Полицианосодержащие СН-кислоты в синтезе азотистых гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи "Для служебного пользования" ЭкзМ

ЛЫЩИКОВ Анатолий Николаевич

ПОЛИЦИАНСОДЕРЖАЩИЕ СН-КИСЛОТЫ В СИНТЕЗЕ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Саратов - 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского . государственного университета имени И.Н.Ульянова

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Нясакин О.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Ведущая организация: Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского РАН (г.Москва)

Защита диссертации состоится "_27 " апреля 2000 года в И00 часов на заседании диссертационного Совета Д.063.74.04 по химическим наукам при Саратовском

профессор Щербаков А.А.

доктор химических наук, профессор Николаева Т.Г.

доктор химических наук, профессор Травень В.Ф.

государственном университете им.Н.Г.Чернышевского по адресу: 410026, Саратов, ул.Астраханская, 83, корпус 1, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке СГУ.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, доцент

Федотова О.В.

гоа-Ц .О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ - Актуальность проблемы. Среди гетероциклических соединений азотсодержащие гетероциклы безусловно относятся к наиболее фундаментальным структурам жизни (входят в состав ДНК и РНК, витамины, ферменты, коферменты, антибиотики, различного спектра действия лекарственные препараты). Для нормального кроветворения необходимы тетрапиррольные производные - цианкобаламин (витамин Вд), оксикобаламин и кобаламид. Важнейшую роль в жизни растений, водорослей и низших животных играют тетрапиррояы о открытой цепью, образующиеся а природе в результате окислительного расщепления гема. Следует отметить, что все восемь групп алкалоидов в своем скелете имеют пиперидиновый или пирролидиновый циклы. Современная химия пестицидов - это во многом химия замещенных производных азотистых гетероциклов, включая пирролидин, пиперидин, пиридин, пиримидин и триазин.

То немногое, что перечислено, дает представление о чрезвычайной важности этих классов соединений. Однако классические подходы к синтезу гетероциклов довольно сложны и в большинстве своем не позволяют получать полифункциональные производные наряду с формированием гетероциклической системы. Данные недостатки в синтезах гетероциклических систем практически полностью устраняются при использовании для этих целей органических полинитрилов, что является в настоящее время актуальнейшим направлением.

Изучение химии этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, в том числе, проведенное в настоящей работе, привело к удивительному многообразию их реакционной способности, составляющей основу для современного тонкого органического синтеза. Наиболее важным и универсальным направлением их превращений являются всевозможные внутримолекулярные циклизации, приводящие к труднодоступным азотсодержащим гетероциклическим системам, которые, в свою очередь, зачастую могут служить исходными веществами для дальнейших превращений.

Все это стимулирует интенсивную разработку оригинальных методов получения полифункциональных азотистых гетероциклов на основе полицианзамещенных СН-кислот, а также всестороннее изучение их химических превращений, позволяющее, с одной стороны, выявить общие закономерности процессов гетероциклизации, с другой -расширить спектр их синтетических возможностей. Помимо этого актуальным является поиск новых биологически активных соединений среди синтезированных; циансодержащих азотистых гетероциклов.

г

Цель работы. Целью настоящей диссертации является разработка новых синтетических подходов к полифункциональным азотистым гетероциклам различной величины цикла на основе полициансодержащих СН-кислот, исследование их синтетических возможностей и поиск веществ, обладающих биологической активностью. Выполнение работы предусматривало решение следующих задач:

- создание методов синтеза полицианзамещенных предельных четырех-, пяти- и шестичленных азотистых гетероциклов;

- исследование реакций внутримолекулярной циклизации в аддуктах, полученных присоединением полицианзамещенных СН-кислот по полярной С=Х связи, при наличии нескольких потенциальных центров циклизации;

- изучение возможности использования СН-кислотного центра и 0=М связи З-арил-З-(аршшетиленамино)пропан-1,1,2,2-тегракарбонитрила - линейной формы 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов;

- исследование взаимодействия тетрацианзамещенных тетрагидропиридинов и пирролидинов с О- и М-нуклеофилами;

- экспериментальное изучение и теоретическое обоснование необычного избирательного гидролиза трех цианогрупп в этан-1,1,2,2-тетракарбонитриле;

- изучение биологической активности синтезированных соединений с целью поиска новых пестицидов и лекарственных препаратов.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием полицианосодержащих азотистых гетероциклов, посвященным разработке эффективных методов синтеза тетрацианозамещенных насыщенных азотсодержащих гетероциклов, а также созданию общих оригинальных путей синтеза неизвестных ранее или труднодоступных гетероциклических систем на их основе.

Впервые исследованы реакции 1,3,5-тризамещенных 2,4-диазапентан-1,4-диенов -аддуктов альдегидов с аммиаком - с малоношприлом, этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом, пропан-1,1,3,3-тетракарбонитр илом и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилами, что позволило получить полицианзамещенные азотсодержащие гегтероциклы ряда азетидина, пирролидина, пиперидина, 1,2,3,4- и 2,3,4,5-тетрагидропиридина и триазина.

Детально исследованы реакции внутримолекулярной циклизации в аддуктах присоединения циансодержащих СН-кислот к полярной С=Х связи при наличии нескольких потенциальных центров циклизации. Показано, что гетероциклизация осуществляется более основным центром и приводит к устойчивым производным пиррола.

Новым аспектом в химии насыщенных полицианозамещенных азотистых гетероциклов является обнаруженная для них колъчато-цепная изомерия, предопределяющая их дальнейшие превращения. В настоящей работе впервые показаны альтернативные возможности участия линейной формы пирролидин-3,3,4,4-тетракарбониггрилов в реакциях цианогрупп, С=И связи, СН-кислотного центра, а с диазометаном -таутомерного кетениминного фрагмента.

Необычно легши гидролиз трех цианогрупп в этан-1,1,2,2-тетракарбонитриле под действием а-оксокислот позволил осуществить синтез 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида, систематическое изучение свойств которого проведено впервые. Его широчайшие синтетические возможности продемонстрированы на примере взаимодействия с <х,[5-непредельными карбонильными соединениями, позволившем осуществить подход к азотистым гетероциклам [3,3,3]пропелланового ряда.

В процессе исследования гидролиза конденсированных систем, содержащих 5,5-диалкокси-2-амино-1-пирролиновый фрагмент, обнаружено новое направление его протекания для 3 -амино-4-арил-1,1, -диалкокси-б,7-диалкил-3 а,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3а,7а-дикарбонитрилов, сопровождающееся перегруппировкой и приводящее к структурным аналогам изоникотиновой кислоты.

Использование полифункционального обрамления исследуемых азотистых гетероциклов позволило осуществить подход к более сложным конденсированным системам ряда пирроло[1,2-а]- и [2,3-(1]пиримидина, пирроло[3,4-с]пиридина, пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазепина, пирвдо[2,3-с13пиримидина, пиридо[3,4-(3]пиридазина.

Таким образом, проведенный в работе цикл исследований представляет собой принципиально новое научное направление - химия полицианозамещенных СН-кислот как основа создания новых азотсодержащих гетероциклических систем и биологически активных соединений.

Практическая ценность. Проведенное в работе систематическое исследование методов синтеза насыщенных полицианозамещенных азотистых гетероциклов и их превращений позволило предложить принципиально новые синтетические подходы к обширному классу полифункциональных азотсодержащих гетероциклов с различным количеством гетероатомов, расположением, а также различным размером цикла, количеством циклов и типом сочленения циклов в конденсированных системах.

Разработаны эффективные методы синтеза производных азетидина, пирролидина, пирролина, пиперидина, тетрагидропиридина, пиридина, пирролопиримидина,

пирролопиридина, пирролотриазепина, триазина и др. - всего свыше 25 классов гетероциклических систем.

Систематическое изучение биологической активности около 320_ синтезированных соединений показало перспективность поиска новых пестицидов в рядах пирролидина и пиррола. Проведенные расширенные испытания пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов и их N-ацилированных аналогов подтвердили их активность в отношении вертициллезного вилта хлопчатника на порядок выше, чем эталона (беномил). Найдены соединения 2-пирролинового и тетрагидропиридинового рядов, обладающие противоопухолевой активностью.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на V Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (Черноголовка 1987 г.), VII и VIII конференциях молодых ученых-химиков Сибири и Урала (Иркутск 1989 г. и 1990 г.), Ш Всесоюзной конференции по перспективам развития синтеза мономеров для термостойких полимерных материалов (Тула 1990 г.), Республиканском научно-техническом семинаре по актуальным проблемам современной химии (Чебоксары 1990 г.), Ш Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Ашхабад 1989 г.), международной конференции "Современные проблемы в химии" (Москва 1994 г.), межинститугском коллоквиуме по химии азотистых геггероциклов (Черноголовка 1995 г), юбилейной итоговой научной конференции "Естественные науки: сегодня и завтра" (Чебоксары 1997 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи, тезисы 20 докладов, получены 7 авторских свидетельств.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в формализации проблемы, теоретическом обосновании задач и методологии подходов к их решению, определении характера необходимых экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтеза, анализа, теоретической обработке результатов.

В проведении отдельных этапов исследований принимали участие аспиранты В.В.Павлов, Я.С.Каюков, Н.Л.Любомирова, которым автор приносит свою благодарность.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 416 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальную часть (глава 3), выводы, приложения и список литературы (416 наименований), содержит 30 рисунков, 90 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез азотистых гетероциклов на основе полициансодержащих СН-кислот.

Основой подавляющего большинства методов синтеза циансодержащих гетероциклических систем является внутримолекулярная циклизация в интермедиате нуклеофильного центра по цианогруппе. В литературе за редким исключением практически отсутствуют данные о подобной циклизации интермедиатов при наличии в них нескольких нуклеофильных центров. Это способствовало проведению исследований взаимодействия полициансодержащих СН-кислот, таких как этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил (ЭТК) и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (ОАТК) с соединениями, предполагающими в аддуктах присоединения несколько потенциальных центров внутримолекулярной циклизации. Ниже приведены основные подходы к циансодержагцим гетероциклическим системам, предложенные и разработанные в настоящей диссертации.

1.1. Синтез 2-амнно-^уреидо(гидрокси)-2-пирролии-3,4,4-трикарбоннтрилов.

Для синтеза неизвестных ранее 2-амиио-Ы-уреидо(гидрокси)-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрилов 2 (3) было использовано взаимодействие этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (ЭТК) 1 с семикарбазонами и оксимами карбонильных соединений.

