные 1-метил-2-фенил-3-(о>гидрокси)-этилиндола (20а) и 1-бензил-3-(со-гидрокси)пропилщщола (206), окисленные без выделения из реакционной массы в более устойчивые фосфаты (21а,б), соответственно

а) Р=СН3; Я'=РЬ, п=2

б) Р!=СНгРЬ; И" = Н; п=3

Изучено взаимодействие 3-п1дрокси-3-(3'-индолил)-2-ицдолинона с ПХФ. При соотношении реагентов 1:3 в присутствии триэпшамина получен трифосфоришрованный продукт (22а) (5 ^'Р 129, 142, 140 м.д.), который переводили в устойчивое соединение (226) с четырехкоординированными атомами фосфора (5 "Р 5,4,2 м.д.) При окислительном алкоголгое (22а) двумя молями этанола образуется фосфат (23), полученный также встречным синтезом из 3-глдрокси-3-(3'-индолил)-2-

с,н„он

22а-1->

[О]

■О

23

При обработке (соед.22а) экЕИМолярным колтеством серы за девять часов в кипящем бензоле по данным ЯМР з1Р спектроскопии происходит селективная сульфуризашя эфирного атома фосфора (соед 22в 8р 66; 140; 142 м д.), которое без выделения из реакционной массы переведено в продукт (22г 8р 66; 1; -2 м.д).

Днфосфорилированные соединения (24а, 246) получены при взаимодейсташ исходных реагентов в соотношении 1:2 в отсутствии акцептора НС1 (5р 129, 127 м д. — соед 24а; 5,24 м.д. — со-ед.24б).

В пользу предложенной структуры (соед. 24а) свидетельствуют не только данные ЯМР 31Р спектроскопии, но и то, что продукт конденсации изатина с 2-метилиндолом взаимодействует с ПХФ

при соотношении реагагтов 1:2 в отсутствии триэтиламина с образованием монофосфорилирован-ного продукта 23', окислением переведешюго в производное Р% (23").

гО

22а

Ранее при фосфорилировании индол-З-тиола амвдофосфигами и хлорфосфшами бьшо обнаружено образование продуктов № и Б- фосфорилирования. Расширяя круг агентов, фосфорилирую-щих пщроксискатол (см. соед. 14,15), мы изучили его взаимодействие с НК-тетраметилдиамидо-О-этилфосфитом. В инертной атмосфере при эквимолярных количествах исходных реагентов по данным ЯМР Э1Р спектроскопии соотношение продуктов N-(25) и 0-(2б)фосфорилирования зависит от температуры проведения реакции.

При -5°С образуется до 80-85% соед.25 и 15-20% соед.26. С повышением температуры реакции наблюдается постепенное снижение доли продукта 25 и увеличение доли продукта 26. Так, при 80°С их содержание в смеси, соответственно, 65-70 % и 30-35%.

Разделение реакционной смеси на индивидуальные компоненты удалось провести с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент — абсолютный бензол: эфир, 3:1).

Обработка гидроксискатола двукратным против эквимолярного количеством амидофосф!гга в инертной атмосфере приводит к К-,0-бисфосфорил1фованж»1у гидроксискатолу (29), характеризующемуся в спектре ЯМР31Р двумя резонансными сигналами 6р 127 мд. (М-фосфорилирование) и 5р 140 мл (О-фосфорилирование).

Соед. 25, 26, 29 при проведении реакции в отсутствие инертной атмосферы окисляются кислородом воздуха с образованием, соответственно, производных Рч 27,28, 30, характеризующихся в спектре ЯМР 3,Р резонансными сигналами 5р 30 м.д.рЧ-фосфорилирование) и 5р 4 м.д.(0-фосфорилцрование)

2.Фосфорилирова1ше карбонильных производных индола эфирами кислот Р™ и гидрофосфорильнымн соединениями.

2.1. Фосфорилнрование изатина эфирами кислот Р™.

Детально изучено взаимодействие изатина с эфирами кислот трехвалентного фосфора, поскольку имеющиеся литературные данные противоречивы.

