Взаимодействие непредельных соединений с трифенилфосфоранилиденгидразонами как синтетическими эквивалентами диазосоединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005052340

ЯНГИРОВ ТАГИР АЙРАТОВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ТРИФЕНИЛФОСФОРАНИЛИДЕНГИДРАЗОНАМИ КАК СИНТЕТИЧЕСКИМИ ЭКВИВАЛЕНТАМИ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

1 8 АПР т

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа- 2013

005052340

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: кандидат химических наук,

доцент

Султанова Римма Марсельевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Куковинец Ольга Сергеевна

кандидат химических наук Цыпышева Инна Петровна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится 12 апреля 2013 года в 16ш часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Факс (347) 2356066. e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 11 марта 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диазосоединения широко используются в органической химии для осуществления реакций 1,3-диподярного циклоприсоединения и циклопропанирования связи С=С с целью получения замещенных пиразолинов и циклопропанов, представляющих интерес в плане синтеза практически важных труднодоступных карбо- и гетероциклов. В то же время нестабильность и взрывоопасность алифатических диазосоединений ограничивает их применение в органическом синтезе. Доступные с помощью реакции Штаудингера адцукты фосфорорганическнх соединений с диазосоединениями - фосфораншгаден-гидразоны (фосфазины) используются для идентификации нестабильных диазосоединений и получения органических веществ, например, пнридазинов - азотсодержащих гетероциклов, обладающих высоким потенциалом биологической активности1. Однако как синтетический эквивалент диазосоединений фосфазины не изучены в реакциях с непредельными соединениями.

В связи с этим, изучение трифенилфосфоранилиденгидразонов с точки зрения получения новых данных о реакционной способности и использован™ их в качестве синтетического эквивалента диазосоедннений является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по темам «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0 801444) и «Направленные синтезы азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 01201152190) при финансовой поддержке Программы № 1 фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов».

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу функционально замещенных ппразолинов, пиразолов на основе взаимодействия трифенилфосфоранилиденшдразонов (фосфазинов) с непредельными соединениями, а также изучение взаимодействия сопряженных диенов, 1,2-полибута-1,3-диена с метилдиазоацетатом под действием комплексов меди в присутствии оснований Льюиса (трифенштфосфина, солей имидазолия).

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• определить реакционную способность фосфазинов в реакциях с непредельными соединениями;

• установить отличительные особенности реакций фосфазинов по сравнению с диазосоединениями;

1 Бирш^ЬекОУ М.В. е1 а1. ТШгаЫгопЬеи. 2011,52, 341.

• на основе полученных результатов разработать новые подходы к синтезу функционально замещенных пиразолинов и циклопропанов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Исследовано взаимодействие ряда трифенилфоефоранилиденгидразонов (аддуктов трифенилфосфина с диазометаном, винилдиазометаном, диазоацетоном, метилдиазоацетатом, дказомалонатом, этил-2-диазо-З-оксобутиратом) с непредельными соединениями и на основе полученных результатов предложен новый подход к синтезу функционально замещенных пиразолинов. Установлено, что фосфазины являются синтетическими эквивалентами диазосоединений в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоедпнения и их применение позволяет проводить реакции при температуре до 100 °С и осуществлять синтез пиразолинов с выходом до -100%. Показано, что синтез пиразолинов протекает без образования побочных продуктов, связанного с характерным для диазосоединений каталитическим или термическим дедиазотированием.

На основе взаимодействия 1(£)-акрилалъдегид(трифенилфосфоранилиден)гидразона с электронодефицитными алкенами (метилакрилатом, акрилонитрилом, диметилмалеинатом и диметилфумаратом) предложен удобный путь синтеза труднодоступных 5-вишш-1#-пиразолинов.

Показано, что в присутствии соли имидазолия [Bmim]+[BF4]~ реакция циклопропанирования 2,5-диметилгекса-2,4-диена метилдиазоацетатом, катализируемая CuOTf0.5Cf,Hs, протекает с высокой ретио- и стереоселективностью.

Предложен метод получения полимеров, содержащих циклопропановые группы, путем функционализации двойных связей синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена с помощью метилдиазоацетата в присутствии Cu(OTf)2 и РЬзР.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), XIV и XV молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2011; Уфа, 2012), Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве» (Уфа, 2011), VIII Региональной конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука -Образование - Инновации» (Санья (КНР), 2011), I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), XVIII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Казань, 2011), Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2011), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии

высокомолекулярных соединений», посвященной 100-летию со дня рождения чл.-корр. АН СССР Сагида Рауфовича Рафнкова (Уфа, 2012), XXX Всероссийском симпозиуме молодых ученых по химической кинетике (Московская область, 2012), III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в рецензируемом журнале, тезисы 13 докладов на научных конференциях, получено 3 патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (1 глава), обсуждения результатов (2 глава), экспериментальной части (3 глава), выводов и списка литературы (180 наименований). Материал работы изложен на 129 страницах, включает 10 рисунков и 10 таблиц.

Автор выражает глубокую благодарность д.х.н., проф. В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и свойства трнфенилфосфоранилнденгидразонов (фосфазштов)

Фосфазины используются для идентификации диазосоединений и получения органических веществ, в частности замещенных гидразидов и пиридазинов. Однако в качестве синтетического эквивалента диазосоединений в реакциях с непредельными соединениями фосфазины практически не изучены.

Сшггез фосфазинов 7-12 осуществлен по реакции Штаудингера путем взаимодействия эквимольных количеств трифенилфосфина и соответствующего диазосоединения 1-4 в дют [ловом эфире при комнатной температуре, либо нагреванием до 50 °С смеси диазосоединения 5 или 6 с эквимольным количеством трифенилфосфина в отсутствие растворителя.

РЬзР + ^СТ*1!*2 -»- РЬ3Р=Ы-Ы=СК1К2

1-6 7-12

1,7: Я1 = Я2 = Н (62%),

2, 8: Я1 = Н, К2 = СН=СН2 (25%), 4Ь, 10Ь: Я1 = Н, Я2 = С02& (90%),

3,9: Я1 = Н, Я2 = СОМе (50%), 5,11: И1 = Я2 = С02Е1 (62%),

4а, 10а: Я1 = Н, Я2 = СТ)2Ме (66%), 6,12: Я1 = СОМе, Я2 = С'02И (50%).

С целью определения температур, при которых можно проводить реакции с участием фосфазинов, мы изучили их термическую стабильность методом термогравиметрического анализа (ТГА). В результате было показано, что соединения 7-12 (рис. 1) в кристаллическом состоянии сохраняют свои свойства при нагревании до 95-140 °С. Начиная с указанного интервала температур наблюдается разложение исследуемых образцов на воздухе с потерей 1% массы.

Термическое разложение трифепнлфосфоранилиденгидразонов протекает в два этапа.

Потеря массы, отвечающая первой ступени разложения соединений 7 и 8 (110-180 "С), составляет 13%, для соединения 9 (120-190 °С) потеря массы составляет 15%, для 10а, 11, 12 (95-220 °С) - 25, 32 и 27% соответственно. В области 250-400 °С (вторая ступень разложения) происходит практически полный распад фосфазинов 7-12.

ш, %

Т,°С

Рис. 1. Кривые ТГА фосфазинов 7-12.

Изучение устойчивости фосфазинов в растворе бензола-А методом ЯМР *Н спектроскопии при температурах 25, 30, 50 и 70 °С показало, что из трифенилфосфоранилиденгидразонов 7, 8, 10а, 11 только аддукт 10а трифенилфосфина и метилдиазоацетата подвергается частичной диссоциации.

РЬзР ^- N - N=СНС02Ме , РН,1> + Ы2СНС02Ме Значение константы диссоциации соединения 10а при различных температурах приведено в таблице I.

Таблица 1.