Если допустить, что первой стадией реакции является присоединение ЭТК 1 по полярной С=Ы связи, то в интермедиатах и и содержащих более одного нуклеофильного центра, преимущественно реализуется внутримолекулярная циклизация более нуклеофильной аминогруппой по терминальной цианогруппе с образованием соответствующих 2-пирролинов 2 и 3 (сх. 1).

СЫ СК I I нс-сн I I ск ск

1

ЛИ'С^ЫННСИНз -;-

к-с-

ыс

N0

ын га V

N0

СИ

Н ¿,

31-69%

сн-ин

N0-4 Ч0Н

нс /Г

СИ

N0 Н ,

39-51%

КС N0 И

ск

N

I

II 2

о 2а-д

И'

I

он За,б

2: К=А1к, Я'^Н, СН3; 3: а) К=н-С3Н,, б)Б.=ьС3Нт.

а

Для доказательства структуры соединений 1 наиболее информативными оказались масс-спектры. Они характеризуются малоинтенсивными пиками молекулярных ионов, которые отщепляют после элиминирования молекулы цианистого водорода мочевинный остаток [^М+-27)-59], что возможно только для пирролиновой структуры 2. Строение И-гидроксипирролинов 3 установлено рентгенострукгурным методом.

Следует отметить, что взаимодействие ОАТК 4 с семикарбазонами и оксимами приводит к неустойчивым адцукгам, которые легко гидролизуются в ходе процесса. Вследствие этого в ряде случаев удалось выделить описанные в литературе продукты взаимодействия ОАТК 4 с альдегидами.

1.2. Синтезы на основе 1,3,5-гршамещенных 2,4-диазапснтан~1,4-дненов.

Известно, что азины карбонильных соединений реагируют с ЭТК по одной С=Н связи, приводя к 2-пирролинам, как и с основаниями Шиффа. Кроме того, бис-азометины, в которых две С=К связи находятся в разных положениях ароматической системы, приводят к бис-пирролинам. В связи с этим более широкие синтетические возможности для подхода к азотистым гетероциклам раскрываются при использовании в процессах конденсации с органическими полинитрилами 1,3,5-тризамещенных 2,4-диазапентан-1,4-диенов - адцуктов альдегидов с аммиаком, в которых две С=И связи разделены метиленовым звеном. После присоединения полицианида к такой системе также есть несколько потенциальных направлений циклизации.

1.2.1. Синтез цианзамещенных пирролидинов, пиперидинов и азетидинов.

Взаимодействием ЭТК 1 с 1,3,5-тр«замещенными 2,4-диазапешган-1,4-диенами 6 в ацетонитриле или в водно-спиртовой среде синтезированы 2,5-дизамещенные пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилы 7а-х, которые легко ацетилируются хлористым ацетилом в производные 8а-е, а из 2-К'-пропан-1,1,3,3-тетракарбонитрилов 5а,б получены соответствующие пиперидин-3,3,5,5-тетракарбонитрилы 9а-ж.

После присоединения полицианида по одной из С=К связей образующийся аддукт ¡з элиминирует молекулу альдимина с последующей циклизацией 14 в соответствующие геггероциклы 7 или 9. Реакция протекает полностью при соотношении реагентов 3:2. Это объясняется тем, что отщепляющийся альдимин в условиях проведения реакции тримеризуется в исходный диен б. Это справедливо для ароматических производных б и не противоречит литературным данным. Причем выходы целевых соединений 7 и 9 при таком соотношении достигают 96%.

Схема 2.

CN

CN

HC-(CHR')—CH + RCH = N-CH^N=CHR

CN CN

" 1,5a.6

I

R

RCH NC NC

H

1 /E -N-CH \

N=CHR

<chrVch' i \

*3 CN

R

CN CN

NC CH—N-CHR

»c>

^ 4

Л

(CHR1)—CH

n / \ /, NC CN

-RCH-NH

CN

CN CN

CN

AcCl

NC

-CN

34-96%

R'

NC | CN

N R I

A« 8a-e

R

9a-ж

7, 8: R=Ar, Alk, 2-Fu; 9: R=Ar, Alk, 2-Fu; R'=H, CH3.

Согласно предложенной схеме осуществлен подход к циансодержащим азетидинам 11 при использовании малононитрила и циануксусного эфира. Причем замечено, что электронодонорные заместители в бензольном кольце способствуют образованию соответствующих илиденовых производных 12, а элетроноакцепторные настолько дезактивируют C=N связи, что взаимодействие при низкой кислотности цианидов 10 практически не осуществляется.

NC—X

СП

CN

RCH>C

12

R

н,с

Ph

Ph ю X Х= CN, COOEt

Ph

N I

H и а, б

В отличие от пирролидинов 7, пиперидины 9 и азетвдины 11 химически инертны, они не поддаются ацилированию, что по-видимому, связано с их структурными особенностями. Вероятно, взаимодействие пары электронов азота с элекгрофильными углеродами аксиальных цианогрупл сильно понижает его нуклеофильносгь. Подобное взаимодействие с одной цианогруппой или этоксикарбонильной возможно и в азетидинах 11. В пирролидинах 7, имеющих конформацию конверта (РСА), цианогруппы удалены от атома азота геггероцикла в большей степени.

1.2.2. Синтез цианзамещенных тетрагидропиридинов и производных симм.-

триазина.

В работе также впервые исследовано взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (ОАТК) 4 с 1,3,5-триарил-2,4-диазапентан-1,4-диенами 6. В

результате реакций ОАТК 4 с малоустойчивыми в кислой среде триалкштроизводными б в большинстве своем происходит полное разложение исходных веществ, а с ароматическими диенами 6, в зависимости от природы растворителя были выделены 1,3,5-триарил-9-оксо-1,2,3,4Ь,5,6,8а,9-октагвдропиридо[3',4':3,4]пирроло[1,2-а][1,3,5]три-азин-4Ь,8а-дикарбонитрилы 16а-и, 2-арил-5,6-диадкил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилы 17а-п и 2-арил-5,6-диалкил-2,3,4,5^тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетра-карбонитрилы 18 а-г.

Схема 3.

13: К+К'=(СН2)4, Аг=РЬ, 2-Ри, 4-ВгСбН4; 14,15. И+К'=(СН2)4, Аг-РИ, 2-Би, 4-МеОС«Н,; 16: К=А1к, Я>Н, А1к, Аг=РЬ, 2-Ри, 4-МеОСвН4; 17: Я=А1к, В.'=Н, А1к, Аг=РЬ, 2-Ри, 4-

MeOQÄ, 2-МеОСбН4, 3-02NC6H4, 4-BrCÄ; 18: R=Alk, R'=H, Alk, Ar=Ph; 19, 20: Ar=Ph, 4-MeOC6H4, 2-Fu.

Аддует h, образующийся путем присоединения цианида 4 по одной из C=N связей диена 6, после нуклеофильного замещения второй молекулой ОАТК 4 циклизуется в б -гидроксипиперидин 13. Другим продуктом замещения является линейная структура U, которая может образоваться, согласно сх.2, путем элиминирования альдимина. Факт образования пиперидина 13а в абсолютном апротонном растворителе при соотношении реагентов 4 и б 2:1 с выходом, не превышающим 50%, свидетельствует о протекании процесса через интермедиат ¡¿, который в протонном растворителе также приводит к пиперидину 13.

Дальнейшие превращения 6-гидроксиготеридинов 13 зависят от природы используемого растворителя и условий проведения реакций. Так в ацетонитриле или изопропиловом спирте, содержащих незначительное количество воды, играющей роль основного катализатора, наблюдается элиминирование воды, сопровождающееся внутримолекулярным гвдролизом аксиально расположенной цианогруппы вследсгвии 1,3-взаимодействия с гидроксилом. Данный гидролиз может быть осуществлен в условиях, исключающих присутствие воды, что свидетельствует о внутримолекулярном характере его протекания. В ряде случаев выделенные карбоксамиды 14 внутримолекулярно циклизуются в соответствующие тетрагидропирроло[3,4-с]пирвдины 15, которые далее взаимодействуют с диеном б, приводя к трициклической структуре триазинового ряда 16. Возможность такого взаимодействия была показана на примере реакций соединений 15, полученных из кетонов 4 и диенов б при соотношении 2:1, с гидробензамидом ба, приводящих к триазинам 16.

При проведении реакций цианидов 4 с диенами б в ледяной уксусной кислоте, вероятно, реализуется механизм El элиминирования молекулы воды спиртом 13, хотя возможен и Е2 с последующей изомеризацией имина 18, и в итоге образуются 1,2,3,4-тетрагидропиридины 17а-п. Использование растворителей нейтрального характера позволяет синтезировать 2,3,4,5-тетрагидропиридины 18а-г, что, по-видимому, связано с реализацией механизма элиминирования Е2. Являясь изомерами по положению двойной связи, соединения 18 в присутствии кислот легко изомеризутотся в более устойчивые енамины 17.

Аналогично изомеризуются карбоксамиды 14 при кратковременном воздействии органических кислот в 2-арил-5,б-тетраметилен-3,3,4-трициано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-карбоксамиды 19а-в. Для доказательства их строения в

присутствии основания они были переведены в соответствующие пирроло[3,4-с]пиридины 15. Однако в сильнокислой среде или при длительном выдерживании соединений 14 в органических кислотах с депротонированием в енамины 19 конкурирует реакция внутримолекулярной циклизации, приводящая к термодинамически устойчивому 3-арил-1,8-тетраметилен-б-оксо-2,7-диазабицикло[3,2,1]октан-4,4,5-трикарбонитрилу 20.

Таким образом, 1,3,5-тризамещенные 2,4-диазалентан-1,4-диены б представляют собой уникальные синтоны, позволяющие осуществить подход к ранее неизвестным полицианзамещенным производным азетидина, пирролидина, пиперидина, 1,2,3,4- и 2,3,4,5-тетрагидропиридинов, пирроло[3,4-с]пиридина, пиридопирролотриазина и образующимся при изомеризации в условиях термодинамического контроля диазабицикло [3,2,1 ] октана.

1.3. Синтезы на основе а-дикарбонильных соединений. .

