Синтез и масс-спектрометрическое исследование ряда гетероциклических соединений с α-дииминовым фрагментом

Раков, Дмитрий Владимирович

Синтез и масс-спектрометрическое исследование ряда гетероциклических соединений с α-дииминовым фрагментом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Раков, Дмитрий Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и масс-спектрометрическое исследование ряда гетероциклических соединений с α-дииминовым фрагментом»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и масс-спектрометрическое исследование ряда гетероциклических соединений с α-дииминовым фрагментом"

На правах рукописи

Раков Дмитрий Владимирович

СИНТЕЗ И МАСС-СПЕКТРОМЕТ РИ ЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЯДА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С а-ДИИМИНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 г МАИ 2014

005548715

Казань 2014

005548715

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Мамедов Вахид Абдулла-оглы

Официальные оппоненты: Ившин Виктор Павлович

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Марийский государственный университет», профессор кафедры химии

Курбангалиева Алыиира Рафаэловна

кандидат химических наук, доцент, Химического института им. A.M. Бутлерова ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», доцент кафедры органической химии

Ведущая организация: ФГБУН Институт органической химки

Уфимского научного центра РАН, г. Уфа

Защита состоится «25» июня 2014 г. в 1230 на заседании диссертационного совета Д 212.080.67 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» (420015, г. Казань, ул. К. Маркса, д.68, Зал заседаний Ученого совета, А-330).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» и на сайте www.kstu.ru.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, КНИТУ, ученому секретарю диссертационного совета Д 212.080.07 и по e-mail: gulia_nn@yahoo.com

Автореферат диссертации разослан « и » апреля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Нугуманова Гульнара Наиловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гетероциклические системы на основе различных сочетаний бензимидазола, хиноксалина, имидазола и пиразина представляют значительный интерес в современной органической химии. Соединения, включающие в состав бензи-мидазольный фрагмент, обладают активностью относительно таких вирусов как ВИЧ, герпес, цитомегалавирус человека, грипп. Природные и синтетические производные имидазола действуют как ингибиторы р38 MAP киназы и BRAF-киназы. Соответствующие производные имидазола используются как глюкагоновые и СВ1 каннабиноид-ные рецепторы, модуляторы Р-гликопротеина, антибактериальные и противоопухолевые препараты. Последние достижения в области «зеленой» химии и металлоорганиче-ского катализа расширили применение имидазолов как ионных жидкостей и гетероаро-матических синглетных карбенов. Различные производные хиноксалинов обладают антибактериальной, противоопухолевой и противовирусной активностью. Пиразины являются важными вкусовыми ингредиентами в продуктах питания, а также проявляют противораковую и противотуберкулезную активность. Хинолины и их производные обладают антималярийными, противовоспалительными, антибактериальными, протавоас-тмэтическими и антигипертензивными свойствами.

На основе редокс-активных макроциклических систем получают электрохимические сенсоры на ионы металлов, селективные редокс-активные и изолирующие пористые полимерные пленки, а также органические электрохромные материалы,

В настоящее время, в качестве лекарственных средств, применяется 89 производных бензимидазола [M. Negwer, H.-G. Sharnow, Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms (An International Survey),8 ed., 2001,1-6 vol.; M.D. Mashkovskiy, Medicinal Agents, 15 ed., 2008, 1206 p.], из них 11 представляют собой бигетроциклические соединения, часть из которых содержит а-дииминовый фрагмент. Таким образом, синтез и исследование таких соединений является актуальной задачей.

Одним из лидирующих методов, используемых для надежной и достоверной идентификации органических соединений, является масс-спектрометрия. Как правило, бигетероциклические системы имеют высокую температуру плавления и достаточно большую массу. Поэтому классические методы масс-спектрометрии, такие как электронная ионизация (ЭИ) и химическая ионизация (ХИ), не всегда применимы для их исследования. Используемые в настоящей работе методы - ионизация электрораспылением (ИЭР) и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ), являются наиболее перспективными методами масс-спектрометрии благодаря высокой чувствительности, информативности и быстроте.

Цель работы заключается в синтезе и систематическом исследовании новых гетероциклических систем с а-дииминовым фрагментом с применением комплекса методов масс-спектрометрии, изучении реакций распада молекулярных ионов, корреляции отдельных и общих особенностей образования масс-спектра со структурой изученных соединений.

В соответствии с целью работа направлена на решение следующих задач:

- разработка простых и эффективных методов синтеза бигетероциклических соединений с а-дииминовым фрагментом на базе доступных исходных реагентов;

- изучение процессов распада молекулярных ионов гетероциклических соединений в условиях электронной ионизации; <

- разработка методики получения масс-спектров мягкими методами ионизации, такими как ИЭР и МАЛДИ;

- изучение масс-спектров метастабильных ионов в условиях МАЛДИ и процессов распада протонированных молекул при ИЭР;

- определение структурных признаков объектов исследования: пиков характеристичных ионов, общих и специфических реакций распада молекулярных ионов.

Научная новизна работы. Разработан простой, высокоэффективный метод синтеза 2,4,5-тризамещённых имидазолов и имидазо[1,5-а]хиноксалинонов с использованием 3-ароилхиноксапин-2(1Я)-онов в качестве функционально замещённых производных а-иминокетонов в трёхкомпонентный системе с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония. Установлено, что реакция идёт с раскрытием пиразинонового цикла в 3-ароилхиноксалин-2(1Я)-онах (перегруппировка Мамедова [Hassner, A.; Namboothiri, I. Organic Syntheses Based on Name Reactions; 3th ed.; Elsevier: Amsterdam, 2012, pp. 299300]). Впервые получены и интерпретированы масс-спектры ЭИ, МАЛДИ, ИЭР большого ряда новых производных гетероциклических соединений с а-дииминовым фрагментом (89 соединений). В результате масс-спектрометрических исследований установлены общие и характерные пути диссоциации соединений, предложены и обсуждены реакции образования наиболее распространенных и характеристичных ионов, произведена корреляция масс-спектров изученных соединений с их строением.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют достоверно устанавливать строение азотсодержащих гетероциклических соединений и предсказывать пути их диссоциативной ионизации. Установленные закономерности образования масс-спектров ЭИ, МАЛДИ и ИЭР могут быть применимы для идентификации бигетероциклических систем. Методом МАЛДИ установлены точные значения масс протонированных молекул 50 соединений, что позволяет использовать подобранные условия определения масс для широкого круга соединений.

Положения, выносимые на защиту.

• Синтез новых бигетероциклических соединений с а-дииминовым фрагментом по методологии, лежащей в основе перегруппировки Мамедова.

• Пути фрагментации 2,4,5-замещенных имидазолов в условиях различных методов масс-спектрометрии (ЭИ, МАЛДИ и ИЭР).

• Зависимость доли фрагментных ионов 2-(2(3,4)-галогенфенил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов от положения атома хлора в условиях МАЛДИ и ИЭР.

• Пути фрагментации хйноксалинаиндолизинациклофанов в условиях МАЛДИ.

Апробация работы. Результаты были представлены на IV и V Всероссийских

конференциях-школах «Фундаментальные основы масс-спектрометрии и её аналитические применения» в 2010г. (Звенигород) и 2013 г. (Санкт-Петербург); на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Масс-спектрометрия и её прикладные проблемы» в 2011 и 2013 гг. (Москва); на XV Молодежной школе-конференции по органической химии в 2012 г. (Уфа); на научной сессии КНИГУ в 2013 г. (Казань) и итоговых конференциях КазНЦ РАН в 2010, 2013 и 2014 гг. (Казань).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и тезисах 6 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Работа оформлена на 192 страницах, содержит 56 схем, 4 рисунка, 16 таблиц, библиографический список (222 наименования).

