Стереоселективное нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам

Иванова, Елена Васильевна

Стереоселективное нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Иванова, Елена Васильевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иркутск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Стереоселективное нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам»

Автореферат диссертации на тему "Стереоселективное нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам"

На правах рукописи

ИВАНОВА Елена Васильевна

СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ КЕТОНОВ К АРИЛАЦЕТИЛЕНАМ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

| 5 ДПР 21С12

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005020584

Иркутск - 2012

005020584

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель доктор химических наук

Шмидт Елена Юрьевна

Официальные оппоненты: Корчевин Николай Алексеевич

доктор химических наук, профессор Иркутский государственный университет путей сообщения, заведующий кафедрой

Розендвейг Игорь Борисович доктор химических наук, доцент Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского, заведующий лабораторией

Ведущая организация Санкт-Петербургский государственный

университет

Защита состоится 24 апреля 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах с подписью составителя, заверенные печатью организации, просим направлять на имя секретаря диссертационного совета по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1, ИрИХ СОРАН. К

Автореферат разослан 22 марта 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакции образования углерод-углеродных связей лежат в основе органической химии. Не ослабевают усилия исследователей, направленные на разработку новых удобных методов создания С-С-связи. Сейчас внимание синтетиков фокусируется на присоединении СН-кислот к кратным связям, особенно к ацетиленовым. В последнее десятилетие возрос интерес к реакциям присоединения карбонильных соединений к ацетилену и его производным, катализируемым металлокомгшексами. Однако, до настоящей работы примеры присоединения кетонов к тройной углерод-углеродной связи (винилирование) в присутствии оснований отсутствовали. Причины, по которым основно-каталитическое винилирование ацетиленами такого обширного и фундаментального класса органических соединений как кетоны оставалось без внимания, имеют теоретический и экспериментальный характер. Теоретически, переход кислород-центрированного аниона (енолят-аниона) в соответствующий карбанион термодинамически не выгоден. Экспериментально, вместо винилирования, следовало ожидать этинилирование кетонов с образованием третичных ацетиленовых спиртов (реакция Фаворского), автоконденсацию кетонов, а также депротонирование терминальных ацетиленов как СН-кислот с образованием карбанионов, теоретически инертных к атаке карбанионами кетонов.

Однако, такая логика, ставящая под сомнение вероятность основно-каталитического винилирования кетонов ацетиленами, не учитывает возможности электрофильного содействия со стороны катиона щелочного металла, который может стабилизировать образующийся карбанион. Кроме того, образующиеся третичные ацетиленовые спирты при нагревании обычно диссоциируют по обратной реакции Фаворского на исходные соединения. Следовательно, при повышенных температурах в присутствии оснований существует вероятность присоединения депротонированных кетонов (карбонильных карбанионов) к тройной связи ацетилена.

Таким образом, реализация такой реакции обещает принципиально расширить традиционные представления о реакционной способности этих двух важных классов органических соединений и открыть новые области направленного органического синтеза.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. Л. Е. Фаворского СО РАН по теме 2: "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий" (№ гос. регистрации 01201061738). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ по грантам и государственной поддержке ведущих научных школ (грант НШ 3230-2010.3), Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-03-00270).

Цель работы - изучение нуклеофильного присоединения кетонов к арилацетиленам, определение препаративных границ применения этой реакции, исследование ее основных закономерностей и особенностей.

Научная новизна и практическая значимость работы. Открыта и разработана общая реакция образования углерод-углеродной связи - нуклеофильное регио- и стереоселективное присоединение кетонов к арилацетиленам, протекающая в суперосновных каталитических суспензиях МОН/ДМСО (М = и, Ка, К, Сэ), а также в гомогенной суперосновной системе КОНЛ-ВиОН/ДМСО.

На основе реакции алкиларил(гетарил)кетонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО разработан новый общий эффективный метод получения Р,у-арилэтиленовых кетонов ^-конфигурации.

На основе реакции циклоалифатических кетонов с арилацетиленами, катализируемой системой КОН//-ВиОН/ДМСО, разработан общий стереоселективный метод получения труднодоступных 2-стирилциклоалканонов.

Открыта беспрецедентная диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов - биологически и фармацевтически важных конденсированных бициклических. систем - из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов в суспензии КОН/ДМСО.

Показано, что нуклеофильное присоединение циклогексанонов к арилацетиленам в суспензии КОН/ДМСО сопровождается ранее неизвестной стереоселективной сборкой стирильных производных диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов, и на этой основе намечен однореакторный путь к диспироциклическим кеталям - аналогам физиологически активных соединений.

Личный вклад автора. Автором выполнена вся экспериментальная работа. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 2-х докладов. Полученные результаты представлялись на Всероссийской молодежной научной школе (Казань, 2011) и на Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах (Казань, 2011).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (117 ссылок). Первая глава - обзор и анализ литературы, посвященный винилированию СН-кислот ацетиленами в условиях металлокомплексного катализа, в радикальных условиях, кислых и основных средах. Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора, подробное изложение эксперимента приведено в третьей главе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Нуклеофильное присоединение алифатических кетонов к арилацетиленам в

суспензии КОН/ДМСО

Установлено, что алифатические кетоны 1-4 реагируют с арилацетиленами 5, 6 в суспензии КОН/ДМСО (100 °С, 2 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН =1:1:1), образуя р,у-этиленовые кетоны 7а-11а ^-конфигурации, т.е. имеет место регио- и стереоселективное присоединение карбанионов кетонов к тройной связи арилацетиленов.

и'

= л-Ви, Я = и-Рг)

76-106

7 (Я' = Ме, Я2 = Ме, ^ = Н), 62%

8 (Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = Н), 70%

9 (Я1 = л-Рг, Я2 = Е^ Я' = Н), 50%

10 (I?1 = я-Ви, Я2 - п-Рг, Я3 = Н), 62%

11 а (Я1 = Ме, Я2 - Ме, Я3 - 3-ОМе), 43%

Реакция почти во всех случаях сопровождается частичным прототропным сдвигом двойной связи в сторону карбонильной группы с образованием а,р-этиленовых кетонов 76-106 (~ 10-15%, данные ЯМР 'Н). Общие выходы продуктов С-винилирования кетонов после колоночной хроматографии составляют 43-70%.

Метил-тре/я-бутилкетон 12 с фенилацетиленом 5 (КОН/ДМСО, 100 °С, 3 ч), кроме Р,у-этиленового кетона 13 (выход 51%), образует продукт двойного винилирования -кетон 14 - с выходом 34%.

РЬ

Ме

Ме II

Ме Ме

Ме

ме' 5 + в-га ТЗР^зГ -мЛГ^и- -м/Т^^ .2 5 ° .3 ° И

Таким образом, вопреки существующим представлениям, показано, что алифатические кетоны реагируют с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО при повышенных температурах не по реакции Фаворского (нуклеофильное присоединение ацетиленовых карбанионов к 0=С-связи), а регио- и стереоселективно присоединяются к тройной углерод-углеродной связи как С-нуклеофилы.