Константы диссоциации фосфазина 10а в бензоле-^ при _различных температурах____

Начальная Константа диссоциации Кд

моль/л 25 °С 30 °с 50 °С 70 °С

0.14 1.5-10~3 2.7-10"3 2.2-10"2 9.5-10"2

Таким образом, аддукты трифенилфосфина с диазосоединениями характеризуются

термической устойчивостью при температурах до 95-140 "С, что позволяет проводить реакции с их участием при более высоких температурах, по сравнению с диазосоединениями (например, диазометаном или винилдиазометаном).

2. Взаимодействие трифенилфосфазинов с непредельными соединениями

С целью изучения возможности использования фосфазинов как синтетического эквивалента диазосоединений в реакции циклоприсоедииения к связи С=С, мы исследовали взаимодействие фосфоранилиденгидразонов 7-12 с непредельными соединениями различного строения.

2.1. Взаимодействие метилового эфира (трифеннлфосфоранилиден)г11дразоноуксусной

В настоящей работе нами изучено взаимодействие метилового эфира (трифенилфосфоранилидеи)гидразоноуксусной кислоты 10а с некоторыми электронодонорными непредельными соединениями (гекс-1-ен, стирол, норборнен, фенилацетилен). Реакцию проводили при эквимольном соотношении фосфазина и непредельного соединения в бензоле при 70 "С. В выбранных условиях с трифенилфосфазином 10а реагирует только фенилацетилен, приводя в течение 5 ч к метиловому эфиру 5-фенил-Ш-пиразол-З-карбоновой кислоты 13 с выходом 22%.

13 (22%)

Реакция фосфазина 10а с напряженным олефином норборненом протекает в запаянной ампуле в среде толуола при 100 °С, давая в течение 5 ч метиловый эфир экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1,02,6]дец-3-ен-5-карбоновой кислоты 14 с выходом 45%.

СОзМе

15 (4%)

В аналогичных условиях гекс-1-ен реагирует с фосфазином 10а с образованием метилового эфира 5-бутил-4,5-дигидро-1#-пиразол-3-карбоновой кислоты 15 в течение 16 ч

кислоты с электронодонорными непредельными соединениями

н

РЬ3Р= N - Ы=СНС02Ме 10а

Н

с выходом 4%. В то же время стирол не вступает в реакцию циклоприсоединения с трифенилфосфоранилиденгидразоном 10а.

Низкие выхода образующихся пиразолинов в реакциях метилового эфира (трифенилфосфорашшиден)гидразоноуксусной кислоты с электронодонорными олефинами, свидетельствуют о том, что фосфазины проявляют достаточно низкую реакционную способность в реакциях с неактивированными кратными связями С=С.

2.2. Взаимодействие фосфазинов с а,/?-непредельными альдегидами и кетонами

Наличие в молекуле а,^-непредельных альдегидов и кетонов связей С=С и С=0, обусловливает возможность протекания в реакции с фосфазинами как присоединения по двойной связи С=С, так и реакции диаза-Виттига.

С целью изучения региоселективности реакции фосфазинов с а,/¡-непредельными альдегидами и кетонами, нами исследовано взаимодействие трифенилфосфазинов с коричным альдегидом, 1,5-дифенилпент-2-ен-4-ин-1-оном, винилметилкетоном, левоглюкозеноном, циклогексеноном и дибензальацетоном.

Коричный альдегид, который не реагирует при нагревании в бензоле с метилдиазоацетатом 4а как в отсутствие катализатора, так и в присутствии 5 мол. % трифенилфосфина, при взаимодействии с метиловым эфиром

(трифенилфосфоранллиден)гидразоноуксусной кислоты 10а в толуоле при комнатной температуре дает метиловый эфир (3-фенилпроп-2-ен-1-илиден)гидразоноуксусной кислоты 16, являющийся продуктом реакции диаза-Витгига.

70 "С

^СНО 10а „ 25 °С

N.. ,С02Ме

16 (50%)

Попытка ввести в реакцию с фосфазином 10а 1,5-дифенилпент-2-ен-4-ин-1-он 17, содержащий как двойную С=С, так и тройную С=С связи оказалась безуспешной. С метилдиазоацетатом 4а соединение 17 не взаимодействует при нагревании в бензоле до 70 °С в течение 5 ч. Однако кетон 17 легко реагирует с диазометаном при 5 °С в среде диэтилового эфира, давая с выходом 75% 3-бензоил-5-(2-фенилэтинил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол 18 -продукт присоединения ^СНг по связи С=С.

О

N

18 (75%) Н

Взаимодействие винилметилкегона с фосфазинами 7 и 10а приводит к селективному

образованию пиразолинов 19 и 20 с выходами 60 и 57% соответственно. В данных условиях реакция диаза-Виттига не протекает.

МеОС-

Ph3P=N-N=CHR+

7,10а О

75 °С, СЗД, 5 ч

\\ . N—N I

Н

19 (60%), 20 (57%)

7,19: Л= Н; 10а, 20: С02Ме

Интересно отметить, что левоглюкозенон 21 способен вступать как в реакцию диаза-Виттига, так и в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения. Так, взаимодействие с фосфазином 10а приводит к метиловому эфиру (6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-шшденгидразоно)уксусной кислоты 22 - продукту реакции диаза-Вштига.

Р1^Р=М-Н=СНС02Ме 10а

С6Н6, 70 "С, 5 ч

чСНС02Ме 22 (20%)

N2CHC02Me PhjP (5 mol%) С6И6, 70 °С, 5 ч

Ме02С

Ме02С

А?

он

о

но

чС02Ме 24 (30%)

При проведении реакции 21 с метилдиазоацетатом 4а в присутствии 5 мол.% РРЬз в тех же условиях протекает реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения. В результате образуется смесь 3-метоксикарбонил-4,5-диаза-9,10-диоксатрицикло-[6.2.1.02'6]ундец-3-ен-7-она 23 и продукта его димеризации - диметилового эфира 2,11-дигидрокси-1,9-10,18-тетрааза-4,13,21,22-тетраоксагептацикло-[9.7.1.12'7.13-6.112'15.010,20.016'19]докоза-8,17-дикарбоновой кислоты 24.

Циклогексенон и дибензальацетон не удалось ввести ни в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с метилдиазоацетатом в присутствии РРЬ3, ни в реакцию диаза-Витгига с фосфазином 10а.

Таким образом, направление реакции фосфазинов с а,^-непредельными альдегидами и кетонами зависит от природы последних.

23. Взаимодействие фосфазинов с производными непредельных карбоновых кислот В продолжение исследований по использованию реакции трифенилфосфоранилиденгидразонов в синтезе функционально замещенных пиразолинов изучено взаимодействие фосфазинов 7-12 с производными непредельных карбоновых кислот.

Найдено, что реакция фосфазинов с метилакрилатом 25 чувствительна к структуре фосфазина. Так, циклоприсоединение метилового эфира (трифенилфосфоранилиден)-гидразоноуксусной кислоты 10а и (трифенилфосфоранилиден)гидразонометана 7 к метилакрилату (бензол, 70 °С, 5 ч) приводит к пиразолинам 27 и 28 с выходами 55 и 60% соответственно. В реакции с фосфазинами 8 и 9 метилакрилат менее реакционноспособен и выход пиразолинов 29 и 17 составляет 20 и 18% соответственно.

7: Я = Я = Н, 17: Я = С02Ме, БГ = СОМе (18%),

8: Я1 = Н, Я2 = СН=СН2, 27: Я3 = Я4 - ССЬМе (55%),

9: Ы1 = Н, Я2 = СОМе, 28: Я3 = Н, Я4 = С02Ме (60%),

10а: Я1 = Н, 1Г = С02Ме, 29: Я3 = СН=СН2, Я4 = С02Ме (20%).

