Синтез и химические превращения спироциклопропансодержащих азотистых гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

КОСТЮЧЕНКО Ирина Викторовна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ СПИРОЦИКЛОПРОПАНСОДЕРЖАЩИХ АЗОТИСТЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 — органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандитата химических наук

Научный руководитель: д.х.н. Ю. В. Томилов

Москва — 1999

Содержание

Введение 4

Глава 1. Синтез и свойства спироциклопропансодержащих

азотистых гетероциклов (обзор литературы) 7

1.1. Формирование азотсодержащей гетероциклической системы из соединений, содержащих циклопропановый фрагмент 8

1.1.1. Реакции циклоприсоединения, протекающие с участием диазоциклопропана 8

1.1.2. Бициклопропилиден и его производные — синтоны в формировании спироциклопропансочлененных гетероциклов 19

1.1.3. Введение соединений, содержащих циклопропановый фрагмент,

в реакции [2+2]- и [4+2]-циклоприсоединения 22

1.1.4. Другие способы получения спироциклопропансодержащих гетероциклов 24

1.2. Реакции формирования циклопропанового кольца, спиросочлененного с гетероциклической системой 28

1.2.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к экзоциклической двойной связи гетероциклов с последующим деазотированием образующихся пиразолинов 28

1.2.2. Реакции циюгопропанирования экзоциклической двойной

связи азотсодержащих гетероциклов 32

1.2.3. Другие способы формирования спиросочлененного циклопропанового кольца 35

Глава 2. Синтез и свойства спиро(пиразолинциклопропанов),

полученных на основе циклоприсоединения диазоциклопропана к непредельным соединениям (обсуждение результатов) 38

2.1. Реакции перехвата диазоциклопропана стиролом,

винилбромидом и дивиниловым эфиром 39

2.2. Реакции диазоциклопропана с электроноакцепторными

олефинами 41

2.3. Реакции синтезированных спиро(2-пиразолин-5,Г-циклопропанов) с электроноакцепторными олефинами 45

2.4. Взаимодействие спиро(2-пиразолин-5,1 '-циклопропанов) с генерируемыми in situ диазоциклопропанами 49

2.5. Термолиз синтезированных спиро(1-пиразолинциклопропанов) 53

2.6. Химические превращения 3-цианоспиро(2-пиразолин-

5,1'-циклопропана) 55

2.7. Химические превращения 5-бромспиро(1-пиразолин-

3,1 '-циклопропана) 57

2.8. Присоединение TV-фталимидонитрена к азо-группе спиро(1-пиразолин-3,1 '-циклопропанов) 61

2.9. Термолиз спиро(1-пиразолинио-3,1 '-циклопропан) фталимидоамидов 68

Глава 3. Экспериментальная часть 71

3.1. Синтез исходных соединений 72

3.2. Разложение iV-нитрозоциклопропилмочевины в

присутствии олефинов 72

3.2.1. Взаимодействие диазоциклопропана со стиролом,

винил бромидом, дивиниловым эфиром 72

3.2.2. Взаимодействие диазоциклопропана с электроноакцепторными олефинами 74

3.3. Взаимодействие спиро(2-пиразолин-5,1 '-циклопропанов)

с электроноакцепторными олефинами 76

3.4. Реакции спиро(2-пиразолин-5,1'-циклопропанов) с генерируемыми in situ диазоциклопропанами 78

