Реакции третичных пропаргиловых спиртов в суперосновных средах

Бидусенко, Иван Анатольевич

Реакции третичных пропаргиловых спиртов в суперосновных средах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Бидусенко, Иван Анатольевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иркутск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Реакции третичных пропаргиловых спиртов в суперосновных средах»

Автореферат диссертации на тему "Реакции третичных пропаргиловых спиртов в суперосновных средах"

На правах рукописи

БИДУСЕНКО Иван Анатольевич

РЕАКЦИИ ТРЕТИЧНЫХ ПРОПАРГИЛОВЫХ СПИРТОВ В СУПЕРОСНОВНЫХ СРЕДАХ: ЦИКЛОДИМЕРИЗАЦИЯ, АЦЕТАЛИЗАЦИЯ, ВИНИЛИРОВАНИЕ

005050517

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск-2013

1* МАР 2013

005050517

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор химических наук Шмидт Елена Юрьевна

Третьяков Евгений Викторович доктор химических наук ФГБУН Институт «Международный томографический центр» СО РАН, Новосибирск,

ведущий научный сотрудник

Розенцвейг Игорь Борисович доктор химических наук, доцент ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, заведующий лабораторией

ФГБУН Новосибирский институт

органической химии

им. Н.Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится 9 апреля 2013 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах с подписью составителя, заверенные печатью организации, просим направлять на имя секретаря диссертационного совета по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1, ИрИХ СО РАН.

Автореферат разослан 1 марта 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. К синтетическим методологиям, активно развивающимся в настоящее время, следует отнести присоединение ацетиленовых карбанионов к карбонильной группе (реакция этинилирования или алкинольный синтез Фаворского) и нуклеофильное присоединение к тройной связи (реакция винилирования).

оксаазабицикло[3.1.0]гексанов и др.). К таким сборкам относится однореакторный диастереоселективный синтез 7-метилен-б,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов из двух молекул кетона и двух молекул ацетилена в суперосновных суспензиях МОН/ДМСО (М = щелочной металл) [Trofimov В. A. et al. Eur. J. Org. Chem. - 2009. - № 30. - P. 5142-5145, Схема 1 J.

Схема 1

2 RkJ + .2HC=CH М0Н/ДМС°

|j 60-100 °C, 1ч

6,8-Диоксабицикло[3.2.1]октановый скелет является структурным фрагментом феромонов насекомых, регуляторов поведения млекопитающих, токсинов морских организмов. В органическом синтезе 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны используют для получения 1,5-дикетонов, 5,£-ненасыщенных кетонов, замещенных пиридинов, 1,2-циклопентандиолов, ди- и тетрагидропиранов, аналогов полисахаридов.

Существующие подходы к получению бициклооктанов либо многостадийны (от 6 до 11 стадий), либо требуют экзотических исходных соединений. В то же время их однореакторный синтез из кетонов и ацетилена (базовых соединений органической химии) может дать начало новой концепции получения производных важнейших феромонов насекомых и млекопитающих, а также перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза.

Цель работы - систематическое изучение фундаментальных закономерностей синтеза б,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов из кетонов и ацетилена в суперосновных средах, проверка участия третичных пропаргиловых спиртов в качестве ключевых интермедиатов этой реакции (возможность их циклодимеризации) и разработка новых удобных подходов к получению 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окганов.

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий" (№ гос. регистрации 01201061738). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ по грантам и государственной поддержке ведущих научных школ (грант НШ-1550.2012.3), Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 11-0300270, 12-03-31075).

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые показано, что третичные пропаргиловые спирты - продукты этинилирования алкиларил(гетарил)кетонов по Фаворскому - под действием супероснования КОН/ДМСО подвергаются диастереоселективной циклодимеризации в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны.

Открыта синтетически важная реакция - катализируемая супероснованиями стереоселективная каскадная циклизация 1,5-дикетонов с ацетиленами, открывающая доступ к неограниченному ряду полизамещенных 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов и их производных.

Впервые реализовано прямое винилирование третичных пропаргиловых спиртов алифатического ряда ацетиленом (катализ супероснованием КОН/ДМСО), что открывает реальные перспективы использования ранее неизвестных виниловых эфиров третичных пропаргиловых спиртов в органическом синтезе.

С целью повышения доступности исходных третичных пропаргиловых спиртов ароматического и гетероароматического ряда разработан эффективный и технологичный метод их получения реакцией алкиларил(гетарил)кетонов с ацетиленом при атмосферном давлении в системе К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0.

Все полученные результаты вносят принципиальный вклад, как в теоретическую, так и синтетическую химию практически важных третичных пропаргиловых спиртов.

Личный вклад автора. Автором выполнена вся экспериментальная работа. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы и публикации. Отдельные результаты настоящего исследования были представлены на Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012), на конкурсе научных работ молодых ученых и аспирантов ИрИХ СО РАН (Иркутск, 2012). По материалам диссертации опубликовано 7 статей в международных и отечественных журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (138 ссылок). Первая глава - обзор литературы, посвященный реакциям кетонов с ацетиленами в суперосновных средах (этинилирование и С-винилирование кетонов ацетиленами, основно-каталитические каскадные синтезы циклических систем с участием кетонов и ацетиленов). Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора. Подробное изложение экспериментальных подробностей приведено в третьей главе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Циклодимеризации третичных пропаргиловых спиртов в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны под действием супероснования

Известно, что кетоны реагируют с ацетиленами в присутствии оснований при температуре 0-30 °С с образованием третичных пропаргиловых спиртов (реакция Фаворского), которые при повышении температуры диссоциируют на исходные кетоны и ацетилены (обратная реакция Фаворского). Однако недавно было показано [Trofimov В. A. et al. Eur. J. Org. Chem. - 2009. - 30. - P. 5142-5145], что при температуре 60-100 °C алкиларил(гетарил)кетоны с ацетиленом в сверхосновных средах образуют 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны из двух молекул кетона и

двух молекул ацетилена (Схема 1). Следовательно, можно предположить, что третичные пропаргиловые спирты также могут принимать участие в этой сборке как интермедиаты.

Действительно, мы нашли, что в суспензии КОН/ДМ СО (80 °С, 1 ч) происходит циклодимеризация 2-фенил-3-бутин-2-ола (1): из реакционной смеси был выделен 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан с выходом -10%. Главными продуктами этой реакции были ацетофенон и ацетилен - ожидаемые продукты обратной реакции Фаворского.

РЬ

Ph -j—Ме ОН 1

кон/дм со

Ме

нс=сн

Поскольку ретро-реакция Фаворского обратима, можно было предположить, что если равновесие сместить влево {в направлении пропаргилового спирта), используя избыток ацетилена, то выходы продуктов циклодимеризации увеличатся.

