Хиноксалин-бензимидазольная перегруппировка-новый эффективный метод синтеза ряда замещённых и конденсированных бензимидазолилхинолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГАЛИМУЛЛИНА ВЕНЕРА РАМИЛЬЕВНА

ХИНОКСАЛИН-БЕНЗИМИДАЗОЛЬНАЯ ПЕРЕГРУППИРОВКА - НОВЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА РЯДА ЗАМЕЩЁННЫХ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛИЛХИНОЛИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Казань-2015

005561744

Рабата выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Мамедов Вахид Абдулла оглы

Официальные оппоненты: Бабаев Евгений Вениаминович

доктор химических наук, профессор,

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова», ведущий научный сотрудник

Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, профессор,

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Кавказский федеральный университет», заведующий кафедрой химии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится «7» октября 2015 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 022.005.01. при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Инстшуга органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН и на сайте www.iopc.ru

Отзывы на автореферат в двух экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан "dJT" 0% 2015 года

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТА

Актуальность работы. Бигетероциклические системы входят в состав многих природных и синтетических биологически активных и лекарственных соединений. Анализ литературы, в том числе справочников Негвера и Машковского (M. Negwer, H.-G. Shamow, Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms (An International Survey), 8 ed„ 2001, 1-6 vol.; M.D. Mashkovskiy, Medicinal Agents, 15 ed., 2008, 1206.) по лекарственным препаратам, показывает, что большинство из лекарств либо являются производными бигетероциклических систем, либо бигетероциклическая система входит в их состав как структурный фрагмент. Поэтому разработка эффективных методов синтеза и выявление закономерностей построения бициклических соединений гетероциклического ряда, а также расширение областей их применения приобрели несомненную актуальность, и в настоящее время всё это является важной фундаментальной проблемой. Усилия химиков-синтетиков, работающих в этой области, направлены, с одной стороны, на поиск таких условий реакщш, при которых выход на каждой стадии приближался бы к количественному, с другой - к минимизации числа отдельных стадий. В последней трети 20-го века появилось множество реакций кросс-сочетания, в том числе реакции Кумада (Kumada-1972; Gringard reagents), Соногапшра (Sonogashira-1975; in situ copper acetylides), Негиши (Negishi-1977; zinc reagents), Стилле (Stille-1977; tin reagents), Сузуки-Мияура (Suzuki-Miyaura-1979; boron reagents, particularly boronic acids), Хияма-Денмарк (Hiyama-Denmark-1988; silicon reagents), ведущие к созданию новой углерод-углеродной связи при использовании металлоорганических реагентов и катализаторов. Проблема создания углерод-улеродной связи настолько актуальна, что в 2010 году Сузуки, Негиши и Хек получили Нобелевскую премию "за разработку новых, более эффективных путей соединения атомов углерода друг с другом с целью построения сложных молекул, которые улучшают нашу повседневную жизнь". Следует отметить, что упомянутые реакции работают и при создании различных бигетероциклических систем, если нет проблем синтеза соответствующих мегаллопроизводных. В противном случае указанные именные реакции становятся малоэффективными для этих целей.

Перегруппировка хиноксалштонов в гетарилбензимидазолы под действием пуклеофильных реагентов - перегруппировка Мамедова (A. Hassner, Organic syntheses based on name reactions. I. Namboothiri, (Amsterdam: Elsevier), 3th ed., 2012, 299-300.) - позволяет ввести бензимидазольную систему в состав любого гетероцикла без использования металлокаталгааторов и металлсодержащих реагентов. Среди множества гетероциклических систем для введения бензимидазольной системы мы остановили свой выбор на хинолине. Хинолиновая система входит в состав многочисленных натуральных алкалоидов. Скелет хинолина используется для дизайна множества соединений с фармакологическими свойствами: противомалярийными, противовоспалительными, антибактериальными, антиастматическими, противопшертоническими.

3

Благодаря способности к комплексообразованию с ионами металлов хинолины используются в создании органических светоизлучающих диодов (organic light-emitting diodes, OLED) и высокоэффективных элекгронотранспортных материалов. Введение бензимщдаольной группы во второе или четвертое положение хинолина откроет путь к новому ряду биологически активных соединений и лигандов для комплексообразования с ионами металлов.

