Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(E)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

003058093

СЕРОВ АЛЕКСАНДР БОРИСОВИЧ

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО

ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ 3-1СЕ>2-ОКСО-2-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)ЭТИЛИДЕН]-2-ИНДОЛИНОНОВ

Специальность 02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Нижний Новгород - 2007

003058093

Работа выполнена в научно-исследовательском институте химии Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Научный руководитель

доктор химических наук Карцев Вшсгор Георгиевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук Артёмов Александр Николаевич

кандидат химических наук Османов Владимир Кимович

Ведущая организация Воронежский государственный университет

Защита состоится «21» _ 2007г в /5-С С чаСов на

заседании диссертационного совета Д212 166 05 по химическим наукам при Нижегородском государственном университете им НИ Лобачевского по адресу. 603950 г. Нижний Новгород, ГСП-20, пр Гагарина 23, корп 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеки Нижегородского государственного университета им НИ Лобачевского

Автореферат разослан «О ^ » 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук,

профессор Степовик Лариса Петровна

Актуальность работы. Гетероциклические системы спиро[3//-индоло-(3,3 ')-пирролидин] (1) входят в структуры большого числа алкалоидов, в том числе алкалоидов Uncaria Tomentosa и других физиологически активных соединений Структурный поиск, проведенный по базе данных Chapman & Hall 2000, выявил 140 биологически активных соединений, содержащих фрагмент 1, разработка новых стратегий синтеза которых представляется весьма актуальным

Одним из удобных способов получения соединений содержащих фрагмент спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин] является 1,3-диполярное

циклоприсоединение (ДЦП), а наиболее подходящим диполярофилом для формирования фрагмента 1 выступает З-метилидениндолинон-2, частным случаем которого являются 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этшшден]-2-индолиноны (2)

Региоселективность ДЦП несимметричных олефинов с электроноакцепторными заместителями мало исследованная область органической химии Как правило, в большинстве работ но ДЦП к модельным диполярофилам, используются либо симмегричные олефины (малеимиды, эфиры малеиновой и фумаровой кислот), либо арилидены С-Н-кислот Региоселективность их циклор ^соединения

обусловлена совпадением действия электронных и пространственных эффектов Применение соединений со структурами 2 в качестве диполярофильных реагентов достаточно необычно, поскольку в этом случае направления действия электронных и пространственных факторов на региоселективность в ДЦП не совпадают Изучение таких реакций актуально с точки зрения фундаментальной науки

Цель работы. Целью работы является изучение региоселективности циклоприсоединения 3-[(Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к различным 1,3-диполям Другой целью является разработка новых методов синтеза спиро[3//-индоло-(3,3')-пирролидин]ов, исследование их строения и физических и химических свойств

Научная новизна и практическая значимость работы. Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к 1,3-диполям, таким как Ы-илиды азотистых оснований, окиси нитрилов и азометиновые илиды Выявлено влияние электронных и структурных факторов на региоселективность протекания подобных реакций Найдено, что в случае реакций ДЦП 2 и азометиновых илидов на региоселективность реакции влияют не только пространственные и электронные факторы, но и заместители, удаленные от реакционного центра Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза структур с фрагментом спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин]ов Установлены закономерности региоселективности протекания ДЦП для 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов, что дает возможность прогнозировать структуры конечных продуктов Показано, что при ДЦП 2 кЫ-илидам азотистых оснований на образование продуктов оказывают решающую роль пространственные факторы При циклоприсоединении 2 к окисям нитрилов на региоселективность реакции влияют как условия генерирования 1,3-диполей, так и заместители в структуре диполярофильного агента

Показано, что на образование региоизомера при ДЦП 2 к азометиновым илидам, генерируемым гп situ из пролина (или другой аминокислоты) и изатина и его производных, влияет заместитель в 7-м положении изатина Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались на 4-х международных конференциях Основное содержание работы изложено в одном обзоре, одной статье в журнале и 8-ми в сборнике научных трудов и тезисах 9-ти докладов.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, результатов экспериментов и их обсуждения, экспериментальной части и библиографического списка литературы, который содержит 61 наименование работ отечественных и зарубежных авторов Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 10 приложений

Основное содержание работы

В ходе работы получен ряд продуктов циклоприсоединения 2 к N-илидам имеющих спирокаркас - спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин] - аналогичный классу индолоновых алкалоидов, представителями которого являются два алкалоидова Uncaria Tomentosa (лиана «кошачий коготь») обладающими иммуностимулирующим действием

н3с'

сн.