Некоторые производные пирролидинона удалось получить взаимодействием ЭТК 1 с а-дикарбонильными соединениями. Свежеприготовленные а-альдегидокетоны и а-дикетоны реагируют с цианидом 1, приводя с выходами до 33% к 7-амино-4-гидрокси-2-оксо-3-аза-б-оксабицикло[3,3,0]окг-7-ен-1,8-дикарбонитрилам21а-в.

Схема 4. о

1 + И—С—С—Л'

II II о о

N0 N0

сы

но

а- ь

ИС -

СИ О

21»-в

а) К=СН3, Я'=Н; б) И=С2Н3) Я'=Н; в) К=К>СН3.

Реакция начинается с образования дигидрофуранового цикла, однако затем осуществляется легкое присоединение воды по одной из геминальных цианогрупп, которому способствует а-кетогруппа, с последующим формированием пирролидинонового фрагмента.

. Выше упомянутый легкий гидролиз цианогрупп наблюдается также в реакциях ЭТК 1 с а-кетокислотами, в результате которых образуется 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамид 22. Однако в препаративных целях применима только реакция с пировиноградной кислотой. При взаимодействии с другими а-кетокислотами образование соединения 22 происходит с очень низкими выходами и обнаруживается лишь хроматографически. Фаю- отсутствия гидролиза под действием зфиров пировиноградной кислоты свидетельствует о решающей

роли карбоксильной группы в данном процессе. После присоединения ЭТК 1 по карбонильной группе, по-видимому, она содействует легкому присоединению воды, которое, возможно, протекает аналогично образованию амидов 14 (сх.З) за счет 1,3-взаимодействия гидроксильной и цианогрупп. ^алее аддукт ¿3 (сх.5) изомеризуется в ц путем ретроальдольного расщепления, обнаруженного ранее при взаимодействии ЭТК с альдегидами и кетонами, и присоединения более сильным СН-кислотным центром. В интермедиате 1я возможно присоединение двух молекул воды, а последующее расщепление приводит к триамиду 22.

Схема 5.

/Я

1+ я—с—с — й он

он о I п к—с—с. с / Р

ОН о

I

и-с—с

\ Н20

ОН -1

N0" \"СН

кс^0*

N0

ис

он

|н

л—с—с' о он"

»н2 „ск

КС

не—СИ / \ о=с с—1чн2

\ II мн2 о

ОН о I '/ я— с—с

ОН

им.

2Н;0 _

Л н

Я-СНэ, СН2С1, СН2СООН, СН2СН2СООН.

Неожиданный результат, подтверждающий возможность содействия карбоксильной группы для легкого присоединения воды, был получен при взаимодействии ЭТК 1 с водным раствором пирувата натрия в присутствии уксусной кислоты. В результате этой реакции вместо ожидаемого триамида 22 бьи выделен 2-амино-5-метил-3,4-дициано-4,5-дигидрофуран-4,5-дикарбоксимид 23 (сх.б).

Схема б.

1+ НЭССС^

N0

Небольшое увеличение основности среды приводит к необратимой циклизации адцукта ¡к> в дигидрофуран г и. Последующее его превращение в 4-карбамоилдигидрофурак 1а происходит путем присоединения молекулы воды по цианогруппе, находящейся в одной плоскости с карбоксильной. Такой же эффект наблюдался при взаимодействии ЭТК 1 с а-дикарбонильными соединениями под влиянием карбонильной группы (сх.5).

Внутримолекулярная циклизация в 1ц приводит к имиду 23. При замене уксусной кислоты на соляную в этой реакции образуется этан 22, что указывает на тонкую зависимость направления процесса от небольших изменений основности среды.

Таким образом, обнаруженный необычный избирательный гидролиз цианогрупп в ЭТК 1 позволил осуществить подход к пирролидиноновым структурам 21 и зтантрикарбоксамиду 22 - новой СН-хислоте с широкими потенциальными синтетическими возможностями.

Ряд вышеописанных базовых структур (2, 7, 9, 13, 17, 18, 22) были использованы в дальнейшем в качестве полупродуктов для синтеза более сложно построенных гетероциклических систем, что составило предмет самостоятельного исследования.

П. Термические превращения.

При анализе масс-спектров синтезированных насыщенных гетероциклов было обнаружено, что в большинстве случаев в них отсутствуют пики молекулярных ионов, а наибольшему значению соответствуют ионы [М-НСЫ]*. Этот факт, а также литературные данные по элиминированию цианистого водорода дигвдрофуранами, позволили предположить возможномть термического дегидроцианирования.

По уже известному способу кипячением в ДМФА №уреидо-2-пирролины 2 легко превращаются в 5-алкил-2-амино-1Ч-урендопиррол-3,4-дикарбонитрилы 24а-д, а пиперидины 9 лишь при длительном кипячении образуют соответствующие 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонигрилы 25а-в, Согласно литературным данным в этих реакциях реализуется механизм Е1сВ.

К<4_/СЫ кс

5 5-71% 11-ГГ Чг-^Ч^™

2 I! II 9

N N11,

-2НСМ

В.

XI

К = А1к НН-СМН2 '

II И = Аг Н

Б 25 а-в

24а-д 0

Кроме того, для пирролов 24 реализуется расщепление мочевинного фрагмента. При этом с бензальдегидом при катализе кислотой образуются 5-алкил-1,2-дибензилиден-

аминопиррол-3,4-дикарбонитрилы 27а-в, а кипячении пирролов 24 в ДМСО в присутствии щелочи приводит к 5-алкил-1,2-диаминопиррол-3,4-дикарбонитрилам 28а-в.

Схема 7.

N0

V

N

СЫ

РЬСНО/Н4

СНР!1

23-45 %

V

дмсо/он-24 -»31-42 %

N0 ск

ЗпС

И N ИН,

М=СНРЬ 27 а-в

Н20/Н+

РЬСНО

ин,

28 а- в

Метод дегидроцианирования, заключающийся в нагревании веществ в ДМФА, оказался непригодным для азетидинов 11, пирролидинов 7 (сх.2) и тетрагидропиридинов 17 (сх.З), у которых обнаружена кольчато-цепная изомерия. Наличие последней предполагалось вследсгвии наличия в их структурах тетрацианоэтильного фрагмента и р-донора в |3-положении. Отрыв аминного протона приводит к образованию сильного нуклеофила (>Г), вызывающего гетеролитический разрыв соседней С-С связи. Одним из стабилизирующих факторов этого расщепления является образование устойчивого вследсгвии резонанса аниона дицианометана.

Линейная форма пирролидинов 29 6 была зафиксирована ИВС-спектроскопией в растворе в ДМФА как в присутствии триэтиламина, так и без него. Раскрытие тетрагидропиридинов 17 происходит лишь под действием сильных оснований (этилат натрия). В этом случае линейные формы 29в,г охарактеризованы в виде натриевых солей, полученных в эфире.

N0 X

сы

Аг

АгСН-Я

29«-г

ся /

с '

у' 4 х СМ

б) Х-А/СН —С^СМ)2, Аг-РЬ В) Х- СН-С—С(СМ)2

Аг- 4-МеОС5Н4

/

I) Х- ^СНАг, Аг=РЬ

АгСН—С(СМ),, Аг-РЬ

г)х"0С,

Аг-РЬ

По-видимому, вследсгвии кольчато-цепной изомерии основным направлением практически всех превращений неустойчивых азетидинов 11 является элиминирование линейной формой 29а молекулы альдимина, приводящее к термодинамически устойчивым илиденовым производным 12.

Нагревание тетрагидропиридинов 17 в ДМФА, где не наблюдается образования линейной формы, приводит к их разложению. В то же время даже кратковременное кипячение пирролидинов 7 ведет к их перегруппировке в 2-(арилмеггиленамино)-5-арилпиррол-3,4-дикарбонитрилы ЗОа-л.

При нагревании происходит элиминирование молекулы цианистого водорода, а затем в г ¡з миграция альдиминного фрагмента на атом углерода ближней из терминальных цианогрупп с последующей циклизацией в пиррол 30. Определяющим для такой миграции, по-видимому, является [4+2]взаимодействие, в котором участвует и ароматический заместитель. С алифатическими производными 7 такое взаимодействие не происходит.

Переаминированием или гидролизом с одновременной отгонкой альдегида азоме-тинового фрагмента пирролов 30 получены 2-аминопиррол-3,4-дикарбонитрилы 31а-е

Схема 8.

I I

сн3 сн3

32 »-в

Было обнаружено, что метилирование пирролов 30 диазомегганом протекает не только по ЮТ-фрагменту гетероцикла, но и по зр2-гибридизованному углероду азометинового заместителя. Как и во всех известных случаях С-алкилирования диазомегганом, здесь осуществляется стабилизация промежуточного карбаниона электроотрицательными заместителями в цикле, делохализацией ■п-элекгронной плотности в ароматических фрагментах и реализацией л-х* взаимодействия с низколежащими по энергии соседними вакантными орбиталями.

Согласно схеме 8, электроноакцепторные заместители в ароматическом радикале сильно дестабилизируют катионный центр в интермедиате ¡и, что делает миграцию альдиминного фрагмента невозможной. В то же время отрыв протона в ¡и приводит к стабилизированному резонансом карбаниону ¡и (сх.9), который внутримолекулярно циклизуется по С=К связи с последующим отщеплением цианид-аниона и образованием 2,5-диарилпиррол-3,4-дикарбонитрилов 33.

Схема 9.

НС СМ КС СМ N0 СК к СИ ЫСч_

к Н-СНЯ я-сна И-СНЕ а N I

« н

33 я-к

Использование в качестве основания эквимолекулярного количества триэтиламина, способствующего отрыву протона, практически полностью предотвращает конкурирующий процесс миграции иминиого фрагмента и позволяет синтезировать ряд диарилпирролов ЗЗа-к.

Однако в случае дифенилзамещенного пирролидина 7а в этих условиях выделяется соединение, охарактеризованное методом РСА как 2,б-дифенилпирроло[2,3-¿]пиримидин-4,5-дикарбонитрил 34. Возможно, для реакции дегидроцианирования в этих условиях основности триэтиламина не достаточно, а процесс перегруппировки сопровождается присоединением цианистого водорода, который в реакционной смеси связывается триэтиламином, по другой цианогруппе с последующей синхронной циклизацией в интермедиат ¡п. Последний в условиях проведения реакции окисляется в пирролопиримидин 34. На основании факта невозможности синтеза соединения 34 из пиррола 30 и синильной. кислоты было предположено, что присоединение НСК происходит до формирования пиррольнего цикла или же этот процесс идет практически одновременно.