Показно, что изатин, 1-ацетилизатнн, 5-бромизатин при комнатной температуре в отсутствие следов влаги взаимодействуют с триалкилфосфитами и фосфонитами с образованием неустойчивых на воздухе 1,3,2-диоксафосфоланов (31а-д) с пентакоордннированным атомом фосфора, что установлено на основании данных ЯМР 31Р спектроскопии. Впервые показано, что соединения (31а-д) в спиртовом растворе изомеризуются в устойчивые фосфорильные соединения (32а-д).

Х= Н, Вг; Р=п-Рг, ОЕ1, ОВи-п; К'=Е1, п-Ви; К"=Н, Ас

Ш" О О'

31а-д

32а-д

Использование фосфошгга в качестве фосфоршшрующего изатин агента позволяет сократить продолшпельность реакции с 4-х часов (триалкилфосфиты) до 2-х часов.

2.2.Фосфорилирование изатина пвдрофосфорильными соединениями.

К более детальному изучению взаимодействия изатина с пирофосфорильными соединениями (ГФС) побудила неоднозначность литературных данных. По нашим данным при соотношегага реагентов 1:1 изменение условий проведения реакции не сказывается на строении конечного продукта. Так, в присутствии этилата натрия в кипящем этаноле в течение 1 часа получаются фосфонаты (ЗЗа-в). Эти же соединения образуются при смешении исходных реагентов при комнатной температуре в течение 24 часов. В отсутствие катализатора в кипящем бензоле продолжительность реакции составляет 8 часов. Строение (33а) доказано методом РСА.

н н

а) Х=Н; И= ОМе; 6) Х=Н; Р=К'=ОЕ1 ,,

в) Х=Вг; Р=Р'=ОВ; г) Х=Н; Н=ОН, Н'=п-толил -"а-Д д) Х=Н; К=ОН; И"=а-нафтил

В одинаковых условиях проведения реакции, время образования конечных продуктов (соед. 33 гд) при фосфорилировании изатина /г-толилфосфонисгой и а-иафшлфосфонистой кислотами сокращалось вдвое по сравнению с диалкилфосфитами.

Неожиданный результат был получен при соотношении изатин : диалкилфосфиг 2:1. При комнатной температуре в присутствии алкоголята натрия были получены З-диалкилфосфорил-З'-гидрокси-3,3'-ди(2-оксоиндолины) (34а,б) Строение соединения (34а) подтверждено РСА. Следует отметить, что при том же соотношении реагентов в кипящем этаноле образуются соед. (33а,б).

(Р!0)гР(0)Н

NN "-О

Образование (34а.б) можно объяснить фосфонат-фосфатной перегруппировкой при щелочном катализе, описанной в литературе. Нам удалось экспериментально показать, что фосфонаты (33а,б) — продукты реакции Абрамова реагируют с изатином (в присутствии алкоголята натрия), приводя к (34а,б). Полученные результаты согласуются с литературными сведениями о взаимодействии а-щдроксифосфонатов с карбонильными соединениями "" уъо)№ъ о

(ТОГЛа

-► 34а,б

К=Ме, Е1 33а,б

С целью расширения круга новых фосфорсодержащих производных ди[3-(2-шщолинил) или (3-шщолил)]индолинонов, были получены фосфаты (35а,б, 36).

33в,г +

мн ^о

ЗЗг +

.С(0)Н

ЕЮЫа

35а,6

он

м а) Х=Вг; 1*=Р!=ОЕ1 6) Х=Н, Я=ОН; Р'=л-толил

36

Из литературы известно, что в изатине реакции нуклеофильного присоединения протекают обычно по карбонильной группе С3. Вместе с тем, наличие электроноакцепторной группировки у атома азота изатина должно способствовать повышению акцепторных свойств карбонильной группы С2. С целью проверки этого предположения изучено взаимодействие М-ацетилизатина с одним и двумя эквивалентами диэтилфосфорисгой кислоты. При соотношении реагентов 1:1 в условиях реакции Абрамова идентифицирован 1-ацетт1Л-3-пщрокси-3-диэтоксифосфорил-2-индолинон (37). В тех же условиях, но при увеличении доли фосфита в 2 раза против эквимолярного, вместо ожидаемого дифосфорилированного производного индолина продуктом реакции также было соед. (37).

1:1 или 1:2

Г+(С2Н50)2Р<0)Н-,хЧо С2Н,ОМа, Т=25°С

С(01СНз

0=Р(0С2Н5)2

37^°

•з' С(0)СН3

23. Взаимодействие карбонильных производных индола с дштилфосфорнстои кислотой.