,сн

Н,С

ГИПТгАРНУШМЕ 6

РНУЫСОРНУИЛЫЕ 7

С использованием окисей нитрилов получены оксоаналоги 1 - спиро[3#-индоло-(3,5')-изоксазолин]ы

В литературном обзоре рассмотрены способы получения 3-[2-Оксо-2-арил(гетарил)-этилиден]-2-индолинонов и их различных изомеров {2 и Е), и особенности взаимодействия их с различными 1,3-диполями, такими как Ы-илиды азотистых оснований, окиси нитрилов, азометиновые илиды, нитроны, нитрилимины, диазоалканы и диазокетоны Рассмотрена стереохимия взаимодействия 1,3-диполей с различными диполярофилами Вопрос циклоприсоединения 2 (и аналогов) к 1Ч-илиды азотистых оснований представлен в литературе только двумя авторами и незначительными примерами Описаны реакции ДЦП 2 (и аналогов) к окисям нитрилов в результате которых получались два региоизомера в различных соотношениях Трехкомпонентная реакция взаимодействия изатина, аминокислоты и 3-[2-Оксо-2-арил(гетарил)-этилиден]-2-индолинонов описана в нескольких работах, тем не менее целостной картины такого взаимодействия нет В нескольких патентах продукту циклоприсоединения приписана структура противоположного региоизомера, а взаимодействия 2 с азометиновым илидом

1. Литературный обзор.

составленным из аминокислоты и изатина замещенного в 7-м положении нигде

не описано

2. Синтез исходных 3-[(£)-2-окео-2-арнл(гетарил)этнлиден1-2-нндолннонов.

3-[(£)-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолиноны получали в две стадии на первой стадии осуществлялась альдольная конденсация изатина и ацетотофенона (или их аналогов) под действием основания, на второй -кротоновая конденсация под действием сильной минеральной кислоты

При катализе соляной кислотой в уксусной кислоте получали только £-изомеры 2 Метилиденовые протоны в Е- и 2-изомерах имеют различные химические сдвиги в спектрах 'Н-ЯМР 7,86 и 7,17 м д соответственно (для Аг = РЬ, К-Ме) В ряду полученных производных 2 значение химического сдвига в спектрах ПМР изменялось в зависимости от заместителей Так химический сдвиг синглета соответствующего протону при кратной связи С=С 2 (А1 = З-ЫОг-РЬ, ИН) составил 7,75 м д, а 2 (Аг = 3 4 5-(МеО)3-РЬ, Ш) 7 36 м д Всего было синтезировано более 22 диполярофилов с различными ароматическими и гетеро ароматическими заместителями, которые представляют широкое разнообразие ароматических фрагментов Впервые удалось получить 3-[(£)-2-оксо-2-(3-пиридил)этилиден]-2-инданон, а также аналогичные продукты конденсации с 2-и 4-ацетилпиридинов с изатином

3.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индол11нонов к N-11 л идами азотистых оснований

Сведения об 1,3-диполярном циклоприсоединении 2 к И-илидам азотистых оснований в литературе крайне скудны и в случае фенацилпиридиний илида получены только продукты перегруппировки, а в случае дигидроизохинолиний илида продукты ДЦП выделены, но региоселективность их не исследована в достаточной мере

Аг = РЬ, РЬНа1, РЬОА1к, РШ02, пиридил, фурил, X = Аг, А1к, ОА1к, ЫН2, ИНАг Проведено исследование циклоприсоединения 2 к некоторым хинолиний и изохинолиний илидам Продукты ДЦП к фенацилхинолиний илиду, который получали т ягШ из фенацилхинолиний бромида 6 действием триметиламина, исследованы методом 'Н- и |3С-ЯМР-спектроскопии

Однако на основе только этих данных, не представлялось возможным сделать заключение, какой из региоизомеров в результате реакции был получен 7 или 8 Проведенные РСА исследования показали, что продуктом ДЦП является региоизомер 7.

8

Рисунок 1 Молекулярная структура 7 (Аг = РЬ, X = СОС6Н4С1-4)

Исходя из данных, полученных РСА, видно, что циклоприсоединение проходило между ан/яи-фенацилхинолиний илидом и 3-[(£)-2-оксо-2-фенилэтилиден]-2-индолинон, образующими промежуточный анти-эндо комплекс (рис 2), определяющий пространственное положение заместителей в конечно'м продукте

Рисунок 2 Анти-эндо комплекс

В качестве заместителей X в 6 нами были использованы ароматические и гетероароматические циклы, метил, трет-бутял, OEt (исходный этил бромацетат), NH2 (исходный вромацетамид), OCHPh2 , OPh , NHAr. Следует отметить, что в случае, когда X = NH2 выход 7 был ниже, чем при X = Аг Однако реакция не протекала полностью, и поэтому требовалось дополнительная очистка от исходных продуктов. В случае X = OCHPh2 только при взаимодействии с 2 (Аг = СбН(ОМе-4) удалось получить чистый регио- и стереоизомер, в остальных случаях получались смеси изомеров в разных пропорциях. При X = NHAr все реакции приводили к смесям изомеров Введение в реакцию изохинолиний илидов не изменяло региоселективности реакции, за исключением ДЦП с 2-метоксикарбонилметилизохинолиний илидом, когда получалась смесь изомеров Фенацилфталазиний илид, взаимодействуя с 2, давал смесь (2 3) стереоизомеров