К2

к к2 у кон/дмсо/нс=сн

нс=сн

он о

В самом деле, при проведении реакции под давлением ацетилена (автоклав, начальное давление ацетилена при комнатной температуре 12-14 атм) в суспензии КОН/ДМСО (70-80 °С, 10-15 мин) при эквимольном соотношении пропаргилового спирта 1-7 и КОН, продукты циклодимеризации 8-14 образуются с препаративными выходами 23-80%.

R> R2

1-7 ОН

1 (R1 = Ph, R2 = Н)

2 (R1 = Ph, R2 = Et)

3 ((R1 = 3-МеО-С6Н4, R2 = Н)

4 (R' = 2-Naphthyl, R2 = H)

5 (R1 = 4-Pyridyl, R2 = H)

6 (R1 = 2-Furyl, R2 = H)

7 (R1 = 2-Thienyl, R2 = H)

КОН/ДМСО/НСвСН t 70-80 °C, 10-15 мин

8 (R

= H), 55%

9 (R1 = Ph, R2 = Et), 70%

10 (R1 = 3-MeO-C6H4, R2 = H), 40%

11 (R1 = 2-Naphthyl, R2 = H), 51%

12 (R1 = 4-Pyridyl, R2 = H), 80%

13 (Rl = 2-Furyl, R2 = H), 23%

14 (R1 = 2-Thienyl, R2 = H), 34%

При более высокой температуре (90 °С) или при более длительном (1 ч) нагревании (70-80 °С) выходы диоксабициклооктанов 8-14 снижаются до 10-15% (из-за осмоления).

Реакция диастереоселективна: несмотря на наличие нескольких асимметрических атомов углерода, присутствующих в молекулах бициклооктанов, во всех случаях образуется только один диастереомер, о чем свидетельствует только один набор сигналов в спектрах ЯМР (*Н и С).

Строение 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов 8-14 установлено с использованием комплексного анализа спектров ЯМР ('Н, 13С, 2D NOESY, HSQC, НМВС).

Анализ спектра 2D NOESY бициклооктана 12 подтверждает взаимную цис-ориентацию пиридиновых колец (Рис. 1). В спектре отсутствуют кросс-пики между протонами Ме-заместителя в положении "3" и протонами отдаленных фрагментов молекулы. В то же время имеется корреляция протона Н3 с протонами На и Нр этиленового фрагмента. Эти два наблюдения указывают на аксиальное расположение протона Н3 и экваториальное расположение З-Ме-группы. Этот вывод следует также из величин КССВ 2J для протонов С2Н2- и С4Н2-групп, химические сдвиги которых значительно отличаются для экваториальных и аксиальных расположений. Для протонов при 1.24 м.д. (дд, 2/ = 13.0 Гц, 3J = 11.3 Гц, Н2) и 1.18 м.д. (да, 2J= 13.4 Гц, 3J = 11.3 Гц, Н4) большая величина 3J (11.3 Гц) соответствует транс- (аксиально-

аксиальному) расположению этих протонов и протона Н (Рис. 1).

Рис 1. Основные МОЕ5У корреляции и значения КССВ (/) в спектре ЯМР 'Н З-метил-7-метилен-1,5-ди(пиридин-4-ил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана (12)

Одна из возможных схем циклодимеризации (на примере 2-фенил-3-бутин-2-ола 1): при нагревании в присутствии основания третичный пропаргиловый спирт 1 частично распадается по обратной реакции Фаворского на ацетофенон и ацетилен. Ацетофенон винилируется ацетиленом по метальной группе. После 1,3-прототропного сдвига в аддукте А образуется а,р-этиленовый кетон В. Затем вторая молекула пропаргилового спирта 1 реагирует с кетоном В, образуя полукеталь С, который замыкает 1,3-диоксолановый цикл путем внутримолекулярного винилирования. В конечном счете, циклизация диена Б (за счет нуклеофильного присоединения депротонированной метилъной группы к двойной связи) приводит к метилендиоксабициклооктану 8. РЬ

КОН/ДМСО. РЬ^-Ме _ "ОН РЬ

- т

-Me ОН 1

+ нс=сн -

1,3-Я

. Ph

"OH

HO.

Оч Л

-Me

- I О )—Me

A 8

Подтверждением в пользу этой схемы, а именно, одной из ее ключевых стадий (присоединение кетона как С-нуклеофила к тройной связи ацетилена) является недавно открытая реакция основно-каталитического С-винилирования кетонов арилацетиленами [Trofimov В. A. et al. Chem. Eur. J. - 2010. - V. 16, № 28. - P. 8516-

8521]. Отметим, что небольшие количества кетонов, образующихся в результате ретро-реакции Фаворского, всегда детектировались в реакционных смесях (ГЖХ, ЯМР).

Альтернативная сборка может начинаться с депротонирования исходного алкоголята калия Е с образованием карбаниона F, который стабилизирован ионным взаимодействием и координацией с катионом калия. Карбанион F присоединяется (как С-нуклеофил) к тройной связи второй молекулы пропаргилового спирта 1. Промежуточный О-центрированный анион G перегруппировывается в кетоалкоголят Н, который затем образует калиевое производное полукеталя I. Последующее внутримолекулярное винилирование завершает циклодимеризацию.

Депротонирование алкильного заместителя третичного пропаргилового спирта с образованием карбаниона Р подтверждается наблюдениями дейтерообмена в алкильных заместителях третичных пропаргиловых спиртов [Щелкунов А. В., Васильева Р. Л., Фаворская Т. А. ЖОрХ. - 1969. - Т. 5, № 6. - С. 1148-1149].

Таким образом, обнаружена синтетически важная реакция - диастереоселективная циклодимеризация третичных пропаргиловых спиртов, представляющая собой новый удобный подход к 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанам.

2. Третичные пропаргиловые спирты из 1,5-дикетонов и ацетилена как интермедиаты в сборке 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов '

При рассмотрении возможных схем образования 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов из кетонов и ацетилена, а также из третичных пропаргиловых спиртов, в качестве интермедиатов были постулированы пропаргиловые кетоспирты (продукты этинилирования 1,5-дикетонов ацетиленом).

Для проверки этой гипотезы мы синтезировали третичный пропаргиловый спирт 16 из 1,5-дикетона 15 и ацетилена (К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0, мольное соотношение 1,5-дикетон 15:К0Н:ЕЮН:Н20 = 1:1:1:1, 15 °С, 1 ч). 1,5-Дикетон 15 был получен конденсацией ацетофенона с параформом (ЫаОМе/МеОН, мольное соотношение ацетофенон:параформ:ЫаОМе = 7:1:0.05, 70 °С, 2.5 ч).

H H ^аОМе/МеШ Ph Т + Т 70 °С, 2.5 ч ' О О у 1Sil6%

.Ph КОН/ЕЮН/Н.О/ДМСО

НС=СН_. Р1к

15 "С, 1ч

^Ph

О 16,29% ОН

Далее третичный пропаргиловый спирт 16 был нагрет в суспензии КОН/ДМСО (70 °С, 1 ч, мольное соотношение спирт 16:КОН = 1:1). Действительно, из реакционной смеси, полученной в этих условиях, был выделен ожидаемый бициклооктан 17 с выходом 57%.

