Дезоксигенирование циклических дикарбонильных соединений производными P(III) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Мусин, Ленар Инарикович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2014
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
МУСИН ЛЕНАР ИНАРИКОВИЧ
Дезоксигенирование циклических дикарбонильных соединений производными Р(Ш)
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
2 2 МАЙ 2014
Казань-2014
005548905
005548905
Работа выполнена в лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Научный руководитель: член-корреспондент РАН, доктор химических
наук, профессор Миронов Владимир Федорович
Официальные оппоненты: Газизов Мукаттис Бариевич
доктор химических наук, профессор Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет», профессор кафедры органической химии
Грачев Михаил Константинович доктор химических наук, профессор Московский педагогический государственный университет, профессор кафедры органической химии
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреж-
дение науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук
Защита состоится 25 июня 2014 года в 1430 часов на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, 420088, г. Казань, ул. акад. Арбузова, 8, конференц-зал Института.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук и на сайте www.iopc.ru.
Отзывы на автореферат (в 2-х экземплярах) просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (mironov@iopc.ru)
Автореферат разослан 20 мая 2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Р.Г.Муратова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Производные изоиндиго и изатина привлекают пристальное внимание исследователей, что видно из непрерывного роста числа публикаций, посвященных различным аспектам химии этих соединений. Это связано в первую очередь с широким спектром биологической активности производных изоиндиго и изатина, среди которых много соединений с противоопухолевыми, антимикробными, противосудорожными, седативными, противогрибковыми, противотуберкулезными и другими свойствами. Индольная система входит в состав многих лекарственных препаратов, а также играет огромную роль в живых организмах. Спироцикличе-ские структуры, содержащие моно- и бис(индольные) фрагменты, широко распространены в MopcKirx организмах. Исследования последних лет также показали немаловажную роль производных изоиндиго в создании синтетических органических солнечных элементов.
Методы синтеза производных изоиндиго и родственных структур, как правило, сложны и трудоемки, а выходы невысокие. Наиболее удобным методом синтеза производных изоиндиго из изатинов могла бы стать реакция дезоксигенирования последних под действием производных Р(Ш), которая к началу наших работ была описана в литературе на одном примере с использованием трифенилфосфина и метилизатина. Реакция, однако, протекала при высоких температурах и приводила к смеси соединений [G.E.Lathourakis, K.E.Litinas. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1996, (6), 491-493], и вероятно поэтому не была до сих пор востребована синтетиками. Между тем, анализ химии производных Р(Ш) показывает, что диапазон их реакционной способности чрезвычайно широк, что может быть с успехом использовано для достижения этой задачи.
Таким образом, разработка простого и удобного метода синтеза производных изоиндиго и родственных структур на основе реакции дезоксигенирования соединений, содержащих 1,2-дионный фрагмент, в том числе, изатинов, под действием различных производных Р(Ш), является актуальной задачей.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза производных изоиндиго на основе реакции производных изатина с амидами кислот Р(ГП) - гексаалкилтриами-дофосфитами и смешанными алкоксиамидофосфитами; 2) изучение влияния природы заместителя при атоме фосфора и природы заместителя при атоме азота изатина на синтетический результат реакции; 3) оценка возможности использования производных Р(Ш) для реализации процессов дезоксигенирования в ряду различных ди- и три-карбонильных соединений.
Научная повпзпа работы. Предложен общий метод синтеза производных изоиндиго - Ш,Г#-[3,3']бис(индолилиден-2,2'-дионов), продуктов димеризации пирро-линдионов, нафтопирролиндионов, пирроло[3,2,1-£,/]фенотиазин-1,2-дионов, 3-(2-оксоирролин-3-илиден)пирролин-2-онов, 3-(2-оксонафтопирролин-3-илиден)нафто-пиролин-2-онов, (Щ ГЯ-[2,2']бис(пирроло[3,2,1-^,/]фенотиазин-1,Г-дионов), который основан на дезоксигенировании перечисленных дикарбонильных соединений под действием амидов фосфористых кислот. Метод отличается высокой эффективностью, мягкими условиями и высокими выходами. Выявлено существенное влияние природы заместителя при атоме фосфора на синтетический результат реакций производного P(III) с замещенными изатинами, заключающееся в образовании не только производ-
ных изоиндиго, но и оксиранов, а также соединений с пентакоординированным атомом фосфора. На основании разработанной методологии впервые получен достаточно представительный ряд различных производных изоиндиго (более 40), замещенных как по атому азота, так и в ароматической части индольной системы, такими заместителями, как арил, алкил, аминоалкил, галогеналкил, галоген и др.
Впервые с использованием методов ЯМР и рентгеноструктурного анализа охарактеризованы бетаиновые структуры со связями Р-С, Р-О и P-N - продукты реакций непредельных дикарбонильных, трикарбонильных соединений с трис(диэтилами-дофосфитом)).
Впервые показано принципиальное отличие реакций гексаэтилтриамидофосфита с циклическими ангидридами карбоновых кислот от аналогичных реакций триалкил-фосфитов - образование бис(диэтиламида) 3,4-дифенилбутендиовой кислоты и фосфорсодержащего биполярного иона бис(фуранонового) типа.
Методы псследовання. В работе использованы методы ИКС, масс-спектромет-рия, в том числе хромато-масс-спектрометрия, одномерная и двумерная спектроскопия ЯМР, рентгеноструктурный анализ.
Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый метод получения симметрично-замещенных производных изоиндиго и родственных структур. Разработанный метод позволяет получать эти производные с высокими выходами, с высокой стереоселективностью, протекает без побочных реакций, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов. Синтезировано более 70 новых соединений с различными заместителями как в ароматической части индольной системы, так и при атоме азота пятичленного цикла индола. Эффективность разработанного нами метода была недавно подтверждена синтезом биологически активных производных Сахаров с изоиндиго в качестве агликона авторами работ [R.S.Ashraf, A.J. Kronemeijer, D.IJames, H.Sirringhaus, I.McCulloch. Chem. Commun. 2012, 48(33), 39393941; D.Kleeblatt, B.Siyo, M.Hein, V.O.laroshenko, J.Iqbal, A.Villinger, P.Langer. Org. Biomol. Chem. 2013, 11(6), 886-895].
У некоторых из полученных производных изоиндиго изучена способность к самоорганизации, которая, как оказалось, приводит к образованию необычных наноаг-регатов, что открывает перспективы для их использования в качестве средств доставки лекарств (работа была выполнена в лаборатории высокоорганизованных сред ИОФХ).
На зашпту выносятся:
1. Метод дезоксигенирования различных производных изатина в замещенные производные изоиндиго под действием гексаэтилтриамидофосфита, некоторые химические и физические свойства полученных производных изоиндиго, доказательство их структуры.
2. Метод дезоксигенирования различных производных пярролин-2,3-дионов под действием гексаэтилтриамидофосфита, доказательство структуры полученных бис-гете-роциклических алкенов.