Бензимидазолы и их производные, также как и хинолины - важные компоненты фармакологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности, в частности, антивирусной активностью (в отношении вирусов герпеса (HIV-1, HSV-1), цитомегаловируса человека (HCMV), вирусов гриппа).

Цель работы. Разработка базирующихся на доступных исходных реагентах методов синтеза функционал изированных по положению 3 производных хиноксалин-2-онов и использование их в реакциях, протекающих по схеме хиноксалин-2-он-бензимидазольной перегруппировки (перегруппировки Мамедова) с целью получения различно замещенных и конденсированных производных бензимвдазолилхинолинов.

Научная новизна работы. Разработан простой и эффективный метод синтеза 3-(0-2-нитростирил)х1шоксалин-2(1Я)-онов и их Л'(1)-алкилпроизводных, в основе которого лежит модифицированная реакция Кляйзена-Шмш-да, включающая в себя конденсацию 3-метилхиноксалин-2( 1 Я)-онов и их ЛШ-алкилпроизводных с о-нотробензальдегидами в уксусном ангидриде в присутствии каталитических количеств пиридина.

Разработаны оптимальные условия восстановления 3-(Р-2-нитростарил)хиноксалин-2(1Д)-онов до 3-(Р-2-амино- и гидроксиламино- стирил)хиноксалин-2(1//)-онов, на основе которых разработан новый метод синтеза различных замещенных 2Чбензимкдазол-2-ил)хинолинов, их N( 1 )-алкилпроизводных и бещимидазолилхинолин-ЛГ-оксида, позволяющий, в отличие от ранее известных методов, получать их в мягких условиях.

Установлено, что реакция 3-(2-аминофенил)хинохсалин-2(1Я)-онов с ацетоном и ааетофенонами в уксусной кислоте идет с образованием смеси двух продуктов - 6#-индоло[2,3-Ь]хиноксалина и 2-метал(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина

Установлено, что реакции 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с ацегилацетоном и этилацетоацетатом протекают с образованием 7Я-бензимвдазоло[2,1-д]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олов и 7Я-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-онов.

Разработан новый эффективный метод синтеза 4-(бензимидазол-2-ил)хшюлинов и их конденсированных аналогов реакцией ЗЧ2-аминофенил)хиноксалин-2(1//>онов с моно- и ди-карбонильными соединениями, основанный на комбинации реакции Фридпендера и кислотно-катализируемой хиноксалинон-бензимидазольной перегруппировки (перегруппировка Мамедова).

Синтезированы и охарактеризованы 52 новых соединения: нитро-, амино- и гидроксиламино- стирилхиноксалин-2(1Я)-оны, 2-(бензимидазол-2-1и)хинолины,

бензимидазолилхинолин-Л'-оксид, 6Я-индоло[2,3-6]хиноксалины, 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолины, 1,3-бис[4-(бензимидазол-2-ил)-хинолин-2-ил]6ензолы, 7Я-бензимидазоло[2,1-

a]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олы и 7Я-бензимияазоло[2,1 -а]пирроло[3,4-с]хино л ин-7-оны. Практическая значимость работы заключается в разработке новых, простых в

реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза 3-((5-2-китросшрш1)хиноксалин-2(1Я)-онов и их Л'( 1 )-алкилпроизводных, 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-амино-4-фторфенил)хиноксалин-2(1Я)-онов, а на их основе - 3-(р-2-аминосгирил)хиноксалин-2(1Я)-она, 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их Л^(1)-алкилпроизводных, 6Я-индоло[2,3-

b]хиноксалина, 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина, 1,3-бис[4-(бензимидазол-2-ил)-хинолин-2-ил]бензола, 7Я-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олов и 7Я-бензимидазоло[2,1-а]пнрроло[3,4-с]хинолин-7-онов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Метод синтеза 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалнн-2(1Я)-онов и их N( 1)-алкилпрошводных;

2. Реакции восстановления 3-(Р-2-шпростирил)х1пюксал1га-2(1Я)-онов до 3-(Р-2-амино- и пшроксиламино- стирил)хшюксал1ш-2(1Я)-онов;