РЬ

К.ОШДМСО

70 "С, I ч

Дальнейшие эксперименты показали, что обработка 1,5-дикетона 18 (получен конденсацией ацетофенона с ацетальдегидом) ацетиленом под давлением (автоклав, начальное давление ацетилена при комнатной температуре 13 атм) в суспензии КОН/ДМСО (мольное соотношение 1,5-дикетон 18:КОН = 1:1, 70 °С, 30 мин) также завершается образованием бициклооктана 8 (выход 83%, Схема 2). Третичный пропаргиловый спирт А не был зафиксирован в реакционной смеси (ЯМР !Н).

Схема 2

"ггу"—

КОН/ДМСО 70 °С, 30 мин

РЬ

Ме ОН

Ме

18 А р( 8

Таким образом, показано, что бициклооктаны можно получать напрямую из 1,5-дикетонов и ацетилена.

Используя реакцию 1,5-дикетона 18 с ацетиленом в качестве модельной (Схема 2), мы нашли, что она эффективно протекает как под давлением ацетилена, так и при атмосферном давлении (в токе ацетилена).

На модельной реакции (Схема 2) была изучена каталитическая активность суперосновных систем на основе ДМСО и гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов. Лучшей каталитической парой оказалась система КОН-О^НгО/ДМСО (Табл. 1). Приблизительно такой же активностью обладает система ШЮН-гНгО/ДМСО. Алкоголяты щелочных металлов катализируют эту реакцию менее эффективно.

Таблица 1. Влияние супероснований МОЯ/ДМСО на выход бициклооктана 8 (атмосферное давление ацетилена, мольное соотношение 1,5-дикетон 18:М(Ж = 1:2, 70 °С, 2 ч)

МОИ Выход 8, %

№ОН 61

ИаОМе 44

КОН0.5Н20" 81

КОВи' 59

ЯЬ0Н-2Н20 76

"Время реакции 1 ч.

Следует отметить, что ДМСО является наиболее активным вторым компонентом в изученных каталитических системах типа КОЯ/негидроксильный растворитель (Табл. 2). Так, в суспензии КОН-0.5Н2О/ДМСО выход бициклооктана 8 почти вдвое больше, чем в системах на основе диметилформамида, диэтилового эфира, бензола.

Таблица 2. Влияние второго компонента суперосновных систем КСЖ/негидроксильный растворитель на выход бициклооктана 8 (давление ацетилена при комнатной температуре 13 атм, мольное соотношение дикетон 18:К(Ж = 1:1, 70 °С, 2 ч)

KOR/Негидроксильный растворитель Выход 8, %

коно.5н2о/дмсо0 83

кон-0.5н2о/дмсо(5%н2о) 53

кон-о.5н2о/дмфа 49

кон0.5н20/сбнб 22

КОВиУС6Нб 42

K0Bu'/Et20 44

° Время реакции 30 мин.

Найденные оптимальные условия (суспензия КОН/ДМСО, мольное соотношение 1,5-дикетон:КОН = 1:1, 70 °С, 30 мин) были распространены на ряд 1,5-дикетонов 1923 (включая несимметричные 21, 22 с различными интернальными и терминальными заместителями) и арилацетилены. Выяснилось, что для успешной реализации реакции с арилацетиленами время реакции составляет 4 ч.

КОН/ДМСО 70 °С

О R3 О 15,18,19-23

===—R6 24-27

24 (R6 = H)

25 (R6 = Ph) 26(R' = 3-F-C6H4) 27 (R6 = 2-Pyridyl)

15 (R'=R5=Ph, R2=R'=R4=H)

18 (R'=R5=Ph, R2=R4=H, R3=Me)

19 (R'=R5=Ph, R2=R4=Me, R3=H)

20 (R'=R3=R5=Ph, R2=R4=H)

21 (R'=R3=Ph, R2=H, R4-R5=(CH2)4)

22 (R'=2-Thienyl, R2-H, R3=Ph, R4-R5=(CH2)4)

23 (Rl-R2=(CH2)4, R4-R!=(CH2)4, R3=H)

17 (R'=Rs=Ph, R2=R3=R4=R'=H), 62% 8 (R'=R'=Ph, R5=R4=R6=H, R3=Me), 83%

28 (R'=R5=Ph, R2=R4=Me, R3=R6=H), 92%

29 (R'=R3=R5=Ph, R2=R4=R6=H), 65%

30 (R'=R3=Ph, RJ=R6=H, R4-R5=(CH2)4), 45%

31 (R'=2-Thienyl, R2=R6=H, R3=Ph, R4-R5=(CH,)4), 37%

32 (R'-R2=(CH2)4, R4-Rs=(CH2)4, R3=R'=H), 82%

33 (R'=R!=R6=Ph, R2=R3=R4=H), 48%

34 (R'=R5=R6=Ph, R:=R4=H, R3=Me), 41%

35 (R'=R5=R6=Ph, R2=R4=Me, R3=H), 44%

36 (R'=R3=R5=R6=Ph, R2=R4=H), 51%

37 (R'=R3=R6=Ph, R2= H, R4-R5=(CH2)4), 40%

38 (R'=2-Thienyl, R3=R6=Ph, R2=H, R4-RS=(CH2)4), 39%

39 (R'-R2=(CH2)4, R4-R5=(CHj)4, R3=H, R6=Ph), 57%

40 (Rl=R5=Ph, R2=R4=H, R3=Me, R6=3-F-C6H4), 63%

41 (R'=R3=Ph, R2=R4=H, R3=Me, R6=2-Pyridy 1). 71 %

1,5-Дикетоны 19, 21-23, состоящие из двух диастереомеров, дают два диастереомерных бициклооктана 28, 30-32, 35, 37-39 в том же соотношении, как и в исходном дикетоне. Это свидетельствует о том, что каждый индивидуальный 1,5-дикетон (в данном случае, каждый диастереомер) реагирует диастереоселективно.

С арил(гетарил)ацетиленами бициклооктаны 33-41 образуются с Z-ориентацией заместителей относительно двойной связи, которая была установлена на основании NOES Y корреляций в спектрах ЯМР 'Н этих соединений:

Несимметричные 1,5-дикетоны 21, 22 циклизуются с ацетиленами региоспецифично, образуя бициклооктаны 30, 31, 37, 38, имеющие метиленовый заместитель, соединенный с циклогексановым фрагментом. Это означает, что ацетиленовые карбанионы атакуют карбонильный углерод циклогексанового фрагмента, как менее склонного к енолизации.