3. Синтетические результаты реакции гексаэтилтриамидофосфита с различными циклическими ди- и трикарбонильными соединениями, особенности кристаллической структуры и физические свойства полученных устойчивых фосфорсодержащих бетаинов со связями Р-С, P-N, Р-О.
4. Выявленные синтетические особенности реакций гексаэтилгриамидофосфита с производными малеинового и дифенилмалеинового ангидридов, доказательство структуры полученных при этом соединений.
5. Зависимость влияния природы заместителей при атоме фосфора, а также растворителя и третьего реагента ка синтетический результат реакции с производными изатина (образование соединений с пентакоординированным атомом фосфора, образование оксиранов, образование производных циклопропанов).
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (КГТУ, Казань, 2010), Международном конгрессе по органической химии (International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011), на XV молодежной школе-конференции по органической химии. (Уфа , 2012), на кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2011-2014).
Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 9 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 5 тезисах докладов на конференциях.
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук при поддержке Программ № 1 и № 6 ОХНМ РАН, Президента РФ (грант № МК-1670.2010.3), РФФИ (гранты №№ 09-03-00259 12-0300164* 14-03-31717 мол_а).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 4 таблицы, 14 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающий 154 наименований. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Реакции изатинов и их гетероциклических аналогов с производными фосфора (III-V)», в котором проанализированы вопросы реакционной способности производных изатина в реакциях с производными фосфора (III-V), включая синтез и применение замещенных производных изоиндиго. Во второй главе представлено обсуждение полученных экспериментальных данных. Третья глава включает методики проведенных экспериментов и описание спектральных параметров синтезированных соединений.
Личный вклад автора состоит в планировании эксперимента, получении и интерпретации большинства экспериментальных результатов, обобщении и анализе полученных данных, участии в подготовке публикаций, написании диссертации.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре было отмечено, что производные изоиндиго, получаемые различными довольно трудоемкими путями, вызывают огромный интерес в различных областях науки и техники. Последние данные показывают, что большое число соединений, содержащих в своем составе индолин-2-он-З-илиденовый фрагмент, обладают мощным потенциалом в поиске противоопухолевых веществ.
С целью разработки общего метода синтеза производных изоиндиго на первом этапе работы был синтезирован широкий ряд прекурсоров - изатинов (За-ю) алкили-рованием натриевой соли изатина (2), получетой из соответствующего изатина (1), алкилгалогенидами, причем производные (Зм,н,т,ш,э) получены впервые.
л Н 2 3 а-я к
Р = Ме (За), Е1 (36), Рг <3в), СеН„ (Зг), С„Н,7 (Зд), С9Н19 (Зе), С10Н2, (Зж), С,2Н25 (Зз), С14Н29 (Зи), С,5Н31 (Зк), С16Н33 (Зл), С„Н„ (Зм). Ме2СНСН2СН2 (Зн), сус1о-С5Н9 (Зо), СЮН2СН2 (Зп), ВгСН2СН2 (Зр), СН2=СНСН2 (Зс), СН2=СНСН2СН2 (Зт), НС=ССН2 (Зу), С(0)Ме (Зф), СН2РЬ (Зх), 4-СН3-С6Н4-СН2 (Зц), 4-МеООС-СвН«-СН2 (Зч), 3,5-Ме2С6На-СН2
(Зш),РЬСН2СН2(Зщ),4-Е1^-С6Н«С(0)СН2(Зэ), (3ю)'
Учитывая, что многие аминометилъные производные изатина проявляют антимикробную активность, были также получены по реакции Манниха из изатина, формальдегида и соответствующего вторичного или первичного амина в водно-спиртовом растворе аминометилизатины (4а-ж). В исследуемую реакцию Манниха были впервые вовлечены вторич]ше амины, содержащие ацетальную группу и пиримиди-новый фрагмент (соединения 4в, 4е), а также 4-бутиланилин (соединение 4ж).
(Р^о (55=0
Чг^М ЕЮН, 20°С
1 Н 4а-ж
Я2, выход %: Ме, Ме, 91 (4а); Е1, Е1, 85 (46); Ме, СН2СН(ОМе)2, 83 (4в); Н, 4-Ви-С6Н„ , 78 (4ж); Я2, выход %: , 78 (4г); ^Ы-Ме , 76 (4д); ,68(4е).
Аминометилирование по Манниху не всегда протекает с образованием желаемых продуктов. Так, производные анилина, содержащие акцепторные заместители, в данную реакцию не вступают, а использование в качестве аминного компонента 4-аминобензофуразана в этой реакции приводит к образованию производного диаминометана (5), строение которого было установлено методом РСА (на Рис. 1. Геометрия молекулы (5) рис. 1 приведена геометрия молекулы в кристалле). в кристалле.
N4,
N о
Ъ и'
- к-сбн4-нн2 - и --/-—л
\-NHCeH4R ! " ЕЮН 70% 5 г/ N
О
Я = 2-ИО^ 4-ЫОг, 4-СООЕ^ 4-СООВи
Получив довольно представительный ряд изатинов (3), содержащих как донор-ные, так и акцепторные заместители у атома азота, мы исследовали их взаимодействие с гексаэтилтриамидофосфитом, которое протекает в очень мягких условиях (СН2СТ2, -60 °С) в течение 5-10 мин и приводит к почти количественному образованию 1,Г-ЯД-3,3'-ди(и11долин-3-илиден)-2,2'-дионов (ба-я), новых производных изо-индиго, и гексаэтилтриамидофосфата. Соединения (ба-я) были выделены с хорошими выходами (60-95 %). Образование гексаэтилтриамидофосфата было установлено на основании данных ЯМР 31Р-{!Н} (8Р 24 м.д.).
о р.
СН2С12, -60°С
\\ Т /=о * Р(МЕЩ3
■М -0=Р(МЕЩ3
За-я Я .
ба-я
И, выход %: = Ме, 91 (6а), Е1, 88 (66), Рг, 70 (6в), С6Н13, 90 (бг), С,Н17,96 (6д), С9Н19, 93 (бе), С,0Н2„ 64 (6ж),С12Н25, 94 (6з), СМНИ, 91 (6и), С15Н31, 95 (6к), С16Н33, 95 (6л), С18Н37, 86 (6м), Ме2СНСН2СН2, 62 (6н), сус/о-С5Н9-, 65 (6о), С1СН2СН2, 60 (6п), ВгСН2СН2, 76 (6р), СН2=СНСН2, 80 (6с), СН2=СНСН2СН2, 48 (6т), НС=ССН2, 83 (6у), МеС(О), 89 (6ф), РИСН;,, 73 (6х), 4-Ме-С6Н4-СН2, 93 (6ц), 4-МеООС-С6Н4-СН2, 53 (6ч), 3,5-Ме2С6Н3-СН2-, 60 (6ш),
РЬСН2СН2, 80 (6щ), 4-Е12М-С6Н4С(0)СН2, 87(6э), Н2С—_ 90 (бю)
О
Рис. 2. Геометрия молекулы (6в) в кристалле.