Использование более сильного основания (КОН в ДМСО) позволяет и для дифенильного производного 7 из двух конкурирующих термических процессов реализовать дегидроцианирование.

Как уже говорилось, кипячение тетрагидропиридинов 17 в ДМФА, где не было обнаружено их линейной формы, не приводит к их дегидроцианированию. Однако

соответствующие 5,6-дизамещенные 2-аршширидин-3,4-дикарбонитрилы 35а-ж удалось синтезировать нагреванием линейных форм 29в,г в спирте или диоксане.

После раскрытия цикла под действием сильного основания (СДСШа) при нагревании, также как и в случае пирролидинов 7, происходит элиминирование цианид-аниона, приводящее к сопряженной ненасыщенной структуре ««. Далее образующийся в результате элекгроциклической реакции дигидропирвдин отщепляет молекулу цианистого водорода, вероятно, по механизму Е1сВ. Было обнаружено, что элекгронодонорные группы в арильном заместителе, способствующие выравниванию зарядовой плотности у атомов С(1) и С(6) в ¡№ благоприятствуют электроцикяической реакции. Увеличение выходов пирядинов 35 в этих случаях согласуется с предложенной схемой дегидроцианирования (сх.10).

Схема 10.

Я=К'=СН3; Р.+Я'=(СН2)л; Аг=РЬ, 2-Ри, 2-МеОСбН4,4-МеОС6Н4,4-ВгСбНд.

Таким образом, дегидроцианирование геггероциклов, не подвергающихся раскрытию осуществляется по механизму Е1сВ; при дегидроцианировании через линейную форму обратная циклизация для пятичленных систем осуществляется как нуклеофильное присоединение по С=М связи, а для шестичленных реализуется электроциклическая реакция; осуществлен подход к различнозамещенным пирролам, пиридинам и пирроло[2,3-ё]пиримидину.

Ш. Синтез циансодержащих производных пиррола и пиридина взаимодействием

с 0(8)-нуклеофилами.

Так как тетрагидропиридины 17, в отличие от пирролидинов 7, подвергаются дециклизации лишь при действии сильных оснований, было предположено, что они, имея в своей структуре тегграцианоэтановый фрагмент, способны присоединять нухлеофилы

при катализе более слабыми основаниями, аналогично другим циклическим соединениям подобного строения, включая и ацилированные пирролидины 8. В качестве нуклеофилов были использованы спирты, тиолы и сксимы карбонильных соединений. В ходе экспериментов нами обнаружено, что в отличие от 1,1,2,2- теграцианоциклоал1?анов, -алкенов и ацилированных пирролидинов 8, присоединение к енаминам 17 катализируется лишь соответствующими алкоголятами или оксиматами. Так в метаноле в присутствии метилата натрия, основности которого недостаточно для раскрытия цикла, енамины 17 претерпевают присоединение метанола по цианогруппе с последующей циклизацией в 3-амино-4-арил-1,1-димегокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пири-дин-За,7а-дикарбонитрилы Зба-з (сх.21) [384].

NC CN

R" R

N I Н Н

CN CN Ar

17

-NH2 CN Ar

I

н Н

Зба-з, 37а-в, 38а-ж, 39а-е, 40а-г

Е" R

R'"

х?,

I н

н I

'•20

CN CN

Ar

+ R'" H

-R'

NH -

N H H

R'=R"=H, Alk; Ar=C4H3, 4-H3COC6Hs, 2-Fu; 36: R"'=H3CO; 37: Г"=0СН2СН20; 38: R-'CJbS, C2H5S; 39: R"'=(H3C)2C=NO, C2Hi(H3C)C=NO, (CH2)4C=NO; 40: R"'=C2H50.

На основании рентгенострукгурного исследования монокристалла соединения Збв можно заключить, что первичная атака метоксид аниона при образовании соединений 36 происходит региоселективно по наименее стерически затрудненной цианогруппе с последующей циклизацией в пирролиновый цикл, который находится в транс-положении к ароматическому заместителю.

Различие в реакционной способности енамннов 17 по сравнению с 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилами 7, возможно, обусловлено большей устойчивостью шестичленного цикла, а также, главным образом, стабилизацией аниона в

результате сопряжения его с двойной связью. В связи с этим реакция нуклеофильного присоединения по СгЗЧ связи конкурирует с раскрытием цикла.

Было найдено, что взаимодействие с такими нуклеофилами как тиолы или этиленгликоль протекает аналогично присоединению метанола, со значительным экзотермическим эффектом и практически с количественными выходами, приводя к соответствующим пирроло[3,4-с]пиркдинам 37а-а и 38а-ж. Образование соединений 39а-е при взаимодействии енаминов 17 с оксимами кегонов протекает со значительным смолообразованием и, как следствие этого, с низкими выходами целевых соединений. Объяснить этот факт можно тем, что несмотря на а-эффеет оксимы кетоков обладают достаточно высокой основностью, что, по-видимому, является причиной протекания побочных реакций. Синтезированные пирроло[3,4-с]пиридины 36-39 имеют похожие ИК-спектры и удовлетворительный элементный анализ.

Взаимодействие енамина 17а с оксимом масляного альдегида протекает иначе и приводит к образованию пирроло[3,4-с]пиридина 15а. На начальной стадии, по-видимому, процесс протекает, так же как и с оксимами кетоков, путем присоединения оксимат-аниона по цианогруппе с последующей циклизацией в интермедиат /л. Далее, вероятно, происходит транс-элиминирование бутиронитрила с последующей изомеризацией адцукга формального присоединения воды, что в конечном итоге приводит к соединению 15а.

В ряде случаев, при проведении реакций в этаноле в присутствии каталитических количеств этилата натрия, в мягких условиях были выделены пирроло[3,4-с]пиридины 40а-г. Преобладание какого-либо из конкурирующих направлений - образование соединений 40 или пиридинов 35 - зависит от соотношения основных и нуклеофильных свойств реагентов, а также от природы ароматического заместителя субстрата. В случаях преобладания нуклеофильных свойств у реагентов протекает реакция присоединения по цианогруппе. Если же преобладают основные свойства, образуются пиридины 35. При использовании этанола, у которого в данном случае нуклеофильные и основные свойства проявляются примерно в равной степени, отчетливо наблюдается влияние ароматического заместителя субстрата. В зависимости от наличия или отсутствия в ароматическом заместителе элекгроноакцепгорной группы образуются соответственно либо пиридины 35, либо аддукты присоединения по цианогруппе 40.

При исследовании свойств адцуктов присоединения нуклеофилов по цианогруппе, нами было установлено, что соединения 36-3$ легко ацилируются при их нагревании в уксусном ангидриде с образованием 1,1-диалкокси(алкилтио)-б,7-диалкил-4-арил-3-

ацетшгамино-3а,4,5,7а-тетрагидро-1н-пирроло[3,4-с]пиридин-3а,7а-дикарбонитрилы 41а-д. При выдерживании или нагревании до 30-40 °С соединений 41 в разбавленной уксусной кислоте регенерируются соответствующие исходные амины 36-38, что является дополнительным подтверждением их строения. " ^

Схема 12.

N

К."

К. N Аг

I

тт

36-38

КН.

Ас20

ЫН Ас

41а-д

Ацшшрование оказалось единственным свойством, сходным со свойствами структурных аналогов - аддуктов присоединения нуклеофилов к циклическим соединениям, содержащим тетрацианоэтильный фрагмент. В остальном они сильно отличаются, возможно, вследствии структурных особенностей исходных соединений 36 (близкое расположение ацетального углерода к двойной связи енаминного фрагмента).

Схема 13.

Л N N11 42 »-д

1*."=СНз, СН2СН2ОН; Я=А1к, Я'=Н, А1к.

11 / 'ПН,

АгСН"К \ .

Н '25

Соединения 36 не этерифицируют кислоты, их кислотный гидролиз приводит не к имидам, а к алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатам 42 (сх. 53).

Вероятно ключевым моментом, предопределяющим такое направление гидролиза, является дополнительная стабилизация образующегося при рециклизации пирролинового кольца карбкатионного центра в ¡¡2 тс-орбиталью двойной связи (сх.13) по типу неклассического карбкатиона. Это приводит к повышению частичного положительного заряда у атома С(6) теграгидропиридинового цикла и благоприятствует внутримолекулярному присоединению амидинового фрагмента. Образующийся катион ¡2з стабилизируется путем формирования сложноэфирной группы в ¡ц. Для нестабильного интермедиата 1и возможны два механизма элиминирования альдимина: либо постадийное отщепление через интермедиат 125, либо циклоэлиминирование по типу регрореакции Дильса-Альдера через таутомерную форму ы

Нами показано, что при действии двухкратного избытка, щелочи первичные спирты взаимодействуют и с неацилированными пирролидинами 7. Причем в зависимости от количеств используемых щелочи и спирта возможно образование 5-алкокси-

2-(арилметиленамино)пиррол-3,4-дикарбонитрилы 43а-т или б-алкокси-4-амино-2-арил-

3-(арилметил)-ЗН-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбонитрилов 44а-м (сх. 14).

Схема 14.

И-СНАг

А сн

296

ИОН Аг

с "7

ыс

,0 С-ОЯ АгНС N НИ

СК С НАг N0

ОК. . N •г»

С1

ж.

ин — I

Ат

„„ ■СНАг N0 СИ |

70ЖД ■ =

ко N N Аг

СН,Ат N0 СИ / 2

N—< мн

Аг

ПН

N С

N11,

ХН,Аг N Н+

НО

И" СНАг

,СН,Аг

N 44 а-м

^Аг Аг

Избыток щелочи необходим как для образования линейной формы 296, так и алкоксид-аниона, который присоединяется по одной из терминальных цианогрупп с последующей циклизацией по вицинальной цианогруппе с формированием пиррольного фрагмента. В

промежуточном ¡27 происходит перегруппировка типа Кляйзена с образованием иона Ья, стабилизация которого в пирролы 43 происходит путем элиминирования альдимина. Однако для стабилизации ¡¡а возможно еще одно направление, связанное с отщеплением протона в присутствии большего избытка основания подобно бензоиновой конденсации. В образующемся анионе, вероятно, более стабильной формой которого является ион »г», после присоединения протона реализуется внутримолекулярная циклизация вторичным аминным центром по ближней цианогруппе с формированием пиримидинового цикла. Анион ¡зо выделяется в ходе реакции в виде калиевой соли, которая после обработки кислотой превращается в пирроло[2,3-<1]пиримидин 44. Варьирование количеств щелочи и спирта позволяет направить эту реакцию в сторону образования либо пирролов 43, либо соединений 44. А наличие элекгронодонорных групп в арильном заместителе, сильно дестабилизирующих ион ¡29, даже при больших избытках щелочи позволяет получить только пирролы 43.