В отличие от диазосоединений реакция фосфазинов 7-10 с метилакрилатом протекает селективно с образованием 2-пиразолинов и не приводит к трудно идентифицируемой смеси соединений. Ни в одном из проведенных опытов не наблюдается образования побочных продуктов, связанного с характерным дня диазосоединений каталитическим или термическим дедиазотированием. Например, взаимодействие метилакрилата 25 с метилдиазоацетатом 4а в выбранных условиях протекает, по сравнению с фосфазином 10а, менее специфично и приводит к образованию смеси диметилового эфира 4,5-дигидро-1Я-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 27, цис- и транс- диметиловых эфиров г/ис-4,5-дигидро-3#-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 26 с выходами 20, 6 и 13% соответственно. Помимо пиразолинов 26, 27, в результате реакции также образуется трудно идентифицируемая смесь продуктов.

70ос Ме02С^/^ч-.С02Ме Ме020„. /\^,С02Ме Ме02С-^/\^С02Ме

4а + 25—?-»- \ / + \ / + \ //

54 Ы—N Ы=К К-Ы

н

цис-26 (6%) трсшс-26 (13%) 27(20%)

Выход пиразолинов значительно увеличивается при повышении температуры или увеличении продолжительности взаимодействия метилакрилата с фосфазинами. Так, образование метилового эфира 4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-карбоновой кислоты 28 из (трифенилфосфоранилиден)гидразонометана 7 и метилакрилата 25 протекает с

количественным выходом при увеличении времени до 16 ч (70 °С) или проведении реакции при 100 °С в толуоле в атмосфере аргона в запаянной ампуле в течение 5 ч. Аналогично, выход пиразолина 27 при взаимодействии метилового эфира (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты 10а с метилакрилатом достигает 70% в течение 16 ч (70 "С) и 80% при 100 °С (5 ч).

Диэтиловый эфир (трифенилфосфоранилиден)гидразономалоновой кислоты 11 и этиловый эфир 2-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]-3-оксобутановой кислоты 12, также как и диазомалоновый эфир и этил-2-диазо-З-оксобутират не реагируют в выбранных условиях с метилакрилатом.

С целью исследования влияния заместителя при связи С=С электронодефицитного алкена на реакцию с фосфазинами нами изучено взаимодействие акрилонитрила, метилметакрилата, диметилмалеината и диметилфумарата с соединениями 7-10.

Обнаружено, что акрилонитрил реагирует при 70 "С с метиловым эфиром (трнфенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты 10а в бензоле, образуя в течение 5 ч метиловый эфир 5-циано-4,5-дигидро-1#-пиразол-3-карбоновой кислоты 30а и метиловый эфир 3-циано-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты ЗОЬ с выходами 7 и 14% соответственно. Повышение температуры до 100 "С приводит как к увеличению выхода пиразолинов 30а и ЗОЬ (23 и 55%), так и к образованию метиловых эфиров цис- и транс-2-цианоциклопропанкарбоновой кислоты 31 (в соотношении 1:1) с общим выходом 16%.

И*Р=М-М = СНС02Ме С02Ме МС./\^С02Ме+ д

Юа_ ¡„.К + Ы-Ы МС^~^С02Ме

Н Н

30а 30Ь

^^СН 54

70 °С, бензол: 7% 14%

100 "С, толуол: 23% 55% 16%

N

70 С, бензол

32 (34%)

Реакция акрилонитрила с фосфазином 8 протекает селективно, давая 5-винил-З-циано-2,3-дигидро-1Я-пиразол 32 с выходом 34%.

Введение метального заместителя в молекулу непредельного соединения приводит к заметному снижению активности связи С=С. Так, при взаимодействии метилметакрилата с (трифепилфосфоранилпден)гидразонометаном 7 в бензоле при 70 °С в течение 5 ч образуется метиловый эфир 3-метил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-карбоновой кислоты 33 с выходом 45%.

При увеличении температуры проведения процесса до 100 °С и замене растворителя на толуол, наряду с 1-пиразолином 33 наблюдается образование в реакционной смеси метилового эфира 3-метил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 34 с выходом 19%. Общий выход пиразолиновых продуктов при этом остается практически таким же (44%).

С02Ме ^С02Ме

\ /< + \ Лм

-»- Ме Г4—N Ме

рьзр=ы^'=ст

С02Ме

5ч

I

33 34 Н

70 °С, бензол: 45% 100 °С, толуол: 25%

И = С02Ме Ме02С

Н 35

70 °С, бензол: 10% 100 °С, толуол: 30%

Реакция фосфазина 10а с мепиметакрилатом при 70 °С приводит за 5 ч к димет иловому эфиру 5-метил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 35 с выходом 10%. При повышении температуры до 100 °С выход пиразолина 35 увеличивается до 30%.

Низкую активность при взаимодействии с фосфазином 10а проявляет двойная связь димегилмалеината. В результате реакции с выходом 15% образуется метиловый эфир транс-4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиразолин-3-карбоновой кислоты 36. Наряду с пиразолином 36 образуется диметилфумарат с выходом 16%. Образование диметилфумарата с выходом 19% наблюдается также при взаимодействии диметшгмалеината с этиловым эфиром (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты 10Ь в аналогичных условиях. Отсутствие диэтилфумарата среди продуктов реакции свидетельствует о том, что диметилфумарат образуется в результате изомеризации димегилмалеината, а не из фосфазина. Реакция приводит к смеси метил-транс-4-метоксикарбоншт-5-этоксикарбонил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоксилата 37а и этил-т/?ано4,5-ди(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоксилата37Ь (в соотношении 1:1) с общим выходом 19%.

Следует отметить, что образования диметилфумарата не наблюдается при взаимодействии диметилмалеината с метилдиазоацетатом в присутствии 5 мол.% трифенилфосфина. В результате получается только пиразолин 36 с выходом 43%.

Обнаружено, что диметилфумарат проявляет более высокую реакционную способность при взаимодействии с фосфазинами 10а и 10Ь, образуя пиразолины 36 и 37 с выходами 43 и 57% соответственно.

ШЭгС

Ме02С

С02Ме

С02Ме

.С02Ме

Г

рь3р=>}-ы=снсо2а ■

10а,Ь

70°С,

СбИб Ме<Э2С

5 ч

С02Ме

ы-и н

36,37а

+ Ме02С

С02Ме

Л /

ы-ы н

36, 37Ъ

С02Ме

36: И = Ме; 37: К = Е}

В результате реакции диметилфумарата с 1(£)-акрилальдегид(трифенилфосфор-анилиден)гидразоном 8 были получены диметиловые эфиры транс- и цис-5-винил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 38 с обищм выходом 55% и преимущественным образованием транс-изомера (соотношение транс/цис = 7:1).

Ме02С

С02Ме

РЬ,К N 8

55%

70"С.

СйНб

5ч

Ме02С С02Ме

Ме02С

10%

транс-Ъ% J

С02Мс

В то же время при взаимодействии диметилмалеината с фосфазином 8, конверсия последнего не высока, выход образующегося единственного продукта - пиразолина транс-38, составляет 10%. При этом, как и в случае с метиловым и этиловым эфирами (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты, в ходе реакции наблюдается изомеризация диметилмалеината в диметилфумарат (20%).

2.4. Предполагаемая схема образования пнразолинов

Образование пнразолинов при взаимодействии фосфазинов с алкенами, очевидно, может происходить в ходе 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединения, высвобождающегося в результате диссоциации фосфазина, к связи С=С. Однако для фосфазинов 7 и 8 способность к диссоциации не обнаружена (раздел 1), поэтому можно предположить, что трифенштфосфоранилиденгидразоны реагируют со связью С=С, давая

соответствующие пнразолины.

Синтез пиразолинов через фосфазины, по-видимому, происходит в результате присоединения по Михаэлю мезомерной формы Л фосфазина к активированной связи С=С алкена с образованием интермедиата Б, последующая циклизация которого протекает с

выделением трифенилфосфина, приводя к 1-пиразолину. Далее в ходе 1,3-гидридного сдвига 1-пиразолин перегруппировывается в 2-пиразолин.

Наблюдаемая изомеризация диметилмалеината в реакциях с фосфазипами 8, 10а,Ь свидетельствует в пользу предложенной схемы, поскольку диметилфумарат может образовываться из интермедиата Б вследствие обратимости первой стадии реакции Михаэля.