4.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-нндолинонов к окисями нитрилов

Известно большое количество способов получения окисей нитрилов, одним из самых распространенных является взаимодействие хлорангидридов гидроксамовых кислот с триэтиламином гп situ В литературе описано взаимодействие 2 с окисями нитрилов полученных именно таким способом При этом в ходе реакции получались смеси региоизомеров в различных пропорциях в зависимости от заместителей на диполях или диполярофилах Существует и другой способ генерирования окисей нитрилов непосредственно из оксимов альдегидов окислением их хлорамином Т В работе мы исследовали именно такой способ для взаимодействия с 2

Ar

R

O + R -У/

N—ОН

Chloramin T

R

2

10

11

12

Выделенные продукты ДЦП исследовали методом *Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии Найдено, что в ходе реакции получался только один из региоизомеров Исходя из данных ЯМР-спектроскопии, не представлялось возможным с полной достоверностью определить какой именно из региоизомеров 11 или 12 получался Данные РСА показали, что циклоприсоединение протекало селективно, давая 11

CUSI CI«1

Рисунок 3 Молекулярная структура 11 (Ar = Ph, R= СбН3(ОМе)2-2,4)

Следует подчеркнуть, что в случае использования окиси нитрила, генерированной in situ действием хлорамина Т на соответствующий оксим 10, ДЦП с 2 привело исключительно к изомеру 11, а изомер 12 обнаружить не

СИ]

удалось. Реакция протекала достаточно медленно (около 4-7 часов) по сравнению с циклоприсоединением малеимидов к окисям нитрилов (10 мин ) Кроме того, реакция 2 с окисями нитрилов, генерированных in situ действием хлорамина Т на соответствующий оксим 10, проходит не полностью Причина в том, что за время реакции хлорамин Т, вне зависимости от взятого в реакцию количества, успевает весь превратиться в толилсульфамид, а диполярофил 2 не успевает полностью вступить в реакцию циклоприсоединения.

5. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к азометиновыми илидами

Циклоприсоединение азаметиновых илидов к 2 в достаточной степени описано в литературе Тем не менее, вопрос о региоселективности реакции остается невыясненным Нами проведена работа по более подробному изучению вопроса региоселективности данной реакции Синтезирован большой ряд продуктов ДЦП В качестве диполярофилов использовали 2, где Ar = Ph, С6Н4Вг-4, СбН^СИ-4, QH4NO2-3, С6Н3С12-2,4, СйН4Ме-4, С6Н4ОМе-3, С6Н4С1-2, С6Н4ОМе-2, 2-тиофен, 3,4-метилендиоксифенил, C6H4F-4, СбНз(ОМе)2-3,4, 2-фурил Для диполя, который генерируется in situ, брали две составляющие аминокислоты и изатины В качестве аминокислот использовали пролин 14 и фенилаланин Изатины 13 были взяты следующие незамещенный изатин, 5-хлоризатин, 5-метилизатин, 5-метил-7-хлоризатин, 6,7-диметилизатин, 7-метил-6-хлоризатин, 7-метилизатин, 7-этилизатин и N-этилизатин В результате трехкомпонентной реакции возможно получение двух региоизомеров 15 и 16

15 16

Образование 1,3-диполя в данной реакции происходит по схеме изображенной на рисунке 4

Рисунок 4 Образование азометинового илида.

Исследования методом 'Н-ЯМР-спектроскопии ряда продуктов ДЦП 2 к азометиновым илидам показали, что спектры полученных соединений можно разделить на два типа в зависимости от характерных сигналов химических сдвигов протонов образующегося при циклоприсоединении пирролидинового цикла. Анализ спектров показал, что в первой группе соединений можно приписать строение соответствующее формуле региоизомера 15. В случае если 1?.1 = Яг = Яз = К» = Н, Аг = РЬ протонам пирролидинового цикла соответствуют следующие значения химических сдвигов

Пример другого типа региоизомера 16 где Я[ = Ме, Я2 = Н, Яз = С1, Я) = Н, Аг =

ЫСН2 - 2,53 (1,= 10,2) и 2,67 (1,1Н, j = 8,8) ИСН - 4,62 1Но = 8,7) СНСО-5,41 (4 1Н, ] = 1,Ъ)

15

С6Н3(ОМе)2-3,4

- ЫСН2- 2,53 (я, = 8,8) и 3,54 1Н, J = 8,8)

- ЫСН - 4,62 (ё, = 7,3)

- СНСО - 5,08 (б, 1Н)

Рисунок 5 Молекулярная структура 15

Анализируя структурные отличия двух групп полученных региоизомеров, нами было сделано предположение, что в ходе реакций реализуются два типа циклоприсоединения из 8-и возможных Для структуры 15 промежуточное состояния подхода диполя и диполярофила описывается как ¡уп - епс1о1 -рисунок 7