Таким образом, присоединение О-нуоеофилов к цианогруппе, катализируемое основаниями, как для циклических систем, так и для линейных сопровождается циклизацией в пирролиновые или пиррольные производные. Кроме того, более детальное исследование этого процесса позволило осуществить подход к пирролопиримидиновым структурам, а следствием гидролиза структурно своеобразных диалкоксипроизводных 34 является синтез структурных аналогов изоникотиновой кислоты 42.

IV. Взаимодействие с ¡Ч-нуклеофилами.

Логичным следствием взаимодействия исследуемых соединений с О-нуклеофилами в присутствии оснований явились исследования их реакций с >1-нуклеофилами, которые одновременно являются сильными основаниями. При реализации этого предположения нами обнаружены разные направления взаимодействия с аминами, приводящие к новым

Схема 15.

29 6

яын.

Ы-СНАг Аг—( СЫ

Аг

'мс-тЧ

!

с

я

сы

N11,

N

//

АгНС

ни

•АгСН-ЛН АгНС,

N Я

N

I

Я N0

АгНС N0 \\

-к N

* I

АгНС-^

I

Н

сы

>ш.

-АгСН-ЫЯ

11.

N I

Я 45а-в

11-А1к, ИН2

К

гетероциклическим структурам. Пирролидины 7 с алифатическими аминами реагируют подобно спиртам путем присоединения по цианогруппе. Однако формирование пиррольного цикла осуществляется циклизацией в ¡л более основным вторичным атомом V азота. Последующие перегруппировка типа Кляйзена и элиминирование альдиминного фрагмента приводят к 2-(арилметиленамино)пирролу гц, который в условиях реакции, благодаря переаминированию избытком амина, превращается в 1,5-диаминопиррол 45.

Впервые показана возможность синтеза этих пирролов непосредственно из этан-1,1,2,2-тегракарбонитрила 1.

Схема 16.

си си

I I

НС—сн + 1шн, I I 1

си сы 1

ис

СИ СИ

1Ш

I

Е

СИ

ин.

N I

Л 45а-д

К = А1к, РЬ, 11Н2

Для ароматических аминов обнаружены два направления взаимодействия с пирролидинами 7. В мягких условиях происходит нуклеофильное замещение в линейной форме 266 азометинового фрагмента ароматическим амином, что приводит к 2-амино-1-арил-5-К.-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрилам 46, которые при последующем нагревании реакционной смеси дегидроцианируют в 2-амино-1-арил-5-К.-пиррол-3,4-дикарбонитрилы 47.

N0

ыс я

сы -ясн-мн

м-снк

296

см см

ИНАг .

сы

N0

N

I

Аг

ын

-нем

2 Я

N I

Аг

Схема 17. си

ын,

46»-д Я-АЛс, Аг ""47»,6 Другое направление реализуется при нагревании реакционной смеси до 140°С. При этом были выделены известные в литературе 2-ариламиноэтен-1,1-дикарбон1прилы 48а,б.

Схема 18.

N0

ней

296

АгНЫ АгЙИ

.1

см кс

см Х-сня

см

см

м-ейя

133

с

«

N ^

нс_

я

. т с

-АгМ-СН* ^„N-7 V

см

мс

АгНМ

АгМН,

-лен-мн

янс-м-нс^

н см

АгНЫ 48а,б^ Аг-С6Н5.о-Н3СС6Н4

N0

В ходе этого процесса предполагается дегидроцианирование линейной формы 266 с последующим присоединением аркламина. по вновь образующейся С=С связи. После присоединения амина в ¡зз реализуется перегруппировка типа Кляйзена, как это происходит в реакциях со спиртами (сх.14) и алифатическими аминами (сх.15). В анионе ¿«, аналогично сх.17 возможно замещение альдимина на аминогруппу с последующим элиминированием азометина и переносом протона от аминного центра на анионный. Дальнейшая стабилизация иона путем отщепления цианид-аниона приводит к алкену 48.

Было обнаружено, что действие аминов на 6-гидроксипиперидины 13 и тетрагидропи-ридины 14 (сх.З) сводится к их экзотермической внутримолекулярной циклизации в пирроло[3,4-с]пирвдины 15. Однако с аммиаком они реагируют своеобразно.

Пиперидинолы 13 в присутствии веществ основного характера быстро изомеризуются в карбоксамиды 14, которые присоединяют аммиак по С=И связи со стороны амидной группы с последующей циклизацией в 5-арил-3-имино-1,7-теграметилен-4,8-дициано-2,б-диазабицикло[2,2,2]окган-8-карбоксамиды 49. Устойчивые в кристаллическом состоянии, при нагревании или выдерживании в изопропиловом спирте они превращаются в 3-амино-6-оксо-1,8-тетраметилен-2,7-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ен-4,5-дикарбонитрил 51.

Схема 19.

49: я) Аг=РЬ; б) Аг=4-МеОС6Н4; в) Аг=2-Ри; 50: а) Аг=РЬ; б) Аг=4-МеОС6Н4.

Такое превращение связано с гетеролитическим разрывом связи С(4)-С(5) бицикла 49,

что подтверждается выделением 2-(арилметиленамино)-2,3-тетрамегш1ея-6-амино-4,5-

дициано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-карбоксамидов 50 при проведении реакции в ацетоне. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение в соединениях 50 приводит к бициклу 51.

Бьшо обнаружено, что при выдерживании бицикло[2,2,2]октана 49а в ацетонитриле наряду с соединением 51 с небольшим выходом образуется 2-амино-5,6-теграметилен-3-цианопиридин-4-карбоксамид 52. Его образование очевидно связано с конкурирующим гетеролитическому расщеплению процессом циклоэлиминирования из таугомерной формы 49. Последующие син-элиминирование цианистого водорода приводит к пиридину 52. При наличии электронодонорной группы в арильном заместителе не удалось синтезировать пиридин 52, что, согласно сх. 19, связано с дополнительной стабилизацией переходного состояния при гетеролитическом расщеплении. Следует отметить, что пиридин 52 не может быть получен из соединения 50 даже в сильно основной среде, так как в нем потенциально уходящие группы Н и Ы=СНАт или Н и СэК находятся в гош-положении друг к другу (РСА, рис. 1.), что запрещает элиминирование по механизму Е2, а по анионному механизму протекает более быстрый процесс нуклеофильного замещения, приводящий к бициклу 51.

Рис. 1. Молекулярная структура соедине- Рис.2. Молекулярная структура соеди-

соединения 505.

нения 51.

я* си сы

я—с—сн-Н——Н + ян, II I I 3

о . см см 4

51

Схема 20.

Я,' СИ N0 СМ

кн2 он|

-ЮГ"1

^Ч а) Я-СН-.. Я'-Н; 6) Я-Я'-СН3

Я N ЯН, -1

53а,6

Кроме данного метода бицикл 51 был синтезирован из 3,4-тетраметилен-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов в водном растворе аммиака. Реакция протекает через интермедиат ¡л, который в случае более жесткой фиксации конденсированной структуры превращается в соединения 51, а при возможности большей свободы тетрагидропиридиновой системы протекает более глубокий гидролиз до образования соответствующих 5,6-диалкил-2-амино-3-амидиниопиридин-4-карбоксилатов 53.

V. Взаимодействие с дназометаном.

При попытке метилирования соединений 9, 11, 17 образуется маслообразная смесь неидентифицируемых веществ. Однако эта простая реакция с пирролидинами 7 за счет легкого раскрытия цикла и возможности стабилизации промежуточно образующихся интермедиатов приводит к 4-(арилметиленамино)-2,12-диарил-8-метил-1,3,8-триазатрицикло[7,3,0,0зл]додекан-4, б, 9-триен-5,6,10,11,11 -пентакарбонитрилам 54а-в.

Схема 21.

N0 СИ „хт N0. СМ

СН2И2

СИ

Х-

И'

N0

СН

СИ

й. Ы-СНЙ. 296

-и.

-мен

3 . К"СНЯ

я си

СИ

Диазомегтан, захватывая протон, приводит к раскрытию гетероцикла, а метилированию подвергается кетениминная форма. К метилированному интермедиату становится воз-

можным присоединение опять же кетениминным фрагментом другой линейной молекулы 296 с рядом последующих внутримолекулярных циклизаций в трициклическую систему ijj. В ней происходит перегруппировка типа Кляйзена, аналогично описанным схемам 14 и 15, с последующим элиминированием альдимина и образованием структуры 54.

VI. Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем.

Для синтеза пирролопиримидиновых структур 55-57 были использованы 2-аминопирролы 31 и 2-метиленаминопроизводные 30 и 43. С ацетилацетоном образующийся в результате реакции обмена азометин ¡з> легко циклизуется в 2,4-диметил-6-К-пирроло[1,2-а]пиримидин-7,8-дикарбонитрилы 55 с выделением воды.

CN

+ н,сссн,ссн,

N-CHR'

н

Зв, 31,43

NC

О

H3CCCH2COOEt -*•

NC

•R'CHO

CN

CH COOEt J

CN

CH3

HO

H3C

55 я- к •-Д) R-R'-Ar е-к) R-OAlk

Схема 22.

CN

CH,

CH,

COOEt 56 a-r

a) R-R'-Ph 6-r) R« О Alk, R'-Ar

-R'CHO

NC

CN

NH,

I

¿.CH

NC

NH,

N

1

H 57«-в

J

С ацетоуксусным эфиром взаимодействие пирролов 30 и 43 осложняется тем, что реакция обмена практически совмещена с конденсацией по типу Кляйзена. Образующееся илиденовое производное иа внутримолекулярно циклизуется в зтил-4-арил-б-алкокси-(фенил)-2-метил-7,8-дициано-1,4-дигидропирроло[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилаты56.

Кроме того, имеющие скрытый енаминонитрильный фрагмент пирролы 30 были использованы для синтеза 4-амино-6-арилпирроло[3,4-с]пиримидин-5-карбошприлов 57 взаимодействием с формамидом (сх.22).