Таким образом, трифенштфосфоранилиденгидразоны, являющиеся аддуктами трифенилфосфина и диазосоединений, могут выступать в качестве синтетических эквивалентов диазосоединений в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Кроме того, РРЬз, как и другие основания Льюиса, оказывает активирующее влияние на циклоприсоединение метилдиазоацетата к метилакрилату2, что позволяет предположить, что фосфазины могут являться интермедиатами в катализируемой трифенилфосфином реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к связи С=С. Однако аддукты диазосоединений с азотсодержащими основаниями Льюиса не описаны.

С целью установления возможности образования аддуктов диазосоединений с азотсодержащими основаниями Льюиса, мы исследовали методом ЯМР *Н взаимодействие метилдиазоацетата с пиридином. В спектрах ЯМР 'Н М2С11С02Ме в пиридине-^; наблюдается смещение сигнала протона группы -СНЫ2 в область сильного поля (Д5Н = 0.350.60 м.д.), а протонов группы -ОМе в область слабого поля (Дбн = 0.08-0.15 м.д.). Полученные результаты указывают на возможные межмолекулярные взаимодействия между пиридином и метилдиазоацетатом. Однако образования устойчивых аддуктов нами не обнаружено.

Чтобы выяснить, могут ли фосфазины являться интермедиатами в катализируемых РРЬз реакциях циклоприсоединения диазосоединений к связи С=С, нами методом ЯМР !Н исследованы кинетические закономерности модельной реакции метплдиазоацетата 4а с метилакрилатом 25 при комнатной температуре и изучено ее протекание при добавлении каталитического количества (10 мол. %) трифенилфосфина. Для сравнения мы также изучили протекание данной реакции в присутствии пиридина - основания Льюиса, не дающего устойчивых аддуктов с диазосоединениями.

2 Ложкин С.С. Катализируемый основаниями Льюиса синтез пиразолинов и их превращения. // Дисс. .. .кавд. хим. наук. - Уфа. - 2010. - 141 с.

При взаимодействии эквимольных количеств исходных реагентов 4а и 25 в отсутствие катализатора (начальная концентрация каждого из реагентов Со = 1.7 моль/л) при комнатной температуре в среде бензола-^ образуется смесь диметиловых эфиров цис- и транс-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 26, а также диметиловый эфир 4,5-дигидро-1Я-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 27, который является продуктом перегруппировки (1,3-гидридного сдвига) соединений 26.

^^СОгМе 25

Ме02С-

циклоприсоединение

-С02Ме

цис-26

Ме02С-

перегруппировка

С02Ме

Ы2СНС02Ме 4а

. // М-Ы

н

27

Ме02С,

,,:,С02Ме

/

к=1я

транс- 26

На основании спектров ЯМ Г' 'н реакционной смеси, записанных в ходе реакции, были построены кинетические кривые, которые позволяют прослеживать изменение концентраций реагирующих веществ во времени (рис. 2а). Установлено, что расходование реагентов характеризуется кинетикой, подчиняющейся закону первого порядка по обоим исходным компонентам. В условиях реакции величина 1 /С (С - концентрация одного из реагентов) линейно возрастает во времени на глубину 90% (рис. 26).

С, моль-л"'

С1, моль"'-л

Рис. 2. а) Кинетические кривые расходования исходных реагентов и накопления продуктов реакции метнлдиазоацетата и метилакрилата при комнатной температуре в среде бензола-^; б) изменение обратных концентраций исходных реагентов во времени.

При взаимодействии эквимольных количеств мегилдиазоацетата с метилакрилатом (Со = 1.7 моль/л) в бензоле-¿/й в присутствии 10 мол. % пиридина расходование исходных реагентов сопровождается быстрым накоплением конечного пиразолина 27. На кинетических кривых исследуемой реакции наблюдается максимум для концентраций первоначально образующихся цис- и транс-ЗЯ-пиразолинов 26, после чего их содержание в реакционной смеси уменьшается (рис. За).

а б

Рис. 3. Кинетические кривые 1,3-диполярного циклоприсоединения НгСНСОгМе 4а к СН2=СНС02Ме 25: а) в присутствии 10 мол.% пиридина; б) в присутствии 10 мол.% РРЬ3 (соотношение 25:4а = 10:10), либо в присутствии 10 мол.% (по отношению к 25) фосфазина Р113Р=М-К=СНС02Ме (соотношение 25:4а = 10:9).

При использовании в тех же условиях в качестве катализатора 10 мол. % (0.17 моль/л) трифенилфосфина наблюдается существенное увеличение скорости перегруппировки 3Н-пиразолинов 26 в 1//-пиразолин 27. При этом на всем протяжении реакции концентрация мегилдиазоацетата сохраняется на 0.17 моль/л меньше, чем концентрация метилакрилата, что соответствует концентрации введенного РРЬз. Более того, в реакционной массе был обнаружен РЪзР=М-К=СНС02Ме 10а, концентрация которого составляла 0.17 моль/л и не менялась в ходе процесса. Вероятнее всего, в условиях реакции трифенилфосфин первоначально взаимодействует с эквимольным количеством метилдиазоацетата 4а, образуя адцукт 10а, причем 10-кратный мольный избыток МДА по отношению к РРЬз подавляет диссоциацию фосфазина 10а (рис. 36).

Дополнительно было исследовано взаимодействие реагентов 25 и 4а в соотношении 10:9 в присутствии 10 мол.% (по отношению к 25) фосфазина 10а. Обнаружено, что при этом наблюдается идентичная картина изменения концентрации реагирующих веществ во

времени и при наложении кинетических кривых для обоих экспериментов наблюдается их полное совпадение (рис. 36).

На основании полученных методом ЯМР !Н кинетических данных рассчитаны константы скорости реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к метилакрилату (таблица 2) как в отсутствие катализатора, так и при добавлении пиридина и трифенилфосфина.

Таблица 2

Влияние добавок пиридина и трифенилфосфина на константы скорости 1,3-диполярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к метилакрилату

к-105, л-моль'-с"1

CslisN 10 4.7

C5H5N 20 4.8

PPlu Ю 5.5

По результатам, представленным в таблице 2 видно, что при добавлении пиридина и трифенилфосфина константы скорости процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения возрастают не более чем па 10"5 л-моль"'-с"'.

Установлено, что константы скорости перегруппировки цис- и транс-ЗЯ-ииразолинов 26 в 1Я-пиразолин 27, значения которых в отсутствие катализатора составляют порядка 10"5 л-моль'-с1, в присутствии пиридина возрастают на порядок. Аналогично, при использовании трифенилфосфина константы скорости перегруппировки возрастают в значительной степени (рис. 3), однако их значение невозможно определить при исследовании реакции выбранным нами методом, так как соединения 26 в данном случае не успевают накопиться в достаточных для этого концентрациях.

Результаты кинетических исследований позволяют заключить, что пиридин и трифенилфосфин оказывают сходное действие на реакцию метилдиазоацетата с мегилакрилатом: при их добавлении практически не изменяются константы скорости 1,3-диполярного циклоприсоединения и существенно увеличиваются константы скорости изомеризации ЗЯ-пиразолинов 26 в 1Я-пиразолин 27. Однако при использовании в качестве катализатора PPh3, увеличение скорости образования пиразолина 27, по-видимому, обусловлено каталитическим действием фосфазина 10а, первоначально образующегося в условиях реакции.

_ Концентрация

Основание „снования Льюиса,

Льюпса ___MqjL%__ _

. 0

Было показано, что взаимодействие метилдиазоацетата с метилакрилатом при 70 °С с добавлением каталитических количеств трифенилфосфина (1-5 мол. %) протекает более селективно (см. раздел 2.3), и, как следствие, выход пиразолина 27 повышается, однако увеличение количества РРЬз приводит к ингибированию реакции (таблица 3).