Первая глава представляет собой описание основ метода масс-спектрометрии и обзор литературных данных по масс-спектрам производных имидазола, бензимидазола, хиноксалина и индолизина. Вторая глава посвящена обсуждению результатов изучения бигетероциклических систем. Третья глава содержит описание методики эксперимента, приведены физико-химические характеристики синтезированных и исследованных соединений. В приложении представлены масс-спектры исследованных соединений.

Личный вклад соискателя. Автор активно участвовал во всех этапах выполнения представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, обсуждении результатов и оформлении публикаций и диссертации. Автором лично синтезированы соединения 1-18, а также получены масс-спектры всех исследованных соединений. Автор выражает глубокую признательность и благодарность своему научному руководителю, доктору химических наук профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы, а также заведующему лабораторией физико-химического анализа ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН кандидату химических наук Ризванову Ильдару Хамидовичу за помощь в формировании стратегии исследований и постоянное внимание к работе. Автор благодарит коллективы лабораторий химии гетероциклических соединений (ХГС) и физико-химического анализа (ФХА) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Объекты и методы исследования. Изученные в данной работе соединения синтезированы в лаборатории ХГС. Масс-спектры получены на масс-спектрометрах DFS (Thermo Electron Corporation, Германия), Ultraflex III TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Германия) и AmazonX (Bruker Daltonik GmbH, Германия) в лаборатории ФХА.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Масс-спектрометрия позволяет решить следующие задачи: установить молекулярную массу соединения, определить элементный состав соединения и функциональные группы, входящие в состав вещества, а также установить общую структуру молекулы. Методами масс-спектрометрии изучено большое количество гетероциклических соединений, однако отсутствуют данные о фрагментации гетероциклических систем с а-дииминовой группировкой в составе. Число работ, содержащих детальную интерпретацию данных масс-спектрометрических исследований, крайне ограничено. Особенно данное утверждение касается использования современных методов ионизации (ИЭР и МАЛДИ). Анализ имеющейся информации указывает, что масс-спектрометрические исследования данных систем не выходили за рамки определения значений m/z молекулярных ионов (ЭИ) или протонированных/катионизированных молекул (ИЭР и МАЛДИ). В то же время детальное исследование реакций распада при ЭИ и особенностей образования ионов в «мягких» методах ионизации необходимо для решения широкого круга структурно-аналитических задач, а именно, для идентификации неизвестных соединений, количественного анализа, мониторинга реакционных смесей.

1. Синтез и масс-спектрометрическое исследование тризамещенных имцдазолов

1.1 Синтез тризамещенных имидазолов

Был проведен одностадийный трехкомпонентный синтез ряда три-замещенных имидазолов из З-ароилхиноксалин-2-онов и ароматических альдегидов в присутствии ацетата аммония.

+ 2

Л.

ЮЫНдОАс

1-7 н

№ Аг Г* Выход, %

1,8 с6н5 Н 49,26

2,10 4-РС6Н« Н 45,26

3,11 4-С1С6Н4 Н 40, 28

4,12 4-ВГС6Н4 Н 47, 33

5,13 4-1С6Н4 Н 44,29

6 4-02МС6Н4 Н 47

7,14 пиридим-3-ил Н 38, 42

9 свн5 С4Н9 33

Предполагаемая схема реакции образования 2,4,5-замещенных имидазолов 1-7 и имидазо[1,5-а]хиноксалин-4-онов 8-14 представлена на схеме. Образование диаминового интермедиата А дает начало реакции. Он реагирует с З-ароилхиноксалин-2-оном с образованием иминоинтермедиата В при отщеплении воды. Далее реакция протекает по двум различным направлениям. Первое направление включает в себя каскадные реакции: кислотно-катализируемое замыкание цикла с образованием спиросое-динения О; кислотно-катализируемое раскрытие цикла спиросоединения с образованием производного имидазола Р с дальнейшей [1,5] миграцией водорода: реакцию с альдегидом с образованием соединений 1-7. Второе направление: таутомерный интермеди-ат Н в условиях кислотного катализа вступает во внутримолекулярную циклизацию I. Конечные продукты 8-14 образуются при элиминировании аммиака из интермедиата.

РЬ

Аг^Н

2Ш3

-НгО

Р»1

-Н20

Направление 1.

Аг

N ЫНг

Н В

Направление 2

№ Аг

н*

мн2

н3|

8-14 Н

-КНз

+Г

N К"

Наличие о/ото-иминоанилидного заместителя в карбоанилиновом фрагменте позволило использовать соединения 1-7 в дальнейших синтезах. Реакция соединений 1, 2, 6, 7 с ацетатом аммония в уксусной кислоте привела к образованию 2-(имидазол-4-ил)бензимидазолов 15-18. Формирование соединений 15-18 включает аммонолиз ими-дазолов для формирования соответствующих орто-аминоанилидов. Следующим шагом является внутримолекулярная нуклеофильная атака аминогруппой карбонильной группы с образованием гидрокси-производного и дальнейшее элиминирование воды.

I о» *

Ar = -С6Н5 (15, 94%); -C6H4F (16, 98%); -C6H4N02(17, 98%); пиридин-3-ил (18, 95%)

1.2 Масс-спектрометрическое исследование тризамещенных имндазолов

Основные пути фрагментации молекулярных ионов соединений 1-18 были определены по масс-спектрам ЭИ, после чего были изучены масс-спектры метастабильных ионов МАДЦИ и ИЭР при диссоциации, индуцированной соударением (ДИС).

1.2.1 Исследование 2,4,5-замещенных имидазолов

В масс-спектрах ЭИ соединений 1-7 наблюдаются малоинтенсивные пики молекулярных ионов (4-7%), более интенсивны (10-20%) пики ионов, образующиеся в результате элиминирования воды от молекулярного иона. Для всего ряда соединений наиболее интенсивным является пик фрагментного иона с m/z [ 1 18+Шаг].

В масс-спектрах МАЛДИ соединений 1-7, в отличие от масс-спектров ЭИ, наблюдается три интенсивных пика фрагментных ионов, которые образуются при разрыве C(0)-NH связи в системе. При анализе масс-спектров метастабильных ионов прослеживается взаимосвязь между природой арильного заместителя в соединениях 1-7 и двумя близкими по массе (разница в 2 Да) фрагментами. В случае соединения 5 с пара-йодфенильным заместителем таким фрагментам соответствуют пики с m/z 321 и 323. Фрагмент с меньшей массой - это, по-видимому, катион-радикал, образующийся при разрыве связи C(0)-NH и дальнейшем замыкании в бензимидазольный цикл. Фрагмент с большей массой образуется в результате прототропной перегруппировки к фрагмент-ному иону, при этом его структура соответствует протонированному бензимидазолу.

В случае фенильного (1) и фторфенильного (2) заместителей наблюдается только перегруппировочный ион, а при пиридинильном заместителе (7) - только катион-радикал. При других заместителях регистрируются как перегруппировочный ион, так и катион-радикал (рисунок).