R

NH

Использование Р-дикарбонильных соединений в реакциях с диаминопирролами 28 позволило осуществить синтез 7-алкил-2,4-диметил-ЗН-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазепинов 58а-в.

Схема 23.

ЗпС •

к г ,-.„,

N

I

1Шз 2»

+ Н3СССН2С1Г

II II

о о

сн,

I 3

ЧШ-С=СНСО(т

СН3 59а-г

58: а) Я=СН3) б) В^СзН-,, в) Я=С5НП, г) К=С6Н3, д) В.=4Н3СОСбН4, е) Я=2-Би; 59; а) Я=СНз, б) К=С5Н„, в) Я=С6Н5, г) 11=2-Ри.

В пиридинах 42, в отличие от пирролов 30, 31, 43, есть возможность дополнительных каналов образования конденсированных систем при участии в них сложноэфирной группы. Взаимодействие соединений 42 с аммиаком приводит к соответствующим 6,7-диалкил-3,4-диаминопирроло[3,4-с]пиридин-1-онам 60, а с гидразином - к 7,8-диалкил-4,5-диамино-2Н-пиридо[3,4-[1]пиридазин-1-онам 61. Реакции с (5-дикарбонильными соединениями, вероятно из-за наличия в молекулах 42 электроноакцепторных групп, не

Схема 24.

МНг N1*2 61а-в

приводят к ожидаемым пиридо[1,2-а]пиримидиновым структурам, а останавливаются на стадии образования соответствующих енаминов 62.

УП. Использование СН-кислотного центра линейной формы пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов в реакциях с а,Р-иепредельными карбонильными

соединениями.

Способность пирролцдин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов 7 к легкой рециклизации под действием оснований с образованием линейной формы 296 была использована в реакциях Михаэля с а,Р-непредельными карбонильными соединениями. Мы обнаружили, что образующаяся СН-кислота 296 взаимодействует лишь с наиболее активными а,$-непредельными альдегидами и алкилвинилкетонами. Причем с а,Р-непредельными альдегидами выделены 2-амино-5-К'-3-[арил(арилметиленамино)метил]-1-формил-1-циклопентен-3,4,4-трикарбонитрилы бЗа-г, а с винилкетонами образуются изомерные соединениям 63 2-амино-3-ацил-3-[арил(арилметиленамино)метил]-1 -циклопентен-1,5,5-трикарбонитрилы б4а-в.

Схема 25.

N0 Я' -.о

сы н

, „ ы-сня

* —чГС

ИС^у^Н* Я-Аг.

После присоединения линейной формы 296 в образующемся аддукте 141 реализуется внутримолекулярная циклизация енолят-аниона по одной из удаленных цианогрупп,

приводя к иминоциклопентану ¡и, существующему в более устойчивой о-енаминоформильной форме 63. Для образования соединений 64 мы предполагаем два возможных варианта. По одному из них в циклопентане иг происходит перегруппировка типа Кляйзена, как и при взаимодействии со спиртами и аминами (сх.14, 15), с последующей стабилизацией не элиминированием альдимина, а путем повторного процесса перегруппировки по легко образующемуся енолят аниону, приводя к структуре 64. Более предпочтительным предположением является [3,3]сигматропная перегруппировка непосредственно на атом углерода из циклопентена 63. Предпочтительность этого направления вытекает из выделения нестабильного иминоциклопенгана при взаимодействии с а-этилакролеином. Если бы

перегруппировка осуществлялась по первому направлению, то для него происходила бы стабилизация путем элиминирования альдимина из интермедиата /« с образованием бензилиденаминопроизводного, как это происходит при взаимодействии со спиртами и аминами (сх.14,15).

Таким образом, использование линейной формы пирролидинов 7 в реакции Михаэля позволило осуществить переход от азотистых гетероциклов к циклопентеновым структурам, для которых обнаружена [3,3]сигматропная перегруппировка, характерная при наличии в циклопентенах кетонной группы.

Изучение свойств синтезированной нами новой СН-кислоты - 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида 22 (сх.5), заключающего в себе широчайшие синтетические возможности для подхода к различным гетероциклическим структурам, связанные со способностью к циклизациям как по амидным фрагментам, так и по цианогруппе, выделено в отдельное исследование.

Являясь более слабой кислотой по сравнению с ЭТК 1 и ОАТК 4, соединение 22 в присутствии тризтиламина реагирует с алифатическими альдегидами с образованием 5-алкил-2-амино-4-циано-4,5-дигидрофуран-3,4-дикарбоксамидов 65а-д.

УШ. Синтезы иа основе 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида.

Схема 26.

не—сн

>ш2 о 22

КС

н

о

«5а-д

Присоединение по карбонильной группе осуществляется менее стерически затрудненным и несколько более сильным СН-кислотным центром с последующей циклизацией адцукта н< атакой гидроксильной группы по терминальному амидному фрагменту. Отщепление воды из тетрагидрофурана и5 приводит к дигидрофуранам 65, содержащим в своей структуре о-енаминокарбоксамидный фрагмент.

Использование азометиновьк соединений в этой реакции также не привело к азотистым гетероциклам, так как азотистые аналоги адцукгов легко гидролизуются в условиях проведения процессов, что в итоге приводит к образованию дигидрофуранов 65.

Более интересные результаты были получены при использовании в качестве реагентов таких активных а,(3-непредельных соединений как кротоновый альдегид, а-алкилакролеины и винилкетоны.

Кротоновый альдегид и а-алкилакролеины реагируют с триамидом 22 по одинаковой схеме. После присоединения менее стерически затрудненным СН-кислотным центром по активированной С=С связи в ад цукте ¡а из трех возможных каналов внутримолекулярной циклизации реализуется атака еноляг-аниона по одной из терминальных карбоксамидных групп. Это присоединение осуществляется стереоселехтивно таким образом, что после отщепления воды в циклопентене ¡47 есть возможность взаимодействия находящихся в цис-позиции карбоксамидной и альдегидной групп с формированием пиперидинового цикла.

Схема 27.

'О ! -> 147

R' бба-г

Таким образом, при наличии в непредельном соединении легко енолизируемой альдегидной группы с триамидом 22 происходит образование 5-алкил-6-амино-4-гидрокси-2-оксо-1-циано-3-азабициюга[3,2,1]окг-б-ен-7-карбоксамидов 66а-г.

Направление взаимодействия 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида 22 с винилкетонами зависит как от замещения в кетоне, так и от условий проведения реакций. Так стерически затрудненные винилкегоны с менее активированной С=С связью приводят к 2-амино-5-оксо-4-циано-4-(2-ацил-2-К-этил)-1-пирролин-3-илкарбоксамидам 67, в которых возможна еще одна внутримолекулярная циклизация амидным фрагментом по цианогруппе с образованием 2,6-диамино-1-(2-метил-2-бензоилэтил)-3,7-диазабицик-ло[3,3,0]окга-2,6-диен-4,8-дионов 68. Эту связь показывает гидролиз соединений 67 и 68, приводящий к бис-имидам 69.

Схема 28.

66: а) Я=С(0)С6Н3, Я'=Н; б) К=С(0)СН3, К'=СН3; 67 а) К=С(0)С6Н3, Е>СН3; б) Я'=Н; 68 а) К=С(0)С«Н3; б) К=СН

Для незамещенных апкилвинилкетонов, где С=С связь активирована в большей степени и стерически менее затруднена, обнаружены два направления взаимодействия с трикарбоксамидом 22. Их взаимодействие в присутствии триэтиламина приводит к 2,6-диамино-1,5-ди(2-ацилэтил)-3,7-диазабицикло[3,3,0]окта-2,8-диен-4,8-дионам 70, а при действии №ОН - к 2,6-диамино-3,7-диацил-9,11-диоксо-10-аза[3,3,3]пропелл-2,6-диенам 71. В этих реакциях участвуют оба СН-кислотных центра соединения 22 с образованием линейной структуры /«. Триэтиламин, как более слабое основание катализирует две последовательные циклизации карбоксамвдных заместителей и цианогруппы, приводящих к бис-пирролиновой структуре 70. Использование в этом процессе щелочи в большей степени приводит к енолизации в ¡43, следствием чего являются две циклизации енолят-анионов по карбоксамидным заместителям. В бициоическом производном реализуется еще одна циклизация свободной амидной группой по цианогруппе с формированием пропеллановой структуры в которой после подкисления уксусной кислотой происходит гидролиз 2-амино-пирролин-5-онового фрагмента до имидного.

Схема 29.

о

Таким образом, взаимодействие 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида с а,Р-непредельными карбонильными соединениями позволяет осуществить подход к бициклическим соединениям, содержащим пирролиновый или пиперидиноновый циклы, а также к [3,3,3]пропелланам с пирролидиндионовым циклом.

IX. Биологическая активность синтезированных гетероциклических систем.

С целью поиска новых биологически активных соединений большая часть синтезированных нами веществ испьггывалась в научно-исследовательском институте химических средств защиты растений (ВНИИХСЗР). Большинство из них обладают средней фунгицидной активностью. Особенно высокую фунгицидную активность, превышающую активность эталона в отношении вертициллезного вилта хлопчатника, проявили 2,5-дифенил- и 2,5-дифурилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилы 7, а также 2,5-дифурил- и 2,5-ди(2-метоксифенил)-1-ацетшширролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилы 8. На уровне эталона активны в отношении КЫг.Бо). все 5-алкокси-2-(арилметиленамино)пиррол-3,4-дикарбонитрилы 43. Следует отметить, что известно из литературы об использовании 2-ариламиноэтен-1,1-дикарбонитрилов 48 в качестве гербицидов.

Ряд соединений были исследованы на анти-спидовую и противораковую активность в Национальном институте здоровья (Мэриленд, США). Эти испытания показали отсутствие цитопатического эффекта на вирус ВИЧ-1, хотя наблюдалось некоторое его увеличение при переходе к соединениям с частично гидролизованными цианогруппами. В этом плане перспективным может быть поиск противоспидовых средств среди производных 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида.

Испытания на противоопухолевую активность, проведенные на модели in vitro, показали, что пирролины 46 в целом обладают довольно селективным цитотоксическим действием в отношении лейкемии, мелономы, рака молочно^-железы, рака почек и рака прямой кишки. Наивысшую активность проявили 2-амино-1-(4-метоксифенил)-5-(3-нитрофенил)-2-пирролик-3,4,4-трикарбонитрил и 5,б-тетраметилен-2-(4-бромфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрил 17о, которые подтвердили ее при повторных испытаниях и были рекомендованы для дальнейших испытаний на модели in vivo на мышах.