3. Метод синтеза замещённых 2-(бензимцдазол-2-цл)хинолинов, их Л'(1)-алкшпроговодных и бензимидазол-2-илхннолин-ЛЦ)ксида;

4. Метод синтеза 3-(2-аминофенил)хиноксал1ш-2(1Я)-онов;

5. Метод синтеза 4-бензимидазол-2-илхинолинов и их конденсированных аналогов. Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы

опубликованы 3 статьи в рецензируемых международных научных журналах. Результаты исследований были представлены на итоговых конференциях КазНЦ РАН (Россия, Казань, 2010, 2014, 2015); международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); третьей международной научной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 2013); междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии (Крым, Новый Свет, 2014); молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Шерегеш, Кемеровская область, 2015).

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственной бюджетной

теме «Синтез и изучение гетероциклических, гетеромакроциклических и клешневидных соединений, содержащих в своей структуре (арил)гетероарил-(гетероарю1)арильные и дитерпеноидные фрагменты, способные взаимодействовать с периферическими участками биомишеней вне их активного центра. Молекулярно-фармакологический анализ связи «химическая структура — биологическая активность» с целью отбора перспективных препаратов, действующих на патогенез заболеваний» (№ гос. регистрации 01201455262). Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты №10-03-00413-а, №13-03-00123-а, 14-03-31194-мола, 14-23-00073) и Федеральной целевой программой "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы (соглашение №8432).

Объём и структура работы. Работа оформлена на 147 страницах, содержит 17 таблиц, 43 рисунка и библиографию, включающую 214 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава включает в себя литературную справку по известным методам синтеза гетарилбензимидазолов. Вторая глава посвящена синтезу 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, третья — синтезу 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, четвёртая -экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Все известные методы синтеза бензпмидазолов сводятся к реакциям Филлипса-Ладенбурга и Вейденхагена. Методы синтеза бензимидазолилхинолинов включают в себя введение бензимидазолыюго фрагмента в хинолиновую часть с использованием именно этих классических реакций. Однако эти методы обладают рядом недостатков, а именно низкими выходами, жесткими условиями проведения реакций, использованием токсичных вспомогательных реагентов и растворителей (ТМ5-С1, РОСЬ, полифосфорная кислота) и катализаторов/окислителей (РЬ(ОАс)«, Ру(Сг207)2,Си(0Ас)2).

На схемах приведены современные методы синтеза бензимидазолилхинолинов, представляющие собой модификации реакций Филлипса-Ладенбурга и Вейденхагена, которые также не лишены недостатков.

Первая схема - модифицированная реакция Филлипса-Ладенбурга: условия жесткие (125200 °С), реакции проводятся в полифосфорной кислоте, выхода невысокие, кроме того, другие производные хинолин-2-карбоновой кислоты являются коммерчески недоступными реагентами, за исключением дорогой хинолин-2-карбоновой кислоты.

Что касается второго метода, основанного на модифицированной реакции Вейденхагена, то её невозможно распространить на синтез производных бензимидазолилхинолинов с

чувствительными к редокс-условиям заместителями, поскольку в методе используется редокс-сисгема Fe/S. В работе (Nguyen, Т.В.; Ermolenko, L.; Al-Mourabit, A. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 118) приводится синтез только двух производных бензимидазолилхинолинов, оба без заместителей.

'♦СС

N 2 ^^NO.

ын Fe/S

""2 (iomol%/10mol%)

В свете указанного выше разработка простых и эффективных методов синтеза бензимидазолилхинолинов, базирующихся на доступных и экологически безопасных реагентах, является актуальной задачей.

1. Синтез 2-бензимидазолилхинолинов и бензимидазолнлхинолнн-Л'-оксида Ранее в лаборатории Химии гетероциклических соединений ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН было установлено, что взаимодействие З-(арокл)- и 3-(алканоил)-хиноксалин-2(1Я>-онов 1а с 1,2-диаминобензолами (1,2-ОАВ), ЗЧа-хлорбензил)хиноксалин-2(1Я)-онов 1Ь с а-гапсолином, ЗЧ2-арил-2 оксоэтилиден)-3,4-дигидрохиноксал1ш-2(1Я)-онов 1с с гидразингидратом (и фенилгидразином) и 3-(а-аминобензил)хиноксалин-2(1Я>онов 1<1 с этиловым эфиром протекает с сужением цикла и образованием бигетерощжлических систем типа 2а, 2Ь, 2с, 2й, состоящих из бензимидазольного и другого гетероциклического фрагмента - хиноксалинового, индолизинового, пиразольного и пиррольного соответственно.