Сборка 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, очевидно, начинается с присоединения ацетиленового карбаниона к 1,5-дикетону и образования третичного пропаргилового кетоспирта А (этинилирование Фаворского). Затем следуют каскадные циклизации: внутримолекулярная атака гидроксильной группы пропаргилового спирта А на карбонильную группу, замыкающая шестичленный тетрагидропирановый цикл (образование циклического полукеталя В), и нуклеофильное присоединение гидроксильной группы к тройной связи (внутримолекулярное винилирование), завершающее формирование бициклического скелета.

Финальная стадия сборки протекает в соответствии с правилом нуклеофильного «грлкс-присоединения к монозамещенным ацетиленам, что и обусловливает 2-ориентацию ароматического заместителя в соединениях 33-41.

Преимуществом найденной реакции (по сравнению с синтезом бициклооктанов из кетонов и ацетилена по Схеме 1) является практически неограниченная возможность введения разнообразных алкильных, арильных и гетарильных заместителей в различные положения бициклического ядра (причем, в различных комбинациях, включая мостиковые положения). Легкая вариация структуры бициклических кеталей обеспечивается доступностью как ацетиленов, так и 1,5-дикетонов (легко синтезируются из алкиларил(гетарил)- и циклоалкилкетонов и алифатических и ароматических альдегидов). Важно, что реакция катализируется широко распространенными в природе ионами (К+, Иа+, НО") в физиологически безопасном растворителе, каким является диметилсульфоксид (применяется в фармацевтике).

3. Реакции алифатических третичных пропаргиловых спиртов с ацетиленом в

суперосновных средах

Третичные алкиларил- и алкнлгетарилпропаргиловые спирты в системе КОН/ДМСО/ацетилен при температуре 70-80 °С диастереоселективно димеризуются в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны (раздел 1). Продолжая скрининг третичных пропаргиловых спиртов, вовлекаемых в эту реакцию, мы обнаружили, что алифатические третичные пропаргиловые спирты, вопреки ожиданиям, в этих условиях не образуют бициклооктанов, а подвергаются серии новых неожиданных реакций.

3.1. Реакция циклоалифатнческих пропаргиловых спиртов с ацетиленом в

системе КОН/ДМСО

Поскольку третичные пропаргиловые спирты в присутствии оснований быстро распадаются на кетоны и ацетилен, то, естественно, до последнего времени не были известны попытки их основно-каталитического винилирования ацетиленом. В действительности, такое винилирование должно иметь место, так как в силу обратимости ретро-реакции Фаворского в реакционной среде всегда присутствует равновесная концентрация пропаргилового спирта (если ацетилен не удаляется из реакционной среды), который может нуклеофильно присоединяться к ацетилену, т.е. винилироваться. Таким образом, в принципе, весь третичный пропаргиловый спирт может быть переведен в его виниловый эфир, поскольку та часть пропаргилового спирта, которая расходуется на виниловый эфир, постоянно восстанавливается за счет прямой реакции этинилирования.

Эксперименты показали, что 1-этинилциклогексанол 42 и 1-этинилциклогептанол 43 действительно реагируют с ацетиленом под давлением (автоклав, начальное давление ацетилена при комнатной температуре 14 атм) в системе КОН/ДМСО (мольное соотношение пропаргиловый спирт:КОН = 1:1, 90 °С, 1 ч), образуя ранее неизвестные виниловые эфиры 44,45 с выходом 40 и 34%, соответственно.

("3 + НС=СН кон/дмс°. СЗ

"Сырые" продукты содержат, в основном, виниловые эфиры 44, 45 и исходные 1-этинилциклоалканолы 42, 43 в различных соотношениях в зависимости от температуры и времени реакции (Табл. 3).

Таблица 3. Влияние условий реакции 1-этинилциклогексанола 42 с ацетиленом на состав

продуктов

Температура, °С Время, ч Мольное соотношение 42 : 44a

90 1 1 : 5

80 1 1 :2

80 2 - ______ г,., „1т. 1 :4

"Определено по данным спектров ЯМР 'Н.

Применение ацетилена под давлением для винилирования третичных пропаргиловых спиртов не только в значительной степени способствует повышению

скорости реакции, но, что не менее важно, высокая концентрация ацетилена в реакционной смеси сдвигает равновесие в сторону третичного пропаргилового спирта, который подвергается винилированию.

В силу обратимости реакции Фаворского, винилирование третичного пропаргилового спирта, находящегося в реакционной среде даже в незначительной концентрации, в конце концов, должно привести к его виниловому эфиру (за счет непрерывного смещения равновесия).

я2 Я2

»1

у" + НС=СН

"ОН

д/он

нс=сн

ОН

Отсюда следует, что виниловые эфиры третичных пропаргиловых спиртов можно получить в одну препаративную стадию при нагревании кетонов с ацетиленом в присутствии супероснования.

Так и оказалось, циклогексанон 46 при обработке его ацетиленом под давлением (автоклав, начальное давление ацетилена при комнатной температуре 12-14 атм) в суспензии КОН/ДМСО (мольное соотношение циклогексанон 46:КОН = 1:1, 90 °С, 1 ч) однореакторно превращается в виниловый эфир 1-этинилциклогексанола 44 (препаративный выход 40%).

И в этом случае важным параметром реакции является давление ацетилена, обеспечивающее его высокую концентрацию в жидкой фазе и способствующее сдвигу равновесия в сторону образования 1-этинилциклогексанола 42, который далее винилируется.

+ пенен

Таким образом, вопреки общепринятому мнению, показано, что основно-каталитическое винилирование третичных пропаргиловых спиртов - препаративно реальная реакция. Виниловые эфиры третичных пропаргиловых спиртов становятся доступными и могут быть использованы как новые высокореакционноспособные строительные блоки тонкого органического синтеза и мономеры.

3.2. Реакции открытоцепных алифатических пропаргиловых спиртов с ацетиленом в системе КОН/ДМСО

Открытоцепные алифатические пропаргиловые спирты 47а,б реагируют с ацетиленом под давлением (автоклав, начальное давление ацетилена при комнатной температуре 12 атм) в системе КОН/ДМСО (мольное соотношение спирт:КОН =1:1, 80 °С, 1 ч), подвергаясь серии последовательных и параллельных превращений.

Ме \

я я У Ук к Т

Ме--= + / \ + Ме--—^Ме +

0 0

- Ме Я

Ме-

НС=СН

он

47а,б

ОН

О.

Л = Ме (а), Е1 (6)

48а, 6% 486, 2%

49а, 8% 496, 3%

50а, 26% 506,37%

51а, 26% ОН 516, 37%

Из реакционных смесей были выделены виниловые эфиры 48а,б, 5-метилен-1,3-диоксоланы 49а,б и винилированные ацетиленовые димеры 50а,б и 51а,б. Конверсия исходных пропаргиловых спиртов 47а,б составляла 75 и -100%, соответственно.