Рис. 3. Геометрия молекулы (бе) в кристалле.
Следует отметить, что производные изоиндиго (бх-я), получаемые из соответствующих арилсодержа-щих изатинов, выделяются легче, ввиду их ограниченной растворимости в дихлорметане по сравнению с алкильными аналогами.
Строение всех полученных соединений было установлено на основании данных спектроскопии ИК, ЯМР 13С и 'Н, состав подтвержден масс-спектрометрией и данными элементного анализа. Для многих из синтезированных соединений (ба-я) были получены монокристальные образцы, пригодные для исследования методом рентгено-структурного анализа, - это соединения (6а-д,ж-с,х,ч,щ). По данным РСА бис(индо-льный) фрагмент большинства структур практически плоский (рис. 2-5).
Рпс. 4. Геометрия молекулы (6ж) в кристалле.
Рис. 5. Геометрия молекула (6п) в кристалле.
Рис. 6. Геометрия молекулы (6а) в кристалле.
В отличие от соединений, представленных на рис. 2-5, производные изоиндиго (6а,б,х) имеют заметные отклонения от плоскостности гетероциклической структуры. Так, согласно данным РСА в молекуле диметилизо-индиго (6а) торсионный угол С2-С°-СЗЬ-С2Ь составляет 17.9° (рис. 6). Аналогичная картина наблюдается и в структуре молекулы (66) (рис. 7).
Производные изоиндиго (бж-м), содержащие длинноцепные заместители, представляют собой амфифильные вещества, поэтому была исследована их самоорганизация в растворах; методами спектрофотометрии и флюориметрии были определены критические концентрации мицеллообразования, которые оказались менее 0.8 мМ. Было также обнаружено необычное явление тушения люминесценции пирена в водном ДМФА в присутствии производного (6м).
Метод синтеза замещенных производных изоиндиго был распространен нами на функционализированные производные аминометилизатинов (4), реакцией которых с гексаэтилтриамидофосфитом были получены аминометильные производные изоиндиго (7а-ж).
Рис. 7. Геометрия молекулы (66) в кристалле.
СН2С12, -60°С
:0 + Р^ЕУз
- 0=Р(ЫЕу3
4а-ж ...... 7а-ж
Я1, выход %: Ме, Ме, 91 (7а); Е1, ЕЬ 80 (76); Ме, СН2СН(ОМе)2> 80 <7в); Н, 4-Ви-С6Н4,43 (7ж);
М^Р2
, , / ч
Г*2, выход %:' О
, 77 (7г); ^\)-Ме,75(7д);
О
, 65 <7е).
Строение и состав соединений (7а-ж) подтверждены данными ИКС, ЯМР 'Н и С, масс-спектрометрии, а для соединений (7а,б,д) - методом РСА (рис. 8-10).
Рис. 8. Геометрия молекулы (7а) в кристалле.
Рис. 9. Геометрия молекулы (76) в кристалле.
Рис. 10. Геометрия молекулы (7д) в кристалле.
На примере изатинов (8а-в), содержащих пространственно-затрудненный фе-нольный фрагмент у атома азота, продемонстрировано, что метод дезоксигенирова-ния под действием гексаэгилтриамидофосфита работает и в этом случае - с высокими выходами были получены производные изоиндиго (9а-в). На рис. 10 показана геомет
рия молекулы одного из полученных соединений (96); гетероциклический остов молекулы -плоский, ди-т/7ет-бутилгидроксифенильные заместители направлены в противоположные от гетероциклического остова стороны.
8а-в СН,С1,, -60°С I
I?1
ОН
Р?1, = Вг, Н (а) 91%; Вг, Вг (б) 83%; Н, Ме (в) 85%
Рис. 10. Геометрия молекулы (96) в кристалле.
Учитывая характерное изменение окраски реакционных масс во времени от светло-коричневой до зеленой, затем от зеленой до темно-бордовой или красной, можно допустить, что первая стадия реакции включает одноэлектронный перенос с атома фосфора на гетероциклическую систему изатина с образованием ион-радикальной пары (А), которая затем, через ряд промежуточных стадий, генерирует кетокар-бен (Б) с отщеплением гексаэтилтриамидофосфата. Далее в условиях реакции происходит димеризашм кетокарбена (Б) в соответствующие производные изоиндиго:
cd-—fed
\ V
\
3/4,8 R
<Et2N)3P
0=P(NEy3
\ R
(6,7,9)
Факт образования карбена был продемонстрирован на примере его перехвата фуллереном С6о и возникновением циклопропанофуллерена (10).
od
I
С60, P(NMe2)3 СН2С12, -60°С
Зт СН2СН2СН=СН2
СН2=СНСН2СН2—N
10
На примере взаимодействия 1-тозилизатина (11) с гексаэтилтриамидофосфитом была установлена высокая хемоселективность этой реакции, которая протекает по третьему положению гетероцикла (путь а), а не по сульфонильной группе (путь б), с образованием соответствующего производного изоиндиго (12) с выходом 86%.
_o=i
б
I
=s
I
Ar
0=P(NEtjh
P(NEt2)3
Аг = 4-МеС6Н«
На примере изатина (13), содержащего нитро-группу в фенильном заместителе, также было продемонстрировано селективное действие гексаэтилтриамидофосфита на третье положение гетероцикла в мягких условиях и образование изоиндиго (14).
cd
I
P(NEt2)3
CHjCOCHjCsHiNO^ 13 || О
4-N02C6H4CH2(j0CH2-N
N -CH2C0CH2CeH4N02-4
II О
Возможность гетеродимеризации промежуточных кетокарбенов типа (Б) была продемонстрирована нами на примере реакции гексаэтилтриамидофосфита с экви-
мольной смесью этил- и пропилизатинов (36,в); при этом в примерно одинаковом соотношении были получены Н/Ы-диэтил- (66), КЬГ-дипропил- (6в) и М-пропшт-Ы-этилизоиндиго (15), строение которых было доказано методами ЯМР Н и хромато-масс-спектрометрии (318.06 [Мм]\ 346.78 [М6„]+ и 332.37 [М|5]+).
Р(МЕЩ3 СН2С12, -60°С
^ -(Е^)зР=0 N ,
£ О к// О (к// о
36,в 66 6В 15
В качестве субстратов в исследуемой реакции дезоксигенирования были также использованы более сложные нафтопирролиндион (16), дион на основе фенотиазина (17), 1-фенил-5-4-метилфенилпирролин-2,3-дион (18) и 5,5-диметил-5,6-дигыдропир-роло[2,1 -а]изохинолин-2,3-дион (19). В аналогична условиях в качестве продуктов реакций были выделены аналоги изоиндиго (20-23) с выходами 86,^56, 73 и 24% соответственно. Их строение было доказано методами ИКС, ЯМР С и хроматомасс-спектрометрии. Таким образом, метод дезоксигенирования работает и в случае гетероциклических систем более сложного, чем изатин, строения.