В Л1ггерэтуре отмечено, что З-формилиндол реагирует с диэтилфосфитом в полярных растворителях (ацегошггрил, ДМФА) в присутствии триэтиламина. Естественным казалось осутцествшъ это взаимодействие в классических условиях реакции Абрамова. Денстаггельно, З-формшннаол и 1-ацетл-З-формилиндол реагируют с диэтилфосфористой кислотой в присутствии эгилата натрия, приводя к одному и тому же соединению - пщроксидиэтоксифосфорилскатолу (38). Если в случае ицдолальдепща это естественно, то образование 38 при использовании ащшьнош производного можно объястггь деацилированием в основной среде. Это подтверждается и при изучении реакции 1,3-диацетшшндола с диэтилфосфитом, где впервые удалось синтезировать 3-(1-гидрокси-1-диэтоксифосфорил)этилиндол (39).

0=Р(0С2Н5)2

+(С2Н50)2Р(0)Н -

т

Н, С(0)СН3

С2Н5ОМа Т=95-96°С

38

,,0(0)0^ +(С2Н50)2Р(0)Н-

-сн I

О—Р(°С2Н5)2

С2Н5ОЫа Т=95-96°С

7

I

сн3

-он

с(0)сн3

39

3. Фосфорсодержащие производные 2-шщолинона.

3.1. Азометины изатина и их фосфорилнровамне пздрофосфорильныдт соединениями.

В лггературе отсутствуют сведения о фосфорилировании азометинов изатина. Имеющиеся публикации, описывающие фосфорилирование соединений, структурно напоминающих вышеназванные, несколько противоречивы. Учитывая неоднозначность взглядов на этот процесс, нами расширен круг азометинов изатина, которые введены в реакции фосфорилирования.

Я=Н(а), о-, и-, л-ОСН3 (б-г); о-, м-, л-СООН (д-ж); л-С1 (з); л-Вг(и); л-1 (к); л-РГ1 (л); л-302МН2 (м); п-ЫН2 (н); л-М02 (о); о-С1 (с); о-1 (т); л-СН3 (у);

N-СН

Л 1

к-

п- о2э-ш—с' 'сн (п)

5

П- Ог=-NN-С^ ^СН (р)

N=0

см.

н

В зависимости от строения амина взаимодействие проводили в растворе этанола или метилового эфира этиленгликоля (40 д, о, р, с, т) при кипении реакционной смеси. Следует отметить, что время протекания реакции и выход целевых продуктов во многом определяются природой исходного амина. В частности, в ряду изомерных ашвцшшов наименьшее Еремя протекания реакции и наибольший выход был зафиксирован для «фст-изомера, у которого константа основности на порядок выше, чем у орто-и .ш7?ю-прошводных Подобная картина наблюдается и для нзомерных аминобен-зойных кислот. У иера-замещенных галогенанилинов (Cl, Br, I), имеющих константы основности одного порядка, время протекания реакции и выход целевых продуктов практически одинаковы.

Наряду с основностью, на наш взгляд, определенную роль играет и стерический фактор. Taie 2,4,6-трихлоранилин и 2-мегокси-4-нитроашшин, обладающие не только значительно более низкой основностью, чем и-галогенанилины, но и стерически загруженной аминогруппой, в выбранных условиях вообще не вступали во взаимодействие с изатином, хотя продолжительность реакции была увелтгчена до 20 часов.

Впервые синтезированы шиффовы основания на основе 2-амино- и 2,6-диаминогшридина (42а,б). Попытка получить диазол действием двух моль изатина на 1 моль 2,6-диаминопиридши не увенчалась успехом — выделен продукт (42а).

б) R=H, соотношение 1:1 Конденсацией изатина с амцдошприлом малоновой кислоты получен неописанный в литературе азометин (43).

о

Взаимодействие азомепшов изатина (40 а, б, г-л, о, п, с-у) с ГФС протекало неоднозначно. В частности, для соед. (40м,41) было зафиксировано (по данным ЯМР 3|Р) образование только С-фосфорилированных продуктов (44,45,46). Для остальных азометинов в результате реакции получалась смесь С- и К-фосфоршшрованных соединений (5р 13 + 18 м.д. и -3 4- -9 м.дсоответсгвенно).