2. Нуклеофильное присоединение циклоалифатических кетонов к арнлацетиленам в системе КОН//-ВиОН/ДМСО

В условиях винилирования алифатических кетонов (суспензия КОН/ДМСО, 100 °С), циклоалифатические кетоны присоединяются к арнлацетиленам не столь успешно.

В связи с этим, проведен скрининг суперосновных катализаторов и найдено, что в трехкомпонентной гомогенной каталитической системе КОН/?-ВиОН/ДМСО циклоалифатические кетоны 15-20 (мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН : /-ВиОН =1:1:1:1) регио- и стереоселективно присоединяются к арнлацетиленам 5, 21-23 (80-110 °С, 1-2 ч) с образованием этиленовых кетонов 24-32 ¿-конфигурации.

(СН2)„

КОН//-ВиОН/ДМСО

= Н)

5(Я2 = Н)

16 (п = 3, Я1 = Н) 21 (Я = З-Р)

17(п = 3, К1 =4-Ме)

22 (я-'-г.э-шме)

18 (п = 3, Я1 = З-Ме) 23 (Я = 4-РЬ)

19 (п = 4, Я1 = Н) 20(п-9,Я' = Н)

24{п = 2,Я' = Н,Я2 = Н), 25%

25 (п = 3, Я1 = Н, Я2 = Н), 83%

26 (п = 3, Я1 =■ 4-Ме, Я2 = Н), 51%

27 (п = 3, Я1 = З-Ме, Я2 = Н), 57%

28 (п = 4, Я1 = Н, Я2 = Н), 38%

29 (п = 9, Я1 " Н, Я2 = Н), 38% 30(п = 3,Я' = Н,Я2 = 3-Р),48%

31 (п - 3, Я1 = Н, Я2 - 2,5-(Ше), 52%

32 (п = 3, Я1 = Н, Я2 = 4-РЬ), 45%

Аддукты выделены в виде смеси р,у- (24а-32а) и а,р- (246-326) этиленовых кетонов. Минорные (~ 10-15%) а,р-этиленовые кетоны образуются, как и в реакции алифатических кетонов с арилацетиленами, в результате 1,3-прототропного сдвига.

Роль г-ВиОН как важного компонента каталитической триады КОН//-ВиОН/ДМСО заключается, во-первых, в гомогенизации реакционной смеси (в случае алифатических кетонов использовалась гетерогенная система КОН/ДМСО) и, следовательно, в увеличении концентрации сильного основания в растворе. Во-вторых, /-ВиОН как переносчик протонов способствует уменьшению концентрации ацетиленовых карбанионов, теоретически инертных к атаке карбанионами кетонов.

РЬ — Н + "ОН РЬ—+ Н20

РИ—=- + ¿-ВиОН РЬ—=—Н + "ОВи-/

Кроме того, /-ВиОН как источник протонов может способствовать более быстрому превращению карбанионного интермедиата в продукт.

г-ВиОН Я ТО»* -/-ВиО" Х^^^ч

о о

Выходы этиленовых кетонов 24-32 существенно зависят от размера цикла исходного кетона и от заместителя в нем. Лучшие результаты были достигнуты при виншшровании циклогексанонов 16-18 - наиболее представительного и синтетически значимого семейства циклических кетонов. Метальный заместитель в циклогексановом кольце снижает общий выход адцуктов, вероятно, вследствие стерического (в случае 3-метилциклогексанона 18), а также электронодонорного эффектов метальной группы, понижающих СН-кислотность кетона в а-положении.

Циклопентанон 15 присоединяется к фенилацетилену 5 (80 °С, 2 ч), образуя этиленовые кетоны 24а,б с выходом 25%. При более высокой температуре (100 °С, 1 ч), а также с увеличением продолжительности реакции (80 °С, 3 ч), ни исходные соединения, ни продукты винилирования кетона 15 в реакционных смесях не были зафиксированы (ЯМР 'Н).

Циклоалифатические кетоны с ббльшим размером цикла (циклогептанон 19 и циклододеканон 20) присоединяются к фенилацетилену 5 более эффективно, чем циклопентанон 15: соответствующие этиленовые кетоны 28а,б и 29а,б образуются с лучшим выходом (38%), хотя, эти выходы меньше, чем в случае циклогексанонов 1618.

При понижении температуры реакции (80 °С, 2 ч) выход аддукта циклогептанона 19 с фенилацетиленом 5 снижается до 7%, и главным продуктом реакции является третичный ацетиленовый спирт 33, образующийся в результате этинилирования циклогептанона 19 фенилацетиленом 5 по Фаворскому.

0+ -=— РИ КОМ-ВиОН/ДМСО^ / \

80 °С, 2 ч * +

19 5 33,42% °Н

Природа заместителей в бензольном кольце арилацетиленов в найденных условиях не значительно влияет на выход этиленовых кетонов.

¿-Конфигурация' р.у-этиленовых кетонов 24а-32а следует из величины КССВ между протонами при двойной связи (1/= 15.8-16.3 Гц). ¿-Строение минорных ацетиленовых-кетонов 246-326 подтверждено наличием характеристичных кросс-пиков в их спектрах ЫОЕвУ:

ÇtH2-^NOESY

ЛСХ)

¿-Конфигурация этиленовых кетонов 24-32 необычна для нуклеофильного присоединения к монозамешенным ацетиленам, которое протекает как согласованное нуклеофильное транс-присоединение, приводящее к аддуктам ^-конфигурации. Наблюдаемую стереохимию можно объяснить тем, что "кинетические" 2-аддукты претерпевают быструю изомеризацию в "термодинамические" аддукты Е-конфигурации.

Необходимо отметить и тот факт, что главные продукты реакции - р.у-этиленовые кетоны 24а-32а - имеют структуру замещенных стиролов, т.е. двойная связь сопряжена с фенильным фрагментом, несмотря на возможность ее полной основно-каталитической миграции в сторону карбонильной группы. Отсюда следует, что сопряжение в стирольном фрагменте, по-видимому, сильнее, чем конкурирующее сопряжение в а,р-еноновой части молекулы.

Экспериментально показано, что р,у-этиленовые кетоны (2-стирилалканоны) могут быть выделены в виде чистых изомеров (без примеси соответствующих а,р-этиленовых кетонов) методом колоночной хроматографии (8Юг, гексан-бензол, градиент 1:0-0:1).

Р,у-Алкенильные производные циклических кетонов являются удобными строительными блоками и ключевыми интермедиатами в дизайне лекарств. Однако до сих пор подходы к синтезу таких кетонов остаются трудоемкими и многостадийными, зачастую требуют использования экзотических исходных материалов или металлокомплексных катализаторов. Разработанная реакция представляет собой простой и эффективный метод стереоселективного а-С-винилирования циклоалифатических кетонов арилацетиленами в гомогенной суперосновной триаде КОНЛ-ВиОН/ДМСО.