6Н4-Ме-4
С целью изучения влияния условий реакции на синтетический результат взаимодействия была произведена замена растворителя - дихлорметана на полярный протонный этанол. Так, в результате реакции метил-, этил- и бензилизатинов (За,б,х) с гексаэтилтриамвдофосфитом в абсолютном этаноле (20°С) были выделены дробной кристаллизацией изоиндиго (6а,б,х) и оксираны (24а,б). Строение последних соединений установлено с использованием корреляционной спектроскопии ЯМР, а также
метода хроматомасс-спектрометрии. При этом в спектрах ЯМР 3|Р реакционных масс во всех случаях присутствовал один основной пик (Et2N)3P=0 (5Р 26.1 м.д.) и три минорных сигнала, принадлежащие продуктам его алкоголиза и гидролиза (ЕШ)2Р(0)Н (Sp 21.9 м.д.), (ЕЮ)Р(0)(Н)0Н (8р 8.9 м.д.) и фосфиту диэтшгаммония (3Р 4.4 м.д.).
О гггч Q
[Г*гЛ=° p(NEt2>3 • с2н5он kl Q
Ч^-N -0=P(NEt2)3
R - (Et2N)2P(0)H
3a,6,x -Et2NP(H)(0)0H „ e
R = Me (a). Et (6), CH2Ph (x) 6a'6,X 24a'6'x
Нами была также предпринята попытка установления влияния природы заместителя при атоме фосфора в молекуле производного фосфора (III) на результат реакции с 1 -алкилизатинами. Так, при замене (Et2N)3P в реакции с 1-пропилизатином (Зв) - на триморфолидофосфит изменений в синтетическом результате реакции не наблюдалось. 1,4-Бис(тетраэтнлдиаминофосфинил)бензол также реагировал при 20°С в течение трех суток при мольном соотношении 1-пропилизатин - фосфонит (25) 2 : 1 по пути дезоксигенирования.
кзр
<Et2N)2P-^^-P(NEt2)2
Неожиданный результат был получен при проведении реакции 1-этилизатина (36) с (Ме2М)3Р. В данном случае, несмотря на эквимольное соотношение реагентов, как и в реакциях с трис(дизтил)- и трис(морфолил)амидофосфитами, в практически равных количествах было получено два соединения - 1,Г-диэтилизоиндиго (36) и ок-сиран (246). При этом в идентичных условиях пропилизатин (Зв) полностью переходил в изоиндиго (6в).
Вероятный путь образования соединения (246) представлен шоке. Ион-радикальная пара (А) (стр. 10) переходит в биполярный ион (Б), который может быть представлен в виде резонансной формы (В), анионный центр которой атакует карбонильную группу другой молекулы изатина с образованием С, О-центрированного ин-
термедиата (Г); далее происходит отщепление (Ме2Ы)3Р=0 в процессе внутримолекулярного замещения у атома углерода и образование оксирановой структуры (246).
Рис. 11. Геометрия молекулы (246) в кристалле.
20°С
Структура эпоксида (246) была установлена методом РСА кристаллов, полученных из ди-хлорметана при медленном испарении растворителя (рис. 11). Продолжая исследование влияния природы заместителей у атома Р(НГ) на синтетический результат реакции, мы вовлекли во взаимодействие с изатинами 2-диалкилами-нобензо-1,3,2-диоксафосфол (25). Замена двух диалкиламино-групп на фенилендиокси-фраг-мент приводит к заметному снижению нуклео-фильности атома Р(Ш). Бензодиоксафосфоль-ный фрагмент способен также увеличивать устойчивость пентакоординированного состояния фосфора. Действительно, оказалось, что взаимодействие диоксафосфола (25) с пропилиза-тином (Зв) приводит к образованию при 20"С (СН2С12, 3 суток) единственного продукта, содержащего пятикоординированный атом фосфора - спирофосфорана (26) (5Р -25.8 м.д.). Полученный спирофосфоран (26) оказался устойчивым соединением, что позволило выделить его в кристаллическом виде из дихлорметана при медленном испарении растворителя. Методом рентгеноструктурного анализа удалось окончательно установить его строение (рис. 12). Атом фосфора имеет тригонально-бипира-мидальное окружение. Два пятичленных цикла - бензодиоксафосфольный и диоксафосфолано-вый занимают аксиально-экваториальное положение в бипирамиде фосфора (атомы О и О находятся в апикальных позициях, атомы О ,
О2 и М2 занимают основание тригональной би-пирамиды). Атомы С15 и С27, связанные с атомами углерода диоксафосфоланового цикла С4 и С20 находятся в г/ис-ориентации. Бензодиок-сафосфольный заместитель, также как и оба индолильных фрагмента являются плоскими.
Таким образом, взаимодействие амидов кислот фосфора (III) с производными пиррол-2,3-диона (изатинами и др.) в зависимости от строения заместителя при атоме фосфора может протекать по нескольким направлениям. Один из путей включает дезоксигенирование изатина с образованием изоиндиго и/или окси-рановых структур, другой - образование бис-(индолилов), спиросочлененных с фосфорано-вым фрагментом.
Для выяснения границ применимости найденного метода и синтетических возможностей исследуемой реакции было осуществлено взаимодействие гексаэтилтриамидофосфига с гетеро- и карбоциклическими соединениями (27а-г), содержащими дионовые или полионовые фрагменты. Так, во взаимодействие с гексаэтилтриамидофосфитом был вовлечен индантрион (27а). Реакция легко протекает в дихлорметане (-60°С, 30 мин) и сопровождается быстрым изменением цвета от насыщенно-красного к зеленому, и наконец, к коричневому, что свидетельствует об одноэлектронном переносе с фосфита на акцепторный индантрион и образовании промежуточной ион-радикальной пары (А). При медленном испарении растворителя удалось выделить кристаллическое фосфорсодержащее соединение (28) цвиттер-ионного типа (5Р 36.9 м.д.), строение которого было установлено методом РСА (рис. 13).
Рис. 12. Геометрия молекулы (26) в кристалле.
Р<МЕЪ)з I-»-
СНгС12, -60°С
27а °
(Е^)3Р
0-Р(ЫЕУз
Весьма интересным объектом для возможного дезоксигенирования под действием (Е12Ы)зР является пиримидин-2,4,5,6(1#,ЗЯ)-тетраон (аллоксан) (276). Однако оказалось, что он не подвергается дезоксигенированию, образуя под действием гекса-этилтриамидофосфита продукт присоединения биполярной природы со связью фосфор-кислород (29) (5Р 39 м.д.), который был выделен в виде сольвата с молекулой ди-хлорметана (на рис. 14 приведена геометрия молекулы, дихлорметан для упрощения рисунка не показан).