Как видно из приведенных схем, образование хшюксалнновой, индолизиновой, пиразолиновой и пнрролидиновой систем происходит с участием а-иминокарбонильного, а-иминохлоралкильного или арильного и /?-иминокарбонильного фрагментов производных хиноксалинонов, а формирование бензимидазольной системы происходит в результате сужения пиразинового цикла в ходе протекания перегруппировки Мамедова с участием второго и третьего атомов углерода хиноксалиновой системы, различного числа атомов заместителя в положении 3 хиноксалинона, а также второго реагента Производные хиноксалинонов 1а-б на первоначальных стадиях рассматриваемых реакций ведут себя как гетероаналоги а-дикетонов, а-хлоркетонов, р-дикетонов и а-амннокетонов соответственно.

По аналогии с производными хиноксалин-2(1Я)-онов 1ач1, 3-метилхиноксалпн-2( 1 //)-оны 5, выбранные нами в качестве исходных соединений для синтеза бигетероциклических структур с бензимидазольным и хинолиновым фрагментами, можно рассматривать как гетероаналоги мегшисегонов.

' * и 84%

Известной реакцией кетонов и альдегидов, содержащих в своем составе метиленовую или метальную группу, является реакция Фридлевдера - катализируемая кислотами или основаниями конденсация карбонильных соединений с о-аминобензальдегвдами. Промежуточными продуктами

8

этой реакции являются 2-аминофениленоны, которые, подвергаясь внутримолекулярной циклодегидратации, дают производные хинолина.

я2 Я* Я' Р.2

N4,

N Я"

::ххх • ^

Н Д

Мы модифицировали реакцию Фридлендера для 3-метилхиноксатин-2(1Я)-онов 5, рассматривая их в качестве кетонного компонента для реакции Фридлендера З-Метилхиноксалин-2(1Я)-оны легко и с количественными выходами получаются га доступных производных пировиноградной кислоты и о-фенилендиамина.

Нами разработан простой и эффективный метод синтеза ЗЧР-2-шпростирил)хиноксалин-2(1Я)-онов 7. В основе метода лежит модифицированная реакция Кляйзена-Шмитда, которая включает в себя конденсацию 3-метилхиноксалин-2(1Я)-онов с о-нитробензальдегидами в уксусном ангидриде в присутствии каталитических количеств пиридина.

а Я'^Я^Н (74%) Ь Я'гМе, Я3=Н (55%) 2 е Я'=Н. Я^-С! (77%) <1 я^ме. яг«а (32%)

5а,Ь ва,Ь 7

Вторая стадия реакции Фридлендера включает в себя катализируемую кислотами или основаниями внутримолекулярную дегидратацию с замыканием в цикл при участии карбонильной и аминной группы. Полагая, что функцию карбонильной группы на первоначальной стадии замыкания пиридинового цикла может выполнять иминная группа хиноксалиноновой системы в соединении 7, мы провели восстановление нитрогруппы водородом в присутствии каталитических количеств Рс1/СаСОз в растворе метанола, в результате чего с хорошими выходами получили соответствующие аминопроизводные 8а-<1. Кипячение 3-(Р-2-амино(лирил)х1Шоксалин-2(1Я)-онов 8ач1 в уксусной кислоте в течение 6 часов привело к соединениям 9а-<1 с двумя новыми гетероциклическими кольцами, в образовании которых участвует 2-аминосгирильный заместитель и С(2)-С(3)-фрагмент хиноксалин-2(1Я)-онов 8а-<1.