Таблица 3

Влияние количества трифенилфосфина на выход пиразолина 27 (бензол, 70 "С, 5 ч) РРЬ3, мол.% Выход 27, %

0 20

1 81

5 98

20 88

50 57

100 45

Полученные данные свидетельствуют о том, что фосфазин 10а, первоначально образующийся при проведении реакции в присутствии трифенилфосфина, обладает пониженной реакционной способностью по сравнению с метилдиазоацетатом. Очевидно, это связано с более высокой, по сравнению с диазосоединениями, устойчивостью трифенилфосфоранилиденгидразонов.

Таким образом, фосфазины взаимодействуют с непредельными соединениями, давая пиразолины, что позволяет рассматривать их как устойчивый синтетический эквивалент диазосоединений в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к связи С=С.

3. Химические превращения фосфазинов в условиях каталитического разложения

Реакции, протекающие при каталитическом разложении диазосоединений, как правило, характеризуются генерированием карбенов или карбеноидов и их дальнейшими превращениями. С целью изучения превращений фосфазинов в присутствии катализатора, мы осуществили каталитическое разложение соединений 7, 9, 10а. Обнаружено, что соединение 10а при кипячении в толуоле в присутствии 2% Си(асас)г в течение 2 ч превращается в метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат 39. В аналогичных условиях из (трифенилфосфоранилиден)гидразоноацетона 9 была получена трудно идентифицируемая смесь продуктов, разделить которую не удалось. Образование (трифенилфосфоранилиден)ацетона 40 было доказано наличием в масс-спектре реакционной

смеси пика молекулярного иона т/: - з

18.1168 [М]+, а также пиками т/г = 303.1 [М-СН3]+,

275.1 [М-СОСНзГп 241.1 [М-РЧ+.

С1<асас)г, 110°С

РЬ3Р—С1Ж

39: Я= С02Ме (50%) 40: Я= СОМе (-30%)

Р113Р=К-К=СШ 9,10а

(Трифенилфосфоранилиден)гидразонометан 7 в выбранных условиях дает трифенилфосфин. Следует отметить, что в среде хлористого метилена при 40 °С или дихлорэтана при 75 "С в присутствии Си(асас)2, Р<3(асас)2 и №(ОАс)4, а также в отсутствие катализатора образования илидов фосфония из фосфазинов 7,9,10а не наблюдается.

4. Циклопропанирование олефннов метилдиазоацетатом в присутствии оснований

Каталитическое взаимодействие алкилдиазоацетатов с непредельными соединениями широко применяется в органическом синтезе как удобный метод получения производных циклопропанкарбоновой кислоты и полифункциопальных гетероциклов, являющихся практически важными соединениями. Однако каталитические реакции диазосоединений с непредельными субстратами зачастую протекают недостаточно селективно, поэтому поиск новых, эффективных катализаторов остается актуальной задачей на сегодняшний день. Наши попытки осуществить реакции каталитического циклопропанирования с использованием трифенилфосфоранилиденгидразонов в качестве синтетических эквивалентов диазосоединений оказались безуспешными. С целью поиска эффективных путей к синтезу функционально замещенных циклопропанов в настоящей работе нами исследовано влияние каталитических количеств оснований Льюиса и их солей в присутствии Си-содержащих катализаторов на циклопропанирование 2,5-днметилгекса-2,4-диена и синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена метилдиазоацетатом.

4.1. Влияние солен имндазолня на циклопропанирование 2,5-диметилгекса-2,4-диена

В данном разделе представлены результаты исследования влияния солей имидазолия на катализируемую соединениями меди реакцию циклопропанирования 2,5-диметилгекса-2,4-днена метилдиазоацетатом. Реакцию проводили в среде 1,2-дихлорэтана при 75 °С путем прибавления раствора М2СНС02Ме в С1СН2СН2С1 к раствору 2,5-диметилгекса-2,4-диена и катализатора при мольном соотношении метилдиазоацетат: диен: катализатор равном 100: 100: 1. В общем случае реакция приводит к образованию метиловых эфиров цис- и ш^анс-хризантемовой кислоты 41 (с преимущественным образованием транс-изомеров), а

Льюиса

также к продуктам димеризации метоксикарбонилкарбена - диметиловым эфирам малеиновой и фумаровой кислот.

Вотш+ = Ме——Ви, X" = СГ, ВР4", РР6"

Изучение соединений меди (Си(ОАс)2, Си(ОТТ)2 и СиОТГ-0.5С6Н6) и солей имидазолия ([Впшп] [С1]~, [ВпптГ[ВГ4Г, [Втип]+[РР6]1 показало, что наиболее эффективным является использование 1 мол.% каталитической системы СиОТГ0.5СбНб - [Вгштр[ВГ''4]~. В присутствии этой системы наблюдается выход циклопропанов 41 равный 66% с преобладанием транс-изомера (соотношение транс/цис = 2.3:1), при этом в ходе реакции не образуются димегиловые эфиры малеиновой и фумаровой кислот.

Известно, что селективность циклопропанирования алкилдиазоацетатами в значительной степени определяется строением исходных непредельных соединений, соотношением реагентов и компонентов каталитической системы, а также условиями проведения реакции (растворитель, температура). В ходе проведенных исследований установлено, что при температуре 40 °С" наблюдается уменьшение выхода метиловых эфиров хризантемовой кислоты 41 до 43%, однако соотношение транс- и ¡(ис-изомеров не меняется (транс/цис = 2.3 : 1), при этом в реакционной массе обнаружена сложная смесь трудно идентифицируемых олигомерных соединений. К снижению выхода эфира 41 и образованию олигомеров приводит и изменение соотношения компонентов каталитической системы СиСПТ-0.5СбНб - [Вт1т]+[ВР4]~. Следует отметить, что ни в одном из наших экспериментов с участием солей имидазолия продуктов двойного циклопропанирования 2,5-диметилгекса-2,4-диена в реакционной массе не обнаружено.

Таким образом, добавление солей имидазолия в качестве сокатализаторов к соединениям меди позволяет осуществлять реакции циклопропанирования с высокой регио- и стереоселективностью.

Двойные связи С=С синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена (1,2-СПБ) позволяют осуществлять химическую модификацию 1,2-СПБ с возможностью получения новых полимерных материалов. С целью изучения влияния оснований Льюиса на циклопропанирование двойных связей синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена 42 было

41

С02Ме

4.2. Циклопропанирование синдиотактического 1,2-полибута-1,3-Диена

осуществлено его взаимодействие с метнлдиазоацетатом в присутствии гомогенных катализаторов КЬ2(ОЛс)4> СиОТР0.5С6Н6, Си(СЩ>2. Реакцию 1,2-СПБ 42 с М2СНС02Ме проводили в СН2СЬ при 40 °С в присутствии катализаторов путем прикапывания раствора диазоэфира к раствору эквимольного количества полимера (в расчете на элементарное звено). Содержание циклопропановых групп в боковых звеньях химически модифицированного 1,2-СПБ 43 составляет 21-39%.

На взаимодействие полимера 42 с метнлдиазоацетатом существенное влияние оказывает природа катализатора, применяемого для цпклопропанирования.

При использовании CuOTf-0.5C6H6 или Rh2(OAc)4 степень функционализации 1,2-СПБ составляет 37 и 39%, однако наблюдается частичная сшивка полимерных цепей с образованием нерастворимой гель-фракции. Наиболее приемлемыми катализаторами цпклопропанирования двойных связей 1,2-СПБ оказались Cu(OTf)2 и Cu(OTf)2 - Ph3P, в присутствии которых не происходит сшивки полимерных цепей и образуется продукт 43 со степенью функционализации 21 и 25% соответственно.

Изучение физико-химических свойств химически модифицированного 1,2-СПБ 43 показало, что введение замещенных циклопропановых групп в состав макромолекул синдиотактнческого 1,2-полибута-1,3-диена, вероятно, сопровождается деструкцией полимерных цепей, в результате чего наблюдается снижение характеристической вязкости (г|) циклопропанированных полимеров от 1.28 до 0.61 - 0.19 дл-г"1; повышение температуры стеклования от -10.2 до 9.1 - 32.2 °С и снижение термостабильности (температура начала разложения снижается от 336 до 288 - 318 °С).