Выводы

1. Разработаны новые препаративные подходы к полицианозамещенным азотистым гетероциклам на основе реакций 1,3,5-тризамещенных 2,4-диазапентан-1,4-диенов -адцуктов взаимодействия альдегидов с аммиаком:

а) взаимодействием с малононитрилом и циануксусным эфиром синтезированы соответственно 2,4-дифенилазетидин-3,3-дикарбонитрил и этил-2,4-дифенил-3-циано-3-карбоксилат;

б) с этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом получены 2,5-дизамещенные пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилы;

в) реакцией с пропан-1,1,3,3-тетракарбонитрилом синтезированы 2,6-дизамещенные пиперидин-3,3,5,5-тетракарбонитрилы;

г) с 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилами разработаны препаративные методы получения 2-арил-5,б-диалкил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов, 2-арил-5,б-диалкил-2,3,4,5-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов и 1,3,5-триарил-9-оксо-1,2,3,4Ь,5,б,8а,9-октагидропири-до[3',4,:3,4]пирроло[1,2-а][1,3,5]-триазин-4Ь,8а-дикарбонитрилов, образование которых определяется кислотно-основными свойствами используемого растворителя.

2. Показано, что синтез 1,3,5-триарил-9-оксо-1,2,3,4Ь,5,б,8а,9-октагидропири-до[3',4':3,4]пирроло[1,2-а][1,3,5]триазин-4Ь,8а-дикарбонитрилов протекает через 2-арил-5,б-диалкил-3,3,4-трициано-2,3,4,5-тетрагидропиридин-4-карбоксамиды, ключевым моментом образования которых является внутримолекулярный гидролиз одной из цианогрупп. Подобный гидролиз предполагается при взаимодействии зтан-1,1,2,2-тетракарбошлрила с а-дикарбонильными соединениями.

3. При взаимодействии этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с оксимами и семикарбазонами карбонильных соединений после присоединения внутримолекулярная циклизация

осуществляется лишь более основным центром, приводя соответственно к 2-амино-1-гидрокси-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрилам и 2-амино-1 -уреидо-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрилам, для которых обнаружено катализируемое основанием расщепление мочевинного фрагмента с образованием 1,2-диаминопиррол-3,4-дикарбонитрилов.

4. Обнаружена кольчато-цепная изомерия производных азетидина, пирролидина и 1,2,3,4-тетрагидропиридина, склонность к которой уменьшается с увеличением цикла, определяющая как процессы дегидроцианирования, так и перегруппировку 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов в 2-(арилметиленамино)-5-арилпирро л-3,4-дикарбонюрилы.

5. Показана изомеризация 2-арил-5,6-диалкил-3,3,4-трициано-2,3,4,5-тетрагидропиридин-4-карбоксамидов под действием кислот в кинетически контролируемых условиях в 2-арил-5,6-диалкил-3,3,4-трициано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-карбоксамиды, а в термодинамически контролируемых условиях - в 3-арил-1,8-тетраметилен-6-оксо-2,7-диазабицикло[3,2,1]октан-4,4,5-трикарбонитрилы.

6. При отсутствии кольчато-цепной изомерии в М-ацетилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилах и 1,2,3,4-тегтрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилах, они обнаруживают такое же направление присоединения нуклеофилов по тетрацианоэтильному фрагменту, как и другие 1,1,2,2-тетрацианозамещенные циклические соединения. Такое направление реакций показано на примере присоединения спиртов, тиолов, воды, оксимов кетонов и альдегидов, сопровождающееся формированием 2-аминопирролин-5-онового фрагмента.

7. Отмечено необычное протекание катализируемого кислотой гидролиза аддуктов присоединения спиртов к 1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонигрилам, приводящее не к имидам, а к алкил-5,6-диалкил-2-амино-3-цианопиридин-4-карбоксилатам, являющееся следствием их структурных особенностей.

8. Обнаружено стереоселективное присоединение аммиака к 2-арил-5,6-диалкил-3,3,4-трициано-2,3,4,5-тетрагидропиридин-4-карбоксаиидам с образованием неустойчивых в растворе 5-арил-3-имино-1,7-тетраметилен-4,8-дициано-2,б-диазабицикло[2,2,2]октан-8-карбоксамидов, которые при наличии факторов, предопределяющих гетеролитическое расщепление С-С связи превращаются в 2-(арилметиленамино)-6-амино-2,3-тетрамегилен-4,5-дициано-1,2,3,4-тетрагидропирвдин-4-карбоксамиды и далее с отщеплением альдимина в 3-амино-1,8-тетраметилен-6-оксо-2,7-диазабицикло[ЗД1]окт-3-ен-4,5-дикарбонитрил, а при элиминировании альдимина по ретро-реакции Дильса-Альдера- в 2-амино-5,6-тегграметилен-3-цианопиридин-4-карбоксамид.

9. Установлено, что 3-К-3-(Я-метиленамино)пропан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы 296 с ароматическими первичными аминами реагируют региоселективно в зависимости от условий проведения процесса с образованием 2-амино-1,5-дизамещенных-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрилов или 2-ариламинозтен-1,1-дикарбонитрилов.

10. Обнаружено, что метилирование диазометаном 3-арил-3-(арилметиленамино)пропан-1,1,2,2-тетракарбонигрилов 296 протекает по кетениминной форме с последующим присоединением второй молекулы и образованием в результате ряда циклизаций и перегруппировки типа Кляйзена 4-(арилметиленамино)-2,12-диарил-8-метил-1,3,8-триазатрицикло[7,3,0,03'7]додекан-4,б,9-триен-5,6,10,11,11-пентакарбонитрилов.

11. Осуществлено превращение 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов взаимодействием их линейной изомерной формы с сх,Р-непредельными карбонильными соединениями в 2-амино-3-[арил(аршшетиленамино)метил]-1-формил-1-циклопентен-3,3,4-трикарбонитрилы, которые при наличии ацильного заместителя вместо формильного претерпевают [3,3]сигматропную перегруппировку в 2-амино-З-ацил-З-[арил(арилметиленамино)метил]-1-циклопентен-1,5,5-трикарбонитрилы.

12. Систематическое изучение взаимодействия 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида с a,ß-непредельными карбонильными соединениями, зависящее как от природы исходного непредельного соединения, так и от силы и количества используемого для катализа основания позволило разработать общие методы синтеза карбамоилзамещенных производных пиперидинона и пирролинона, протекающие без затрагивания цианогруппы. С более активными алкилвинилкетонами в присутствии щелочи реакция протекает с образованием [3,3,3]пропеллановой структуры, содержащей имидный цикл.

13. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие высокой фунгицидной активностью в отношении вертициллезного вилта хлопчатника. Среди них выделяются 2,5-диарилпирролидин-3.3,4,4-тетракарбонитрилы и их N-ацилированные аналоги. Обнаружено селективное антилейкемическое и противоопухолевое действие 2-амино-1-(4-метоксифенил)-5-(3-нитрофенил)-2-пирролин-3,4,4-трикарбонитрила и 5,6-тетраметилен-2-(4-бромфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрила.

Основные результаты работы отражены в следующих публикациях:

1. Насакин O.E., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Тафеенко В.А., Булай А.Х., Краснокутский С.Н., Терентьев ЦБ. Циклизация 1,1,2,2-тетрацианоэтана семикарбазонами и оксимами карбонильных соединений. //Химия гетероцикл. соедин,- 1991.- №8,- С. 1046-1051.

2. Насакин O.E., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Булай А.Х. Синтез 2,5-дизамещенных 3,3,4,4-тетрацианопирролидинов. //Химия гетероцикл.соедин. -1994,- №3,- С.353-359.

3. А.с.№1300886 (СССР), МКИ3 С 07 Д 207/16. Способ получения 2,5-дизамещенных

3.3.4.4-тетрацианопирролидинов. /О.Е.Насакин, А.Н.Лыщиков, П.М.Лукин, П.Б.Тереньев,

B.ДШелудяков,- 1986,- Служебное пользование (СП).

4. Насакин O.E., Любомирова Н.Л., Лыщиков А.Н., Урман Я.Г. Синтез 2,6-дизамещен-ных 3,3,5,5-тетрацианопиперидинов взаимодействием 1,1,3,3-тетрацианопропана с 2,4-диазапентан-1,4-диенами.//Химия гетероцикл.соедин.- 1998.- №10,- С.1384-1388.

5. Nasakin O.E., Lukin P.M., Sheverdov V.P., Lyshchikov A.N., Moiseeva I.V. The Chemistry of 1,1,2,2-tetracyanoethane and its analogs. //Abstr. of the International Conf. CURRENT PROBLEMS OF SCIENCE.- Moscow.- 1994,-P. 115.

6. Каюков Я.С., Насакин O.E., Урман Я.Г., Хрусталев В.Н., Нестеров В.Н., Антипин М.Ю., Лыщиков А.Н., Лукин П.М. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тегтракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами. Синтез 2-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов и 1,3,5-триарил-9-оксо-1,2,3,4Ь,5,б,8а,9-октагидропиридо[3',4':3,4]пирроло[1,2-а][1,3,5]триазин-4Ъ,8а-дикарбонитрилов. //Химия гетероцикл.соедин,- 1996.-№10,-С.1395-1409.

7. Каюков Я.С., Лукин П.М., Насакин O.E., Хрусталев В.Н., Нестеров В.Н., Антипин М.Ю., Лыщиков А.Н., Урман Я.Г. Изомеризация 2-арил-5,б-тетраметилен-3,3,4-трициано-

2.3.4.5-тетрагидропиридин-4-карбоксамидов при действии кислот. //Химия гетероцикл. соедин,- 1997,- №4,- С.528-532.

8. Насакин O.E., Лукин П.М., Шевердов В.П., Лыщиков А.Н., Булай А.Х., Терентьев П.Б., Золотой А.Б. Химия 1,1,2,2-тетрацианоэтана. Взаимодействие 1,1,2,2-тетрацианоэтана с а-дикарбонильными соединениями. //Химия гетероцикл. соедин,- 1990,- №6,- С.821-824.