"l3> ' 100 220 ' ' 2M 260 же

Рис. Масс-спектры МАЛДИ метастабильных ионов соединений 1 (а), 7 (б), 3 (в) и 4 (г)

При ионизации электрораспылением фрагментация соединений 1-7 протекает с образованием большего по сравнению с МАЛДИ количества заряженных фрагментов. В масс-спектре ИЭР при ДИС соединения 2 фиксируется фрагментный ион с m/z 461, который не наблюдался в масс-спектре МАЛДИ. Он, как и при ЭИ, обусловлен элиминированием молекулы воды из протонированной молекулы. В отличие от масс-спектров МАЛДИ, в масс-спектрах ИЭР при ДИС для всего ряда вне зависимости от арильного заместителя образуются только перегруппировочные фрагментные ионы.

1.2.2 Исследование имидазо11,5-а]хиноксалин-4-онов

В масс-спектрах ЭИ соединений 8-14 наиболее интенсивными являются пики молекулярных ионов. При разрыве связей CrN2 и С3-С3а имидазольного цикла происходит образование двух фрагментных ионов (для соединения 10 это катион-радикалы с m/z 252 и 103). Отщепление замещенного цианоарильного ион-радикала происходит при разрыве связей Ci-Ni0 и N2-C3, однако при этом процесс протекает с образованием пере-группировочных ионов с m/z 205 и 206. Разрыв связей имидазольного цикла — ожидаемый процесс, данное направление фрагментации описано в литературе.

Фрагментация соединений 8-14 методом МАЛДИ происходит с образованием иона, обусловленного отрывом арильного (пиридильного для соединения 14), заместителя. Пик данного иона является наиболее интенсивным для всего ряда соединений, вне зависимости от природы арильного заместителя. В условиях ИЭР фрагментация проходит с разрывом связей Ci-N10 и N2-C3 имидазольного цикла с элиминированием замещенного цианоарила.

При исследовании галогенсодержащих соединений 10-13 установлено, что в случае Вг- и 1-производных (12 и 13) происходит отрыв атомов галогена, а в случае F- и С1-производных (10 и 11) отрыва не наблюдается. Сопоставительный анализ масс-спектров показал, что это согласуется с энергий связей С-На1 для галогенбензолов [Yu-Ran Luo, Comprehensive handbook of chemical bond energies, CRC Press. 2007, pp. 211-254], приведенных в таблице. Как видно, разрыв связи происходит при значении энергии связи <90 ккал/моль.

Соединение Энергия разрыва связи С-На1 ДН°298 (ккал/моль)

C6HSF 125,6±2

СбН5С1 95,5±1,5

CsHjBr 80,4±1,5

С6Н}1 65,0±1

1.2.3 Исследование 2-(шнидазол-4-ил)бензимидазолов

В масс-спектрах ЭИ соединений 15-18 наблюдаются интенсивные (60-90%) пики молекулярных ионов. Наиболее же интенсивными (100%) являются пики ионов, которые обусловлены отрывом атома водорода от молекулярного иона [М-Н]+. Для всего ряда соединений 15-18 характеристичными фрагментными ионами являются ионы с m/z 205, 103. Ионы с m/z 103, так же как и в случае имидазо[1,5-а]хиноксалинонов, вероятно, имеют структуру цианоарила.

В случае соединений 15-18 в условиях МАЛДИ образуются стабильные протони-рованные молекулы, пики фрагментных ионов отсутствуют.

При ИЭР этих соединений, в отличие от МАЛДИ, фрагментация происходит с образованием нескольких интенсивных ионов. Наиболее интенсивный пик с m/z 234 соответствует фрагменту, образующемуся при разрыве связей N,-C2 и N3-C4 имидазольного цикла с отрывом нейтральной частицы замещенного цианоарила. Пик фрагментного иона с m/z 253 для соединения 16 соответствует отрыву незамещенного цианоарила, сопровождающемуся разрывом связей N|-C2 и С4-С5.

<Х

m/2131

- __—Ph m/z355 '

16 Ar = 4-FCeH,

OK T

m/2 253 H

Ar H*

Таким образом, исследование масс-спектров ЭИ, ИЭР и МАЛДИ показало, что фрагментация имидазолилбензимидазолов и имидазо[1,5-я]хиноксалинонов происходит с отщеплением цианоарильного фрагмента с разрывом имидазольного цикла. Фрагментация 2,4,5-замещенных имидазолов как в условиях МАЛДИ, так и ИЭР сопровождается двойной прототропной миграцией к заряженному фрагменту. При этом в условиях МАЛДИ этот процесс является селективным и зависит от природы арильного заместителя в иминном фрагменте.

2. Масс-спектрометрическое исследование 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и 2-(бензимндазол-2-ил)хиноксалинов

Кислотно-катализируемой перегруппировкой 3-(/?-нитростирил)хиноксалин-2-онов были получены 2-(бензимидазол-2-ил)-хинолины 19, 20. Аналогичным образом был получен бензимидазолмоноподанд 21 с терминальными хинолиновыми фрагментами в положениях 2 и 2' бензимидазольных колец .

№ Ri R? Выход, %

19 Ме Ме 79

20 Н Et 74

21 Н - 56

19.20

В масс-спектрах ЭИ соединений 19 и 20 наблюдается интенсивный пик молекулярного иона М'1" с m/z 273. Также интенсивен пик фрагментного иона с m/z 258, образующегося при отрыве метильной группы. В масс-спектре соединения 20 присутствует также пик фрагментного иона с m/z 245, образование которого обусловлено отрывом молекулы С2Н4, что однозначно определяет наличие в соединении этильной группы. Следует отметить, что для обоих соединений характерен фрагментный ион [М-Н]^ (44% относительно молекулярного иона). Присутствие иона с m/z 128 в масс-спектрах соединений 19 и 20 свидетельствует о наличии хинолинового цикла в молекуле, так как его масса соответствует депротонированной форме хинолина.

При исследовании соединений 19 и 20 методом МАЛДИ пики протонированных и депротонированных молекул были детектированы в режимах регистрации положительных ионов (РРПИ) и отрицательных ионов (РРОИ) соответственно.

В масс-спектрах МАЛДИ метастабильных ионов и ИЭР при ДИС, аналогично масс-спектрам ЭИ, для соединений 19 и 20 наблюдается главным образом элиминирование метального (m/z 258) заместителя и молекулы этилена (m/z 245). Разрыв прочной о-связи между заместителем и бензольным кольцом бензимидазола происходит из-за

* Соединения 19*21 синтезированы и предоставлены для масс-спектрометрических исследований аспирантом лаб. ХГС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Галимуллиной В.Р.

перераспределения электронной плотности исходной молекулы, что возможно при локализации заряда на одном из атомов азота. Для соединения 19 в условиях МАДЦИ интенсивен пик катион-радикала хинолина (ra/z 128).

В масс-спектре ЭИ бис-бензимидазолилхиноксалина 21 присутствует пик молекулярного иона с m/z 544(12%). При разрыве алкильного «мостика» между бензимида-зольными фрагментами регистрируется группа пиков с m/z 299, 272, 258, 245. В условиях МАЛДИ и ИЭР наиболее интенсивны пики ионов с m/z 300, обусловленные разрывом C-N связи алкильного «мостика». Данные ионы соответствуют протонированной форме ионов с m/z 299, наблюдаемых в масс-спектрах ЭИ.

Соединения 22-29 были получены в лаборатории ХГС аналогично соединениям 19, 20 с использованием З-ароилхиноксалин-2-онов и 4-нитро-1,2-фенилендиаминов в качестве исходных агентов .

no2

№ R Выход,%

22,26 С6Н5 47, 38

23, 27 4-FCsH, 42, 36

24,28 4-BrCeH4 45, 43

25,29 4-ЮбНд 44, 45

no2

В масс-спектрах ЭИ соединений 22-29 интенсивности пиков молекулярных ионов составляют 3-15% относительно наиболее распространенного иона. Для данных соединений интенсивными являются пики фрагментных ионов [М-Н]+. Следует отметить, что фрагментные ионы, обусловленные отрывом NO и N02 групп, образуются из иона [М-Н]+. Положение нитрогруппы при хиноксалиновом цикле вносит изменения в значения интенсивностей фрагментных ионов, но в целом не влияет на пути фрагментации.