42

43

ВЫВОДЫ

1. Разработан подход к синтезу функционально замещенных пиразолинов на основе реакции ряда трифенилфосфоранилиденгидразонов (адцуктов трифенилфосфина с диазометаном, виннлдиазометаном, диазоацетоном, метилдиазоацетатом, диазомалонатом, этил-2-диазо-З-оксобутиратом) с непредельными соединениями. Показано, что синтез пиразолинов протекает без образования побочных продуктов, связанного с характерным для диазосоединений каталитическим или термическим дедиазотированием.

2. Получены труднодоступные 5-винил-1#-пиразолины взаимодействием 1(£)-акрштальдегид(трифенилфосфоранилиден)гидразона с электронодефицитными алкенами (мегилакрилатом, акрилон!Ггрилом, диметилмалеинатом и диметилфумаратом).

3. Предложена схема образования пиразолинов, включающая стадию присоединения по Михаэлю молекулы фосфазина к связи С=С олефинов с образованием интермедиата, дальнейшая циклизация которого протекает с выделением трифенилфосфина, приводя к 1-пиразолину.

4. Обнаружено, что каталитическое разложение метилового эфира (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты и (трифенилфосфоранили-ден)гидразоноацетона в присутствии Си(асас)г приводит к образованию илидов фосфора.

5. Установлено, что добавление солей имидазолия в качестве сокатализаторов к соединениям меди позволяет осуществлять циклопропанирование 2,5-диметилгекса-2,4-диена с высокой регио- и стереоселективностью. Предложен метод функционализации синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена метилдиазоацетатом; показано, что эффективным является применение каталитической системы Cu(OTf)2 - PI13P.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Янгиров Т.А., Зубаирова Г.Р., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Фосфазины. I. Взаимодействие с электронодефицитными алкенами. // Жури, орган, химии. -2012. - Т. 48. - № 7. - С. 929-932.

2. Глазырин А.Б., Абдуллин М.И., Докичев В.А., Султанова P.M., Муслухов P.P., Янгиров Т.А., Хабирова Д.Ф. Способ получения полимеров, содержащих циклопропановые группы. Патент на изобретение РФ № 2443674. Опубликовано БИ № 6 от 27.02.2012.

3. Глазырин А.Б., Абдуллин М.И., Докичев В.А., Султанова P.M., Муслухов P.P., Янгиров Т.А., Хабирова Д.Ф. Способ получения полимеров, содержащих циклопропановые группы. Патент на изобретение РФ № 2445306. Опубликовано БИ № 8 от 20.03.2012.

4. Глазырин А.Б., Абдуллин М.И., Докичев В.А., Султанова P.M., Муслухов P.P., Янгиров Т.А., Хабирова Д.Ф. Способ получения полимеров, содержащих циклопропановые группы. Патент на изобретение РФ № 2447055. Опубликовано БИ № 10 от 10.04.2012.

5. Янгиров Т.А., Байкова И.П. Султанова P.M., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Исследование взаимодействия пиридина с метилакрилатом и мегилдиазоацетатом методом ЯМР !Н и 13С. // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». - Уфа. - 2010. -С. 363.

6. Янгиров Т.А., Зубаирова Г.Р., Лобов А.Н., Султанова P.M., Докичев В.А. Трифенилфосфазины в синтезе азотистых гетероциклов. // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург. -2011. - С. 537-539.

7. Янгиров Т.А., Зубшгрова Г.Р., Султанова P.M., Биглова Р.З. Трифенилфосфазины в синтезе пиразолинов. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве». -2011. - Уфа. - С. 46-47.

8. Янгиров Т.А., Зубаирова Г.Р., Султанова P.M., Биглова Р.З. Исследование интермедиатов катализируемого основаниями Льюиса 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам. // Материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа. - 2011. -С. 134-135.

9. Янгиров Т.А., Султанова P.M., Хурсан С.Л., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Основания Льюиса в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград. - 2011. - Т. 1. - С. 452.

10. Янгиров Т.А., Султанова P.M., Хурсан С.Л., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Исследование механизма каталитического 1,3-диполярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к связи С=С в присутствии оснований Льюиса. // Тезисы докладов Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека». - Уфа. - 2011. - С. 99.

11. Янгиров Т.А., Султанова P.M., Хурсан С.Л., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Каталитическое влияние пиридина и трпфенилфосфина на 1,3-диполярное циклоприсоединение метилдиазоацетата к метилакрилату. // Тезисы докладов IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации». - Санья, КНР. - 2011. -С. 75.

12. Абдуллин М.Ф., Сайниев Д.А., Мавродиев Д.В., Пихтовников C.B., Янгиров Т.А., Султанова P.M., Мавродиев В.К., Фурлей И.И. Резонансный захват электронов молекулами производных метиленфосфазина. // Сборник тезисов XVIII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». - Казань. -2011. -С. 3.

13. Лобов. А.Н., Янгиров Т.А., Терегулов И.Х. Конформационный анализ производных 1- и 2-пиразолинов на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н, |3С и DFT расчетов. // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». — Сыктывкар. - 2011. -С. 91.

14. Янгиров Т.А., Султанова P.M., Докичев В.А. Взаимодействие метилового эфира (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты с алкенами. // Тезисы докладов XV Молодежной школы-конференции по органической хим1ш. - Уфа. - 2012. - С. 270.

15. Глазырин А.Б., Абдуллин М.И., Докичев В.А., Султанова P.M., Муслухов P.P., Янгиров Т.А., Кунгурова К. Синтез циклопропанированных производных 1,2-полибутадиенов. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений», посвященной 100-летию со дня рождения чл.-корр. АН СССР Сагида Рауфовича Рафикова. - Уфа. - 2012. - С. 58-59.

16. Овчинников М.Ю., Янгиров Т.А., Лобов А.Н., Султанова P.M., Хурсан С.Л. 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к электронодефицитным алкенам. Кинетика и механизм образования диметил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3,5-дикарбоксилата. // Тезисы докладов XXX Всероссийского симпозиума молодых ученых по химической кинетике. - Московская область. — 2012. - С. 66.

17. Янгиров Т.А., Султанова P.M. Взаимодействие 1 (Д)-акрилальдегид-(трифенилфосфоранилиден)гидразона с электронодефицитными алкенами. // Сборник научных трудов III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения». - Тольятти. - 2012. - С. 72-73.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 5.03.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 150 экз. Заказ №161.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

На правах рукописи

I

ЯНГИРОВ ТАГИР АЙРАТОВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ТРИФЕНИЛФОСФОРАНИЛИДЕНГИДРАЗОНАМИ КАК СИНТЕТИЧЕСКИМИ ЭКВИВАЛЕНТАМИ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

СО 00

■ о ДИССЕРТАЦИЯ

I л 00

■■J q на соискание ученой степени

CN

^ кандидата химических наук

О

со °

СМ 00 ^ N

Научный руководитель: кандидат химических наук доцент P.M. Султанова

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ И ФОСФОРАНИЛИДЕНГИДРАЗОНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 7

1.1. Диазосоединения в реакциях 1,3-Диполярного циклоприсоединения 7

1.1.1. Применение реакций циклоприсоединения диазосоединений в синтезе биологически активных веществ 8

1.1.2. Механизм циклоприсоединения диазосоединений к связи С=С 11

1.1.3. Влияние строения исходных реагентов на протекание циклоприсоединения диазосоединений 13