КШа

40м + (1Ч0)2Р(0)Н-

Я=Ме, Е1

44, 45 н

41 + (с2н50),р(0)н

С,Н,0№

^~-Р(ОСгН5)2 ^

46 н

-сн2.

V/

М-фосфоршшрованные соединения (48 а,б,г-л,о,п,с,у) получаются, по нашем}' мнению, в результате аминофосфонат-амидофосфатной перегруппировки первоначально образующихся С-фосфорилированных продуктов (48 а,б,г-л,о,п,с,у).

Соотношение продуктов С- и М-фосфорилировання определяется природой и положением заместителя в фенильном ядре, связанном с атомом азота. Азометины, содержащие заместитель в орто-положении, реагируют с ГФС с образованием преимущественно С-фосфорилированных продуктов. У гира-замещенных оснований Шиффа соотношение изомеров С- и М-фосфорилировання соответственно 1:2.

Нам удалось разделить реакционную смесь для производного о-анизидина на два изомера, ползуясь различной растворимостью С- и М-фосфорилированных производных в воде и органических растворителях.

Я ~ о—„™, /Н

кл

у

(И О) гР(0)Н Я'ОМа

к

чл.

\

•КК'Ь --

40а,б,г-л,о,п,с-у

47а,б,г-л,о,п,с-у

48а,б,г-л,о,п,с-у

Фосфорилирование (426) днэтилфосфористой кислотой протекает по аналогичной схеме с образованием продуктов С-{49) и 1Ч-(50)-замещения.

и' н

426

49

Вместе с тем азомегин на основе ашщошпрнла малоновой кислоты (43) присоединяет диэтилфосфот, приводя только к С-фосфорилированному прошводному 2-индолинона (51).

43 + (С2Н50)2Р(0)Н —^--

3.2. Фосфорилирование гидразонов изатина.

В развитие проводимых работ, синтезированы как известные (52 в,г,е), так и не описанные (52 а,б,д) ранее гидразоны изатина с целью изучения их поведения в реакциях фосфорилирования дизтафосфористой кислотой.

a) R,=R2=CH3; 6) R,=H, R2=C2H5;

b) R,=H, R2=Ph; r) R,=H, R2=n-N02CeH4; A) R,=H, R2=2,4-(N02)2C&H3;

O

н

52a-e

H

e) R,=H, R¡=

Квантово-химические расчеты, проведенные для этих гидразонов, показьшают, что в системе >С-К-М< полож1ггельный заряд сосредоточен на иминном атоме азота, в то же самое время наблюдается существенное увеличение электронной плотности на атоме углерода и аминном атоме азота. Следовало ожидать, что атака нуклеофильного реагента — фосфорильной группы, будет направлена по иминному азоту. Как свидетельствуют полученные нами экспериментальные данные, взаимодействие алюшгидразонов (52 а,б) с ГФС приводит к >5-фосфорилированным производным 2-индолинона (53а,б); фенилпщразоны (52 в,г) взаимодействуют с ГФС с образованием смеси С- и К-фосфорилированных соединений (53в^3'в) и (53г, 53'г) соответственно. При попытке фосфорили-ровать дишггрофенилгидразон изатина диэтилфосфитом (этилат натрия, 12 ч, 100°С) количественно выделяли исходное соединение(52д).

Поскольку среди производных бензимидазола имеются соединения, проявляющие биологическую активность, представлялось целесообразным ввести этот гетероцикл в качестве структурного фрагмента в изучаемый нами тип соединений. С этой целью были получены продукты конденсации изатина с 1-метил-, 2-мегил- и 2-мегил-5-шпробензимцдазолами (54,55а, б соответственно). Время реакции для соединения (54) при 160°С составляло 5-7 минут, для соед (55а) — 22-25 минут (180°С), для соед. (556) — 30 минут (210°С). Увеличение скорости реакции для соединения (54) по сравнению с (55а) связано, вероятно, с большей подвижностью атомов водорода метальной группы 1-метилбензимидазола. По данным ЯМР 31Р-спектроскопии взаимодействие указанных соединений с диэтилфосфористой кислотой приводило к смеси С-фосфорилированных изомеров Резонансный сигнал атома фосфора, находящегося у углерода индолннонового фрагмента (57,59а,6) находится в области (5 13-15 м.д)., а сигнал атома фосфора, связанного с экзоциклическим углеродом (56,58а,б), проявляется в области (8 22-24 м.д.) Отнесение сигналов произведено на основании литературных данных.