3.5. Термолиз спироциклопропансодержащих пиразолинов 80

3.6. Ацилирование и бромирование З-циано-2-пиразолинов 82

3.7. Химические превращения 5-бромспиро(1-пиразолин-

3,1'-циклопропана) 83

3.8. Превращение синтезированных пиразолинов в пиразолы 85

3.9. Окислительное присоединение тУ-аминофталимида к

спиро( 1 -пиразолинциклопропанам) 86

3.10. Термические превращения синтезированных азиминов 89

Выводы 90

Список литературы 92

Приложение 101

Введение

Синтез и исследование свойств высоконапряженных карбоциклических структур является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии. Так, к настоящему времени создано уже довольно много методов синтеза циклопропанов, широко изучены их химические превращения и найдены разнообразные сферы их практического использования. Тем не менее, многие аспекты химии функциональнозамещенных и конденсированных систем, содержащих циклопропановое кольцо, остаются актуальными до сих пор. В частности, определенный интерес представляет введение спиросочлененного циклопропанового фрагмента в молекулы гетероциклических соединений с образованием структур, малоизученных как с точки зрения синтеза, так и их химического поведения. С одной стороны, спиросочленение придает атому углерода насыщенный характер, а с другой — высокая напряженность трехчленного цикла обусловливает возможность его легкого раскрытия с изменением гибридизации спироатома с яр3- на ^-характер. Кроме того, наш интерес к спироциклопропансодержащим гетероциклам основывался на возможности использования для их синтеза такого уникального диазосоединения, как диазоциклопропан (ДАЦП) при одновременном изучении его генерирования и реакционной способности.

В отличие от большинства известных алифатических и циклических диазосоединений, ДАЦП является крайне нестабильным соединением и до сих пор в индивидуальном состоянии не зафиксирован. Однако, несмотря на его столь высокую реакционную способность, при попытках генерирования ДАЦП в присутствии некоторых субстратов (например, олефинов) удается наблюдать образование соединений, предполагающих промежуточное участие в реакции как самого ДАЦП, так и продукта его спонтанного дедиазотирования — циклического карбена (циклопропилидена). В первом случае продуктами реакции, протекающей по типу 1,3-диполярного циклоприсоединения, являются соответствующие пиразолины, содержащие по соседству с азо-группой спиросочлененное циклопропановое кольцо, а во втором — соединения, содержащие спиропентановый фрагмент.

Присоединение диазоалканов к олефиновым двойным связям протекает, как правило, достаточно медленно и для получения высоких выходов 1-пиразолинов требуется несколько часов или дней. Более эффективно реакция 1,3-диполярного приоединения протекает с непредельными соединениями, содержащими при двойной связи электроноакцепторные заместители. В этом случае при наличии а-Н атома продуктами реакции, как правило, являются изомерные 2-пиразолины.

До начала наших исследований примеры перехвата ДАЦП непредельными соединениями были крайне немногочисленными; все имеющиеся сведения о них отражены в литературном обзоре.

В связи с этим, является перспективным, во-первых, исследование различных возможностей взаимодействия генерируемого in situ ДАЦП с непредельными соединениями, во-вторых, изучение химических превращений образующихся продуктов — спиро(пиразолинциклопропанов). Следует отметить, что вопросам исследования химической трансформации гетероциклов со спиросочлененным циклопропановым фрагментом в молекуле в литературе практически не уделялось внимания.

Работа состоит из трех основных глав: обзора литературы (глава 1), обсуждения полученных результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), а также выводов, списка литературы и приложений. В главе 1 рассмотрены условия генерирования диазоциклопропанов, методы синтеза и некоторые свойства спироциклопропансодержащих азотистых гетероциклов.

В главе 2 изложены результаты синтеза спиро(пиразолинциклопропанов), полученных на основе циклоприсоединения генерируемого in situ диазо-циклопропана к непредельным соединениям, изучены некоторые химические превращения полученных аддуктов, а также приведены доказательства строения всех синтезированных соединений, включая анализ реакционных смесей методом ЯМР.

Н

Л

Глава 3 содержит описание методик проводимых экспериментов, а также хроматографические, аналитические и некоторые физико-химические характеристики полученных соединений. Большая часть данных спектров ЯМР Щ и 13С, а также результаты рентгеноструктурных исследований монокристаллов отдельных соединений представлены в приложении в виде таблиц. Завершают диссертацию выводы и список литературы.

Основные результаты научного исследования опубликованы в Известиях АН, серия химическая, 1997, № 3, 532; 1998, № 4, 688; 1999, № 7 и доложены на XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 25—29 мая, 1998 г.) и на Шестой международной конференции по химии карбенов и родственных интермедиатов (С.-Петербург, 28—30 мая, 1998 г.).

Отдельные части работы выполнены в рамках проектов РФФИ № 96-0333035 и 96-15-97323.