К2 Я'

1 -____- в» _ К1 1 _ ^

мвон я'

РсУСаСОэ

I Т Т тт^г-.л

« а Я'-Я^Н (604) ЗаЯ'-Н^Н (80%)

Ь Я'=М«. Я^Н (67%) Ь Я'-Мв, Я*-Н (75%)

сЯ'-Н, Яг»С|(8в%) сЯ'=Н. Я2»С|(вЭ%)

ая'-ме, я^а(<о%) ая'-ме, я^сцю*)

Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1Я)-она 7а гндразингидратом в присутствии катализатора М-Яе в этаноле дало смесь продуктов восстановления - ЗЧР-2-аминостирил)- и 3-(Р-

2-гвдроксиламиностирил)хиноксалин-2(1Я)-оны, причём соотношение продуктов зависело от времени проведения восстановления. Из смеси продуктов с соотношением -1:1, полученной после 8 часового процесса восстановления, перекристаллизацией из метанола с 32%-ным выходом был выделен аналитически чистый образец 3-(р-2-гидроксиламиностирш1)хиноксалин-2(1Я)-она 10а. Кипячение полученного соединения 10а в уксусной кислоте в течение 3-х часов привело к продукту перегруппировки 11а (рис. 1), содержащему Л'-оксидный фрагмент, селективное введение которого в состав гетероциклических систем, содержащих несколько атомов азота, является непростой задачей.

М-Ц> ЕЮ« *** Ц кгО

н н н -б ^^

7а 101(32%) 11« (88%)

С

Рис. 1. Геометрия молекул в кристалле соединения 11а. Соединение кристаллизуется в виде Диоксида с двумя независимыми молекулами в асимметрической части элементарной ячейки.

Как видно из приведённых схем, образование бензимидазолилхинолинов 9a-d, а также бензимидазолилхинолин-ЛГ-оксида 11а из 3-(р-2-нитросгирил)хиноксалин-2(1Я)-онов 7a-d включает в себя восстановление их до амино- или гидроксиламино- производных и последующий каскад реакций. Можно было предположить, что если восстановление нитропро из водных проводить в присутствии кислот, то сразу будут получены конечные продукты 9a-d и 11а. Действительно, восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1#)-она 7а дитионатом натрия в растворе водного этанола в присутствии соляной кислоты идет с образованием с 95%-ным выходом 2-бензимидазолилхинолина.

7а 91 (95%)

Простота метода и высокий выход продукта предполагают распространение его на другие замещенные производные 3-(р-2-шпростирил)хиноксалин-2(1Я)-онов. С этой целью были синтезированы Щ1 )-алкилпроизводные по реакции Вильям сона взаимодействием калиевой соли 3-

(Р-2-шпростирил)хиноксалин-2(1Н)-°на 7», получаемой in situ, с различными алкилгалогенидами в диоксане. Желаемые продукты в этой реакции получались с количественными или достаточно высокими выходами.

vJp

• R'Me(98%) Г "Т Т f R»Et (944)

^ g R«/vPr(92%) 2 h RibBu (62*)

RT i R^CK^Ha (62%)

7 jR-KCHaJsCHjOTH)

Восстановление М1)-алкилпроизводных дитаонатом натрия привело к АГ(1)-алкилпро из водным 2-бензимидазолилхинол1ша 9e-j (рис. 2).

„Л- N02 2) на. Н20 V^N N-f > g R*n-Pt (53%)

N° 3) N«,00, R x=/ h R»n-Bu (69%)

R о I R-(CH2),CH3 (70%)

7.-j iR-(CHj)5CHj(54%)

Рис. 2. Геометрия молекулы соединения 9Г в кристалле.

Образование 2-бензимидазолилхинол1ша 9 можно представить схемой внутримолекулярных превращений соединения 8, в которых на начальной стадии реакции происходит атака аминогруппой третьего атома углерода хиноксалиновой системы, завершающаяся образованием сгшро-хиноксалина В, затем следует каскадное превращение, включающее в себя кислотно-катализируемое раскрытие хиноксалиновой системы (С-Э) и сужение ее в результате нуклеофильного присоединения образовавшейся аминогруппы к карбамоильной карбонильной группе (О-Е) с последующим элимшшрование воды (Е-9).

Из структуры спиросоединения С видно, что функцию спироатома в этой системе выполняет второй атом углерода хинолиновой системы.

Возникает вопрос, можно ли, используя описанный каскад реакций, ввести бензимидазольный фрагмент в другое положение хинолиновой системы, например, в положение четыре?