1.1.4. Влияние кислот Льюиса на 1,3-Диполярное циклоприсоединение 15

1.1.5. Влияние оснований Льюиса на 1,3-Диполярное циклоприсоединение 21

1.2. Циклопропанирование непредельных соединений с помощью диазоэфиров 30

1.3. Реакции диазосоединенй, протекающие с образованием илидов 32

1.4. Аддукты диазосоединений с органическими фосфинами 35

1.5. Химические свойства фосфазинов (фосфоранилиденгидразонов) 42

1.5.1. Гидролиз фосфазинов 43

1.5.2. Термолиз фосфазинов 44

1.5.3. Реакции присоединения с участием фосфазинов 45

1.5.4. Реакции фосфазинов по связи С=0 46

1.5.5. Другие реакции фосфазинов 49 Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 53

2.1. Синтез и свойства трифенилфосфоранилиденгидразонов (фосфазинов) 53

2.2. Взаимодействие трифенилфосфазинов с непредельными соединениями 58

2.2.1. Взаимодействие метилового эфира (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты с электронодонорными непредельными соединениями 58

2.2.2. Взаимодействие фосфазинов с а,^-непредельными альдегидами и кетонами 59

2.2.3. Взаимодействие фосфазинов с производными непредельных карбоновых кислот 63

2.2.4. Предполагаемая схема образования пиразолинов 71

2.3. Химические превращения фосфазинов в условиях каталитического разложения 81

2.4. Циклопропанирование олефинов метилдиазоацетатом в присутствии оснований Льюиса 83

2.4.1. Влияние солей имидазолия на каталитическое циклоропанирование 2,5 -диметилгекса-2,4-диена метилдиазоацетатом 84

2.4.2. Циклопропанирование синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена 86

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 89

ВЫВОДЫ 110

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

[Ьт1т]+[РР6]~ - 1-бутил-З-метилимидазолий гексафторфосфат

[Ьгшт]+[ВР4]~ - 1-бутил-З-метилимидазолий тетрафторборат

[Ьгшт]+[С1]~ - 1-бутил-З-метилимидазолий хлорид

ВМГМ - бинафтилдиимин

ОАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

БВи - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ТЦЭ - тетрацианэтилен

1,2-СПБ - синдиотактический 1,2-полибута-1,3-диен

КЛ - кислота Льюиса

ОЛ - основание Льюиса

ОИ - отрицательный ион

МДА - метилдиазоацетат

ЭДА - этилдиазоацетат

ТСХ - тонкослойная хроматография

ТГА - термогравиметрический анализ

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

КХ - колоночная хроматография

ВВЕДЕНИЕ

Диазосоединения широко используются в органической химии для осуществления реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения и циклопропанирования связи С=С с целью получения замещенных пиразолинов и циклопропанов, представляющих интерес в плане синтеза практически важных труднодоступных карбо- и гетероциклов. В то же время нестабильность и взрывоопасность алифатических диазосоединений ограничивает их применение в органическом синтезе. Доступные с помощью реакции Штаудингера аддукты фосфорорганических соединений с диазосоединениями - фосфоранилиден-гидразоны (фосфазины) используются для идентификации нестабильных диазосоединений и получения органических веществ, например, пиридазинов - азотсодержащих гетероциклов, обладающих высоким потенциалом биологической активности. Однако как синтетический эквивалент диазосоединений фосфазины не изучены в реакциях с непредельными соединениями.

В связи с этим, изучение трифенилфосфоранилиденгидразонов с точки зрения получения новых данных о реакционной способности и использования их в качестве синтетического эквивалента диазосоединений является актуальной задачей.

Целью настоящей работы стала разработка новых подходов к синтезу функционально замещенных пиразолинов, пиразолов на основе взаимодействия трифенилфосфоранилиденгидразонов (фосфазинов) с непредельными соединениями, а также изучение взаимодействия сопряженных диенов, 1,2-полибута-1,3-диена с метилдиазоацетатом под действием комплексов меди в присутствии оснований Льюиса (трифенилфосфина, солей имидазолия).

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи: • определить реакционную способность фосфазинов с непредельными соединениями;

• установить отличительные особенности реакций фосфазинов по сравнению с диазосоединениями;

• на основе полученных результатов разработать новые подходы к синтезу функционально замещенных пиразолинов и циклопропанов.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по темам «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0 801444) и «Направленные синтезы азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 01201152190) при финансовой поддержке Программы № 1 фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов».

Автор выражает глубокую благодарность д.х.н., проф. В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ И ФОСФОРАНИЛИДЕНГИДРАЗОНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

Высокая реакционная способность алифатических диазосоединений делает их химические превращения и синтетические возможности весьма многообразными. При этом главной особенностью данного класса соединений является их способность реагировать с элиминированием или сохранением диазофрагмента. Реакции первого типа, протекающие с выделением молекулы азота, в основном характеризуются генерированием карбенов и родственных им высокореакционноспособных интермедиатов. Дальнейшие взаимодействия этих молекул достаточно разнообразны и могут сопровождаться внедрением по насыщенным связям субстрата, присоединением к кратным связям с образованием трехчленных циклов, образованием илидов и продуктов их превращений и т.п. [1-5]. Среди превращений диазосоединений второй группы наиболее характерными являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к субстратам, содержащим кратные связи [4-8].

В отдельную группу следует включить реакции диазосоединений с фосфорорганическими соединениями, протекающие с образованием устойчивых аддуктов - фосфоранилиденгидразонов.

1.1. Диазосоединения в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к ненасыщенным углерод-углеродным связям являются прямым и удобным методом получения диазагетероциклов - пиразолинов и пиразолов, многие из которых находят применение в практике органического синтеза при получении различных классов физиологически активных полифункциональных соединений [9-13]. Известно, что синтез пиразолинов может быть также осуществлен взаимодействием производных гидразина с

а,/?-непредельными карбонильными соединениями [14]. Такой метод зачастую требует достаточно жестких условий, например кипячения в уксусной кислоте [15]. Циклоприсоединение диазосоединений по кратным связям С=С как способ построения пиразолинового цикла представляется весьма привлекательной альтернативой.

1.1.1. Применение реакций циклоприсоединения диазосоединений в синтезе биологически активных веществ

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием простейшего представителя диазосоединений - диазометана - включены в схемы синтезов широкого класса физиологически активных соединений [16-19], в том числе циклопропансодержащих [20,21]. Так, путем образования спиропиразолинового производного 2 осуществляется химическая модификация арглабина 1 - сесквитерпена, выделенного из растений семейства Artemisia glabella и Artemisia myriantha и обладающего противоопухлевой активностью [22].

В ходе реакции циклоприсоединения диазометана, фенилдиазометана и этилдиазоацетата к двойной связи С=С транс-глютаконовой кислоты получаются пиразолины 3-4, которые могут быть перспективны в синтезе аза-аналогов каиноидов - агонистов глутаматных рецепторов [23].

1

2

R _—C02Et R _—C02Et

a: R = Н, b:R=Ph,c:R=C02Et

Н За-с

4а-с

Большой интерес для фармакологии представляют производные 4-хроманона, в связи с чем исследовано взаимодействие (Ej-3-арилиденхроман-4-онов 5а-е с этилдиазоацетатом (ЭДА) [24]. При проведении реакции в кипящем толуоле в течение 48 часов с высокими выходом образуется продукты регио- и стереоселективного циклоприсоединения ЭДА по экзоциклической двойной связи соединений 5а-е - этил 4'-оксо-4-арил-спиро[хроманон-3',5-пиразол]-3-карбоксилаты 7а-е. При сокращении времени проведения процесса до 6 ч в реакционной массе обнаруживается смесь 3//-пиразолинов ба-е и 1//-пиразолинов 7а-е в соотношении 40: 60.

а: Аг = РЬ, Ь: Аг = и-МеС6Н4, с: Аг = и-МеОС6Н4, <1: Аг = и-Ме8С6Н4, е: Аг = п-ОС^Щ

При кипячении в толуоле ]чГ-фенилмалеимида 8 реагирует с диазооктадекан-2-оном 9, давая аддукт 10, дальнейшие трансформации которого приводят к пиразолу 11. Данное соединение проявляет себя эффективным ингибитором Сс1с25В фосфатазы, в связи с чем представляет интерес для создания новых препаратов в терапии рака [25].