3. Реакция 2-алкилциклогексанонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО: диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов

В последнее время внимание исследователей фокусируется на поиске и разработке таких реакций, которые позволяют формировать сразу несколько углерод-углеродных связей и одновременно регио- и стереоселективно конструировать важные полициклические структуры в одну препаративную стадию. Среди таких структур азулен и, особенно азуленон, привлекают особое внимание, благодаря их биологической и фармацевтической значимости. Синтетические подходы к диастереоселективным методам получения замещенных азуленонов до сих пор ограничены, многостадийны и трудоемки (в диссертации приводятся

соответствующие ссылки).

Мы нашли, что 2-алкилциклогексаноны 34, 35 реагируют с арилацетиленами 5, 21, 23, 36 в суспензии КОН/ДМСО (100 °С, 1 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН =1:1:1), образуя 8а-алкил-6,7-дифенил-1,2,3,3а,8,8а-гексагидроазулен-4(5Я)-оны 37-42 с препаративным выходом 34-50%.

я'

кон/дмсо

Я2 100 °С, 1 ч '

34 (Я1 = Ме)

35 (Я1 = Е1)

5(Я2=Н) 36 (Я2 = 4-Ме) 21 (Я2 = З-Р) 23 (Я2 = 4-РН)

39 (Я1 = Ме, Я2 = 3-Р), 44% 40(Я1= Ме, Я2 = 4-РІі), 37%

41 (Я1 = Ег, Я2 = Н), 39%

42 (Я1 = Е(, Я2 = З-Г), 50%

37 (Я1 = Ме, Я2 = Н), 37%

38 (Я1 = Ме, Я2 =4-Ме), 34%

Я1 +

43в-48в

43а : 436 : 43в = 3 : 1 : 2, общий выход 24% (Я1 = Ме, Я2 = Н)

44а, 18%; 446,в, следы (Я1 = Ме, Я2 = 4-Ме)

45а-в, следы (Я1 = Ме, Я2 = З-Р)

46а, 11 %; 466,в, следы (Я1 = Ме, Я2 = 4-РЬ)

47а-в, следы (Я1 = Е1, Я2 = Н)

48а-в, следы (Я1 = ЕЪ Я2 = З-Р)

Минорные этиленовые кетоны 43-48 являются продуктами куклеофильного присоединения 2-алкилциклогексанонов 34, 35 к арилацетиленам. Кетоны 43а-в образуются при винилировании 2-метилциклогексанона 34 в а- и а'-положения и выделены в соотношении 43а : 436 : 43в = 3:1 : 2. Выход и стереохимия этиленовых кетонов 43-48 зависят от заместителей в исходных арилацетиленах. Например, с толилацетиленом 36 и 4-РЬ-фенилацетиленом 23 образуются только р^-этиленовые кетоны 44а и 46а г-конфигурации, в то время как с З-Р-фенилацетиленом 21 этиленовые кетоны практически не образуются.

Строение гексагидроазуленонов 37-42 доказано данными рентгеноструктурного анализа монокристалла одного из их представителей - гексагидроазуленона 37 (Рис. 1). Циклогептановая часть азуленона 37 имеет конформацию "ванны", циклопентановый фрагмент обладает конформацией "софы" с отклонением атома С7 на 0.61 А от почти идеальной плоскости, в которой находятся все остальные атомы углерода. Двугранный угол между плоскостями бензольных колец составляет 124.0°.

Рис, 1. Молекулярная структура гексагидроазуленона 37

Спектры ЯМР азуленонов 37-42 находятся в полном соответствии с данными РСА. В спектре ЯМР 'Н характеристичными сигналами являются дублеты протонов 5-СН2-группы (3.36-3.40 м.д. и 3.69-3.71 м.д., г3 = 18.3 Гц), а также дублеты протонов группы 8-СН2 (2.54-2.55 м.д. и 2.75-2.79 м.д., = 14.2 Гц). Протоны СН2-групп в положениях 1, 2 и 3 представляют собой сложные мультиплеты (1.39-2.31 м.д.). Отнесения сигналов в спектрах ЯМР 13С сделаны на основании комплексного анализа двумерных корреляций ШС)С и НМВС. Ориентация заместителей при атомах углерода в положениях 8а и За определяется по наблюдаемым ЫОЕБУ корреляциям между сигналами протонов алкильных групп (Я1) и протоном при атоме углерода СЗа (Рис. 2).

Я2

-е—КОЕБУ —НМВС

Я2

\ I

\ /

Рис. 2. Характеристичные КОЕБУ и НМВС корреляции в спектрах ЯМР азуленоноз 37-42

Данные РСА и спектроскопии ЯМР (отсутствие удвоения сигналов в спектрах) доказывают, что азуленоны 37-42 образуются в виде одного диастереомера.

Схему образования гексагидроазуленонов можно представить следующим образом (на примере реакции 2-метилциклогексанона 34 с фенилацетиленом 5):

По-видимому, реакция начинается с депротонирования а-положения 2-метилциклогексанона с образованием карбаниона А, который присоединяется к фенилацетилену, т.е. реакция начинается как а-С-винилирование кетона. Винильный карбанион В присоединяется ко второй молекуле фенилацетилена, образуя карбанион С, который затем протонируется в диен Б. Диен Б депротонируется по а'-положению, и образующийся карбанион Е подвергается внутримолекулярной перегруппировке с сужением цикла - образуется пятичленный цикл и замыкается семичленное кольцо. Дальнейшее протонирование карбаниона Р и последующий 1,3-прототропный сдвиг приводит к азуленону.

Диастереоселективность сборки указывает на то, что перегруппировка карбаниона Е в карбанион Р, по-видимому, имеет синхронный характер, т.е. разрыв связи С(0)-Са и образование двух новых С-С-связей происходит одновременно. В целом, в ходе сборки гексагидроазуленонов образуются четыре новые С-С-связи.

Выделение этиленовых кетонов 43-48 - продуктов С-винилирования 2-алкилциклогексанонов - подтверждает первую стадию реакции (нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам).

Гипотетически можно представить и другой маршрут, который также включает генерирование а-карбонильного карбаниона А и его присоединение к фенилацетилену (образование карбаниона В). Образующийся после протонирования карбаниона В, 2-стирилкетон в этинилируется второй молекулой фенилацетилена, приводя к кислород-центрированному аниону Н. Затем происходит синхронная перегруппировка шестичленного цикла в пятичленный с гидридным переносом и завершающая циклизация диена I в гексагидроазуленон.

Ме

-Н20

-Н" о

РИ

РЬ

РИ

Вопреки ожиданиям, использование двукратного избытка арилацетилена мало влияет на выход азуленонов. Не исключено, что дальнейшая систематическая оптимизация условий реакции позволит улучшить препаративные характеристики этой беспрецедентной однореакторной диастереоселективной сборки гексагидроазуленонов из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов.