В масс-спектрах фрагментации в условиях МАЛДИ, так же как и при ЭИ, образуются ионы при отщеплении N0 и N02 групп от протонированных молекул. Пики других фрагментных ионов малоинтенсивны. Как правило, при ионизации электрораспылением в РРПИ происходит отрыв в основном нитрогруппы (для соединения 22 пик с m/z 340), а при ионизации в РРОИ интенсивен пик иона, образованного отрывом частицы состава HNO (для соединения 22 пик с m/z 353). С большой долей вероятности в последнем случае образуется эпоксидная структура, представленная на схеме.

Таким образом, для соединений 19-29 характерными фрагментными ионами в масс-спектрах ЭИ являются ионы, обусловленные элиминированием атома водорода, метального заместителя и молекулы этилена, а также нитро- и нитрозо- групп из соответствующих молекулярных ионов. В условиях ИЭР наблюдается отрыв только функциональных заместителей. В масс-спектрах МАЛДИ и ЭИ для соединений 19 и 20 установлено образование характеристичного фрагментного иона с m/z 128, соответствующего хинолиновому циклу, что служит дополнительным подтверждением структуры изученных соединений.

* Соединения 22-51, 57-78 синтезированы и предоставлены для масс-спеетрометрического анализа к.х.н., н е. лаб. ХГС ИОФХ им. А Е. Арбузова КазНЦ РАН Жуковой Н А.

3. Масс-спектрометрическое исследование 2-(пиразин-2-ил)бензимидазолов

Из З-ароилхиноксалин-2-онов и 2,3-диаминомалеонитрилов были синтезированы

2-гетарилпиразины 30-40.

nh2 о

30-35

v^VS

АСОН.

-CN

36-40 R2

№ R, R? Выход, %

30, 36 C6H5 H 96, 90

31,37 4-FCeH« H 92. 90

32,38 4-CIC6H„ H 93, 91

33, 39 4-BrC6H« H 93, 89

34,40 4-IC6H, H 95, 92

35 CeH5 C4H9 74

Для соединений 30-40 были определены основные пути фрагментации молекулярных ионов в условиях ЭИ, после чего получены масс-спектры методом ИЭР с использованием двух режимов детектирования (РРПИ и РРОИ). Пики ионов [М+Н]+ в масс-спектрах, полученных в РРПИ, оказались малоинтенсивными. Более информативными были масс-спектры, полученные при ИЭР в РРОИ. Масс-спектры анилидов пира-зинкарбоновой кислоты (30-35) были получены только в РРОИ. Метод МАЛДИ оказался неинформативным при исследовании данных соединений.

3.1 Исследование анилидов пиразинкарбоновой кислоты

Анилиды пиразинкарбоновой кислоты 30-35 - промежуточные соединения на пути к бензимидазолам 36-40. Для данного ряда соединений в масс-спектрах ЭИ наблюдаются пики молекулярных ионов с относительной интенсивностью от 9 до 27%. Наибольшую интенсивность имеет пик фрагментного иона, образованный последовательным отрывом атома водорода и молекулы воды от молекулярного иона (m/z [М - Н -НгО]*). Вероятно, при этом происходит образование бензимидазольного цикла, поскольку масс-спектры соединений 30-35 аналогичны масс-спектрам пиразинилбензи-мидазолов 36-40. Одним из характерных фрагментных ионов является ион с m/z [141+Mr]4", образующийся в результате элиминирования нитрильных групп с разрывом пиразинового цикла. В масс-спектрах соединений 30-35 проявляются пики фрагментных ионов [NHz-CeRi-NH]^ и [NH2-QH4-NH-(CO)r (m/z 107 и 135 соответственно).

НТофт-^

ГгН V^»

m/z m/z 340 CN 30

miz 135

m/z 218

Для соединений 36-40 в масс-спектрах ИЭР при ДИС в РРОИ помимо отрыва циановодорода (m/z 312) характерно образование фрагментных ионов с m/z 193 и 205. Как видно на нижеприведенной схеме, образование указанных ионов является результатом сложных структурных перегруппировок с разрывом пиразинового цикла.

,Ph

nh2 о

30 inte 339

-HCO

m/z 312

cor

m/z 205

аь

m/z 193'

3.2 Исследование дицианопиразинилбензимидазолов

В масс-спектрах ЭИ соединений 36-40 относительная интенсивность пика молекулярного иона составила не более 36%. Наиболее интенсивный пик соответствует де-протонированному иону. Как и в случае анилидов пиразинкарбоновой кислоты, наблюдаются ионы с m/z [141+Mr]. Пики фрагментных ионов с m/z 107 и 135, наблюдаемые для соединений 30-35, отсутствуют.

В РРПИ в условиях ИЭР фрагментация протонированных молекул протекает преимущественно с отрывом нейтральной молекулы циановодорода. В РРОИ пик, соответствующий отрыву циановодорода, также оказался наиболее интенсивным.

4. Масс-спектрометрическое исследование

2,3-бис(бензимидазол-2-ил)хи1ЮКсалинов

Производные хиноксалина с двумя бензимидазольными фрагментами были получены из 3-(бензимидазо-2-ил)хиноксалин-2-онов и 1,2-диаминобензолов,- в результате перегруппировки спирохиноксалинонов в гетероарилбензимидазолы.

:?000:

41-47

у-О

Л-ч

№ R, R? Выход, %

41 н н 91

42 СНз СНз 90

43 сн3 н 96

44 no2 н 83

45 ci н 89

46 со,н н 76

47 coph н 80

По этому же методу в реакции 3-(бензимидазо-2-ил)хиноксалин-2-онов с 3,3'-диаминобензиди-ном был получен 2,2',3,3'-тетра(бензимидазол-2-ил)-6,6'-бихиноксалин (48), а в реакцияхс бензо[с]фуран-4,5-диамином, бензо[с]тиен-4,5-диамином и хинокса-лин-5,6-диамином в качестве диаминных реагентов - соединения 49-51.

48 (79%)

Соединения 41-51 исследовались методами МАЛДИ и ИЭР в РРПИ. В масс-спектрах фрагментации протонированных молекул соединения 41, а также его диметил-и метил- замещенных аналогов 42 и 43 соответственно, доля фрагментных ионов невелика, что свидетельствует о прочности связей в соответствующих родительских ионах.

Фрагментация протонированных молекул соединения 44 в условиях МАЛДИ и ИЭР протекает с разной долей вероятности отрыва атомарного кислорода, N0 и N02 групп с образованием ионов с m/z 394, 378 и 363 соответственно. Ион с m/z 363, наблюдаемый в МАЛДИ, соответствует протонированной молекуле 41, в то время как в условиях ИЭР образуется уже катион-радикал с m/z 362. Для данного соединения в условиях ИЭР, в отличие от предыдущих, характерно отщепление бензимидазола.