Р(МЕ12)з
н о о=<>=о
СН2С12, -60°С
н о
о=< ->>-0-Р(МНЕ12)3
н о
29
Оказалось, что легкое образование относительно устойчивых цвиттер-ионов (30 31) происходит и при взаимодействии 2-диазоиндан-1,3-диона (27в) и 2-диазоди-медона (27г) с (Е12К)зР- При этом отрицательный заряд образующихся цвиттер-ионов делокализован по системе кратных связей органической части молекул (30) (6Р 42.5 м.д.) и (31) (5Р 41.3 м.д.). На рис. 15, 16 приведена геометрия молекул в кристалле.
Р(НЕ12)3 > СН2С12, -60°С
27в
/Ч( СН2С12, -60°С
27г О О 31
Рис. 13. Геометрия молекулы (28) в кристалле.
Рис. 15. Геометрия молекулы (29) в кристалле.
Рис. 14. Геометрия молекулы (30) в кристалле.
Рис. 16. Геометрия молекулы (31) в кристалле.
Принимая во внимание способность таких 1,3-дикарбонильных соединений, как циклические ангидриды карбоновых кислот, подвергаться дезоксигенированию под действием триалкилфосфитов, нами исследована возможность протекания подобной реакции с участием (Е^ЬР. Так, в результате взаимодействия (Е12М)3Р с 2,3-дифе-
нилмалеиновым ангидридом (32) в присутствии хлорида диэтиламмония было выделено органическое соединение, не содержащее атома фосфора - диамид 2,3-дифенил-малеиновой кислоты (33) - продукт трансформации ангидридного фрагмента в открыто-цепной диамидный. Масс-спектр соединения (33) содержит пик молекулярного иона с массой 378.88, соответствующий составу С24Нз0ЬГ2О2. Строение соединения 34 было доказано с помощью РСА (рис. 17).
О о
Х/° + Р<МЕ«з СН2С12 » 1 32 33 О
Образование диамида фосфористой кислоты (Е12№2РНО доказано спектром ЯМР 31Р (5р 19.2 м.д., %и 559.9 Гц).
Рис. 17. Геометрия молекулы (33) в кристалле.
Рис. 18. Геометрия молекулы (35) в кристалле.
Иначе ведет себя в исследуемой реакции незамещенный малеиновый ангидрид (34). В результате взаимодействия с (Е12Ы)3Р, протекающего при 20°С, происходит фосфорилирование винильного атома углерода с образованием связи Р-С и формирование олефинового фрагмента с сохранением фурандионового цикла - образуется соединение (35). Структура соединения (35) подтверждена методами ЯМР 'Н, "С масс-спектрометрии, ИКС, а также данными РСА. Геометрия молекулы в кристалле представлена на рис. 18.
о
°34
Р(ЫЕу3
Яг»
"О Р(МЕ12ь
34 О 7 он \ 4—о
О н 4ч Ль
[Н20] о
Р(МЕ12)з
35
На первой стадии этой реакции происходит, вероятно, атака фосфорного нук-леофила по электронодефицитному алкеновому фрагменту с образова1шем связи Р-С (интермедиат А). Структура (А) за счет прототропии может быть представлена в виде формы (Б). Далее, по-видимому, происходит атака анионной части бетаина (Б) на
атом углерода группы С=0 ангидрида (34), которая приводит к илидному интерме-диату (В); отщепление от последнего воды дает конечный продукт реакции (35).
ВЫВОДЫ
1. Разработан препаративный метод синтеза производных изоиндиго на основе реакции широкого ряда изатинов (более 40 примеров), содержащих донорные, акцепторные и стерически объемные заместители, функционально замещенные группы у атома азота, с производными фосфора (III) - гексаэтилтриамидофосфитом, тримор-фолидофосфитом, 1,4-бис(тетраэтилдиаминофосфинил)бензолом. Разработанный метод олефинирования изатинов протекает в исключительно мягких условиях по пути дезоксигенирования кислорода в третьем положении изатина и отличается высокими выходами и стереоселективностью - образуются исключительно транс-изомеры производных изоиндиго.
2.Показано, что природа заместителей при атоме Р(Ш) оказывает существенное влияние на направление взаимодействия с изатинами: включение атома фосфора в пятичленный цикл бензодиоксафосфола приводит к образованию спирофосфорана с высокой стереоселективностью, использование гексаметилтриаминофосфина приводит к образованию ди(индолинилиден)оксирана также с высокой стереоселективностью. Постепенная замена диэтиламинных групп при фосфоре на этоксильные приводит к увеличению вклада образования оксирана и фосфорана.
3.Показано, что реакция гексаэтилтриамидофосфита с изатинами в присутствии этанола приводит к образованию смеси ди(индолинилиден)оксиранов и производных изоиндиго; процессы протекают с высокой стереоселективностью.
4.Впервые показано, что производные пирролиндиона, нафтопирролиндиона и конденсированных пирролиндаонов также вступают в реакцию дезоксигенирования под действием гексаэтилтриамидофосфита с образованием аналогичных изоиндиго соединений ди(гетарил)алкенового типа.
5.Методами ЯМР и рентгеноструктурного анализа установлено, что циклические ненасыщенные карбонильные, дикарбонильные и трикарбонильные соединения, такие как индантрион, 2-диазоиндандион, 2-диазодимедон, (2-бензилиден)индандион и аллоксан реагируют с гексаэтилтриамидофосфитом с образованием продуктов биполярного типа со связями Р-О, N-N и Р-С, в которых отрицательный заряд делокали-зован по системе кратных связей.
6.Найдено, что 3,4-дифенилмалеиновый ангидрид образует в реакции с гексаэтилтриамидофосфитом бис(диэтиламид) 3,4-дифенилбутендиовой кислоты, в то время как незамещенный малеиновый ангидрид образует фосфорсодержащий биполярный нон бис(фуранонового) типа - 3-гесаэтилтриаминофосфонио-4-(фуран-5-0н-2-или-ден)дигидрофуран-2,5-дион-3-оат.
7.Установлено, что акцепторные заместители в анилинах препятствуют протеканию реакции Манниха последних с изатином, а 4-аминобензофуразан неожиданно образует при этом производное метандиамина - ди(4-бензофуразаниламино)метан.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. А.В.Богданов, В.Ф.Миронов, Л.И.Муспн, Б.И.Бузыкин, А.И.Коновалов. Производные изатина в реакции с гексаэтилтриамидофосфитом. новый подход к синтезу производных изоиндиго. Ж. общ. хим. 2008. Т. 78. Вып. 10. С. 1977-1979. 2 A V.Bogdanov, V.F.Mironov, L.I.Musin, R.Z.Musin. Facile synthesis of l,l'-dialkyIiso-
indigos through deoxygenation reaction of isatins and tris(diethylamino)phosphine Synthesis. 2010. N19. 3268-3270.