4. Минорное направление реакции циклогсксанонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО: стереоселективный однореакторный синтез диспироциклических кеталей

При температуре 80 °С нуклеофильное присоединение циклогексанонов 16-18, 34 к арилацетиленам 5. 21-23 в суспензии КОН/ДМСО (мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН =1:1:1) сопровождается минорным образованием диспироциклических кеталей - 15-[(20-фенилметилиден]-7,14-

диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов 49-55 (препаративный выход 16-22%), наряду с образованием продуктов С-винилирования 25-27,30-32, 43.

16 (Rl = H) 5(R2 = H)

17 (Rl = 4-Me) 21(R2 = 3-F)

18 (R1-3-Me) 22 (R2 = 2,5-diMe) 34 (R1 = 2-Me) 23 (R2 = 4-Ph)

кон/дмсо^ R

80 °С, 1 ч

R, *

49 (R1 = H, R2 = H), 22% 4.

50 (R1 = H, R2 = 3-F), 16%

51 (R'-H, R2 = 2,5-diMe), 18%

+ этиленовые кетоны

25 (R' = H, R2 = H), 57%

30 (R1 = H, R2 = 3-F), 36%

31 (R1 = H, R2 = 2,5-diMc), 45%

32 (R1 = H, R2 - 4-Ph), 38% 26 (R1 = 4-Me, R2 = H), 44% 27(R1= 3-Me, R2 = H), 34% 43 (R1 = 2-Me, R2 = H), 34%

52 (R1 = H, R2 = 4-Ph), 20%

53 (R1 = 4-Me, R2 - H), 19%

54 (R1 = 3-Me, R2 = H), 20%

55 (Rl = 2-Me, R2 = H), 16%

Структура диспирокеталей 49-55 была установлена на основании комплексного анализа спектров ЯМР 'Н (COSY, NOESY) и 13С. Отнесения сигналов углеродов ІЗС сделаны с использованием двумерных экспериментов HSQC и НМВС (Рис. 3). В спектрах ЯМР 'Н характеристичными являются синглеты олефинового протона На (5.00-5.13 м.д.) и сложные мультиплеты протонов СН2-групп циклогексановых колец (0.87-2.00 м.д.). Сигналы спироциклических углеродов в спектре ЯМР С расположены в области 83.1-86.5 м.д. (С1) и 112.9-115.0 м.д. (С8). Z-Конфигурация заместителей относительно двойной связи определена по наблюдаемым NOESY корреляциям между олефиновым протоном На и протонами 2-СН2 и 6-СН2 фупп, а также по значению вицинальной КССВ между протоном На и углеродом (С1). Значение этой КССВ (VHa(ci) ~ 4.0-4.5 Гц) доказывает, что во всех случаях образуется исключительно Z-изомер.

К'

Рис. 3. Характеристичные КОЕЯУ и НМВС корреляции в спектрах ЯМР диспироциклических кеталей 49-55

Диспирокеталь 53 (из 4-метилциклогексанона 17 и фенилацетилена 5) образуется в виде смеси диастсреомеров в соотношении 4 : 1 (ЯМР 'Н и ' С). В случае 2- и 3-метилзамещенных диспирокеталей 54 и 55, по-видимому, образуется смесь региоизомсров с различным взаимным расположением метальных групп. Поскольку эти продукты существуют в виде сложной смеси изомеров, представлялось затруднительным различить регио- и диастереомеры. Однако важно отметить, что 2-стереоселективность сохраняется для всех регио- и диастереомеров (данные ЯМР Н и ,3С).

При 60 °С в реакции циклогексанона 16 с фенилацетиленом 5, наряду со спирокеталем 49 и этиленовыми кетонами 25 ожидаемо образуется третичный

ацетиленовый спирт 56 по реакции Фаворского (соотношение 49 : 25 : 56 — 1:1:1). При 100 °С этиленовые кетоны 25-27, 30-32, 43 являются основными продуктами. Неожиданно, при использовании двукратного избытка циклогексанонов (80 °С, 1 ч), выход диспирокеталей 49-55 падает.

Вероятная схема образования диспироциклических кеталей 49-55 включает образование алкоголята третичного ацетиленового спирта Л, который далее присоединяется ко второй молекуле кетона. Образующийся анион полукеталя К завершает внутримолекулярное стереоспецифическое винилирование в соответствии с правилом нуклеофильного /ирйнс-присоединения к тройной связи.

Для доказательства ключевой последовательности ,1—>К—»49-55 проведена реакция специально синтезированного третичного ацетиленового спирта 56 с эквивалентом циклогексанона 16 в условиях образования диспирокеталей из циклогексанонов и арилацетиленов (КОН/ДМСО, 80 °С, 1 ч). Как и предполагалось, в результате был получен диспирокеталь 49 с препаративным выходом 37%.

56 Н0 О ,6 49

Таким образом, параллельно с прямым доказательством схемы образования диспирокеталей, намечен альтернативный (причем обеспечивающий более высокий выход) путь их получения из простых и доступных исходных соединений - кетонов и третичных ацетиленовых спиртов.

Синтетическая значимость найденных реакций определяется следующим: диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадекановые структуры часто встречаются в природных объектах, они обладают антибактериальной, антималярийной и цитотоксической активностью. Благодаря биологической важности и структурным особенностям, эти соединения представляют интерес для химиков, биологов и медиков. Наряду с их выделением из природных источников, прилагаются большие усилия для разработки стереоселекгавных подходов к их синтезу, которые до сих пор в своем большинстве остаются трудоемкими и многостадийными (в диссертации приводятся соответствующие ссылки).

Несмотря на невысокие выходы диспирокеталей, их однореакторный синтез из доступных исходных веществ в исключительно простых условиях может иметь препаративную значимость как короткий и удобный путь к ценным строительным блокам и мономерам.

5. Реакция алкиларил- и алкилгетарилкетонов с арилацетиленами в суспензиях

МОН/ДМСО

Продолжая далее развивать реакцию нуклеофильного присоединения кетонов к арилацетиленам, мы распространили ее на кетоны ароматического и гетероароматического рядов. Мы нашли, что алкиларилкетоны 57-62 и алкилгетарилкетоны 63-65 регио- и стереоселективно присоединяются к арилацетиленам 5, 66, 67 в суспензии КОН/ДМСО (100 °С, 1 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН =1:1:1), образуя аддукты 68-80 ¿-конфигурации (выходы 61-84%).