А

NH endo i

О

Рисунок 7. Взаимодействие азометинового илида 17 и 2 syn - endol и syn - exol

Хорошо известно, что наиболее энергетически выгодное состояние для 1,3-диполя составленного из пролина и изатина — это syn , а при подходе диполярофила — endo представляет собой наиболее энергетически выгодный подход реагентов Именно такая комбинация и реализуется в ряду конечных соединений со спирокаркасом 15 Анализ молекулярной структуры 15 полученной с помощью РСА согласуется со схемой подхода диполя и диполярофила, изображенной на рисунке 7

Общее у соединений со спирокаркасом 16, и отличающее от соединений со спирокаркасом 15, заместитель в 7-м положении оксиндола, происходящего из изатина 1,3-диполя Согласуя структуру 16 с данными физико-химических исследований можно описать реакцию получения схемой на рисунке 8

HN^/ О

endo 2

Ar

endo 2

ею 2

exo 2

Ar

Рисунок 8 Взаимодействие азометинового илида 17 и 2 syn - endo2 и syn - ехо2

Таким образом, соединения со спирокаркасом 16 получаются посредством механизма с syn - ехо2 подходом реагентов Наиболее энергетически выгодный подход syn - endol не реализуется именно из-за наличия более объемного заместителя в 7-м положении оксиндола 1,3-диполя 17, что видно из рисунка 9 Атом хлора в 7-м положении 1,3-диполя экранирует сближение индолиноновых фрагментов диполя и диполярофила, которое должно происходить, исходя из схемы для syn - endol подхода на рисунке 7 На рисунке 9 видно непараллельное сближение индолоновых фрагментов, обусловленное неплоским строением пиррольного фрагмента диполя (остаток пролина) Это -основной стерический фактор, влияющий на образование в ходе ДЦП либо спирокаркаса 15, либо 16

В случае, когда в качестве 1,3-диполя использовали Ы-эти л изатин и пролин цикпо при соединен не с 2 протекало с образованием двух регион зомеров в соотношении 2 : 3. Это можно объяснить также пространственными затруднениями подхода диполя к дилолярофилу, но менее жесткими, чел! в случае с заместителем в 7-м положении.

Рисунок 9. Гипотетический подход п>п - епйо 1 для 1,3-диполя 17 (7-метил, 5-хлор) и 2 (Аг = 3,4-(МеО)гСаН7) с помощью моделей Стюарта-Бриглиба.

Выводы

1. Впервые разработан метод синтеза ряда производных сппро[2-[гндолияон-3,7 -ба,7',8',9'— тетрагидропирроло[Г,2'-а]хинолнно&] посредством 1,3-диполярного циклсшри соединен и я 3-[(£■)-2-Ок ток-

арил (гетарил)этилиден]-2-й н доли нон о в к Ы-илидам азотистых оснований.

2 Физико-химическими методами исследования доказано, что в ходе реакции получается только один регио- и стереоизомер Установлены границы применимости данной реакции в зависимости от заместителей в исходных реагентах

3 Найдено, что применение альтернативного способа генерирования окисей нитрилов в реакциях ДЦП с 3-[(£)-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонами приводило к образованию только одного региоизомера спиро[3//-индоло-(3,5')-изоксазолин]ов

4 Исследованы реакции циклоприсоединения азаметиновых илидов, генерируемых in situ из изатина и аминокислоты, к 3-[(Е)-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден] -2-индолин онам

5 Впервые найдено влияние заместителя в 7-м положении изатина, образующего 1,3-диполь, на региоселективность реакции Если заместитель является атомом водорода, то реализуется схема образования продукта syn — endol, если же имеется какой-либо другой заместитель (например, хлор, метил, этил), то реализуется схема syn - ехо2

Основные результаты диссертации опубликованы в работах:

1 Серов А Б , Карцев В,Г , Александров Ю А Илиды азотистых оснований в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения (обзор) //В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М , IBS PRESS, 2003, Т.1, С 393-417

2 Серов А В , Карцев В Г , Александров Ю А , Ф М Долгушин Ф М Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-[(Е)-2-оксо-2-гетарилэтилиден]-2-индолинонам // Изв РАН, Сер хим -2005 -№ 10-С 2357-2361

3 Серов А Б , Карцев В. Г, Александров Ю А , Региоселективность реакций этилидениндолинонов с окисями нитрилов и нитронами // Материалы Второй Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов», Москва - 2003 - Т. 2 - С. 197

4 Серов АБ, Карцев В Г, Александров Ю А 2-Оксо-4'-бензоил-3'-(4-бромфенил)-2'-фенилспиро[индолил-3,5'-тетрогидроизоксазолин] // Материалы Второй Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов, Москва - 2003 - Т 2-С.329.