2. Синтез 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина

Для того, чтобы ввести бензимидазольный фрагмент в четвертое положение хинолина, как видно из структурной взаимосвязи между спиро[хиноксапин-2,2' и 2,4'-хинолин]-3(4Я)-онами и 2-и 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинами, необходимо сконструировать спиросисгему, в которой атом азота хинолинового фрагмента находился бы в положении 4 от спироатома углерода, т.е. необходимо синтезировать спиро-соединение Г.

с э г "

спиро[хиномалин-2.2'-хииолинЬЗ<4Н)-он слиро{хино<ссал»*+-2.4'-хшспин}-3,ЧНу°**

Ретросинтетический анализ спиро-соединения Г показывает, что для достижения поставленной цели надо использовать синтетические эквиваленты синтонов С иН. В качестве синтетических эквивалентов синтона Н может быть использован любой заданный кетон, а в качестве синтетических эквивалентов синтона С могут выступать только производные хиноксалинона 13.

13

Как и можно было ожидать га ретросинтетического анализа соединения 13, его получали ранее то синтетических эквивалентов синтонов I и Л, а именно из о-ФДА и изатина 15.

J&

н 11

.N2 N2'

-NHj NH,

NHj

14

Конденсация изатина с о-ФДА в кипящем растворе метанола (Niume, J.; Kurosawa, S.; Toda, F.; Hesegawa, M.; Iwakura, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 2293) идет с образованием смеси 6Я-индоло[2,3-Ь]хиноксалина 16 (39%) и соединения 13 (30%), а в водном растворе щелочи (Bergman, J.; Engqvist, R.; Stalhandske, С.; Wallberg, H. Tetrahedron 2003, 59, 1033), как пишут авторы, с образованием только продукта 13 (80%). Однако чтобы получить с хорошим выходом соединение 13, нам пришлось заново оптимизировать условия проведения реакции.

1) КОН (води . 10%) 2) о-ФДА

55°С.Зч 20 °С. рН 5.5 5 дней

Н

13

Была проведена реакция 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-онов 13а,1> с ацетоном при нагревании в АсОН, в которой были получены смеси из двух продуктов: 2-метил(арнл)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина 12 (рис. 3) и 6Я-индоло[2,3-Ь]хиноксалина 16.

Для оптимизации процесса первоначально была проведена реакция 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2( 1 Я)-она 13а с ацетоном в уксусной кислоте с различным соотношением реагентов, различным временем реакции и различными температурными условиями. Независимо от молярного соотношения реагентов (1:32, 1:16, 1:8, 1:4) и времени проведения реакции (6, 4 или 2 часа), она протекает с образованием с ~85%-ным выходом смеси продуктов, содержащей -90% хинолина 12а и -10% производного хиноксалина 16а (на основе спектра ЯМР 'Н).

и «,ь

R1 ■ Н (a), F (Ъ)

Рис. 3. Геометрия молекулы соединения 12а в кристалле.

Первый продукт образуется в результате перегруппировки (рис. 4), тогда как второй продукт является результатом внутримолекулярной циклоконденсации. Оптимальные температурные условия для получения бензимидазолилхинолинов примерно соответствовали температуре кипения ацетона (56 °С). Эти же температурные условия были использованы в реакциях с ацегофенонами и другими карбонильными соединениями.

Я

N. N4

V АсОН.

с с к.. ■

13а,Ь »

К1 Продукты Выход (%)

♦ 16а,Ь

Я*

17а(?2=Н <Шг»2-Вг ья2»4-вг

СР!2»З-вг т!'2-а

16 18

н 16а+18а 6 80

4-Вг 16а *1ВЬ 4 76

З-Вг 16а + 18с 4 78

2-Вг 16а +184 4 73

4X1 16а <111 4 77

2-С1 16а +181 4 71

Н 16Ь*18д 1 68

4-Вг 16Ы-1811 1 66

З-Вг 16Ь»181 1 64

2-Вг 16Ы-18] 1 61

4-а 16Ь + 18к 2 65

2-С1 166*181 1 62

Рис. 4. Геометрия молекулы

соединения 18а в кристалле.