о

РЬ—N

\

8 О

О

+

N2

С17Н35

РЬ—N

РЬ—N

С17Н35

С17Нз5

11 О

С целью разработки подходов к синтезу новых /?-лактамных соединений, потенциально эффективных по отношению к пенициллино-устойчивым формам бактерий, изучено взаимодействие 6-диазопенициллатов с различными непредельными субстратами [26]. Циклоприсоединение 6-диазопеницилланатов 12 к А^-замещенным малеимидам приводит к смеси соответствующих спиро-1-пиразолин-/?-лактамов 13a-d (преобладающий изомер) и 14а-(1 с общими выходами 12-76%. Взаимодействие 12 с электроно-дефицитными алкинами протекает стереоселективно с образованием спиро-3//-пиразол-/?-лактамов 15а-с1 с выходами 15-73%. Максимальные выходы циклоаддуктов 13-15 наблюдаются при проведении реакции при 45 °С.

К'

N2,

Н

ч

о

/

I—N 12

N

н

~С02Я

\\

О

о

-N 15а-е

~С02Я

N-115

О

15а: Я1 = Вп; Я2 = Я3 = С02Ме 15Ь: Я1 = Вп; Я2 =С02Ме, Я3 = Н 15с: Я1 = СНРЬ2; Я2 = Я3 = С02Ме

15(1: Я1 = СНРЬ2; Я2 = С02Ме, Я3 = Н

13а-е

со2я

13,14а: Я1 =Вп; Я =РЬ Ь: Я1 =Вп; Я2 =СН3 с: Я1 =СНРЬ2; Я2 =РЬ (1: Я1 =СНРЬ2; Я2 =СН3

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопирувата и диазоацетильных производных а-токоферола и 20,29-дигидробетулиновой кислоты может быть использована для получения потенциально биологически активных производных фуллерена. В результате образуются пиразолины 16а-с и циклопропаны 17Ь,с [27, 28].

1.1.2. Механизм циклоприсоединения диазосоединений к связи С=С

Существует два возможных механизма, по которому могут протекать реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения: согласованный и ступенчатый. В случае согласованного механизма процесс протекает в одну стадию через единственное переходное состояние (рис.1, график А). Ступенчатый механизм включает две стадии: формирование ациклического интермедиата через соответствующее одноцентровое переходное состояние, а затем замыкание цикла и образование конечного продукта (рис 1, график В).

Согласованный механизм, в свою очередь, может быть синхронным или асинхронным. В первом случае сближение молекул и образование новых связей в переходном состоянии происходит абсолютно синхронно. Во втором — новые связи образуются по очереди [29].

Adduct

Reaction coordinate

Рис. 1. Профили реакций циклоприсоединения: А - согласованный, В - ступенчатый механизмы реакций.

В работах Хьюсгена [30-32] было показано, что более предпочтительным является механизм первого типа. Так, например, реакция между метилдиазоацетатом и эфирами коричной кислоты 18а,Ь протекает с сохранением той относительной конфигурации заместителей в 3-м и 4-м положениях молекул аддуктов 20а,Ь и 22а,Ь , которая была у исходных молекул 18 [33]. В то же время относительная конфигурация заместителей в 4-м и 5-м положениях молекул 20 и 22 различается в зависимости от ориентации присоединяющейся молекулы МДА

+

Н

^С02Ме

N

С02Ме

18а,b

RO2C,,\ / ,н с=с

н' 4Ph

21а,b

Н Ph 22а, b

a: R=Et, b: R=?-Bu

Согласно [33, 34], пиразолинам 20 и 22 соответствуют переходные состояния 19 и 21, которые являются результатом согласованного циклоприсоединения.

Однако сохранение конфигурации в принципе возможно и при ступенчатом циклоприсоединении, если замыкание интермедиата протекает со скоростью, значительно превосходящей скорость свободного вращения его связей. Основываясь на этом критерии, Хьюсген и Билмайер [35] рассчитали, что в таком случае при взаимодействии диазометана с (£)-2-бутен-2-карбоксил атом замыкание предполагаемого интермедиата должно протекать в 33000 раза быстрее вращения. Такие результаты показывают, что вероятность реализации ступенчатого механизма исчезающее мала (хотя и не исключается полностью).

Тем не менее, реакция тиокарбонилилидов с олефинами, протекающая с частичным изменением конфигурации заместителей, подтверждает принципиальную возможность осуществления реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения через ациклический интермедиат [36].

По какому из путей будет осуществляться присоединение молекулы диазосоединения к связи С=С субстрата, зависит от структуры исходных соединений, при этом особое влияние оказывают электронные, а также стерические эффекты, суммарный энергетический эффект процесса образования связей при формировании переходного состояния [5, 29].

1.1.3. Влияние строения исходных реагентов на протекание циклоприсоединения диазосоединений

Различные заместители в молекулах реагентов способны оказывать определенное влияние на их реакционную способность. Так, электроноакцепторные группы, входящие в структуру молекулы, понижают активность диазосоединений в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к непредельным субстратам, например к норборнадиену (таблица 1) [30]. В тоже время, скорость взаимодействия

электронодефицитных олефинов с диазосоединениями (например, с дифенилдиазометаном) на несколько порядков превышает скорость взаимодействия электронодонорных (таблица 2) [37].

Таблица 1. Активность диазосоединений в реакциях циклоприсоединения к норборнадиену

Диазосоединение

Скорость циклоприсоединения

СН2М2, РЬ2СН2 ЫгСНССда ^СНС(0)Р11 ^СНС(0)С6Н4Ш2 С(0)Ме

С02Е1

высокая более низкая

низкая очень низкая

не реагирует

Таблица 2. Константы скорости циклоприсоединения ТЧ2СРЬ2 к различным олефинам

Олефин

к-103, л-с_1-мольч

малеиновый ангидрид 5830

этилакрилат 707

этилметакрилат 50,5

стирол 1,40

1,1-дифенилэтилен 0,27

Природой заместителей при связи С=С обусловливается региоселективность взаимодействия диазоалканов с диенами. Циклоприсоединение протекает по двойной связи, активированной электроноакцепторной группой, либо не связанной с электронодонорной. Так, реакция диазометана с экзоциклическими а,|3,у,8-непредельными кетонами 23а-Ь протекает региоселективно по а-замещенной связи С=С с образованием соответствующих транс-спиро-3//-пиразолинов 24а-Ь [38].

СН2Ы2

4 °С, 48Ь 71-86%

а: X = О, Я = Я = Н Ь: X = О, Я1 = Н, Я2 = ОМе с: X = О, Я1 = Н, Я2 = N02 <1: X = О, Я1 = РЬ, Я2 = Н

е: X = Б, Я = Я = Н {: X = Б, Я1 = Н, Я2 = ОМе g: X = Б, Я1 = Н, Я2 = И02 Ь: X = 8, Я1 = РН Я2 = Н

При взаимодействии диазометана и дифенилдиазометана с 1- или 2-фенилбутадиеном присоединение осуществляется по наименее замещенной двойной связи, в результате чего образуются соответствующие 3-алкенилпиразолины 25а,Ь и 26а,Ь [39].

1.1.4. Влияние кислот Льюиса на 1,3-диполярное циклоприсоединение

Катализ кислотами Льюиса (КЛ) широко применяется для активирования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием различных типов исходных реагентов, в том числе диазосоединений и соединений, содержащих кратную связь углерод-углерод [1, 40-43]. Данные катализаторы образуют комплексы с молекулами реагентов, что, как правило, сопровождается резким увеличением асинхронности реакции или даже переключением механизма с согласованного на ступенчатый. Причина такого изменения механизма объясняется с позиций зарядового контроля. При взаимодействии кислоты Льюиса с реагентом электронная плотность смещается от лиганда к катализатору.

26а,Ь

а: Я = Н, Ь:Я=РЬ