3. A.V.Bogdanov, V.F.Mironov, L.I.Musin, R.Z.Musin, D.B.Krivolapov, I.A.Litvinov. A convenient synthetic route from isatin-N-Mannich bases to nitrogen-containing derivatives of isoindigo. Monatsh. Chem. 2011. Vol. 142. P. 81-85.
4. А.В.Богданов, Л.И.Мусин, В.Ф.Миронов. Региохимия реакции дезоксигенирова-ния 1-тозилизатнна с гексаэтилтриамидофосфитом. Ж. общ. хим. 2011. Т. 81 № 5 С 877-878.
5. ИЛ.Романова, Г.Р.Шайхутдинова, Г.Г.Юсупова, А.В.Богданов, Л.И.Мусин, Д.Г. Яхваров, М.И.Валигов, И.Р.Низамеев, В.Ф.Миронов, О.Г.Синяшин. Синтез новых метано фуллеренов, спиросочлененных с индолиновым фрагментом, и перспективы их использования в светопоглощающих слоях пластиковых солнечных элементов. Изв. АН. Сер. хим. 2011. X» 5. С. 847-852.
6. A.V.Bogdanov, V.F.Mironov, L.I.Musin, R.Z.Musin, D.B.Krivolapov, I.A.Litvinov. A facile and convenient synthesis of functionalized aryl-containing isoindigo derivatives via substituted indolin-2-one carbene dimerization. Synthetic Comm. 2012. Vol. 42. N 16. P 2388-2395.
7. A.V.Bogdanov, L.I.Musin, A.V.Il'in, V.F.Mironov. Novel 1-aminomethylisatins: peculiarities of the synthesis and reaction with tris(diethylamino)phosphine. J. Heterocyclic Chem. 2013. DOI 10.1002/jhet.2013.
8. A.V.Bogdanov, S.V.Bukharov, Y.N.Oludina, L.I.Musin, G.N.Nugumanova, V.V. Sya-kaev, V.F.Mironov. A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to steri-cally hindered 2,6-di-rert-butyI-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone. Arkivoc. 2013. Vol. iii P. 424-435.
9. A.V.Bogdanov, T.N.Pashirova, L.I.Musin, D.B.Krivolapov, L.Y.Zakharova, V.F.Mironov, A.I.Konovalov. Novel isoindigo derivatives bearing long-chain N-alkylsubstituents: Synthesis and self-assemble behavior. Chem. Phys. Lett. 2014. Vol. 594. P. 69-73.
Тезисы докладов на конференциях:
1. Л.И.Мусин, А.В.Богданов. Дезоксигенирование производных изатина - новый подход к генерированию гетероциклических карбенов. Тез. докл. всеросс. смотра-конкурса научн.-техн. творчества студ. ВУЗов «Эврика 2008», 17-23 ноября. Новочеркасск. 2008. С. 240.
2. Л.И.Мусин, А.В.Богданов, В.Ф.Миронов Д.Б.Криволапов, И.А.Литвинов. Реакция производных изатина с гексаэтилтриамидофосфитом - новый подход к синтезу производных изоиндиго. Тез. докл. всеросс. конф. с элементами научи, школы для молодежи. «Актуальные проблемы орг. химии», 6-8 октября. Казань. 2010. С. 52.
3. L.I.Musin, A.V.Ilin, A.V.Bogdanov, D.B.Krivolapov, I.A.Litvinov, V.F.Mironov. Novel diversely substituted isatin derivatives: synthesis and reactions with tris(diethylamino)phos-phine. Internal Cong, on Org. Chem., Sept. 18-23. Book of abstracts. Kazan. 2011. P. 130.
4. Л.И.Мусин, А.В.Богданов, В.Ф.Миронов, Д.Б.Криволапов. Влияние заместителей в производном Р(Ш) на направление реакции с замещенными изатинами. Тез. докл. XVмолод, школы-конф. по орг. химии, 31 мая - 2 июня. Уфа, 2012. С. 27.
5. Л.И.Мусин, А.В.Богданов, Д.Б.Криволапов, В.Ф.Миронов. Соединения Р(Ш) в синтезе производных З.З'-бис(индола): влияние заместителя при атоме фосфора на направление реакции. Тез. докл. кластера конф. по орг. химии «ОргХим-2013», 17-21 июня. С.-Петербург. 2013. С. 201.
Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022
Тел: 295-30-36, 564-17-41, 564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 23.04.2014 г, Печ.л. 1,1 Заказ ХаК-7399. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. А.Е. АРБУЗОВА КАЗАНСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
04201459577
МУСИН ЛЕНАР ИНАРИКОВИЧ
ДЕЗОКСИГЕНИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫМИ Р(Ш)
02.00.03 - органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель:
чл.-корр. РАН, доктор химических наук,
профессор В.Ф. Миронов
Казань-2014
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 7
Глава I. Литературный обзор. Реакции изатинов и их гетероциклических ана- 8 логов с производными фосфора (Ш-У).
1.1. Введение. 8
1.2. Производные изатина в реакциях с соединениями трех- и четырехкоорди- 10 нированного фосфора.
1.3. Реакции производных изатина с соединениями фосфора в присутствии 27 третьего компонента
1.4. Различные реакции изатинов при катализе соединениями фосфора 32
1.5. Синтез функциональных производных изатинов под действием произвол- 35 ных фосфора
1.6. Заключение. 36 Глава II. Обсуждение результатов 38 Глава III. Экспериментальная часть 72 ВЫВОДЫ 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 100
Введение
Актуальность работы. Производные изоиндиго и изатина привлекают пристальное внимание исследователей, что видно из непрерывного роста числа пули-каций, посвященных различным аспектам химии этих соединений. Это связано в первую очередь с широким спектром биологических свойств производных изоиндиго и изатина, среди которых много соединений с противоопухолевыми, антимикробными, противосудорожными, седативными, противогрибковыми, противотуберкулезными и другими свойствами. Индольная система входит в состав многих лекарственных препаратов, а также играет огромную роль в живых организмах. Спироциклические структуры, содержащие моно- и бис(индольные) фрагменты, широко распространены в морских представителях живых существ. Исследования последних лет также показали немаловажную роль производных изоиндиго в создании синтетических органических солнечных элементов.
Методы синтеза производных изоиндиго и родственных структур, как правило, сложны и трудоемки, а выходы невысокие. Наиболее удобным методом синтеза производных изоиндиго из изатинов могла бы стать реакция дезоксигенирова-нш последних под действием производных Р(Ш), которая к началу наших работ была описана в литературе на одном примере с использованием трифенилфосфина и метилизатина, которая, однако, протекала при высоких температурах с образованием смеси соединений, и вероятно поэтому не была до сих пор трансформирована в общеупотребимый синтетический метод. Между тем, анализ химии производных Р(Ш) показывает, что диапазон их реакционной способности чрезвычайно широк и может быть с успехом использован для достижения этой задачи.