"íj 53а,6

^ Н 53 в.г ^^ Ü 53в,г

ЗЛФосфорилирование продуктов коиденсаиии изатина н метилбензимидазолоо.

55а,б+ (С2н50)2р(0)н

о

59а,б

54 + (с2н50)2Р(0)н

3.4. Фосфорилнрованные в фенильноч ядре производные 2-шиолиноня.

Впервые синтезировано фосфорилированное производное 2-иццолинона (60) реакцией гаяо-геносодержащих арилазометинов (40н,к) изатина с триэтилфосфигом Поскольку реакция Арбузова с арилгалогенидами протекает в жестких условиях и требует наличия катализатора, описываемое взаимодействие осуществляли в присутствии каталитических количеств бромида никеля (для соединения 40и) и хлорида меди (I) (для соединения 40к):

Р(о>(ос2н5)2

Н 40и,К

[СаЧ

ГЛ_У

го

во

Х=Вг, I

В реакциях йодарильного (40к) н бромарильного (40и) производных с выходом до 20% выделяли одно и то же соединение (60), причем продолжшельность реакции составляла, соответственно, 6 и 8 часов.

Впервые осуществлен двусгадийный синтез дифосфорилированного производного 2-индолинона (61). На первой стадии взаимодействием 5-бромизатина с диэтилфосфитом в присутствии згилата натрия получен продукт присоединения (ЗЗв). Последний по схеме реакции Арбузова с триэтилфосфигом образует соединение (61).

ос2н5

Р(О)(0С,Н5)2

+ Р^С.Н^з-

° [Са1]

ЗЗв

.Р(0)(0С 2Н5)2

3.5. Фосфорсодержащий кеталь 2-1шдолшшна.

В развитие работ по синтезу новых фосфорсодержащих производных 2-индолииона впервые проведено взаимодействие дигидроксиметилфосфиновой кислоты с изатином и 3,3-дихлор-2-индолиноном. В результате обеих реакций получен продукт (62). В случае изатина, как при получении кеталей, требуется кислотный катализ. Более реакционноспособный 3,3-дихлор-2-индолинон реагирует и в нейтральной среде, время реакции сокращалось на 3 ч, выход целевого соединения (62) возрос на 21%.

\^0+(Н0СН2)2Р(0)0Н^иС|

■ (Н0СН2)2Р(0)0Н

О—СИ, .он

/Ч

о—см2

N ° 62

н

Выводы

1. Установлено, »по взаимодействие пирокатехинхлорфосфита (ПХФ) с индолом (1:1) протекает селективно и приводит к продуктам С'-замещения, при соотношении реагентов (2:1) образуются 1,3-дифосфорилированные индолы, алкоголиз которых сопровождается разрьшом связи Р-К

2. Найдено, что направление фосфорилирования изатина ПХФ зависит огг наличия акцептора хло-роводорода: в присутствии триэтиламина образуется К-фосфорилированный изашн; в отсутствие основания атаке подвергается карбонильная группа С3, что приводщ- к З-хлор-З-пирокатехин-фосфттш-2-индолинону, который перегруппировывается при термолизе в З-хлор-З-пирокатехинфосфонатил-2-ицдолинон.

3. 3-(Гидрокси)алкилиндолы, 1-(гидрокси)мешлизатин и гидроксилсодержащий продукт конденсации индола и гоатина реагируют с ПХФ (1:1) в отсутствие основам ш по гидроксильной группе, а в присутствии акцептора хлористого водорода и соотношении реагентов 1:2 (для гидроксискато-ла) и 1:3 (для продукта конденсации) образуются, соответственно, ди- и трифосфорилированные производные. В случае использования в качестве фосфорилирующего гидроксискатол агента диамидоалкилфосфита (1:1) образуется смесь продуктов О- и >1-замещения.

4. При взаимодействии изатина и его производных при комнатной температуре в сухой атмосфере с эфирами кислот Р1" идентифицированы содержащие фрагмент 2-индолинона 1,3.2-диокса-фосфоланы, перегруппировывающиеся в спиртовом растворе в 3-(диалкоксифосфорил)-3'-алкокси-3,3'-ди(2-индолиноны).