При более низкой температуре (60 °С) и большей продолжительности реакции (6 ч) конверсия исходных спиртов снижается, при этом соотношение продуктов практически не изменяется.

Вероятно, диоксоланы 49 и виниловые эфиры ацетиленовых диолов 50 образуются с участием кетонов 52 - продуктов разложения исходных пропаргиловых спиртов 47 по обратной реакции Фаворского.

КОН/ДМСО . Ме^ Ж _

--+ нс=сн

Ме-

он

Анион А

присоединяется к кетону 52, и далее анион В подвергается внутримолекулярному винилированию с замыканием диоксоланового цикла. После

завершающего протонирования карбаниона С 49.

и Ме-

_ Ме- с

Ме-

образуется 5-мегилен-1,3-диоксолан

О"

О. Л

Ме

к , . МеЛ//

*■ V

Ме Я ,

Ме

н2о

-НО"

Ме' Я 49

Моновиниловый эфир ацетиленового диола 50, вероятно, является результатом

этинилирования кетона 52 виниловым эфиром 48.

к Я я

кон/дмсо

-► Ме-

Меч. Ж

У +

-Ме

он

-Ме

52 48 \= 50 х=

Становится понятным, почему виниловый эфир 48 является в данном случае минорным продуктом (расходуется на этинилирование кетона).

Виниловый эфир 51 г-конфигурации является продуктом автовинилирования исходного пропаргилового спирта 47.

м<

Ме

ОН

кон/дмсо, н2о

-НО"

Ме

ОН

2-Стереоспецифичность этой реакции находится в соответствии с вышеуказанным маршрутом, то есть происходит нуклеофильное согласованное /я/?анс-присоединение.

Важными особенностями этой реакции являются: 1) легкое винилирование третичных спиртов, которое даже в алифатическом ряду остается сложной задачей; 2) винилирование монозамещенными ацетиленами с третичными гидроксиалкильными заместителями (например, винилирование даже простых спиртов трет-бутилацетиленом неизвестно); 3) вероятность дальнейшего автовинилирования димера 51 (нуклеофильное полиприсоединение по типу "голова к хвосту") с образованием три-, тетра- и более высокомолекулярных олигомеров.

Безусловно, обнаруженные реакции нуждаются в дальнейшей систематическом оптимизации как в отношении хемоселективности, так и в отношении выходов целевых соединений, но сам факт их обнаружения открывает новые грани и новые возможности химии ацетилена.

3.3. Усовершенствованный синтез третичных пропаргиловых спиртов из алкиларил(гетарил)кетонов и ацетилена

Поскольку настоящее исследование базируется на третичных пропаргиловых спиртах как исходных соединениях, синтетическая значимость полученных результатов во многом определяется доступностью указанных стартовых материалов, а также эффективностью и технологичностью метода их получения.

С целью расширения и укрепления синтетической базы работы мы провели систематическое исследование, направленное на разработку эффективного метода получения третичных пропаргиловых спиртов с ароматическими и гетероароматическими заместителями.

Если кетоны алифатического ряда этиншшруются ацетиленом, как правило, практически количественно, то более склонные к енолизации алкиларил(гетарил)кетоны вступают в эту реакцию менее эффективно. Для этинилирования таких кетонов используют высокое давление ацетилена, что значительно снижает безопасность процесса и существенно усложняет его аппаратурное оформление, либо применяют более сложные модификации реакции Фаворского.

В ходе нашего изучения этинилирования алкиларил(гетарил)кетонов ацетиленом в суперосновных средах мы нашли условия, позволяющие принципиально повысить эффективность синтеза третичных пропаргиловых спиртов. Выяснилось, что кетоны 53-59 легко реагируют с ацетиленом при атмосферном давлении в сверхосновной системе К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0 (10-15 °С, 1 ч), образуя пропаргиловые спирты 1-7 с выходом 64-90%.

II2

>1 1)2

л' К2 _ К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0

нс=сн

,, 10-15 "С, 1ч

53-59 О он 1-7

53 (И1 = РЬ, Я2 = Ме) 1 (К1 = РЬ, Я2 = Ме), 88%

54 (Я1 = РЬ, И2 = п-Рг) 2 = РЬ, Я2 = п-Рг), 68%

55 (Я1 = 3-МеО-СбН,, И2 = Ме) 3 (К1 = 3-МеО-СйН4, Я = Ме),

56 (Л' = 2-№рЫЬу1, К2 = Ме) 4 (И1 = 2-.\арЬтУ1, Я2 = Ме), 87%

57 (Я1 = 4-Рупёу1, Я2 = Ме) 5 (Я1 = 2- Рупс1у1, Я = Ме), 80%

58 (И1 = 2-Рвгу1, Я2 = Ме) 6 (Ы1 = 2-Ршу1, И2 = Ме), 64%

59 (Я1 = 2-ТЫепу1, Я5 = Ме) 7 (Я1 = 2-ТЫепу1, Я2 = Ме), 75%

Мольное соотношение компонентов реакционной смеси (кетон:К0Н:ЕЮН:Н20), определенное из серии экспериментов, составляет 1:1:0.5:0.5. Оптимальная концентрация кетона в ДМСО составляет 2.7 моль/л. Коммерческий ДМСО с содержанием воды -0.2% используется без предварительной очистки. Гомогенная реакционная смесь насыщается ацетиленом, концентрация которого поддерживается постоянной в течение всего процесса путем непрерывного барботирования его через раствор (проточная установка).

Эффективность синтеза, очевидно, связана с увеличением активности каталитической системы и изменением физико-химических свойств среды за счет

использования гидратированного гидроксида калия (КОН-0.5Н20) и этанола. В этих условиях формируется равновесная гомогенная каталитическая система, содержащая катион калия, гидроксид-, этоксид- и ацетиленид-анионы:

НС=СН + НО" ЕЮН + НО"

НС=С" + н2о ЕЮ" + Н20

При этом меняется не только концентрация катализирующего основания в растворе (за счет полного растворения КОН в реакционной среде), но и его природа: в силу слабой сольватации анионов в ДМСО, в том числе ацетиленид-аниона, резко возрастает их активность (эффект суперосновности). Повышается реакционная способность и недиссоциированных молекул гидроксида калия вследствие разрыхления его ионной пары (удлинение связи К-О).

Обычно реакция Фаворского проводится при большом избытке порошкообразного (предварительно обезвоженного плавлением) КОН в сухом диэтиловом эфире, и вначале, вместо пропаргилового спирта, образуется его алкоголят А, т.к. выделяющийся эквивалент воды связывается щелочью, находящейся в твердой фазе, т.е. реакция не является каталитической.

В найденных нами условиях этинилирования кетонов, когда на 1 экв. кетона используется 1 экв. КОН и по 0.5 экв. воды и этанола, пропаргиловый спирт высвобождается из образующегося алкоголята А под действием воды и этанола, т.е. реакция переводится в разряд каталитических.