Таким образом, разработка простого и удобного метода синтеза производных изоиндиго и родственных структур на основе реакции дезоксигенирования соединений, содержащих 1,2-дионный фрагмент, в том числе, изатинов, под действием различных производных Р(Ш), является актуальной задачей.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза производных изоиндиго на основе реакции производных изатина с амидами кислот Р(Ш) - гексаалкил-триаминофосфинами и смешанными алкоксиамидофосфинами; 2) изучение влияния природы заместителя при атоме фосфора и природы заместителя при атоме
азота изатина на синтетический результат реакции; 3) оценка возможности использования производных Р(Ш) для реализации процессов дезоксигенирования в ряду различных ди- и трикарбонильных соединений.
Научная новизна работы. Предложена общая методология синтеза производных изоиндиго - 1Я,ГЯ-[3,3']ди(индолилиден-2,2'-дионов), продуктов димери-зации пирролиндионов, нафтопирролиндионов, пирролин[3,2,1-£,/]фенотиазин-1,2-дионов - 1Я,ГЯ-[3,3']ди(пирролин-2,2'-дионов), 1Я,1'Я-[3,3']ди(нафтопирролин-2,2'-дионов), (1Я,1 'Я-[2,2']ди(пирролин[3,2,1-А:,/]фенотиазин-1,1 '-дионов), которая основана на дезоксигенировании перечисленных дикарбонильных соединений под действием амидов фосфористых кислот. Методология отличается высокой эффективностью, мягкими условиями и высокими выходами. Выявлено существенное влияние природы заместителя при атоме фосфора на синтетический результат реакций производного Р(Ш) с замещенными изатинами, заключающееся в образовании не только производных изоиндиго, но и оксиранов и соединений с пентакоор-динированным атомом фосфора. На основании разработанной методологии впервые получен достаточно представительный ряд различных производных изоиндиго (более 40), замещенных как по атому азота, так и в ароматической части индольной системы, такими заместителями, как арил, алкил, аминоалкил, галогеналкил, галоген и др.
Впервые с использованием методов ЯМР и рентгеноструктурного анализа охарактеризованы бетаиновые структуры со связями Р-С, Р-0 и Р-К - продукты реакций непредельных дикарбонильных, трикарбонильных соединений с трис(диэтиламидо)фосфитом.
Впервые показано принципиальное отличие реакций гексаэтилтриамино-фосфина с циклическими ангидридами карбоновых кислот от аналогичных реакций триалкилфосфитов - образование бис(диэтиламида) 3,4-дифенилбутеновой кислоты и фосфорсодержащего бетаина необычной природы бис(фуранонового) типа.
Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый способ получения симметрично-замещенных производных изоиндиго и родственных структур. Разработанный подход позволяет получать эти производные с высокими выходами, с высокой стереоселективностью, протекает без побочных реакций, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов. Синтезиро-
вано более 70 новых соединений с различными заместителями как в ароматической части индольной системы, так и при атоме азота пятичленного цикла индола. Эффективность разработанного метода была подтверждена при синтезе биологически активных производных Сахаров с изоиндиго в качестве агликона [R.S.Ashraf, AJ.Kronemeijer, D.I James, H.Sirringhaus, I. Me Culloch. Chem. Commun. 2012, 48(33), 3939-3941; D.Kleeblatt, B.Siyo, M.Hein, V.O. Iaroshenko, J.Iqbal, A.Villinger, P.Langer. Org. Biomol. Chem. 2013, 11(6), 886-895].
Некоторые полученные производные изоиндиго исследованы в плане способности к самоорганизации, которая, как оказалось, приводит к образованию необычных наноагрегатов, что открывает определенные перспективы для их использования в качестве интересных оптических добавок и средств доствки лекарств (работа была выполнена в лаборатории высокоорганизованных сред ИОФХ).
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (КГТУ, Казань, 2010), Международном конгрессе по органической химии (International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011), на XV молодежной школы-конференции по органической химии (Уфа, 2012), на кластере конференций по органической химии «Орг-Хим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2011-2014).
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук при поддержке Программ №№ 1 и 6 Отделения химии и наук о материалах РАН, при поддержке Совета по грантам Президента РФ (грант МК-1670.2010.3), грантов РФФИ (№№ 12-03-00164, 09-0300259, 14-03-31717 мол_а).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 99 страницах, содержит 4 таблицы, 14 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Реакции изатинов и их гетероциклических аналогов с производными фосфора (III-V)», в котором проанализированы и систематизированы реакции производных изатина с фосфорными реагентами, способы получения производных
изоиндиго, области их практического применения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит описание проведённых экспериментов.
Автор выражает сердечную благодарность и глубокую признательность своему научному руководителю д.х.н., проф., чл.-корр. РАН В.Ф. Миронову, а также благодарность соавторам публикаций - академику А.И. Коновалову, д.х.н. Б.И. Бу-зыкину, к.х.н. А.В.Богданову, к.х.н. Н.Р.Хасиятуллиной - за повседневную помощь и внимание. Автор также выражает признательность специалистам ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН: д.х.н. Ш.К.Латыпову, д.х.н. И.А.Литвинову, д.х.н. ЛЛ.Захаровой, к.х.н. Р.З.Мусину, к.х.н. Д.Б.Криволапову, к.х.н. С.В.Харламову, к.х.н. Т.Н.Пашировой, за плодотворное сотрудничество в области физических методов исследования.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
DMS - Диметилсульфат
НМРА - Гексаметилфосфортриамид
DMF - Диметилформамид
DMSO - Диметилсульфоксид
DBU - Диазабициклоундецен
THF - Тетрагидрофуран
ДХМ - Дихлорметан
LDA - Литий диизопропиламид
DABCO - 1,4-Диазабицикл о [2.2.2] октан
TMSCN - триметилсилилцианид
HFIP - Гексафторизопропиловый спирт
TFA - Трифторуксусный ангидрид
MSA - Метансульфоновая кислота
ПЗФ - пространственно-затрудненные фенолы
PTSA - и-толуолсульфокислота
DME - диметоксиэтан
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия.
Глава 1. Литературный обзор. Реакции изатинов и их гетероциклических аналогов с производными фосфора (III-Y).
1.1. Введение.
В последние годы синтезу производных индола уделяется большое внимание (для примера см. [1-3]) благодаря все возрастающим перспективам использования в медицине в качестве биологически активных препаратов [4-7] и в технике в качестве активных слоев фотосенсибилизирующих частей солнечных батарей [8]. Ин-дольная система входит в состав многих физиологически активных веществ, широко распространенных в природе; производные индола являются в частности низкомолекулярными регуляторами центральной нервной системы человека [4, 6-7, 9].
Исследования последних десятилетий показали, что и среди производных изатина немало соединений, обладающих высокой биологической активностью [9]. Среди них обнаружены соединения, обладающие противотуберкулезными и противоопухолевыми свойствами [10-11], а также проявляющие противовоспалительную, антимикробную, анти-ВИЧ, противовирусную, противосудорожную и противогрибковую активность [12].