Глава 1. Синтез и свойства спироциклопропансодержащих

азотистых гетероциклов

Обзор литературы

Области применения гетероциклических соединений (в том числе моно-и полиазотсодержащих гетероциклов) чрезвычайно широки: они преобладают среди лекарственных препаратов, а также средств, используемых в сельском хозяйстве и ветеринарии. Большинство исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых методов синтеза самой циклической системы. Некоторые классические методы по-прежнему широко используются, но постоянно существует необходимость создания высокоселективных методов синтеза новых конденсированных гетероциклических соединений и методов проведения реакций в мягких условиях.

Один из вариантов модификации структуры гетероциклов заключается во введении в нее циклических или функциональных заместителей. В этой связи значительный интерес представляет синтез гетероциклических систем со спиросочлененным циклопропановым кольцом. С одной стороны, спиросо-членение придает спиро-атому углерода гетероцикла насыщенный характер, а с другой — высокая напряженность трехчленного цикла обусловливает возможность его легкого раскрытия с изменением характера гибридизации спироатома с sp3 на sp2, что представляет не только синтетический, но и теоретический интерес.

Данный обзор посвящен рассмотрению основных методов синтеза спироциклопропансодержащих гетероциклов, имеющих в своей структуре хотя бы один атом азота в цикле, и представляющих интерес с точки зрения их биологической и фармокологической активности.

Основные методы получения спироциклопропансодержащих азотистых гетероциклов заключаются либо в образовании гетероциклической структуры из соединений, содержащих циклопропановый фрагмент, либо в формировании циклопропанового кольца в структурах, содержащих необходимый гетероцикл. В первом случае возможны несколько подходов, среди которых основными являются реакции циклоприсоединения генерируемого in situ диазоциклопропана и различные реакции циклоприсое-

динения непредельных соединений, содержащих циклопропановое кольцо. При втором варианте весьма широкое значение имеют реакции присоединения алифатических диазосоединений к активированной экзоциклической метиленовой связи гетероциклических соединений с последующим деазотированием образующихся пиразолинов или непосредственно реакции присоединения карбенов или илидов.

1.1. Формирование азотсодержащей гетероциклической системы из соединений, содержащих циклопропановый фрагмент

1.1.1. Реакции циклоприсоединения, протекающие с участием диазоциклопропана

Интересным и перспективным блоком для получения труднодоступных соединений со спиросочлененным циклопропановым фрагментом в молекуле является диазоциклопропан и его производные. При этом сразу же следует отметить, что в отличие от большинства известных алифатических и циклических диазосоединений все диазоциклопропаны, упоминающиеся в научной литературе, являются крайне нестабильными соединениями и до сих пор в индивидуальном состоянии не зафиксированы. В связи с этим изучение реакционной способности диазоциклопропанов в различных химических реакциях уподобляется исследованиям таких высокореакционноспособных интередиатов, как карбокатионы, карбены, радикалы и т.п. и представляет интерес не только с синтетической, но и теоретической точек зрения.

Одним из методов синтеза алифатических диазосоединений, известным уже в течение 100 лет, является расщепление УУ-алкил-УУ-нитрозамидов под действием оснований [1]. Аналогичный подход был предпринят и для получения диазоциклопропанов. Так, в начале 60-х годов американскими учеными была получена 7У-(2,2-дифенилциклопропил)-Л^-нитрозомочевина (1) и изучено ее щелочное и термическое разложение [2—4]. Оказалось, что разложение 1 под действием этилата лития в среде насыщенных углеводородов протекает с выделением N2 и без появления желтого окрашивания, характерного для диазосоединений, приводит к образованию 1,1-дифенилаллена с выходом 90—96% [3]. Аналогичная реакция в среде

олефинов, например изобутилена или циклогексена, наряду с дифенил-алленом дает соответствующие спиропентановые производные 2а, Ь, образующиеся с выходами 18—22%. В то же время, разложение мочевины 1 под действием ЕЮ1л в присутствии диэтилфумарата с выходом 47% приводит к производному пиразолина 3, образование которого характерно для 1,3-диполярного циклоприсоединения алифатических диазосоединений к электроноакцепторным олефинам [5—7].

м ппми МеОЫ 14—с01\1но -

I *

N0

РК РЬ С00Е1

,С00Е1

Н

3

2а

2Ь

Полученные результаты позволили авторам [3] предложить схему разложения нитрозомочевины 1, согласно которой в качестве нестабильных интермедиатов могут генерироваться как 2,2-дифенилдиазоциклопропан (4), так и 2,2-дифенилциклопропилиден (5), причем не исключалась вероятность синхронного деазотирования 4 непосредственно в 1,1-дифенилаллен.