Такое заключение подтверждается тем, что при этинилировании ацетофенона 53 ацетиленом с использованием 0.5 экв. КОН по отношению к кетону, реакция протекает за 4.5 ч с препаративным выходом пропаргилового спирта 1 78% (конверсия кетона 53 составляет 84%).

Кроме того, в суперосновной среде ускоряются прототропные процессы, в том числе, енолизация. В итоге нуклеофильное присоединение ацетиленид-аниона к карбонильной группе (этинилирование) не должно лимитироваться обратной реакцией енолизации.

Важными препаративными преимуществами разработанного метода являются использование ацетилена при атмосферном давлении, пожаровзрывобезопасного и нетоксичного диметилсульфоксида и существенное снижение содержания КОН, что делает его привлекательным не только для научно-исследовательских лабораторий, но и для малотоннажной химии. Таким образом, третичные пропаргиловые спирты с

НгО/НОЕ1

+ КОН + КОЕ!

он

Я1 = Агу1, Не1ггу1; Л2 = Н, А1к

арильными и гетарильными заместителями - базовые соединения настоящей диссертации - становятся реально доступными.

Попытка распространить найденные условия на этинилирование гетероароматических альдегидов ацетиленом (на примере 1-винил-4,5-дигидро-Ш-бензо[#]индол-2-карбальдегида 60) не увенчалась успехом.

С фенилацетиленом альдегид 60 реагирует в суспензии КОН/ДМСО (20 °С, 1.5 ч) с образованием (£)-а,р-ненасьпценного кетона 61 (выход 24%). По-видимому, ожидаемый пропаргиловый спирт В в этих условиях прототропно (через алленовый спирт С) перегруппировывается в кетон 61. __ __

ЧТО "

РИ

В химии пиррола эта реакция до сих пор неизвестна и после оптимизации может послужить основой для разработки стереоселективного метода получения неизвестных до настоящего времени винилиндолил(пирролил)стирилкетонов.

Выводы

1. Обнаружена новая синтетически важная реакция - диастереоселективная циклодимеризация третичных пропаргиловых спиртов, протекающая в системе КОН/ДМСО/ацетилен и обеспечивающая однореакторный подход к 7-метипен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанам - структурным аналогам феромонов насекомых, гормонов млекопитающих, токсинов морских организмов, а также перспективным строительным блокам многоцелевого органического синтеза.

2. Открыта катализируемая супероснованиями каскадная циклизация 1,5-дикетонов с ацетиленами в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны, позволяющая не только формировать скелет диоксабициклооктанов в одну препаративную стадию, но и вводить в его структуру разнообразные алкильные, арильные и гетарильные заместители в различных комбинациях.

3. Впервые реализовано основно-каталитическое винилирование третичных пропаргиловых спиртов циклоалифатического ряда ацетиленом. Полученный результат делает ранее неизвестные виниловые эфиры третичных пропаргиловых спиртов доступными и открывает принципиальную возможность их использования в синтетических целях как строительных блоков многоцелевого назначения и мономеров. Показана возможность синтеза виниловых эфиров третичных пропаргиловых спиртов напрямую из кетонов и ацетилена в суперосновной системе КОН/ДМСО.

4. Установлено, что открытоцепные алифатические третичные пропаргиловые спирты реагируют с ацетиленом в системе КОН/ДМСО, подвергаясь серии последовательных и параллельных превращений, образуя виниловые эфиры третичных пропаргиловых спиртов, 5-метилен-1,3-диоксоланы, моновиниловые эфиры ацетиленовых диолов и продукты автовииилирования пропаргиловых спиртов.

5. Разработан новый эффективный метод получения пропаргиловых спиртов реакцией алкиларил(гетарил)кетонов с ацетиленом при атмосферном давлении в системе К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0. Метод открывает простой и безопасный путь к

труднодоступным третичным пропаргиловым спиртам ароматического и гетероароматического ряда без использования высокого давления ацетилена и пожаровзрывоопасных растворителей.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Schmidt Е. Yu., Bidusenko I. A., Protsuk N. I., Ushakov I. A., Trofimov B. A. Superbase-Promoted Selective Cascade Cyclization Reaction of 1,5-Diketones with Acetylenes to Methylene-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octanes // Eur. J. Org. Chem. - 2013. -DOI: 10.1002/ej oc.201201700.

2. Trofimov B. A., Schmidt E. Yu., Bidusenko I. A., Ushakov I. A., Protsuk N. I., Zorina N. V., Mikhaleva A. I. A peculiar transition-metal-free cyclodimerization of propargylic alcohols to vinyl bicyclic ketals // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - P. 1241-1246.

3. Trofimov B. A„ Schmidt E. Yu., Skital'tseva E. V., Bidusenko I. A., Zorina N. V., Mikhaleva A. I. Base-Catalyzed Vinylation of Tertiary Propargylic Alcohols with Acetylene: a First Examples // Mendeleev Commun. - 2012. - V. 22. - P. 62-63.

4. Schmidt E. Yu., Bidusenko I. A., Zorina N. V., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Klyba L. V., Trofimov B. A. Consecutive Reactions of Dialkyl Ethynyl Carbinols with Acetylene in Superbase KOH/DMSO Suspension // Mendeleev Commun. - 2012. - V. 22. -P. 132-133.

5. Шмидт E. Ю., Бидусенко И. А., Процук H. И., Михалева А. Е. Трофимов Б. А. Усовершенствованный синтез третичных пропаргиловых спиртов из алкиларил(гетарил)кетонов и ацетилена по реакции Фаворского // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49, № 1.-С. 18-21.

6. Трофимов Б. А., Шмидт Е. Ю., Бидусенко И. А., Иванова Е. В., Зорина Н. В., Михалева А. И. Однореакторный синтез винилового эфира 1-этинилциклогексанола из циклогексанона и ацетилена. // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48, № 6. - С. 860-861.

7. Шмидт Е. Ю„ Бидусенко И. А., Процук Н. И., Ушаков И. А., Иванов А. В., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Особенности основно-каталитической реакции 1-винил-4,5-дигидро-Ш-бензо[#]индол-2-карбальдегида с фенилацетиленом // ХГС. -2012.-№.5. -С. 883-885.

8. Бидусенко И. А., Зорина Н. В., Иванова Е. В. Новая химия ацетиленовых спиртов // Тез. докл. Всероссийской молодежной научной конференции "Актуальные проблемы органической химии". - Новосибирск. - 2012. - С. 11.