5 Серов А Б , Сухотин А В., Карцев В. Г., Александров Ю А 3-(4-Брофенил)-7-(4-хлофенил)-1-окса-2,7диазоспиро[4,4]нон-2-ен-6,8-дион // В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS -2003 - Т 1 - С 587.

6 Серов А Б , Карцев В Г, Александров Ю А 2'-(трет-Бутил)-спиро{2-индолинон-3,4'-пергидропирроло[3',4'-а]пирролизин-1,3-дион} // В сборнике* Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS - 2005 - Т 3 - С 562.

7 Серов А Б, Карцев В Г, Александров ЮА 2'-(трет-Бутил)-4'-(1#-3-индолилметил)-спиро{2-индолинон-3,6'-пергидропирроло[3',4'-а]пиррол-1,3-дион} // В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М , IBS PRESS - 2005 - Т 3 - С 561

8 Серов АБ, Карцев В Г, Александров ЮА 4'-Бензоил-3'-(3 4-диметоксифенил)-спиро[2-индолинон-3,5'-4',5'-дигидроизоксазол] // В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М , IBS PRESS - 2005 - Т.З - С 565.

9 Серов АБ, Карцев ВГ, Александров ЮА 3'-Бензоилдиспиро(2-индолинон- 3,Г-пергидропирролизинил-2',3"-индолинон-2") //В сборнике

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS -2005 - Т.З - С 564

10 Серов АБ, Карцев В Г, Александров ЮА 2'-(3,4-Диметоксибензоил)-5-метил-7-хлор-диспиро(2-индолинон-3,1 '-пергидропирролизинил-3 ',3 "-индолинон-2") // В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS.- 2005 - Т.З - С 563

11 Серов АБ, Карцев ВГ, Александров ЮА 1,3-Диполярное циклоприсоединеие производных акриламидов к азаилидам // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка - 2006 - Т 2 -С 243

12 Карцев В Г, Серов А.Б , Сухотин А В , Синтез и химические превращения новых производных алкалоида Couroupitine A (Tryptanthrine) // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка - 2006 - Т 2 - С 131-132

13 Серов А Б , Карцев В Г , Александров Ю А 5-Метил-2'-(4-метилфенил)-4'-[4-хлорофенил(гидрокси)метил]-спиро{2-индолинон-3,6'-пергидропирроло[3',4'-а]пиррол}-1,3-дион // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка - 2006 - Т 2-С419

14 Карцев В Г , Серов А Б , Сухотин А В, Г'-(2,6-Диметилфенил)-7-метил-5-хлор-диспиро[2-индолинон-3,3 '-пергидропирролизин-2',3' '-пирролидин-2,5-дион] // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка -2006-Т2-С 421

15 Серов А Б , Карцев В Г , Александров Ю А 6,12-Дигидро-2'-фенил-спиро{2-индоло[2,2-6]хиназолин-12,4'-пергидропирроло[3,4-д]пирролизин}-Г,3',6-

трион // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка -2006,- Т 2 - С.420

16 Карцев В Г , Серов А Б , Сухотин А В., Ш'-(4-Фторфенил)-5'-изобутил-5-метил-спиро[2-индолинон-3,2'-пирролидин]карбоксамид // Тезисы доклада 3-я международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка - 2006.- Т.2.- С. 422.

17 Serov АВ, Kartsev V.G, Aleksandrov A Yu. 1,3-Dipolar Cycloaddition Synthesis of Uncaria tomentosa Alcaloids Analogs. // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles Kharkiv, Ukraine - 2003 - P 258

18 Серов А Б , Карцев В Г, Александров Ю А Г,2'-Бензодиоксол-5'-ил-3'-(3'-бромо-4'-метокси-бензоил)-спиро {[индолин-2-он-3,1'-1 ',2',3', 10Ь'-тетрагидропирроло[2',Г]-изохинолин]-2'-ил}-метанон // В сборнике Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS -2003,- Т 1 - С.585

19 Серов А Б , Карцев В Г, Александров Ю.А. 7-Бензоил-2,5-дифенилпергидро-пирроло-[3',4' 3,4]циклопента[с]пиррол-1,3,4,6-тетраон // В сборнике. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов М, IBS PRESS -2003.- Т.1.-С.586

Подписано в печать 15.03.2007. Формат 60 х 84 ,/1в Бумага офсетная Печать офсетная Уч.-изд л 1,0. Тираж 70 экз Заказ 195

Нижегородский государственный технический университет. Типография НГТУ. 603950, Нижний Новгород, ул. Минина, 24

1. Введение

2. Глава 1. Литературный обзор

1.1. Реакции ДЦП гетероароматических N-илидов

1.2. Реакции ДЦП азометиновых илидов

1.3. Реакции ДЦП других 1,3-ДИполей

3. Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез исходных 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2индолинонов

2.2.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидами азотистых оснований

2.3.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к окисями нитрилов

2.4.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[(£)-2-оксо-2-арилгетарил)этилиден]-2-индолинонов к азометиновыми илидами

4. Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Методы анализа

3.2. Синтез 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов

3.3. Спиро{2-индолинон-(3,7')-6а',7',8',9'-тетрагидропирроло[1'2'-а]хинолины} 131а-и

3.4. 4'-Бензоил-3'-(арил(гетарил))-спиро[2-индолинон-3,5'-4',5'-дигидроизоксазол] 135а-в

3.5. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-3:3-(индолинон-2)] 138а-з

3.6. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-4:3-(индолинон-2)] 139а-ж

Выводы

Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения (ДЦП) несимметричных олефинов с электроноакцепторными заместителями малоисследованная область органической химии. Как правило, в большинстве работ по ДЦП модельными диполярофилами авторы выбирают либо симметричные олефины (малеимиды 1, эфиры фумаровой 2 и малеиновой кислот 3), либо арилидены С-Н-кислот 4, региоселективность циклорисоединения которых не вызывает вопросов, поскольку электронные и пространственные факторы совпадают. Л Ч

N-R О

R—О

О—R О

R 0 0 R Г R Y X

Y,X = CN, COOR, COR, CONR2 R = Н, Ar, Het, Alk

3-[(£)-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолиноны 5 представляют собой достаточно необычные в качестве диполярофилов объекты, т.к. отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов для однозначной региоселективной направленности в реакциях ДЦП.

Ar(Het) О Н

Расчеты электронной плотности кратной связи С=С в 5 (Ar = Ph), которая участвует в циклоприсоединении, с помощью программы HyperChem 6.0 показали, что разность потенциалов равна 0,051 эВ и смещена к бензоильному фрагменту, а двойное замещение (пространственный фактор) находится в противоположном положении кратной связи.

В проведённых исследованиях показано, что в реакциях ДЦП определяющими факторами региоселективности для 5 могут быть не только достаточно сильные пространственные, но и незначительные электронные, а так же отдалённые заместители в случае азаметиновых илидов.

Продукты циклоприсоединения 5 к N-илидам имеют спирокаркас -спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин] - аналогичный классу индолоновых алкалоидов, представителями которого являются два алкалоидова Uncaria Tomentosa (лиана «кошачий коготь»), которые обладают иммуностимулирующим действием.

MITRAPHYLLINE 6

RHYNCOPHYLLINE 7

Цель работы. Целью работы является изучение региоселективности циклоприсоединения 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к различным 1,3-диполям. Другой целью является разработка новых методов синтеза спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин]ов, исследование их строения и физических и химических свойств.

Научная новизна и практическая значимость работы. Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к 1,3-диполям, таким как N-илиды азотистых оснований, окиси нитрилов и азометиновые илиды. Выявлено влияние электронных и структурных факторов на региоселективность протекания подобных реакций. Найдено, что в случае реакций ДЦП 5 и азометиновых илидов на региоселективность реакции влияют не только пространственные и электронные факторы, но и заместители, удаленные от реакционного центра. Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза структур с фрагментом спиро[ЗЯ-индоло-(3,3')-пирролидин]ов. Установлены закономерности региоселективности протекания ДЦП для 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов, что дает возможность прогнозировать структуры конечных продуктов. Показано, что при ДЦП 5 к N-илидам азотистых оснований на образование продуктов оказывают решающую роль пространственные факторы. При циклоприсоединении 5 к окисям нитрилов на региоселективность реакции влияют как условия генерирования 1,3-диполей, так и заместители в структуре диполярофильного агента. Показано, что на образование региоизомера при ДЦП 5 к азометиновым илидам, генерируемым in situ из пролина (или другой аминокислоты) и изатина и его производных, влияет заместитель в 7-м положении изатина.

1. Впервые разработан метод синтеза ряда производных спиро[2-

индолинон-3,7 -6а ,7',8',9'- тетрагидропирроло[1 ',2'-а]хинолинов]

посредством 1,3-Диполярного циклоприсоединения 3-[(£)-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидам азотистых

оснований. 2. Физико-химическими методами исследования доказано, что в ходе

реакции получается только один регио- и стереоизомер. Установлены

границы применимости данной реакции в зависимости от заместителей

в исходных реагентах. 3. Найдено, что применение альтернативного способа генерирования

окисей нитрилов в реакциях ДЦП с 3-[(£)-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонами приводило к образованию

только одного региоизомера спиро[ЗЯ-индоло-(3,5')-изоксазолин]ов. 4. Исследованы реакции циклоприсоединения азаметиновых илидов,

генерируемых ш situ из изатина и аминокислоты, к 3-[(^-2-Оксо-2-

арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонам. 5. Впервые найдено влияние заместителя в 7-м положении изатина,

образующего 1,3-диполь, на региоселективность реакции. Если

заместитель является атомом водорода, то реализуется схема

образования продукта syn - endo 1, если же имеется какой-либо другой

заместитель (например, хлор, метил, этил), то реализуется схема syn -

1. Lopez-Alvarado P., Avendano С., New Diastereoselective Synthesis of 3-Alkylidene-1 -methyloxindoles.// Synthesis. 2002. P. 104-110.