Я2

Я*

57 (а1 = РЬ, Я2=Н) 58{К' = РЬ, Я2 = Е() 59(Я' = 4-Р11-С6Н4,Я2=Н) 60 (Я'=4-РЬ-С6Н4,Я2=Р11) 6ЦЯ' = 4-Ас-С6Н4, Я2=Н) 62 (Я^г-ЫарЫЬу!, Я2 = Н)

КОН/ДМСО 100 °С, 1 ч

5 (кз = Н) 68 (Я1 = РЬ, Я2 = Н, Я3 = Н), 83%

66 (Я3 - я-Ат) 69 = РЬ- X2" Е<> ^ " Н), 79%

67 (Я3 = Е^упу!) 70 (Я1 = 4-РЬ-С6Н4, Я2 = Н, Я3 - Н). 84%

63 (Я1 = 2-Ригу1, Я2 = Н)

64 (Я' = 2-ТЫепу1, Я2=Н) 65(Я' = 2-ТЫепу1, Я2 = Ме)

71 (Я1 = 4-Р)1-С6Н4, Я2 = РЬ, Я3 = Н), 71%

72 (Я1 = 4-Ас-С6Н4, Я2 = Н, Я3 - Н), 82%

73 (Я1 = 2-№рМ11у1, Я2 = Н, Я3 = Н), 82%

74 (Я1 = 2-Ригу1, Я2 = Н, Я3 = Н), 65%

75 (Я' = 2-ТЫепу1, Я2 = Н, Я3 = Н), 83%

76 (Я1 = 2-ТЫепу1, Я2 = Ме, Я3 = Н), 81%

77 (Я1 = РЬ, Я2 = Н, Я3 = л-Ат), 70%

78 (Я1 = 4-РЬ-С6Н4, Я2 = Н, Я3 = п-Аш), 83%

79 (Я1 = РИ, Я2 = Н, Я3 = ЕЛупуО, 61%

80 (Я1 - 2-№рМу1, Я2 = Н, Я3 = ЕЛупу1), 63% Ацетофенон 57 и 2-ацетилнафталин 62 реагируют с 4-нитрофенилацетиленом 81,

образуя вместо ожидаемых аддуктов 2-(4-нитрофенил)-5-фенилфуран 82 и 2-нафтил-5-(4-нитрофенил)фуран 83 с препаративными выходами 22 и 26%, соответственно.

2-№рМЬу1)

57 (Я1 - РЬ) 62 (Я1 = г-КарИЛу!)

Я'

Очевидно, в этом случае промежуточно образующиеся диеноляты Ь циклизуются в дигидрофураны М, которые затем окисляются в фураны 82 и 83.

Проведен ЯМР мониторинг реакции ацетофенона 57 с фенилацетиленом 5 в суспензии КОН/ДМСО при различных температурах.

Как и ожидалось (Схема 1), при 0 °С (мольное соотношение ацетофенон : фенилацетилен : КОН =1:1:1) образуется только третичный ацетиленовый спирт 84. При комнатной температуре, кроме ацетиленового спирта 84 в реакционной смеси появляется аддукт 68 (соотношение спирт 84 : аддукт 68 = 4 : 1, конверсия ацетофенона - 60%), при этом аддукт 68 образуется в виде смеси Е- и ¿-изомеров (соотношение ~ 1 : 1). При 60 °С образуется только аддукт 68 (соотношение Е- и 2-изомеров ~ 3 : 2), конверсия ацетофенона 57 ~ 70%.

Схема 1

Меч.РЬ

О °С. НО^Х

0 £-68

Изучено влияние содержания КОН в реакционной смеси на препаративные характеристики реакции. При 10 моль% КОН по отношению к ацетофенону 57 (100 °С, 1 ч) никаких продуктов не идентифицировано (ГЖХ, ЯМР 'Н), при содержании КОН в количестве 50 моль%, конверсия ацетофенона 57 составляет 25%, и фиксируется только аддукт 68 (Е-изомер).

Природа катиона щелочного металла в суспензии МОН/ДМСО также существенно влияет на конверсию кетона и стереохимию реакции (Таблица 1).

Таблица 1. Реакция ацетофенона 57 с фенилацетиленом 5 в суспензиях МОН/ДМСО: влияние природы катиона щелочного металла (МОН) на конверсию ацетофенона 57 и соотношение Е- и г-изомеров аддукта 68 (100 °С, 1 ч)

МОН Конверсия ацетофенона Соотношение Е- и ¿Г-57, % изомеров аддукта 68*

шн нет реакции

№ОН 70 10: I6

КОН'О.5 Н20 100 только £-изомер

СвОН'НгО 100 .1 : 1б

"Поданным спектров ЯМР 'Н. "Для Е- 68 •/,„/»»«■ = 16-1 Гц, для 1-6 8 У,,м = 11.4 Гц.

В суспензии КОН/ДМСО реакция протекает со стереоселективностыо, близкой к 100%. В то же время в суспензии 1ЛОН/ДМСО С-винилирование алкиларилкетонов не происходит. В суспензии К'аОП/ДМСО реакция менее эффективна (конверсия ацетофенона составляет 70%) и менее стереоселективна (образуется ~ 10% 2-изомера аддукта 68). Система СэОН/ДМСО обеспечивает полную конверсию ацетофенона, но стереоселективность реакции при этом полностью нарушается (Таблица 1).

Эти факты, по-видимому, обусловлены следующим: ЬЮН представляет собой "тесную" ионную пару и обладает пониженной основностью; ЫаОН является промежуточным между 1ЛОН и КОН (в смысле разделенности ионных пар и, следовательно, основности) - поэтому ЫаОН менее эффективен (чем КОН) в депротонировании кетона; СвОН представляет собой наиболее "рыхлую" (из гидроксидов щелочных металлов) ионную пару, и, следовательно, гидроксид-анион в этом случае является более сильным основанием, т.е. более сильным депротонирующим агентом.

Кинетически, в случае СвОН-НгО, синхронный перенос протона, который "гасит" образующийся карбанионный центр, должен быть более эффективным вследствие более высокой (моногидрат) концентрации воды - переносчика протонов.

Действительно, присоединение ацстофенона 57 к фенилацетилсну 5 в суспензии СбОН/ДМСО (100 °С, 1 ч) завершается образованием аддукта 68 в виде смеси Е- и 1-изомеров в соотношении 1 : 1 (Таблица 1), при увеличении продолжительности реакции до 1.5 ч (100 °С), аддукт 68 образуется исключительно как ¿-изомер. По-видимому, первоначально образующийся в соответствии с правилом синхронного транс-присоединения нуклеофилов к тройной связи 2-изомер переходит в термодинамически более стабильный аддукт ¿-конфигурации.

Термодинамический контроль ¿-стереоселективности реакции следует также из температурной зависимости соотношения Е- и г-изомеров (Схема 1): при комнатной температуре это соотношение составляет -1:1, при 60 °С оно меняется в пользу Е-изомера (-3:2) и, наконец, при 100 "С ¿-изомер является единственным продуктом реакции.

Миграция двойной связи к карбонильной группе в аддуктах 68-80 с образованием а,Р-этиленовых кетонов в условиях реакции не происходит (в отличие от аналогичной реакции алифатических и циклоалифатических кетонов). Возможная причина - более сильное сопряжение двойной связи с арильным фрагментом, чем с карбонильной группой.