Весьма интересным и достаточно неожиданным является образование тех же самых соединений при термическом разложении (60—82 °С) нитрозомочевины 1 в гептане или соответствующих олефинах [4], что практически не описано для других ТУ-алкил-тУ-нитрозамидов.

В дальнейшем основной акцент работ Джонса и сотр. [8—12] был направлен на синтез различных алленов, образующихся при генерировании замещенных циклопропилиденов из соответствующих /У-нитрозо-/У-циклопропилкарбаматов (6). При этом использование оптически активных нитрозокарбаматов 6 с трансоидным положением заместителей в цикло-

пропановом кольце приводило к соответствующим оптически активным алленам 7 с выходами 20—51%. О возможности участия образующихся алленов 7 в качестве возможных перехватчиков промежуточно возникающих диазоциклопропанов или циклопропилиденов в работах [8—12] не сообщалось.

Следующий цикл работ, направленный на исследование путей превращения #-нитрозо-7У-циклопропилмочевины (НЦМ) и ее производных, замещенных в циклопропановом кольце, связан с работами В. Кирмсе [13—24]. Основным направлением этих исследований явилось использование реагентов различной основности и нуклеофильности для разложения НЦМ и других замещенных в циклопропановом кольце нитрозомочевин. Так, согласно [13] щелочное разложение НЦМ приводит к неустойчивому циклопропилдиазониевому иону 8, который частично деазотируется в карбониевый ион и частично депротонируется в диазоциклопропан (ДАЦП).

В

Я

6

И = Ме, Е^ Ви, РЬ

7

- >

[>—1Ч-СОУ N0

▼ И

Х- х

У= МН2 (НЦМ), СО

[>=М2 (ДАЦП)

[>х

X

При этом предполагалось, что наблюдаемое образование аллена происходит в результате деазотирования и изомеризации ДАЦП, в то время как промежуточное образование карбкатионов является ответственным за

образование продуктов с различными нуклеофилами, причем, генерирование ДАЦП, по-видимому, резко снижается с уменьшением основности среды.

Следует отметить также, что образующийся при деазотировании 8 циклопропильный катион может в значительной степени изомеризоваться в аллильный катион. Так, разложение НЦМ формиатом натрия в присутствии 2-х эквивалентов Nal приводит к смеси простых эфиров и иодидов, в которой существенно превалируют продукты раскрытия циклопропанового кольца. Напротив, в присутствии сильно нуклеофильного азида лития основным является циклопропилазид [13].

HCOONa,

нцм тяг* ^0Et + 1>~он + ^ +

50% 6% 20% 4%

-гй»г ^0Ме+ С^0Ме + + О-^з

3% 1% 6% 88%

В свою очередь, разложение нитрозомочевины 9 метилатом натрия является удобным способом получения внутрициклического аллена — циклонона-1,2-диена 10 [17], что может свидетельствовать о промежуточном образовании соответствующего диазоциклопропана и циклопропилидена.

/ n-conh2 i

+ -ОМе

10,73% 21%

Г Т7| П2 МеОН \_У NO -^с"

Ранее уже отмечалось [3], что разложение мочевины 1 под действием EtOLi в присутствии диэтилфумарата приводит к спиро(2-пиразолин-5,1 циклопропану) 3. В середине 70-х годов были опубликованы работы Рэйи с сотрудниками [25, 26], в которых рассматривалось взаимодействие различных непредельных кетостероидов с генерируемым in situ ДАЦП, причем во всех этих реакциях для достижения приемлемых выходов аддуктов использовался большой избыток НЦМ в качестве источника ДАЦП. При этом генерируемый in situ ДАЦП достаточно селективно присоединялся к сопряженной А16-связи

диена 11 с образованием пиразолина 12 и производного оксаспиропентана 13 — продукта присоединения циклопропилидена по карбонильной группе.

Термолиз выделенного в индивидуальном состоянии пиразолина 12 протекает неселективно и наряду со спиропентановым производным 14, как и в случае аналогичных пиразолинов, образованных присоединением других диазоалканов, частично прив