В масс-спектрах фрагментации соединения 45 как в МАЛДИ, так и в ИЭР присутствует пик ионов с m/z 361, образующийся в результате отрыва молекулы HCl. Вме-

сте с тем, только в условиях МАЛДИ регистрируется пик ионов с т/г 279, соответствующий отрыву нейтральной молекулы бензимидазола. Фрагментные ионы соединения 46 образуются в результате отщепления нейтральных молекул С02 и муравьиной кислоты. Так же как и в случае соединения 45, в условиях МАЛДИ для соединения 46 регистрируется фрагментный ион, образующийся при отрыве нейтральной молекулы бензимидазола. В условиях МАЛДИ фрагментация соединения 47 протекает с отрывом нейтральных молекул бензальдегида и бензимидазола. Следует отметить образование ионов с m/z 450 путем отрыва от протежированных молекул гидроксильной группы.

В случае соединения 48, являющегося димерным аналогом соединения 41, в масс-спектре присутствуют интенсивные пики ионов с m/z 605 и 487, обусловленные отрывом одного и двух бензимидазольных фрагментов соответственно.

Масс-спектры фрагментации соединения 49 в МАЛДИ и ИЭР полностью идентичны. Образование единственного распространенного фрагментного иона с m/z 375 определено элиминированием нейтральной молекулы формальдегида.

Также оказались схожи направления фрагментации протежированных молекул в случаях МАЛДИ и ИЭР для соединения 50. В масс-спектрах регистрируются пики ионов с m/z 389 и 303, обусловленные элиминированием из цикла атомарной серы и отщеплением молекулы бензимидазола. В масс-спектрах фрагментации соединения 51 доля фрагментных ионов невелика, что, как и для соединений 41-43, свидетельствует о прочности связей в соответствующих протежированных молекулах.

Таким образом, для ряда соединений 44-47 и 49 наблюдается образование фрагментных ионов при отрыве функциональной группы от протежированных молекул. В то же время в масс-спектрах соединений 44-48 и 50 образуются ионы, обусловленные отрывом нейтральной молекулы бензимидазола.

5. Масс-спектрометрическое исследование ряда замещенных 2,6-[ди-(х|1ноксалин-2-он)-ил]-4-фенилпирид||нов

Замещенные 2,6-дихиноксалинонил-4-фенилпиридины 52-56 были синтезированы по модифицированной реакции Ганча [Sausins А.Е., Duburs G., II Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1992, vol. 28, pp 363-391].

Характер фрагментации молекулярных ионов соединений был установлен по масс-спектрам мета-стабильных ионов в условиях МАЛДИ и ИЭР при ДИС. В результате проведенных исследований установлено, что характерным является отщепление нейтральных молекул СО и HNCO, а также радикалов СНО и NCO из хиноксалинонового цикла и отрыв . ц н .

хиноксалинонильного фрагмента в целом. Для соединений 53, 55 и 56 характерно отщепление меток- 52-56 си-, нитро- и гидроксигрупп соответственно.

№ R

52 Н

53 ОСН3

54 CI

55 NOj

56 ОН

Соединения 52-56 синтезированы и предоставлены для масс-спектрометрического анализа м н.с. лаб. ХГС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Кадыровой С.Ф.

6. Масс-спектрометрическое исследование ряда 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов

Бензимидазолилхинолины 57-78 были синтезированы. В синтезе 4-(бензимидазол-2ил)хинолинов 58, 60 и их изомеров 6#-индоло[2,3-й]хиноксалинов 57, 59 были использованы орото-аминобензальдегиды. Соединения 58, 60 образуются в результате перегруппировки Мамедова, а соединения 57, 59 в результате внутримолекулярной циклоконденсации производных хиноксалина.

Подобным образом были получены соединения 61-72 в реакции 342-аминофенил)-хиноксалин-2-она с ацетофенонами. Заменой ацетофенонов на 1,3-диацетилбензол были синтезированы соединения 73, 74. Формирование бензимидазо-ло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолинов 75-78 произошло в реакции 3-(2-аминофенил)хи-ноксалин-2-онов с 1,3-пентандионом и этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты.

R, Q Q-N

n r2 58, 60-72

75, 76

N9 R, R2

57,59 Н, F -

58,60 Н, F Ме

61,67 Н, F Н

62,68 Н, F 4-ВгСвНд

63,69 Н, F З-ВгСбНд

64, 70 Н, F 2-ВгСеН,

65,71 Н, F 4-CICeH,

66, 72 Н, F 2-CICeH4

73,74 Н, F -

75, 76 Н, F Ме

77, 78 Н. F Ме

77,78

Исследование бензимидазолилхинолинов 57-78 было проведено методами МАЛДИ и ИЭР в РРПИ. Доля фрагментных ионов в масс-спектрах ИЭР соединений 5961 невелика, однако в условиях МАЛДИ наблюдается образование фрагментных ионов с m/z 244, 204 и 128, предполагаемая структура которых представлена на схеме.

axt pf

N^NH

n ph m/z 322 61

Также оказались схожи направления фрагментации протонированных молекул в условиях МАЛДИ и ИЭР в случае соединений 62-64. В масс-спектрах в основном наблюдаются пики ионов с m/z 320 и 244, обусловленные элиминированием молекулы НВг и отщеплением фенильного радикала. Положение атома брома не вносит в вид масс-спектров заметных изменений.

В масс-спектрах соединений 65 и 66 помимо указанных ионов регистрируется фрагментный ион с m/z 283, структура которого представлена на схеме. В условиях ИЭР в зависимости от положения атома С1 изменяется соотношение интенсивностей пиков с m/z 320 и 283. Когда атом хлора находится в napa-положении относительно хи-

нолинового цикла, более интенсивен пик иона с m/z 283; орто-положение атома С1 делает этот пик менее интенсивным.

Атом фтора в 6-ом положении хинолинового цикла соединений 67-72 не вносит существенных изменений в пути фрагментации. Для соединения 71, когда атом хлора находится в пара-положении относительно хинолина, наблюдается фрагментный ион с m/z 301, структура которого аналогична структуре иона с m/z 283 для соединения 65. В случае орото-положения атома хлора (соединение 72) ион с m/z 301 малоиктенсивен.

При фрагментации соединения 73 в условиях МАЛДИ и ИЭР возникает различие, обусловленное элиминированием бензимидазола. Ион с m/z 447 в условиях ИЭР обусловлен отрывом нейтральной молекулы бензимидазола от протонированной молекулы, а в условиях МАЛДИ - отрывом бензимидазолильного радикала. В масс-спектре соединения 74 пик иона, образующийся при отрыве бензимидазола, смещается до m/z 483.

В условиях ИЭР у соединений 75, 76 фрагментация протекает с образованием ионов, обусловленных элиминированием метального заместителя и молекул воды от протонированной молекулы. Однако наиболее интенсивные пики с m/z 260 и 278, вероятно, по структуре соответствуют соединениям 59 и 60. Протонированные молекулы, образующиеся при ИЭР соединений 77 и 78, весьма стабильны, фрагментация отсутствует.

Таким образом, для 2-галогенфенил-4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов характеристичными являются ионы с m/z 244 и 204, структура данных фрагментов сохраняется и при введении атома фтора в 6-ое положение хинолина (m/z 262 и 222). Также обнаружена зависимость доли ионов с m/z 320 и 283 от положения атома С1 в соединениях 65 и 66. Яара-положение атома С1 делает более интенсивным пик с m/z 283, орто-положение - пик с m/z 320. Данная зависимость сохраняется и для соединений 71 и 72.

Для установления структуры ряда хиноксалинаиндолизинациклофанов 80, 81, 82 были применены методы масс-спектрометрии ЭИ и МАЛДИ. Также этими методами были исследованы ациклические предшественники (80', 81', 82') и промежуточные соединения (83-86)*.