Подписано в печать 25.02.2013 г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл. печ. п. 0,99 Тираж 150 экз. Заказ № 201

Отпечатано: Федеральное государственное унитарное геологическое предприятие «Урангеологоразведка». Юридический адрес: 115148, г. Москва, ул. Б. Ордынка, дом 49, стр.3. ИНН 7706042118 Справки и информация: БФ «Сосновгеология» «Глазковская типография». Адрес: 664039, г. Иркутск, ул. Гоголя, 53; тел.: 38-78-40, тел./факс: 598-498

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Бидусенко, Иван Анатольевич, Иркутск

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИРКУТСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. А. Е. ФАВОРСКОГО СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН

БИДУСЕНКО Иван Анатольевич

На правах рукописи

Специальность 02.00.03 - органическая химия

СО

со 00

Ю со

ю ^ Диссертация на соискание ученой степени

со Я

__ ^ кандидата химических наук

^ ио

в о

СМ 00

12 см

Научный руководитель доктор химических наук Шмидт Елена Юрьевна

Иркутск - 2013

Оглавление

Введение....................................................................................................................5

Глава 1. Реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах (Литературный обзор)..............................................................................................9

1.1. Этинилирование кетонов ацетиленами в суперосновных средах............9

1.2. а-С-Винилирование кетонов арилацетиленами в суперосновных средах..................................................................................................................13

1.3. Катализируемые супероснованиями каскадные сборки гетероциклических систем с участием кетонов и ацетиленов......................19

1.3.1. 2,5-Диарилфураны из алкиларилкетонов и арилацетиленов...........20

1.3.2. Диспироциклические кетали из циклогексанонов и арилацетиленов...............................................................................................21

1.3.3. Гексагидроазуленоны из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов...............................................................................................23

1.3.4. 7-Метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны из

алкиларил(гетарил)кетонов и ацетилена.....................................................26

1.4. Заключение..................................................................................................30

Глава 2. Реакции третичных пропаргиловых спиртов в суперосновных

средах: синтез 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов

(Обсуждение результатов)...................................................................................32

2.1. Циклодимеризация третичных пропаргиловых спиртов в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны под действием супероснования...............32

2.1.1. Строение 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов 8-4 по данным спектроскопии ЯМР........................................................................36

2.1.2. Вероятные схемы димеризации третичных пропаргиловых спиртов в 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны..............................37

2.2. Третичные пропаргиловые спирты из 1,5-дикетонов и ацетилена как интермедиаты в сборке 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов.........40

2.2.1. Вероятная схема образования 7-метилен-6,8-

диоксабицикло[3.2.1]октанов 8,17, 28-41 из 1,5-дикетонов и

ацетиленов.......................................................................................................49

2.3. Реакции алифатических третичных пропаргиловых спиртов с ацетиленом в суперосновных средах...............................................................52

2.3.1. Реакция циклоалифатических пропаргиловых спиртов с ацетиленом в суперосновной системе КОН/ДМСО...................................52

2.3.2. Реакции открытоцепных алифатических пропаргиловых спиртов

с ацетиленом в суперосновной системе КОН/ДМСО................................57

2.4. Усовершенствованный синтез третичных пропаргиловых спиртов из алкиларил(гетарил)кетонов и ацетилена.........................................................60

Глава 3. Экспериментальная часть......................................................................70

3.1. Циклодимеризация третичных пропаргиловых спиртов 1-7 в системе КОН/ДМСО/ацетилен. Синтез 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов 8-14...................................................................70

3.2. Реакция 1,5-дикетонов 15,18-23 с ацетиленами 24-27...........................74

3.2.1. Бициклооктаны 8,17, 28-32 из 1,5-дикетонов 15,18-23 и ацетилена.........................................................................................................74

3.2.2. Бициклооктаны 33-41 из 1,5-дикетонов 15,18,19-23 и арил(гетарил)ацетиленов 25-27.................................................................... 78

3.3. Реакции алифатических третичных пропаргиловых спиртов с ацетиленом.........................................................................................................84

3.3.1. Синтез виниловых эфиров циклоалифатических пропаргиловых спиртов 44, 45................................................................................................. 84

3.3.2. Реакции открытоцепных алифатических пропаргиловых спиртов 47а,б с ацетиленом.........................................................................................85

3.4. Синтез третичных пропаргиловых спиртов 1-7,16 из кетонов 53-59,

15 и ацетилена в системе К0Н/ЕЮН/Н20/ДМС0.........................................87

3.4.1. Синтез (£)-1-(1-винил-4,5-дигидро-1Я-бензо[^]индол-2-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она (61)............................................................................90

Выводы...................................................................................................................92

Список литературы...............................................................................................94

Введение

Актуальность работы. К популярным синтетическим методологиям, активно развивающимся в настоящее время, следует отнести присоединение ацетиленовых карбанионов к карбонильной группе (реакция этинилирования или алкинольный синтез Фаворского) и нуклеофильное присоединение к тройной связи (реакция винилирования).

В последние годы эти реакции, протекающие в сверхосновных средах, получают неожиданное развитие и реализуются в различных комбинациях как последовательные стадии в каскадных сборках гетероциклических систем (фуранов, 8-карболинов, пирролопиридинов, диспироциклических кеталей, оксаазабицикло[3.1.0]гексанов и др.). К таким сборкам относится однореакторный диастереоселективный синтез 7-метилен-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октанов из двух молекул кетона и двух молекул ацетилена в суперосновных суспензиях МОН/ДМСО (М = щелочной металл) [Trofimov В. A. et al. Eur. J. Org. Chem. - 2009. - № 30. - P. 5142-5145].

6,8-Диоксабицикло[3.2.1]октановый скелет является структурным фрагментом феромонов насекомых, регуляторов поведения млекопитающих, токсинов морских организмов. В органическом синтезе 6,8-диоксабицикло [3.2.1] октаны активно используют для получения 1,5-дикетонов, 5,е-ненасыщенных кетонов, замещенных пиридинов, 1,2-циклопентандиолов, ди- и тетрагидропиранов, аналогов полисахаридов.

Существующие подходы к получению бициклооктанов, как правило, многостадийны (от 6 до 11 стадий), либо требуют экзотических исходных соединений. В то же время их однореакторный синтез из кетонов и ацетилена (базовых соединений органической химии) может дать начало новой концепции получения производных важнейших феромонов насекомых и млекопитающих, а также перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза.

Цель работы - систематическое изучение фундаментальных закономерностей синтеза 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов из кетонов и ацетилена в суперосновных средах, проверка участия третичных пропаргиловых спиртов в качестве ключевых интермедиатов этой реакции (возможность их циклодимеризации) и разработка новых удобных подходов к получению 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (138 ссылок).

Первая глава - обзор литературы, посвященный реакциям кетонов с ацетиленами в суперосновных средах (этинилирование и С-винилирование кетонов ацетиленами, основно-каталитические каскадные синтезы циклических систем с участием кетонов и ацетиленов). Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора. Подробное изложение экспериментальных подробностей приведено в третьей главе.