При повторном нагревании р,у-этиленовых кетонов 68-80 в чистом ДМСО или в суспензии КОН/ДМСО, а.р-этиленовые кетоны также не образуются.

Частичная миграция двойной связи происходит лишь в случае аддуктов 69 и 76, выделенных в виде смеси двух структурных изомеров 69а,б и 76а,б. По-видимому, в этих случаях двойная связь, сопряженная с карбонильной группой, дополнительно стабилизируется алкильными заместителями. а,р-Этиленовые кетоны 696 и 766 тоже имеют ¿-конфигурацию.

69а :696 = 4:1 7«а:766 = 4:1

Синтезированные р,у-этиленовые кетоны 68-80 являются высокореакционноспособными строительными блоками для дальнейших химических трансформаций, создания новых фармакологических препаратов и конструирования оптоэлектронных материалов.

Выводы

1. Открыта новая общая реакция образования углерод-углеродной связи -нуклеофильное регио- и стереоселективное присоединение кетонов к арилацетиленам, протекающее в суперосновных каталитических суспензиях гидроксид щелочного металла - диметилсульфоксид, а также в гомогенной суперосновной системе КОНЛ-ВиОН/ДМСО.

2. Впервые показано, что алифатические кетоны в суспензии КОН/ДМСО при повышенных температурах (100 °С) реагируют с арилацетиленами не по реакции Фаворского, а стереоселективно присоединяются к тройной углерод-углеродной связи как С-нуклеофилы, образуя р,у-этиленовые кетоны ¿-конфигурации.

3.На основе реакции циклоалифатических кетонов с арилацетиленами, катализируемой гомогенной суперосновной системой КОНЛ-ВиОН/ДМСО, разработан новый общий метод синтеза труднодоступных (£)-2-стирилциклоалканонов.

4. Открыта диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов в суспензии КОН/ДМСО, которая включает образование четырех новых С-С-связей и формирование биологически важной конденсированной бициклической системы в одну препаративную стадию.

5. Показано, что нуклеофильное присоединение циклогексанонов к арилацетиленам в суспензии КОН/ДМСО сопровождается ранее неизвестной сборкой стирильных производных диоксадиспиро[5,1.5.2]пентадеканов Z-конфигурации, что открывает однореакторный стереоселективный путь к диспироциклическим кеталям.

6. Систематически изучена реакция нуклеофильного присоединения алкиларил(гетарил)кетонов к арилацетиленам в суспензиях МОН/ДМСО (М = Li, Na, К, Cs), и на ее основе разработан общий эффективный и стереоселективный метод получения р,у-арилэтиленовых кетонов ¿-конфигурации.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Trofimov В. A., Schmidt Е. Yu., Ushakov I. A., Zorina N. V., Skital'tseva E. V. (Ivanova E. V.), Protsuk N. I., Mikhaleva A. I. Base-Catalyzed Stereoselective Vinylation of Ketones with Arylacetylenes: A New C(sp3)-C(sp2) Bond-Forming Reaction // Chem. Eur. J.-2010.- V. 16.-P. 8516-8521.

2. Трофимов Б. А., Шмидт E. Ю., Зорина H. В., Скитальцева Е. В. (Иванова Е. В.), Михалева А. И. Неожиданная реакция 2-ацетилтиофена с фенилацетиленом в суспензии КОН/ДМСО // ХГС. - 2010. - № 5. - С. 778-780.

3. Schmidt Е. Yu., Zorina N. V., Skital'tseva Е. V. (Ivanova Е. V.), Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Trofimov B. A. 15-[(Z)-Phenylmethylidene]-7,14-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadecanes: stereoselective one-pot assembly from cyclohexanones and phenylacetylene in a KOH/DMSO suspension // Tetrahedron Lett. -2011.-V. 52.-P. 3772-3775.

4. Trofimov B. A., Schmidt E. Yu., Skital'tseva E. V. (Ivanova E. V.), Zorina N. V., Protsuk N. I., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Dyachenko O. A., Kazheva O. N., Alexandrov G. G. Unexpected diastereoselective one-pot assembly of hexahydroazulenones from 2-alkyIcyclohexanones and arylacetylenes in KOH/DMSO suspension // Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52. - P. 4285-4287.

5. Скитальцева E. В. (Иванова E. В.). Новые реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах // Тез. докл. Всероссийской молодежной научной школы, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии. - Казань. - 2011. - С. 103104.

6. Скитальцева Е. В. (Иванова Е. В.). Новые реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах // Сборник научных работ победителей "Всероссийского конкурса научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках всероссийского фестиваля науки". -Казань. - 2011. - Т. 1. - С. 290-304.

Подписано в печать: 20.03.2012 г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 0,93. Тираж 150 экз. Зак. 287н

Отпечатано: Федеральное государственное унитарное геологическое предприятие «Урангеологоразведка». Юридический адрес: 115148, г. Москва, ул. Б. Ордынка, дом 49, стр.3. ИНН 7706042118

Справки и информация: БФ «Сосновгеология» «Глазковская типография». Адрес: 664039, г. Иркутск, ул. Гоголя, 53; тел.: 38-78-40,тел./факс: 598-498

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Иванова, Елена Васильевна, Иркутск

61 12-2/527

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИРКУТСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. А. Е. ФАВОРСКОГО СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН

ИВАНОВА Елена Васильевна

СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ КЕТОНОВ К АРИЛАЦЕТИЛЕНАМ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель доктор химических наук Шмидт Елена Юрьевна

На правах рукописи

¿У-

Иркутск - 2012

Оглавление

Оглавление...............................................................................................................2

Введение...................................................................................................................4

Глава 1. Винилирование СН-кислот ацетиленами (Литературный обзор).......8

1.1. Винилирование СН-кислот в присутствии солей и комплексов переходных металлов..........................................................................................8

1.2. Свободно-радикальное винилирование СН-кислот................................15

1.3. Винилирование СН-кислот в условиях кислотного катализа................20

1.4. С-Винилирование енаминов активированными ацетиленами...............21

1.5. Основно-каталитическое винилирование СН-кислот.............................23

1.6. Заключение..................................................................................................35

Глава 2. Стереоселективное нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам (Обсуждение результатов).......................................................37

2.1. Нуклеофильное присоединение алифатических кетонов к арилацетиленам в суспензии КОН/ДМСО......................................................37

2.2. Нуклеофильное присоединение циклоалифатических кетонов к арилацетиленам в системе КОНА-ВиОН/ДМСО...........................................39

2.2.1. Роль т/?ет-бутанола как компонента каталитической системы.....43

2.2.2. Эффекты природы кетона и арилацетилена......................................44

2.2.3. Строение аддуктов циклоалифатических кетонов с арилацетиленами............................................................................................46

2.3. Реакция 2-алкилциклогексанонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО: диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов.......................................................................................48