5. Изатин и 5-бромизатнн с пщрофосфоршьньши соединениями (1:1) образуют З-гидрокси-З-фосфорил(фосфишш)-2-индолиноны. При изменении соотношения реагентов 2:1 впервые синтезированы 3-(диалкоксифосфорил)-3'-пщрокси-3,3'-ди(2-индолиноны), которые получены и встречным синтезом из З-пщрокси-З-фосфорил-2-индолиионов и изатина в присутствии алкого-лягга натрия в мягких условиях.

6. Найдено, что в реакции ГФС с азомегшнами и феншпщразонами нзатина получаются продукты С- и М-фосфорилированпя; с алкилгидразонами щатина образуются только № фосфорсодержащие производные; с продуктами конденсации изатина и метилбензимвдазолов выделены изомерные С-фосфорилированные соединения.

7. Синтезированы неизвестные ранее производные 2-индолинона с фосфорсодержащим заместителем в фенильном ядре.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Усманова Д.Ю., Мусабекова З.Р., Ахметова Г.З., Гуревич ПА Новые производные индола на основе реакции Манниха и их фосфорилирование.// Научная конференция студентов вузов РТ. - Казань, 1995. - С65.

2. Луконин Д.Е., Ахметова Г.З., Гуревич ПА, (Диэтанол)ам1шометнпентгндолы.// V Всероссийская научная студенческая конференция. — Екатеринбург, 1995. — с.78.

3. Akhcmetova G.A., Mouzafarova Е.А., , Moskva V.V., Gourevitch P.A. The spyrocyclic phosphrous-containing indole derivatives.//XI International conference on chemistry of phosphorus compounds: Abstracts. — Kazan, 1996. —P.117

4. Музафарова Э. A, Ахметова Г.З. Москва B.B., Гуревич П.А. 3-П1дрокси-3-мегилацил-2-оксиндолы в реакциях фосфорилироваши.//ОК}рн. общ. хим. — 1996,- Т.66- в.З.- с.523.

5. Ахметова Г.З, Москва В.В., Гуревич П.А, Архипов В П. Фосфорилирование 3-гидроксимегилиндола//Ж\рн. общ. хим. — 1997. — Т.67. - в.7. - с. 1212-1213.

6. Ахметова Г.З, Гуревич П.А., Москва В.В., Кохан Н.В., Архипов В.П. Фосфорилирование индоль-ных оснований Шиффа. // Журн. общ. хим — 1997. — Т. 67. — в.5 — с 877-878.

7. Ахметова Г.З., Гуревич П.А, Москва В.В., Архипов В.П. Фосфорилтфованные в фенильном ядре производные 2-шеюлинона//Журн. общ. хим. —1998. — Т. 68. (регистр, номер 8130)

8. Гуревич П.А, Москва В В., Литвинов НА, Ахметова Г.З., Губайдуллин А. Взаимодействие ¡сатина с производными трех- и четырехкоордшшрованного фосфора.// Журн. общ. хим. — 1998. — Т. 68. — в.9 (в печати).

9. Ахметова Г.З., Гуревич П.А., Москва В В., Архипов В П. Фосфорилирование индола и его карбонильного производного пирокатехинхлорфосфитом.// Ж)рн. общ. хим. — 1998. — Т. 68. (регистр номер 8131)

10. Ахметова Г.З., Гуревич П.А., Москва В.В. Фосфорилирование изатина пирокатехинхлорфосфитом.//Журн. общ. хим. — 1998. — Т. 68. (регистр, номер 8132)

11. Ахметова Г.З, Гуревич П.А., Москва ВВ., Гидрофосфорилирование азометинов изатина.//Тез. докл. научн. сессии, поев, памяти проф. И.М. Шермергорна, Казань. — 1997, — с. 61.

12. Гуревич П.А, Москва В.В., Ахметова Г.З. Фосфорилирование индола и изатина некоторыми производными кислот Р" и Р1, .//Тез. Конф. "Петербургские встречи. Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений". С. Петербург, 1998. — с. 166

13. Гуревич П.А, Москва В.В., Музафарова Э.А, Ахметова Г.З. Фосфорсодержащие 2-индолиноны.//Тез. Конф. памят академика М.И.Кабачннка. Москва — 1998.— с. 47