2. Геворкян К.А., Папаян Г.JI., Чшмаритян С.Г., Пароникян., Акопян Н.Е. Противосудорожная активность производных оксиндола и 1,3-дизамещенныхиндолов. //Хим. Фарм. Журн. 1988. №10. С. 1203-1207.

3. Джонсон А., Химия илидов, М: Мир, 1969. Jonson A., Ylide Chemistry, New York London: Acad. Press., 1966.

4. Светкин Ю.В., Дружинина Г.И., Светкин А.Ю., Бойко Г.П., Способ получения 2-оксо-3-арилкарбамоилтиазолидино-3,2-а.-1,2-дигидропиридинов. // Открытия, изобретения, пром. образцы, товарные знаки. 1980. С. 92

5. Чернюк И. Н., Шелест В. В., Роговик JI. И., Алициклические кетоны в реакции Кинга. // Укр. Хим. Журнал. 1981. Т. 47. С. 433-435.

6. Padwa A., Austin D.J., Precedo L., Lin Zhi, Cycloaddition reactions of pyridinium and related azomethine ylides // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 1144-1150.

7. Tsuge 0., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Stereochemical Study on 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Heteroaromatic N-Ylides with Unsymmetrically Substituted Olefinic Dipolarophyles // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. V. 58. P. 3320-3336.

8. Frohlich J., Krohnke F., Indolizine aus Phenacyl-cyclimoniumsalzen // Chem. Ber. 1971. V. 104. P. 1621-1628.

9. Tadashi Т., Kanematsu K., Yukimoto Yu., The chemistry of cyanoacetylenes. Part V. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions ofcyanoacetylenes with jV-ylides and iV-imines // J. Chem. Soc. С 1970. P. 481-485.

10. Henrick C.A., Ritchie E., Taylor W.C., Pyridinium ylids in synthesis. III. Synthesis of indolizines. // Aust. J. Chem. 1967. V. 20. P. 2467-2477.

11. Шетопалов A.M., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Хорошилов Г.Е., // ДАН 1990. Т. 312. С. 1156-1160.

12. Toth G., Tischler Th., Bende Z., Szejtli G., Токе L., 1,3-Dipolare Cycloadditionen von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolinium-N-methoxycarbonylmethylid mit N-substituierten Maleinimiden // Monatsch. Chem. 1990. V. 121. P. 529-537.

13. Tischler Th., Kadas I., Bende Z., Токе L., Stereochemistry of Cycloadducts from 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline Ylide and Olefins // J. Herocycl. Chem. 1991. V. 28 P. 867-873.

14. Bende Z., Токе L., Weber L., Toth G., Janke F., Csonka G., 1,3-Dipolare cycloadditionen von 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroisochinolinium-Salzen // Tetrahedron 1984. V. 40. P. 369-375.

15. Petrovanu M., Sauciuc A., Gabe I., Zugravescu I., L'addition des philodienes sur la phtalazine. II. Action de l'acetylenedicarboxylate de methyle sur la phtalazine. // Rev. Roum. Chim. 1969. V. 14. P. 1153-1159.

16. Е1-АЫ A. A. S., 1,3-Dipolar Cycloadition Reactions in Synthesis of Spiro 2-Oxoindoline Derivatives.// Polish J. Chem. 1996. V. 70. P. 27-31.

17. Bansal R. K., Shrma D., Jain J. K., One-pot Synthesis of 2-Aryl-4-aroyl-9#-pyrido2,3-6.indoles.// Indian J. Chem. 1988. V. 27B. P. 366-367.

18. Nyerges M., Gajdics L., Szollosy А., Токе L., 2-Oxoindolin-3-ylidene Derivatives as 2□ Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides.// Synlett. 1999. P. 111-113.

19. Fejes I., Nyerges M., Szollosy A., Blasko G., Токе L., 2-Oxoindolin-3-ylidene derivatives as 2 components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides.// Tetrahedron. 2001. V. 57. P. 1129-1137.

20. Fejes I., Токе L., Nyerges M., Chwang Siek Рак., Tandem in situ Generation of Azomethine Ylides and Base Sensitive Nitroethylene Dipolarophiles.// Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 639-644.

21. Grigg R., Dowling M., Jordan M.W., Thianpatanagul V.S.S., X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles Part 13. Prototropic generation of azomethine imines from hydrazones.// Tetrahedron. 1987. V. 43. P. 58735886.

22. Grigg R., Surendrakumar S., Thianpatanagul S., Vipond D., X=Y-ZH systems as potential 1,3-dipoles. Part ll.1 Stereochemistry of 1,3-Dipoles Generated by the Decarboxylative Route to Azomethine Ylides.// J. Chem. Soc. Perkin 1.1988. P. 2693-2701.