Синтетическое использование производных изатина в качестве прекурсоров и интермедиатов в органических реакциях - одно из современных направлений органической химии [13]. Так, многообещающим является использование производных изатина в качестве партнера в реакциях 1,3-диполярного присоединения по Хьюсгену, которое осуществляется по карбонильной группе в третьем положении изатина [14-15]. Кроме того, также известна роль производных изатина как прекурсоров в синтезе красителей, аналитических реагентов. Очень богата химия индоль-ных алкалоидов, среди которых найдено множество структур, обладающих очень высокой биологической активностью, в том числе и противоопухолевой [16]. Однако до сих пор природа эффекта противоопухолевого действия изатиновых производных не выявлена. Установлено, что изатин ингибирует в организме моноами-ноксидазу и киназу [17]. В природе производные изатина были найдены в растениях; в организме человека он присутствует в нервной системе, в особенности в мозге
8
человека. Известно, что изатин образуется в печени человека, однако остается неясным путь метаболизма этого соединения. Ранее считалось, что биосинтез изатина начинается с адреналина. Однако более поздние исследования показали, что производные изатина образуются из триптофана или фенилаланина путем переработки кишечными бактериями в индол и конечным окислением его в печени человека. Далее производные изатина подвергаются спонтанному окислению до производных индиго и индирубина, которые далее выделяются с мочой [18-19].
Производные изатина и индола - основания Шиффа и Манниха, а также некоторые его гидразоны показали широчайшую биологическую активность, в частности противосудорожную. Оксимные производные изатина и сам изатин широко используются в качестве прекурсоров в органическом синтезе. Они применяются в лечении ишемической болезни сердца, аритмии, стенокардии и в качестве антидепрессантов [20-23]. Сам изатин также является блокатором натрийуретического пептидного рецептора и достаточно эффективным антидепрессантом, что обусловлено, вероятно, биологическим действием продукта его метаболизма в нервной системе человека - трибулина [24].
В работах, опубликованных в последние годы, представлен синтез новых производных изатина, которые являются эффективными ингибиторами протеаз ри-новируса и короновируса [25], а также обратной транскриптазы ВИЧ. Производные изатина, полученные путем конъюгации с другими биоактивными химическими соединениями, оказались также эффективными ингибиторами тирозиназ, различных киназ, гуанилатциклазы, которые играют ключевую роль в развитии опухолевых процессов и ишемической болезни сердца, а также ингибитора циклин-зависимой киназы - ключевого регулятора клеточного цикла [26-27]. В этих же работах показана также высокая противосудорожная активность самого изатина и его способность ингибировать ксантин-оксидазу и обращено внимание на роль производных изатина как потенциальных противораковых средств: среди продуктов, выделенных из мочи крыс, больных раком, были обнаружены производные индиго и индирубина. Недавно противоопухолевые свойства производных индола и изатина обобщены в обзорах [10-11].
Среди химических свойств производных изатина отдельно можно выделить направление, посвященное особенностям их взаимодействия с производными фос-
фора, которое ранее (до 1999 г.) было обобщено в обзоре П.А.Гуревича [28]. Введение фосфорного фрагмента в молекулы биологически активных веществ - одна из важных тенденций конструирования потенциальных биологически активных соединений, поскольку фосфорная часть обеспечивает достаточно эффективный транспорт через клеточные мембраны. В связи с этим систематизация и обобщение работ по реакциям изатинов с производными фосфора, опубликованными в период с 2000-2014 гг. чрезвычайно актуальна и является целью настоящего литературного обзора. Более ранние работы частично процитированы нами, чтобы сохранить логику обзора.
1.2. Замещенные производные изатина в реакциях с соединениями трехи четырехкоординированного фосфора.
Анализ значительного числа работ по взаимодействию изатина с производными фосфора (III) показывает, что фосфорные соединения реагируют преимущественно по кетонной карбонильной группе, то есть по третьему положению изатина. Так, было показано [29], что триалкилфосфиты и фосфониты реагируют с двукратным избытком изатина (1) и его 1-ацетил- (2) и 5-бромпроизводным (3) с образованием неустойчивых 1,3,2-диоксафосфолов (4), которые в растворе этанола изомеризуются в соответствующие фосфорильные соединения (5), а при мягком гидролизе дают соответствующие циклические фосфаты [30-32] (схема 1).
К"
К'
1-3
4
К = ОЕ^ ОВи, Рг; Р' = ЕЬ Ви
1 = Н; Х = Н
2: Я" = С(0)СН3; X = Н
3: РГ = Н; X = Вг
Схема 1.
В работе [30] также описано получение фосфорсодержащих производных 2-индолинона. Так, 5-бромизатин реагирует с диэтилфосфитом по реакции Абрамова с образованием соединения (6), которое далее вовлекают в реакцию Арбузова с применением никельсодержащего катализатора (соединение 7) (схема 2).
6 7
Схема 2.
С целью изучения влияния природы заместителя при атоме фосфора на синтетический результат, в реакции с изатином (1) были вовлечены 4-толил- и а-нафтилфосфонистые кислоты, а также диметил- и диэтилфосфиты [28, 33]. Оказалось, что в данном случае реакции протекают в эквимольном соотношении реагентов с образованием продуктов реакции Абрамова - фосфорсодержащих 2-индолинонов (8-11) (схема 3).
-►
-Р-^О Ю
Я = К* = ОСН3 (8) Я = Я* = ОС2Н5 (9) И = ОН, № = л-СН3С6Н4 (10) Я = ОН, Я' = а-нафтил (11)
8-11 н
Схема 3.
Учитывая влияние природы заместителя при атоме фосфора в производных фосфористой кислоты на стабильность полученных спирофосфоранов, было предположено, что замена алкоксильной группы на 2-диалкиламинную и включение фосфора в цикл может привести к более устойчивым спирофосфоранам. Действительно, 2-дилкиламинодиоксафосфоланы реагируют с двумя молями изатина (1) или 1Ч-метилизатина (12) и дают уже более устойчивые спирофосфораны (13) с выходами 36-80% [34], что согласуется с данными работ [29, 30]. Кроме того, в работе [35] показано, что по пути образования спирофосфоранов (21-25) могут реагировать и фосфиты (схема 4).
гл
1,1?'
= -СН2СН2-, -(СН2)з-; Я- =Н (1), СН3 (12) Я" = ОЕе, ОВи, ОРИ, N£12, №и2, г/ , г/ ^
СЖ'
2
Я = Я' = Е^ /-Рг, Рг, Ви; Я = Е^ Я' = РИ
Схема 4.
Подобно циклическим и ациклическим фосфитам пирокатехинхлорфосфит реагирует в бензоле по кетонной группе изатина [36] с образованием З-хлор-З-фенилендиоксафосфолил-2-индолинона (26), который на воздухе способен окисля