В масс-спектре ЭИ исходного соединения 79 наблюдается интенсивный пик молекулярного иона, что ожидаемо, исходя из структуры молекулы. Характерным фраг-ментным ионом является ион с m/z 475, соответствующий отрыву атома Вг от молекулярного иона. Ионы с m/z 337 и 308 образуются при отрыве всей бромалкильной цепи и последующем отрыве группы СНО. Соединение характеризуется набором пиков фраг-

" Соединения 79-86 синтезированы и предоставлены для масс-спектрометрического анализа к.х и., с.н.с. лаб. ХГС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Калининым А.А.

н*

7. Масс-спектрометрическое исследование хиноксалинаиндолнзинациклофанов

ментных ионов, отстоящих друг от друга на 14 Да (т/г 448, 434, 420, 406, 392, 378, 364). Ионы данной серии образуются непосредственно из молекулярного иона при разрыве

В масс-спектре ЭИ циклофана 80 наблюдается интенсивный пик молекулярного иона с m/z 8.10. Также относительно высока доля двухзарядного молекулярного иона с m/z 405 (Ion, 15%), что говорит о высокой стабильности молекулярного иона. Для его ациклического предшественника 80' в масс-спектре ЭИ можно также отметить высокую интенсивность одно- и двухзарядных молекулярных ионов с m/z 812 и 406, однако доля фрагментных ионов с m/z 475, 337, 308 гораздо выше.

Для исследования соединений 79-86 наиболее информативным оказался метод МАЛДИ масс-спектрометрии. В масс-спектрах МАЛДИ в РРПИ наблюдаются пики протонированных [М+Н]+ и катионизированных [M+Na]+ и [М+К]+ молекул.

Масс-спектр фрагментации МАЛДИ соединения 79 аналогичен масс-спектру ЭИ. В масс-спектре фрагментации циклофана 80, в отличие от ЭИ, наблюдается интенсивный пик фрагментного иона с m/z 734, который, вероятно, обусловлен отрывом фениль-ного радикала. Для ациклического предшественника 80' также наблюдается пик, соответствующий отрыву фенильного радикала, однако основные направления фрагментации протонированных молекул идут по путям, установленным для исходного соединения 79. Одним из вариантов механизма отрыва фенильного радикала может быть процесс, представленный на рисунке. При присоединении протона к иминному атому азота хинок-салиновой системы происходит перераспределение электронной плотности в молекуле, что приводит к изменению кратности связи между индолизиновыми фрагментами. При этом связь C-Ph, по-видимому, ослабевает, что приводит к отрыву фенильного радикала. "^-s^eOV 18

Фрагментация циклофана 81 протекает с образованием ионов с m/z 1546 и 1469, которые обусловлены отрывом одного и двух фенильных радикалов. Пространственная структура циклофана позволяет расположить радикальные центры в разных «сторонах» молекулы, что стабилизирует образующийся бирадикал. Образование других фрагментных ионов согласуется с путями фрагментации исходного соединения 79. Для ациклического соединения 81' основным направлением является распад протонирован-ной молекулы с разрывом связи между индолизиновыми фрагментами.

Для циклического соединения 82 характерен пик с m/z 3167, обусловленный отрывом фенильного радикала. В случае ациклического соединения 82' также присутствуют пики, соответствующие отрыву фенильных радикалов. Однако основные пути фрагментации обусловлены разрывом связей между индолизиновыми циклами.

Таким образом, характеристичные фрагментные ионы соединения 79 (m/z 337 и 475) присущи для всего ряда циклофанов. В масс-спектрах МАЛДИ для макроцикличе-ских соединений 80-82 выявлены иные пути фрагментации протонированных молекул,

чем в масс-спектрах ЭИ: в условиях МАЛДИ происходит отрыв одного и двух фениль-ных радикалов. Для ациклических соединений характерным является большая интенсивность пиков фрагментных ионов. Для соединений 83-86, имеющих бромдецильный заместитель, характерно отщепление атома Вг и разрыв связей алкильной цепи.

8. Общая характеристика методов ионизации, примененных для исследования гетероциклических соединений с д-дииминовым фрагментом

Использованные в работе методы ионизации позволяют получить наиболее полную информацию о строении исследованных соединений.

Таблица Общие данные по примененным методам ионизации

№ М 1 "С ЭИ МАЛДИ ИЭР № М I "С ц» ЭИ МАЛДИ и: ЭР

РРПИ РРОИ РРПИ РРОИ РРПИ РРОИ РРПИ РРОИ

I 271 86-88 + + + + - 46 406 >350 + - + -

2 273 225-227 + + + + - 47 466 275-278 + - 4- -

.1 544 264-267 + + 4- + - 48 722 >350 + - 4- -

4 385 336-337 4- + + + + 49 404 338-339 - 4- -

401 338-339 4- 4- + + + 50 420 274-277 + - 4- ■

6 445 343-345 + + + + + 51 414 212-215 + - 4- -

7 493 338-340 4- 4- + + + 52 443 348-350 + - 4- -

X 385 246-249 4- 4- + + + 53 473 352-353 + - + -

9 401 291-292 4- + + + 54 477 >360 + - 4- -

10 445 287-289 4- + + + + 55 488 319-320 + - 4- -

II 493 283-285 4- + + + + 56 459 337-339 + - 4- -

12 442 234-237 4- + + ■ 57 219 299-300 + - " -

1.1 478 261-262 + 4- + - 58 237 270-271 + - " -

14 510 258-260 + + + - 59 259 225-227 + - 4- -

15 638 267-270 + + + - 60 277 218-220 + - 4- -

16 694 287-290 4- 4- + - <1 321 230-232 + - 4- -

17 532 299-302 4- 4- + - 62 399 228-231 + - 4- -

18 426 238-239 + 4- + - «3 399 223-225 * - 4- -

1» 337 318-319 + 4- + - 64 399 248-250 - + -

20 393 315-316 4- + + - 65 355 239-241 + - 4- -

21 355 338-340 + 4- + - 66 355 245-246 + - +

22 371 357-358 4- 4- + - 67 339 223-225 + - 4- -

23 415 >360 4- 4- + - 68 417 235-237 + - 4- -

24 461 320-321 4- 4- - 69 417 233-235 4- - + -

25 338 305-307 +■ 4- + - 70 417 242-244 + - 4- -

26 336 220-222 + + + - 71 373 226-228 4 - 4- -

27 354 264-265 + 4- + - 72 373 236-237 + - 4- -

28 381 355-358 4- 4- + - 73 564 286-287 +■ - 4- -

29 317 280-281 + 4- + - 74 600 284-285 + - + . -

30 340 243-246 + . - + 75 301 223-225 + - 4- -

.11 35« 225-227 + - - + 76 319 307-309 4- - 4 -

32 374 255-258 4- - - + 77 285 216-218 + - 4- -

33 418 264-267 + - + 78 303 232-233 4- - 4- -

34 466 253-255 + - - + 79 555 220-222 + + - 4- -

35 396 ЗОО-ЗОЗ + - - + 80 810 >360 + 4 - 4 -

36 322 286-289 + - 80' 812 221-223 + 4- - + -

.17 340 284-287 + - + - 81 1622 >360 + + - -

з* 356 297-300 + - + - 81" 1624 138-140 + - -

39 400 ЗОО-ЗОЗ 4- - + - 82 3243 210-212 4- - -

40 448 343-346 + + - 82* 3245 165-167 4- - -

41 362 318-319 + + - 83 1110 172-174 4- - 4- -

42 390 298-300 4- + - 84 1367 114-116 4- - -

43 376 260-261 4- + - 85 2733 158-160 + - - -

44 407 337-338 4- + - 86 2989 161-163 4- -

45 396 231-232 + +

Сопоставительный анализ данных (таблица) показал, что

- метод ЭИ применим только для низкомолекулярных соединений. В ряде случаев велика доля депротонированных ионов, что может привести к ошибочной идентификации новых производных. Следует отметить, что из-за высоких температур плавления исследованных соединений необходимо использовать прямой ввод образца в источник ионов, а широко используемый и распространенный метод газовой хромато-масс-спектрометрии практически неприменим. Использование прямого ввода образца исключает количественное определение, а также приводит к быстрому загрязнению источника ионов.