9. Насакин O.E., Павлов В.В., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Хрусталев В.Н., Антипин М.Ю. Необычно легкий гидролиз нитрильных групп в 1,1,2,2-тетрацианоэтане под действием пировиноградной кислоты. //Химия гетероцикл. соедин.- 1997.- №11.- С.1472-1476.

10. Золотой А.Б., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Прохоров А.И., Насакин O.E., Булай А.Х., Атовмян Л.О. Синтез, строение, кольчато-цепная изомерия и необычная перегруппировка 2,5-}щфенил-3,3,4,4-тетрацианопирролидина. С-алкилирование иминного фрагмента. //ДАН СССР,- 1990,- Т.313,- №1.- С. 110-114.

11. Прохоров А.И., Золотой А.Б., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Насакин O.E., Атовмян Л.О. Химия 1,1,2,2-тетрацианоэтана. 20. Строение 2,5-дифенил-3,3,4,4~ тетрацианопирролидина и 2-№(2'-фенилизопропенил)-5-фенил-1-метил-3,4-дицианопир-рола. //Журнал структурной химии,- 1991,- Т.32,- №5,- С.108-116.

12. Насакин O.E., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Булай А.Х. Термическая перегруппировка 2,5-диарил-3,3,4,4-тетрацианопирролидинов. //Химия гетероцикл. соедин,- 1995.- №1.-

C.42-46.

13. Насакин O.E., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Булай А.Х., Тафеенко В. А. Дегидроцианирование 2,5-диарил-3,3,4,4-тетрацианопирролидинов. //Химия гетероцикл. соедин,- 1997,- №9,- С.1222-1227.

14. Каюков Я.С., Насакин O.E., Урман Я.Г., Хрусталев В.Н., Нестеров В Н., Антипин М.Ю., Лыщиков А.Н., Лукин П.М. Два направления взаимодействия 2-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов. Синтез 3-амино-4-арил-1,1-ди[К-окси(тио)]-б,7-диалкил-3а,4,5,7а-тегграгидро-ш-пирроло[3,4-с]пиридин-3а,7а-дикарбонитрилов и 2-арил-5,б-диалкилпиридин-3,4-дикарбонитрилов. //Химия гетероцикл.соедин,- 1997,- №3,- С.367-375.

15. Насакин O.E., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Коновалихин С.В., Булай А.Х., Терентьев П.Б., Золотой А.Б., Плешкова А.П. Химия 1,1,2,2-тетрацианоэтана. Присоединение нуклеофильных агентов к 1,1,2,2-тетрацианоалканам и -алкенам. //Деп. в НИИТЭХИМ, Черкассы,- 1992,-Ка337-хп92.-35 с.

16. Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Коновалихин С.В., Булай А.Х., Терентьев П.Б., Золотой А.Б., Плешкова А.П. Стереоселективный синтез трициклических производных диметилацеталей 2-амино-1-пирролин-5-онов. //Изв. АН СССР, серия химич,- 1993,-№3,- С.534-538.

17. А.с.№1403577 (СССР), МКИ3 С 07 Д 209/52. Способ получения имидов 1,2-дицианоциклопропан-1,2-дикарбоновой кислоты. /О.Е.Насакин, А.Н. Лыщиков, П.М.Лукин, В.Н.Романов, А.Х.Булай, В.Д.Шелудяков. - 1988,- СП.

18. Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Булай А.Х., Тафеенко В.А., Шарбатян П.А Взаимодействие 3,3,4,4-тетрацианопирролидинов с первичными спиртами и аминами. //Химия гегероцикл. соедин,- 1991-№11.- С.1502-1507.

19. Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Тафеенко В.А. Реакции 3,3,4,4-тетрацианопирролидинов со спиртами. //Химия гетероцикл. соедин.- 1992,- №11.- С. 14721476.

20. Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Тафеенко В.А., Булай А.Х., Медведев С.В. О взаимодействии 2,5-замещенных 3,3,4,4-тетрацианопирролидинов с анилинами. //Химия гетероцикл. соедин.- 1992,-№10,- С.1325-1330.

21. А.с.№1571987 (СССР), МКИ3 С 07 Д 207/16. Способ получения 2-амино-3,4,4-трициано-2-пирролинов. /О.Е.Насакин, А.Н.Лыщиков, П.М.Лукин, В.АТафеенко, С.В.Медведев, П.А.Шарбатян, АХ.Булай,- 1990,- СП.

22. Nasakin О.Е., Sheverdov V.P., Ershov O.V., Moiseeva I.V., Lyshchikov AN., Khrustalev V.N., AntipinM.Yu. Single-stage synthesis of 3-amino-l,2-dicyano-4,6-diazabicyclo[3,2,l]oct-2-en-7-ones from P,p,y,Y-tetracyanoalkanones. //Mendeleev Commun.- 1997,- №3.- P.l 12-113.

23. Nasakin O.E., Sheverdov V.P., Moiseeva I.V., Lyshchikov AN., Ershov O.V., Nesterov V.N. The synthesis of 3-amidinio-2-aminopyridine-4-carboxylates. //Tetrahedron Lett.- 1997,-V.38.- №25,- P.4455-4456.

24. Лыщиков A.H., Насакин O.E., Лукин П.М., Золотой А,Б., Прохоров А.И. Синтез 2,12-диарил-4-(арилметиленамино)-8-метил-5,б,10,11,11-пентациано-1,3,8-триазатрицикло[7,3, 0,03>7]додекан-4,б,9-триенов взаимодействием 2,5-диарил-3,3,4,4-тетрацианопирролиди-нов с диазометаном. //Химия гетероцикл.соедин,- 1998,- №6,- С.816-819.

25. Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Лукин П.М., Тафеенко В.А., Булай А.Х. Синтез пирролопиримидинов из 2,5-диарил-3,3,4,4-тетрацианопирролидинов. //Химия гетероцикл. соедин,- 1997- №12,- С1676-1681.

26. Nasakin О.Е., Lyshchikov AN., Lukin P.M., Kajukov Ya.S., Khrustalev V.N., Struchkov Yu.T., Urman Ya.G. The interaction of 2,5-diphenyl-3,3,4,4-tetracyanopyrrolidine with vinil ketones. //MendeleevCommun.- 1996,-№3,- P.l 11-112.

27. Лыщиков A.H., Насакин O.E., Лукин П.М., Золотой АБ., Хрусталев В Н., Урман Я.Г. Синтез циклопентенов по реакции 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов с а,р-непредельными карбонильными соединениями.//Журн.органич.химии.- 1999,- Т.35,-вып.5,- С.73 9-743.

28. Насакин О.Е., Павлов В.В., Лыщиков АН., Лукин П.М., Хрусталев В.Н., Стручков Ю.Т., Антипин М.Ю. 1,1,2-Трикарбамоил-2-цианоэтан в процессах конденсации с альдегидами. //Химия гетероцикл. соедин,- 1996,- №4,- С.458-462.

29. Nasakin О.Е., Pavlov V.V., Lyshchikov A.N., Lukin P.M., Siaka S., Khrustalev V.N., Struchkov Yu.T. The interaction of l,l,2-tricarbamoyl-2-cyanoethane with crotonaldehyde. //Mendeleev Commun.- 1995.- №6,- P.236-237.

30. Насакин O.E., Павлов B.B., Лыщиков АН., Лукин П.М., Хрусталев В Н., Антипин М.Ю., Урман Я.Т. Взаимодействие 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида с а-алкилакролеинами. //Химия гетероцикл. соедин.- 1996,- №10,- С. 1326-1330.

31. Lyshchikov AN., Sheverdov V.P., Pavlov V.V., Nasakin O.E., Khrustalev V.N. The interaction of l,l,2-tricarbamoyl-2-cyanoethane -with alkyl vinil ketones - a new approach to [3,3,3]propellanes. //Tetrahedron Lett.- 1998,- V.39 - № 26,- P.4705-4706.

32. Насакин О.Е., Лыщиков АН., Павлов В.В., Шишкин О.В., Нестеров В.Н., Хрусталев В.Н., Антипин М.Ю., Урман Я.Г. Взаимодействие 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида с а,|3-непредельными карбонильными соединениями. //Журнал органич.химии,- 1999,11*35.- Вып.9.- С.1368-1374.

33. Насакин О.Е., Лукин П.М., Шевердов В.П., Лыщиков А.Н., Павлов В.В. Исследование анти-спидовой активности среди производных полинитрилов. //Хим.-фарм. журнал. -1998,- №5.- С.21-23.

34. Насакин О.Е., Лукин П.М., Лыщиков А.Н. Гетероциклы с бис-о-аминонитрильными фрагментами в новых клеевых композициях. //Межотраслевой научно-технический сборник "Технология", серия "Конструкции из композиционных материалов". - 1994,-сб.№4,-С.36-41.

35. А.с.№1439968 (СССР), МКИ3 С 07 Д 207/16, А 01 N 43/12. 2,5-Бис-(2-метоксифенил)-1-ацетил-3,3,4,4-тетрацианопирролидин, обладающий фунгицидной активностью в отношении вилта хлопчатника. /О.Е.Насакин, АН.Льпциков, П.М.Лукин, А.Х.Булай, Е.И.Андреева, Т.С.Пронченко, М.Т.Усманов.- 1988,- СП.

36. А.с.№1518936 (СССР), МКИ3 А 01 N 43/36. Фунгицид против вертициллезного вилта хлопчатника. /О.Е.Насакин, АН.Лыщиков, П.М.Лукин, А.Б.Золотой, Е.И.Андреева, Т.С.Пронченко, М.Т.Усманов.- 1989.- СП.

37. А.с.№1536758 (СССР), МКИ3 С 07 Д 207/16, А 01N 43/16. 2,5-Бис-(2-фурил)-1-ацеггил-3,3,4,4-тетрацианопирролидин, обладающий активностью против вертициллезного вилта хлопчатника. /О.Е.Насакин, А.Н.Лыщиков, П.М.Лукин, Л.С.Шевницын, А.Х.Булай, Е.И.Андреева, Т.С.Пронченко, М.Т.Усманов,- 1989,-СП.

38. А.с.№ 1685084 (СССР), МКИ3 А 01 N 43/36. Фунгицид против вертициллезного вилта хлопчатника. /О.Е.Насакин, А-Н.Лыщиков, П.М.Лукин, В.А.Козлов, Е.И.Андреева, Т.СЛронченко, М.Т.Усманов,- 1991,- СП.