Глава 1. Реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах (Литературный обзор)

Целью настоящего литературного обзора является обобщение имеющихся данных о реакциях кетонов с ацетиленами в присутствии супероснований. На сегодняшний день в литературе имеются два основных направления этого взаимодействия. Первое - это известное более ста лет, непрерывно развивающееся, нуклеофильное присоединение ацетиленид-анионов к карбонильной группе кетонов (классическая реакция этинилирования кетонов по Фаворскому или алкинольный синтез). Второе -появившееся в последнее время и активно развиваемое научной школой академика Б. А. Трофимова - это промотируемое супероснованиями нуклеофильное присоединение а-карбонильных карбанионов кетонов к тройной связи ацетилена (реакция а-С-винилирования кетонов). Новым направлением являются протекающие под действием супероснований каскадные сборки сложных циклических систем на основе кетонов и ацетиленов, в ходе которых реализуются как последовательные стадии обе реакции - этинилирование и винилирование кетонов.

Несмотря на то, что реакция основно-каталитического С-винилирования кетонов ацетиленами, а также каскадные сборки сложных молекул с участием кетонов и ацетиленов в присутствии супероснований были открыты сравнительно недавно, созрела необходимость систематизации, обобщения и анализа этих данных.

1.1. Этинилирование кетонов ацетиленами в суперосновных средах

Реакция Фаворского или алкинольный синтез — это катализируемое основаниями присоединение ацетиленов к карбонильным соединениям с образованием пропаргиловых спиртов (Схема 1) [1].

Я2

-II3 я1-

о он

Я1, Я2 = Н, А1ку1, Агу1; Я3 - Н, Агу1, СН=СН2

-Я3

Выходы пропаргиловых спиртов составляли 17-95%. Реакция обратима: при повышении температуры ацетиленовые спирты в присутствии оснований распадаются на исходные альдегиды или кетоны и ацетилен (обратная реакция Фаворского [2, 3]). Побочными продуктами (особенно при недостатке ацетилена) являются ацетиленовые 1,4-гликоли (Схема 2) [2].

Схема 2

И2 . Я2 Я2

Я1-

Я1

ОН

К-^/К2 КОН

+ т —

он

Я1, Я2 = А1ку1, Агу1

-Я1

ОН

В классическом варианте реакция Фаворского (синтез пропаргиловых спиртов из кетонов и ацетиленов, Схема 1) проводилась в присутствии избытка свежеразмолотого плавленого (безводного) гидроксида калия в эфире или в среде реагирующего кетона [4], то есть, по сути, эта реакция является первым примером катализа супероснованиями в химии ацетилена.

Позднее Р. Тедески с сотрудниками успешно реализовал алкинольный синтез с использованием каталитических количеств гидроксидов щелочных металлов в жидком аммиаке [5]. Выходы ацетиленовых спиртов были сопоставимы с результатами, полученными в классических условиях реакции Фаворского. В дальнейшем, такие типичные супероснования как КОН в тетрагидрофуране или в различных амидах использовались для катализа этой реакции [6].

Качественный скачок в развитии реакции этинилирования был совершен в то время, когда для ее стимулирования стали систематически применяться суперосновные системы типа гидроксид щелочного металла-диметилсульфоксид и была сформулирована концепция суперосновности [711]. Например, в суперосновной системе КОН/ДМСО альдегиды и кетоны присоединяют ацетилен намного активнее, чем в традиционных условиях. Таким путем различные ацетиленовые спирты можно синтезировать с высоким выходом без давления, без охлаждения и без больших объемов растворителей [8] - обязательных атрибутов классического процесса этинилирования.

Новое направление развития этинилирования Фаворского связано с использованием супероснований, способных генерировать ацетиленид-анионы на твердой поверхности [12]. Такие "твердые" супероснования получают нанесением растворов оснований (КИНг, СэОН, КТЧОз, КТ) на оксид алюминия. Показано, что система КНН2/А120з успешно катализирует реакцию ацетофенона с фенилацетиленом: выход ацетиленового спирта достигает 87% (90 °С, 20 ч) [12].

Недавно [13] синтезирован сшитый полиацеталь-полиэтиленоксид с наноразмерными полостями для последующего дизайна "твердых" полимерных оснований путем комплексообразования с гидроксидами и алкоксидами щелочных металлов по типу краун-эфиров.

Ме

Каталитическая активность таких комплексов в этинилировании кетонов по Фаворскому в сравнимых условиях превосходит активность

гидроксида калия или сопоставима с ней, но, в отличие от КОН, эти комплексы нерастворимы в продуктах реакции, легко от них отделяются и могут использоваться многократно [14]. Эти комплексы обладают рядом технологических преимуществ: легче отделяются от продуктов реакции, обычно проще регенерируются, меньше корродируют аппаратуру.

Развитие новых направлений этинилирования карбонильных соединений в последнее время получило мощный импульс в связи с разработкой энантиоселективных методов синтеза пропаргиловых спиртов с использованием электрофильного содействия кислотами Льюиса (диметилцинк [15], трифлаты цинка и меди [16]) и природных асимметрических (эфедрин, пролин, глицин [17-20]), а также хиральных фосфиновых лигандов [21]. Этому направлению посвящаются специальные обзоры [18-20], рассмотрение которых выходит за рамки нашего литературного анализа.

В заключение этого раздела отметим, что реакция этинилирования Фаворского позволяет вводить ацетиленовый заместитель практически в любой органический субстрат, содержащий карбонильную группу, причем в присутствии таких дешевых катализаторов как гидроксиды щелочных металлов. Это выгодно отличает ее от модных сейчас реакций кросс-сочетания, протекающих в присутствии палладиевых катализаторов и ограниченных, как правило, ароматическими соединениями. Эта реакция образования С-С-связи отличается исключительной простотой, и ее роль в тонком органическом синтезе трудно переоценить. Сегодня пропаргиловые спирты - продукты этинилирования по Фаворскому - это реагенты, которые активно применяют в тонком и промышленном органическом синтезе. С их использованием разработаны методы синтеза ацетиленовых эфиров [22-24], ненасыщенных кетонов [25-27], гетероциклических соединений [28-30]. Этинилирование Фаворского является основой промышленных синтезов витаминов А и Е [31], каротиноидов [32], цветочных и ароматических композиций [33], противоклещевых агентов, гербицидов, ингибиторов

коррозии, неионогенных поверхностно-активных веществ (сурфинолов) [34], замещенных инденов [35, 36].

1.2. а-С-Винилирование кетонов арилацетиленами в суперосновных

средах

Наименее изученной областью нуклеофильного присоединения к тройной связи до последнего времени оставалось винилирование СН-кислот ацетиленами. Здесь, безусловно, особый интерес представляет винилирование кетонов как наиболее обширного и доступного класса С-нуклеофилов. Очевидные препятствия, на первый взгляд, фундаментального характера (конкурирующие альдольно-кротоновая конденсация, этинилирование по Фаворскому) не допускали возможности успешной реализации такой реакции. Однако совсем недавно, вопреки сложившимся пред