На основании известных данных из химии аминов, енаминов, хиноксалинов, в том числе и результатов, полученных в лаборатории ХГС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, в которой выполнялась работа, можно предложить следующую схему образования 4-бензимидазолилхинолинов, которая на первоначальной стадии включает в себя конденсацию кетонов с 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-онами с образованием имина К, который переходит в таугомерную форму Ь, из которой в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения образуется спиропроизводное - соединение М, подвергающееся ряду каскадных превращений: а) раскрытию кольца с разрывом связи СЗ-Ы4 в спиросоединении Е с образованием производного хинолина N; б) внутримолекулярной нуклеофильной атаке аминогруппы по карбонильному атому углерода с образованием пщроксипроизводного О, в) отщеплению молекулы воды с образованием конечного продукта.

Таким образом, наши результаты еще раз подтверждают ранее выдвинутую в лаборатории ХГС гипотезу, что "любое сгшропроизводное 1,2.3,4-тетрагидрохиноксалин-З-она по крайней мере с одним подвижным атомом водорода в спирообразующей компоненте находится на пути к производным бензимидазола со спирообразующей компонентой во втором положении" (Mamedov, V.A.; Zhukova, N.A.; Syakaev, V.V.; Gubaidullin, A.T.; BeschastnovaJ.N.; Adgamova, D.I.; Samigullina, A.I.; Latypov, S.K. Tetrahedron, 2013, 69, 1403).

-HjO

н

Реакция протекает успешно не только с ацетоном и ацетофенонами, но и с другими карбонильными соединениями. ЗЧ2-Аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-оны 13 реагируют с диацетилбензолом с образованием с хорошими выходами производных 1,3-бис[4Чбензимидазол-2-ил)-хинолин-2-ил]бензола 20а,Ь.

20 а Я' - Н 79% Ь Я1 » Р 67%

При взаимодействии ЗЧ2-аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-онов с ацетилацетоном и этилацетоацетатом продуктом первой стадии являются 4-бензимидазол-2-илхинолины 23а,Ь и 24а,Ь с ацетильным или этоксикарбонильным фрагмент™ в положении 3 хинолиновой системы соответственно.

R1

N

N Н 13а,Ь 1 мв.

„ _ 1}АсОН, 55°С, 6 ч

XX

Зхг

21 R - Me

22 R ■ OEt

-гн^о

HNtN0

R » Me "yvVoH

^AAta

25 a R1 ■ H 79% bR' »F614

n

23 a R « Me, R' - H |R*0£I Ь R - Me. R' « F

24 a R « OEt, R1 * H bR-OEI.R'-F

"о5с

28 a R' ■ H 75% b R1 ■ F 64%

В условиях реакции они подвергаются внутримолекулярной циклизации с участием атомов азота бензимидазольной системы и карбонильных трупп заместителей в положении 3 хинолиновой системы с образованием 7Я-бензимидазоло[2,1-а]1шрроло[3,4-с]хинолин-7-олов 25а,Ь и 7Н-бензимидазоло[2,1 -а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-онов 26а,Ь.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ II ВЫВОДЫ

1. Разработан новый, простой и эффективный метод синтеза 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1Я)-онов и их Л^О-алкилпроизводных, в основе которого лежит реакция Кляйзена-Шмитда, включающая в себя конденсацию З-метилхиноксалин-2-онов и их N( 1 )-алкилпроизводаых с о-нитробензальдегидами в уксусном ангидриде в присутствии каталитических количеств пиридина.

2. Установлена зависимость результата восстановления 3-(Р-2-нитрострил)хиноксалин-2(1Л)-онов от природы восстановителя: восстановление газообразным водородом в присутствии каталитических количеств Pd/CaC03 приводит к 3-(Р-2-аминостирил)хиноксалин-2-онам, восстановление дитионатом натрия в присутствии соляной кислоты с последующей внутримолекулярной хиноксалин-2-он-бензимидазольной перегруппировкой (перегруппировкой Мамедова) приводит - к 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинам, восстановление гидразингидратом в присутствии Ni-Re - к легко разделяемой смеси 3-(Р-2-аминостирил)- и 3-(Р-2-гидроксиаминостирил)- хиноксалин-2-онов в различных соотношениях в зависимости от длительности проведения восстановления.