2.3.1. Строение гексагидроазуленонов.........................................................50

2.3.2. Предполагаемые маршруты образования гексагидроазуленонов... 52 2.4. Минорное направление реакции циклогексанонов с арилацетиленами в суперосновной суспензии КОН/ДМСО: стереоселективный

однореакторный синтез 15-[(2)-фенилметилиден]-7,14-

диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов...............................................................55

2.4.1. Структура 15-[(7)-фенилметилиден]-7,14-

диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов...............................................................59

2.4.2. Предполагаемая схема образования 15-[(2)-фенилметилиден]-7,14-

диоксадиспиро[5.1.5,2]пентадеканов...........................................................60

2.5. Реакция алкиларил- и алкилгетарилкетонов с арилацетиленами в суперосновных суспензиях МОН/ДМСО.......................................................62

2.5.1. Влияние условий на эффективность реакции...................................66

2.5.2. Эффект природы катиона щелочного металла в суперосновной суспензии МОН/ДМСО на эффективность и стереоселективность реакции............................................................................................................67

2.5.3. Структура алкиларил- и алкилгетарилэтиленовых кетонов............69

Глава 3. Экспериментальная часть......................................................................72

3.1. Реакция алифатических кетонов с арилацетиленами. Синтез арилэтиленовых кетонов 7-11, 13, 14..............................................................72

3.2. Реакция циклоалифатических кетонов с арилацетиленами. Синтез этиленовых кетонов 24-32, 43, 44а, 46а..........................................................76

3.3. Реакция 2-алкилциклогексанонов с арилацетиленами. Синтез гексагидроазуленонов 37-42.............................................................................85

3.4. Реакция циклогексанонов с арилацетиленами. Синтез диспироциклических кеталей 49-55.................................................................88

3.5. Реакция алкиларил- и алкилгетарилкетонов с арилацетиленами. Синтез этиленовых кетонов 68-80................................................................................92

3.5.1. 2-(4-Нитрофенил)-5-фенилфуран 82 и 2-нафт-2-ил-5-(4-

нитрофенил)-фуран 83...................................................................................97

3.5.1. 1-(2-Фенилэтинил)циклогептанол 33 и 1-(2-

фенилэтинил)циклогексанол 56....................................................................98

Выводы.................................................................................................................100

Список литературы.............................................................................................102

Введение

Актуальность работы. Реакции образования углерод-углеродных связей лежат в основе органической химии. К таким реакциям относятся нуклеофильное замещение при атоме углерода карбанионами, присоединение карбанионов к С=0 связи, алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу, алкинилирование карбонильных соединений Фаворского, реакция Дильса-Альдера, Михаэлевское присоединение карбанионов к активированной двойной связи, катализируемые переходными металлами реакции кросс-сочетания Хека, Сузуки, Стиллле, Соногаширы и др. Не ослабевают усилия исследователей, направленные на разработку новых удобных методов создания С-С-связи. Сейчас внимание синтетиков фокусируется на присоединении СН-кислот к кратным связям, особенно к ацетиленовым. В последнее десятилетие возрос интерес к реакциям присоединения карбонильных соединений к ацетилену и его производным, катализируемым металлокомплексами. Однако, до настоящей работы примеры присоединения кетонов к тройной углерод-углеродной связи (винилирование) в присутствии оснований отсутствовали. Причины, по которым основно-каталитическое винилирование ацетиленами такого обширного и фундаментального класса органических соединений как кетоны, оставалось без внимания, имеют теоретический и экспериментальный характер. Теоретически, переход кислород-центрированного аниона (енолят-аниона) в соответствующий карбанион термодинамически не выгоден. Экспериментально, вместо винилирования, следовало ожидать этинилирование кетонов с образованием третичных ацетиленовых спиртов (реакция Фаворского), автоконденсацию кетонов, а также депротонирование терминальных ацетиленов как СН-кислот с образованием карбанионов, инертных к атаке карбанионами кетонов.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме 2: "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий" (№ гос. регистрации 01201061738). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ по грантам и государственной поддержке ведущих научных школ (грант НШ 3230-2010.3), Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-03-00270).

Цель работы - изучение нуклеофильного присоединения кетонов к ари л ацетиле нам, определение препаративных границ применения этой реакции, исследование ее основных закономерностей и особенностей.

арилацетиленам, протекающая в суперосновных каталитических суспензиях МОН/ДМСО (М = Ы, К, Се), а также в гомогенной суперосновной системе КОН/?-ВиОН/ДМСО.

На основе реакции алкиларил(гетарил)кетонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО разработан новый общий эффективный метод получения (3,у-арилэтиленовых кетонов ^-конфигурации.

На основе реакции циклоалифатических кетонов с арилацетиленами, катализируемой системой КОН//-ВиОН/ДМСО, разработан общий и стереоселективный метод получения труднодоступных 2-стирилциклоалканонов.

Открыта беспрецедентная диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов - биологически и фармацевтически важных конденсированных бициклических систем - из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов в суспензии КОН/ДМСО.

диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов, и на этой основе намечен однореакторный путь к диспироциклическим кеталям - аналогам физиологически активных соединений.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (117 ссылок). Первая глава - обзор и анализ литературы, посвященной винилированию СН-кислот ацетиленами в условиях металлокомплексного катализа, в радикальных, кислых и основных средах. Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора, подробное изложение эксперимента приведено в третьей главе.

Глава 1. Винилирование СН-кислот ацетиленами (Литературный обзор)

Целью настоящего литературного обзора является обобщение имеющихся на сегодняшний день данных о присоединении СН-кислот (от сильных до слабых) к ацетиленам (реакция винилирования). Эти данные являются разрозненными и отчасти имеют единичный характер. Попытаемся их систематизировать по принципу активации СН-связи (металлокомплексный катализ, радикальное инициирование, винилирование в кислых и основных средах).

1.1. Винилирование СН-кислот в присутствии солей и комплексов

переходных металлов

Из множества опубликованных работ, посвященных реакциям 1,3-дикарбонильных соединений с ацетиленами, катализируемым переходными металлами, остановимся на рассмотрении нескольких, наиболее значимых, на наш взгляд, публикациях.

Впервые о прямом винилировании ацетиленом эфиров малоновой кислоты в присутствии стеаратов цинка и кадмия сообщалось в работе [1] (Схема 1).

Схема 1

Оо О о

|| И _ (С17Н35СОО)22П(СС1) ]]

ЕюЛу^ОЕХ + НС=СН 150-180 °С " ЕЮ^АоШ Я Я

55-90%

Я = А1ку1, Агу1

Реакция проводилась под давлением ацетилена (до 25 атм) при высокой температуре без растворителя, стеараты металлов использовались в количестве 3-6 вес.%.

Позднее [2] эта методика успешно применялась для винилирования алкил-и фенилзамещенных эфиров, а также нитрилов малоновой кислоты (Схема 2).