- метод МАЛДИ применим практически для всех изученных соединений. Он позволяет получить данные для структурного анализа, однако его нельзя использовать в совокупности с ВЭЖХ для количественного анализа. В силу фотохимических свойств [Novakova, V., Kobak, R.Z.U., Кибега, R., Kopecky, К., Miletin, М., Krepsovd, V., IvincovS, J., Zimcik, P. // Dalton Transaction, 2012, vol. 41, pp 10596-10604] соединений 30-40 метод оказался неприменим для их исследования.

- применение метода ИЭР показало высокую чувствительность и информативность при анализе структуры исходных соединений. Возможность сочетания данного метода с ВЭЖХ позволяет производить количественный анализ, что выводит данный метод на лидирующие позиции при исследовании подобных соединений. Тем не менее, в рамках исследования метод оказался не информативным при исследовании макроцик-лических соединений на основе хиноксалинона и индолизина.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан простой однореакторный ("one-pot") высокоэффективный новый метод синтеза 2,4,5-тризамещённых имидазолов и имидазо[1,5-а!хиноксалинонов с использованием 3-ароилхиноксалин-2(1Я)-онов в качестве функционально замещённых производных а-иминокетонов в трёхкомпонентный системе с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония. Установлено, что реакция идёт с раскрытием пиразиноново-го цикла в 3-ароилхиноксалин-2(1Я)-опах (перегруппировка Мамедова) под действием диаминоарилметанов, генерируемых in situ из альдегидов и аммоний ацетата. Введение 2-(арилидене)аминоанилидного фрагмента в положение 4 производных имидазолов с использованием этого метода позволило разработать новый метод синтеза 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов.

2. Впервые проведена сравнительная характеристика закономерностей фрагментации бигетероциклических систем с а-дииминовым фрагментом в различных условиях ионизации (электронная ионизация (ЭИ), матрично активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ), ионизация электрораспылением (ИЭР)). Разработаны быстрые и чувствительные методики получения масс-спектров, определены пути фрагментации, выявлены характеристичные пики, произведена корреляция масс-спектров изученных соединений с их строением.

3. Показано, что для 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, 2-(бензимидазол-2-ил)хиноксалинов, 2-(имидазол-4-ил)бензимидазолов и 2-(пиразин-2-ил)бензимидазолов характерными фрагментными ионами в условиях ЭИ являются ионы, обусловленные элиминированием атома водорода от молекулярного иона, в то время как в условиях ИЭР и МАЛДИ в зависимости от режима регистрации получены как протонированные, так и депротонированные молекулы.

4 Установлено, что фрагментация имидазолилбензимидазолов и имидазо[1,5-а]хиноксалинонов в условиях ЭИ, МАЛДИ и ИЭР происходит с отщеплением цианоа-рильного фрагмента и разрушением имидазольного цикла. Фрагментации 2,4,5-замещенных имидазолов как в МАЛДИ, так и в ИЭР сопутствует двойная прототропная перегруппировка к заряженному фрагменту, при этом в МАЛДИ процесс является селективным и зависит от природы арильного заместителя в иминном фрагменте.

5. Установлено, что для 2-(2(3,4)-галогенфенил)-4-(бензимилазол-2-ил)хинолинов в условиях МАЛДИ и ИЭР характеристичными являются ионы, образующиеся при отрыве арильного заместителя и бензимидазольного цикла, что также подтверждается введением атома фтора в 6-ое положение хинолина. Обнаружена зависимость доли фрагментных ионов от положения атома галогена (орто- или пара) в хи-нолиновом цикле.

6. Установлено, что в условиях МАЛДИ, в отличие от ЭИ, фрагментация хи-ноксалинаиндолизинациклофанов протекает с отрывом фенильных радикалов, тогда как для открытоцепных предшественников более характерны разрывы связей между индо-лизиновыми фрагментами.

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных

для размещения материалов диссертаций:

1. Mamedov, V.A. Acid-catalyzed rearrangement of 3-(ß-2-aminostyryl) quinox-alin-2(lH)-ones - a new and efficient method for the synthesis of 2-benzimidazol-2-ylquinolines / V.A. Mamedov, D.F. Saifma, A.T. Gubaidullin, V.R. Ganieva, S.F. Kadyrova, D.V. Rakov, I.Kh. Rizvanov, O.G. Sinyashin // Tetrahedron Letters. - 2010. - №51. - PP.

6503-6506. ri.ui

2. Mamedov, V.A. A simple and efficient method for the synthesis of highly substituted imidazoles using 3-aroylquinoxalin-2(lH)-ones / V.A. Mamedov, N.A. Zhukova, T.N. Beschastnova, A.T. Gubaidullin, D.V. Rakov, l.Kh. Rizvanov // Tetrahedron Letters. -

2011. - №52. - PP. 4280-4284.

3. Раков, Д.В. Сопоставительная характеристика методов масс-спектрометрии при исследовании'имидазо[1,5-а]хинок-салин-4-онов / Д.В. Раков, H.A. Жукова, И.Х.

Ризванов, В.А. Мамедов // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - Т. 50. -№2.-С. 272-279.

Материалы конференций:

1. Раков, Д.В. MALDI - TOF масс-спектрометрия в исследовании структуры ряда замещенных 2,6-дихиноксалинонил-4-фенилпиридинов / Д.В. Раков, С.Ф. Кадырова, О.С. Плетнева, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // IV Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез.

докл. - 2011. - Москва - С. 110.

2. Раков, Д.В. Масс-спектрометрическое исследование структуры ряда хи-ноксалинаиндолиз'инациклофанов / Д.В. Раков, А.А Калинин, В.А. Мамедов // IV Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез. докл. - 2011. - Москва - С. 115.

3. Раков, Д.В. Изучение ряда циклофанов на основе 3-(1-фенил-индолизин-2-ил)-1-децилхиноксалин-2-она методом масс-спектрометрии / Д.В. Раков, A.A. Калинин, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // XV Молодежная школа конференция по органической химии: тез. докл. - 2012. - Уфа - С.63.

4. Раков, Д.В. Исследование ряда пиразинилбензимидазолов методом ESI масс-спектрометрии / Д.В. Раков, H.A. Жукова, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // V-ая Международная конференция-школа «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения»: сб. тез. докл. - 2013. - Санкт-Петербург - С. 60.

5. Раков, Д.В. Масс-спектрометрия MALDI и ESI ряда замещенных имидазо-лов / Д.В. Раков, H.A. Жукова, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // V-ая Международная конференцйя-школа «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения»: сб. тез. докл. - 2013. - Санкт-Петербург - С. 61.

6. Раков, Д.В. Масс-спектрометрия МАЛДИ и ИЭР ряда бис-бензимидазолил-хиноксалинов (тригетероциклических соединений) / Д.В. Раков, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // V-ая Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез. докл. - 2013. - Москва — С. 79.