23. Fokas D., Ryan W.J., Casebier D.S., Coffen D.L., Solution Phase Synthesis of a Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Library via a Three Component 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction.// Tetrahedron Letters 1998. V. 39. P. 22352238.

24. Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А. 7-Бензоил-2,5-дифенилпергидро-пирроло- 3 ',4' :3,4.циклопента[с] пиррол-1,3,4,6тетраон. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. М., IBS PRESS, 2003, T.l, С.586.

25. Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А. 2'-(трет-Бутил)-4'-(1#-3-индолилметил)-спиро {2-индол инон-3,6' -пергидропирро ло 3' ,4' -а.пиррол-1,3-дион}. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. М., IBS PRESS, 2005, Т.З, С.561.

26. Grigg R., Thanpatanagul S., Decarboxylative Transamination. Mechanism and Applications to the Synthesis of Heterocyclic Compounds.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P. 180-181.

27. Ardill H., Grigg R., Sridharan V., Surendrakumar S., Thanpatanagul S., Kanajun S., Iminium Ion Route to Azomethine Ylides from Primary and Secondary Amines.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. P. 602-604.

28. Raj A.A., Raghunathan R., SrideviKumari M.R., Raman N., Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro Pyrrolidines.// Bioorg. Med. Chem. 2003. V. 11. P. 407-419.

29. Subramaniyan G., Raghunathan R., Nethaji M., A Facile Entry into a New Class of Spiroheterocycles: synthesis ofDispirooxindolechromanone/flavanone/tetralone.pyrroloisoquinoline ring systems.// Tetrahedrone. 2002. V. 58. P. 9075-9079.

30. Jayashankaran J., Manian R.D.R.S., Raghunathan R., A Facile Synthesis of Novel Dispiroheterocycles through Solvent-free Microwave-assisted 3+2. Cycloaddition of Azomethine Ylides.// Tetrahedron Letters. 2004. V. 45. P. 7303-7305.

31. Fokas D., Coffen D.L., Ryan W.J., Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Compounds and Methods of Use.// US patent 6358750 Bl. 19 March 2002.

32. Grigg R., Millington E.L., Thornton-Pett M., Spiro-oxindoles via Bimetallic Pd(0)/Ag(I). Catalytic Intramolecular Heck-l,3-dipolar Cycloaddition Cascade Reactions.// Tetrahedron Letters. 2002. V. 43. P. 2605-2608.

33. Ke Ding, Wang G., Deschamps J.R., Parrish D., Wang Sh., Synthesis of Spirooxindoles via Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition.// Tetrahedron Letters. 2005. V. 46. P. 5949-5951.

34. Lo M.M.-C., Neumann Ch.S., Nagayama S., Peristein E.O., Schreiber S.L., A Library of Spirooxindoles Based on a Stereoselective Three-Component Coupling Reaction. // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 16077-16086.

35. Sebahar P.R., Williams R. M., The Asymmetric Total Synthesis of (+)- and (-)-Spirotryprostatin B. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. P. 5666-5667.

36. Onishi Т., Sebahar P.R., Williams R.M., Concise, Asymmetric Total Synthesis of Spirotiyprostatin A. // Org. Lett. 2003. V. 5. P. 3135-3137.

37. Sebahar P.R., Osada H., Usui Т., Williams R.M., Asymmetric, Stereocontrolled Total Synthesis of (+) and (-)-Spirotryprostatin В via a Diastereoselective Azomethine Ylide l,3.-Dipolar Cycloaddition Reaction.// Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 6311-6322.

38. Onishi., Sebahar P.R., Williams R.M., Concise, Asymmetric Total Synthesis of Spirotryprostatin A.// Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 9503-9515.

39. Grigg R., Aly M. F., Sridharan V., Thanpatanagul S., Decarboxylative Transamination. A New Route to Spirocyclic and Bridgeheadnitrogen Compounds. Relevance to a-Amino Acid Decarboxylases.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P. 182-183.

40. Fokas D., Coffen D.L., Ryan W.J., Spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. Compounds and Methods of Use.// US patent 6114540. 5 September 2000.

41. Bennett G.B., Mason R.B., Shapiro M.J., Reactivity of Oxindole-A3'a-acrylates toward Diazoalkanes: An Unusual Ring Expansion.// J. Org. Chem. 1978. V. 43. P. 4383-4385.

42. Franke A., Spirocyclische 2-Indolinone durch 1,3-dipolare Cycloaddition.// Liebigs Ann. Chem. 1978. P. 717-725.

43. Макаев Ф. 3. Синтез спироиндолинонов-2 из 1#-индол-2,3-диона. // В сборнике: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т. 3. «Химия синтетических индольных систем»., Под ред. Карцева В. Г. М.: IBS-Press. С. 157-187.

44. Sheldrick G.M. SHELXTL v. 6.12, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA 2000.