3. Показано, что 3-{р-2-аминостнрил)хиноксалин-2-оны и 3-(Р-2-гидроксиаминостирил)хиноксалин-2(1Я)-он в кипящей уксусной кислоте подвергаются внутримолекулярной хиноксалин-2-он-бензимидазольной перегруппировке, ведущей к образованию 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и N- оксида 2-(бензимидазол-2-ил)хинолина соответственно.

4. Разработан простой метод синтеза 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов, включающий в себя конденсацию изатинов с о-фениленди аминами в водно-щелочной среде.

5. Разработан новый и эффективный метод синтеза 4-бензимидазолилхинолинов и их конденсированных аналогов реакцией 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-амино-4-фторфенил)хиноксалин-2(1Я)-онов с различными карбонильными соединениями - ацетофенонами, диацетилбензолом, ацетил ацетоном, ацетоуксусным эфиром.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. V.A. Mamedov, D.F. Saifma, А.Т. Gubaidullin, V.R. Ganieva*, S.F. Kadyrova, D.V. Rakov, I.Kh. Rizvanov, O.G. Sinyashin. Acid-catalyzed rearrangement of 3-((5-2-aminostyryl)quinoxalin-

* Фамилия изменена 09.07.10 с Ганиевой на Галимуллину

2(l//)ones - a new and efficient method for the synthesis of 2-benzimidazol-2-yIquinolines. Tetrahedron Lett. 2010. Vol. 51. P. 6503-6506.

2. V.A. Mamedov, V.R. Galimullina, N.A. Zhukova, S.F. Kadyrova, E.V. Mironova, I.Kh. Rizvanov, S.K Latypov. Quinoxalinone-benzimidazole rearrangement: an efficient strategy for the synthesis of structurally diverse quinoline derivatives with benzimidazole moieties. Tetrahedron Lett. 2014. Vol. 55. P. 4319-4324.

3. V.A. Mamedov, S.F. Kadyrova, N.A. Zhukova, V.R. Galimullina, F.M. Polyancev, S.K. Latypov. Friediander reaction/quinoxalinone-benzimidazole rearrangement sequence: expeditious entry to diverse quinoline derivatives with the benzimidazole moieties. Tetrahedron. 2014. Vol. 70. P. 59345946.

Тезисы докладов:

1. V.A. Mamedov, V.R. Ganieva, A.M. Murtazina, D.F. Saifma, N.A. Zhukova, A.A. Kalinin, E.A. Hafizova, A.T. Gubaidullin. A new rearrangement of quinoxalin-2(l//)-ones for the synthesis of benzimidazoles. The 18lh International Conference on Organic Synthesis, August 1-6, 2010. Bergen, Norway, IL07, p.28.

2. С.Ф. Кадырова, B.P. Галимуллина, H.A. Жукова, ЕВ. Миронова, B.B. Сякаев, Ш.К. Латыпов, B.A. Мамедов. Перегруппировка 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-онов под действием ацетона, ацетилацетона, ацетоуксусного эфира, моно- и диацетилбензолов - новый метод синтеза 4-(бензимидазол-2-нл)хинолинов и их конденсированных аналогов. Тез. докл. Третья Международная научная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". 17-21 сентября 2013. Пятигорск. С. 162.

3. В.Р. Галимуллина, С.Ф.Кадырова, Н.А.Жукова, А.И. Замалетдинова, Л.Ш. Нигматуллина, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов. Кислотно-катализируемая перегруппировка 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов под действием карбонильных соединений - эффективный метод синтеза ряда 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов. Тез. докл. Междисциплинарный симпозиум по медицинской, органической и биологической химии 2014. 25-28 мая 2014. Крым, Новый Свет. С. 42.

4. В.Р. Галимуллина, Н.А. Жукова, В.А. Мамедов. Перегруппировка в ряду 3-замещённых хиноксалинонов в синтезе различно замещенных и конденсированных бензимидазолилхинолинов. Тез. докл. Молодёжная научая, школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии". 20-26 марта 2015. Шерегеш, Кемеровская область. С.84.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, S64-77-41,564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 14.07.2015г. Печл. 1,0 Заказ М К-7499. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.