Схема 2

Я^О

к + нс = сн

(С,7Нз5СОО)2гп(Сс1), 4 моль%

182-188°С

Я30

33-77%

Я1 = СООМе, СЫ;

Я2 = г-Рг, п-Ви, РЬ;

Я3 = Ме, Е1

В последние годы активно изучаются реакции 1,3-дикарбонильных соединений с ацетиленами, катализируемые комплексами таких металлов как золото, никель, иттербий, индий, рений, палладий. Использование этих катализаторов позволило проводить винилирование этих сильных СН-кислот в более мягких условиях, как правило, без растворителя с высокой региоселективностью (в случае замещенных ацетиленов). Общностью всех этих реакций является то, что в случае монозамещенных ацетиленов, присоединение дикарбонильного соединения как СН-кислоты происходит к а-углеродному атому тройной связи.

Например, описано винилирование (3-кетоэфиров ацетиленом в присутствии 5 моль% трифлата индия, молекулярных сит (МБ) и 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5-ена (ЭВи) (Схема 3) [3]

Схема 3

70-100%

Я1 = А1ку1, РЬ;

А1ку1, А1кепу1; Я3= Ме, Е1, А11у1, Вп

Реакция протекает при атмосферном давлении ацетилена, без растворителя при температуре 100 °С. Время реакции 8-36 ч, выходы аддуктов достигают количественных.

С монозамещенными арилацетиленами 1,3-дикетоны, а также моно- и диэфиры малоновой кислоты в присутствии трифлата цинка (20 моль%), или трифлата индия (5 моль%) и триэтиламина (5-20 моль%) образуют а-аддукты [4, 5], т.е. присоединение происходит к a-углеродному атому монозамещенного ацетилена (Схема 4).

Схема 4

cat

60-160 °С, 1-60 ч

25-99%

Я = Ме, РЬ;

Я2 = Н, Ме, Вп; Я1-Я2 = (СН2)3;

Я3= Ме, ОЕг;

Я4= РЬ, 2-МеО-С6Н4, 4-МеО-С6Н4, 2-АсО-С6Н4, 4-АсО-С6Н4, 4-СР3С6Н4, я-Нех-

С6Н4, МеО-(СН2)4, ВпО-СН2, 2-Вг-С6Н4, 4-Вг-С6Н4

Регионаправленность такого присоединения вытекает из предполагаемого авторами [3] каталитического механизма этой реакции: енолят индия, регенерируемый из трифлата индия и (3-дикарбонильного соединения, присоединяется к тройной связи монозамещенного ацетилена. Образующийся алкенилиндий протонируется следующей молекулой |3-дикарбонильного соединения, генерируя енолят индия и аддукт (Схема 5).

1п(ОТ02

Обращение регионаправленности меняется в реакции 1,3-дикарбонильных с диметилфенилсилилацетиленом - присоединение происходит к (3-углеродному атому тройной связи с образованием аддукта Е-конфигурации (Схема 6 ) [4].

Схема 6

о о

О о

Ме (Ш

Ме

1п(ОТОз/Е13Ы + =-5КМе2)РЬ ----——>- Ме'

100 °С, 18 ч

81(Ме2)РЬ

80%

Высокая .Е-стереоселективность наблюдается при присоединении 1,3-дикарбонильных соединений к 1-иодо-2-арил(алкил)ацетиленам в присутствии трис(бистрифламида) индия в толуоле (Схема 7) [6].

Я' = Ме, Г-Ви, (Ж, РЬ; Я2= Ме, РЬ, Б; Я'-Я2 = (СН2)3; Я3 = Ме, ОМе, (Ж, ОА11у1, ОВп; Я4 = А1ку1, Агу1

Наблюдаемую регио- и £-стереоселективность авторы [6] объясняют хелатирующим (темплатным) эффектом атома индия, способствующим образованию циклического переходного состояния, что, в итоге, должно привести к образованию (3-аддукта (по отношению к атому иода) Е-конфигурации (Схема 8).

Схема 8

о о

Трис(бистрифламид) индия использован в катализе винилирования [3-кетоэфиров монозамещенными диацетиленами (Схема 9) [7].

Схема 9

о о

, ^ 4

я'-"' "СЖ"' + =-=-К -:-

О о

60 °С, 3 ч я

К2

70-96%

Я1 = Ме, РЬ;

Я2 = Ме, РЬ, Вп, 1-ретепу1; Я'-Я2 = (СН2)3; Я3 = Ме, Е1;

Я4 = п-Нех, 1-сус1оЬехепе, РЬ, Б1(С2Н5)з

Реакция региоселективна, не требует применения растворителя, протекает при умеренной температуре, для ее успешного завершения требуется, как правило, 3 ч.

Показано [8], что комплексы рения, например, КеВг(СО)3(1;111)2, также катализируют присоединение 1,3-дикарбонильных соединений к терминальным ацетиленам, при этом в случае незамещенных в положении 2 (Я = Н) 1,3

-дикетонов или (З-кетоэфиров, аддукты выделяются в их енольных формах (Схема 10).

Схема 10

R1 = Me;

R2 = Н, Me; R'-R2 = (СН2)з, (СН2)4; R3= Me, OEt;

R4= f-Bu, «-Hex, Ph, CH2OBn, cyclohexenyl

На ограниченном числе примеров была показана возможность термического внутримолекулярного винилирования карбонильных соединений, содержащих тройную связь (ацетиленовая версия реакции Кония) [9, 10]. Реакция требует использования очень высоких температур, например, окт-7-ин-2-он при температуре 260 °С за 3 ч количественно циклизуется, образуя смесь изомерных (сопряженного и несопряженного с карбонильной группой) циклопентенов в соотношении 85 : 15 (Схема 11) [9].

Схема 11

2-Метил-1-фенил-6-октин-1-он при нагревании до 300 °С в запаянной трубке внутримолекулярно винилируется, давая с выходом 90% бензоилэтилиденциклопентан (Схема 12) [9, 10].

Схема 12

В случае ацетиленового дикетона с количественным выходом образуется спироциклический дикетон (Схема 13) [10].

Схема 13

Ме Ме

III 200 °С

Ме"

Использование высоких температур, безусловно, ограничивало широкое применение реакции Кония в органическом синтезе. Открытие каталитических вариантов этой реакции позволило проводить внутримолекулярное присоединение 1,3-дикарбонильных соединений к неактивированной тройной связи в более мягких условиях, что позволило внедрить эту реакцию в практику органической химии для синтеза функциональных непредельных циклических соединений.

В настоящее время найдены эффективные катализаторы внутримолекулярного винилирования 1,3-дикарбонильных соединений, таких как 1,3-дикетоны, (3-кетоэфиры и |3-кетонитрилы.

Например, для внутримолекулярного винилирования (З-кетоэфиров успешно применяют металлокомплексные катализаторы на основе меди [11, 12], золота [13, 14], индия [15], кобальта [16, 17], молибдена [18], олова [19],