Соискатель

Д.В. Раков

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2Л, оф. 022

Тел: 295-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 24.04.2014 г. Печ.л. 1,5 Заказ № К-7397. Тираж 120 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Раков, Дмитрий Владимирович, Казань

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАЗАНСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

04201459633

Раков Дмитрий Владимирович

Синтез и масс-спектрометрическое исследование ряда гетероциклических соединений с а-дииминовым фрагментом

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Мамедов В. А.

Казань 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 4

1 Литературный обзор 8

1.1 Общие сведения о методах ионизации масс-спектрометрии 8

1.2 Масс-спектрометрия азотосодержащих гетероциклических соединений 11

1.2.1 Масс-спектрометрия имидазола и его производных 13

1.2.2 Масс-спектрометрия бензимидазола и его производных 18

1.2.3 Масс-спектрометрия хиноксалина и его производных 25

1.2.4 Масс-спектрометрия индолизина и его производных 29

2 Обсуждение результатов 35

2.1 Синтез и масс-спектрометрическое исследование тризамещенных имидазолов 35

2.2 Масс-спектрометрическое исследование 2-(бензимидазол-2-ил)хи-нолинов и 2-(бензимидазол-2-ил)хиноксалинов 46

2.3 Масс-спектрометрическое исследование 2-(пиразин-2-ил)бензими-дазолов 52

2.4 Взаимосвязь структуры фрагментных ионов бензимидазол-гетероарильных соединений с энергией резонанса 56

2.5 Масс-спектрометрическое исследование 2,3-бис(бензимидазол--2-ил)хиноксалинов 61

2.6 Масс-спектрометрическое исследование ряда замещенных 2,6-[ди(хиноксалин-2-он)ил]-4-фенилпиридинов 66

2.7 Масс-спектрометрическое исследование ряда 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов 68

2.8 Масс-спектрометрическое исследование ряда хиноксалина-индолизинациклофанов 74

2.9 Общая характеристика методов ионизации, примененных для исследования гетероциклических систем с а-дииминовым фрагментом 81

3 Экспериментальная часть 84

Основные результаты и выводы 105

Список литературы 107

Приложение (масс-спектры исследованных соединений) 131

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Гетероциклические системы на основе различных сочетаний бензимидазола, хиноксалина, имидазола и пиразина представляют значительный интерес в современной органической химии. Соединения, содержащие в составе бензимидазольный фрагмент, обладают активностью относительно таких вирусов как ВИЧ, герпес, цитомегалавирус человека, грипп. Природные и синтетические производные имидазола действуют как ингибиторы р38 MAP киназы и BRAF-киназы. Соответствующие производные имидазола используются как глюкагоновые и СВ1 каннабиноидные рецепторы, модуляторы Р-гликопротеина, антибактериальные и противоопухолевые препараты. Последние достижения в области «зеленой» химии и металлоорганического катализа расширили применение имидазолов как ионных жидкостей и гетероаро-матических синглетных карбенов. Различные производные хиноксалинов обладают антибактериальной, противоопухолевой и противовирусной активностью. Пиразины являются важными вкусовыми ингредиентами в продуктах питания, а также проявляют противораковую и противотуберкулезную активность. Хи-нолины и их производные обладают антималярийными, противовоспалительными, антибактериальными, противоастматическими, и антигипертензивными свойствами.

(ХИ), не всегда применимы для их исследования. Используемые в настоящей работе методы ионизации электрораспылением (ИЭР) и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ) являются наиболее перспективными методами масс-спектрометрии благодаря высокой чувствительности, информативности и быстроте.

Цель работы заключается в синтезе и систематическом исследовании новых гетероциклических систем с а-дииминовым фрагментом с применением комплекса методов масс-спектрометрии для изучения реакций распада молекулярных ионов, корреляции отдельных и общих особенностей образования масс-спектра со структурой изученных соединений.

В соответствии с целью работа направлена на решение следующих задач:

- разработка простых и эффективных методов синтеза бигетероцикличе-ских соединений с а-дииминовым фрагментом на базе доступных исходных реагентов;

- изучение процессов распада молекулярных ионов гетероциклических соединений в условиях электронной ионизации;

- разработка методики получения масс-спектров мягкими методами ионизации, такими как ИЭР и МАЛДИ;

группировка Мамедова) под действием диаминоарилметанов, генерируемых in situ из альдегидов и аммоний ацетата. Впервые получены и интерпретированы масс-спектры ЭИ, МАЛДИ, ИЭР большого ряда новых производных гетероциклических соединений с а-дииминовым фрагментом (89 соединений). В результате масс-спектрометрических исследований установлены общие и характерные пути диссоциативной ионизации соединений, предложены и обсуждены реакции образования наиболее распространенных и характеристичных ионов, произведена корреляция масс-спектров изученных соединений с их строением.

Практическая значимость работы. Использование полученных результатов позволяет достоверно установливать строение азотосодержащих гетероциклических соединений и предсказывать пути их диссоциативной ионизации. Установленные закономерности образования масс-спектров электронной ионизации, матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации и ионизации электрораспылением могут быть применимы для идентификации широкого круга бигетероциклических систем. Методом МАЛДИ установлены точные значения масс протонированных молекул 50 соединений, что позволяет использовать подобранные условия определения масс для широкого круга соединений.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на IV и V Всероссийских конференциях-школах «Фундаментальные основы масс-спектрометрии и ее аналитические применения» в 2010г. (Звенигород) и 2013 г. (Санкт-Петербург); на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» в 2011 и 2013 гг. (Москва), на XV Молодежной школе-конференции по органической химии в 2012 г. (Уфа), на научной сессии Казанского национального исследовательского технологического университета в 2013 г. (Казань) и итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН в 2010, 2013 и 2014 гг. (Казань).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3-х статьях в международных журналах, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и тезисах 6 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава представляет собой описание общих принципов масс-спектрометрии и обзор литературных данных о масс-спектрах производных имидазола, бензи-мидазола, хиноксалина и индолизина. Вторая глава посвящена обсуждению собственных результатов изучения бигетероциклических сиситем. Третья глава содержит описание методики эксперимента, приведены физико-химические характеристики синтезированных и исследованных соединений, описаны методики синтеза соединений. В приложении представлены масс-спектры исследованных соединений.

Личный вклад исследователя. Автор активно участвовал во всех этапах выполнения представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы соединения 12-29, а также получены масс-спектры всех исследованных соединений. Автор выражает глубокую признательность и благодарность своему научному руководителю, доктору химических наук, профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы, а также заведующему лабораторией физико-химического анализа ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН кандидату химических наук Ризванову Ильдару Хамидо-вичу за помощь в формировании стратегии исследований и постоянное внимание к работе. Автор благодарит коллектив лаборатории химии гетероциклических соединений ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН в составе к.х.н. Жуковой H.A.., к.х.н. Калинина A.A., к.х.н. Мустакимовой Л.В., к.х.н. Сайфиной Д.Ф., Кадыровой С.Ф., Бесчастновой Т.Н., Закировой Э.И. за предоставление образцов для масс-спектрометрического исследования; коллектив лаборатории физико-химического анализа в составе к.х.н. Бабаева В.М., к.х.н. Шарафутди-новой Д.Р., к.х.н. Мусина Р.З., Базановой О.Б., Нигматуллиной Л.Ш. за помощь в масс-спектрометрическом эксперименте, участие в обсуждении результатов работы и ценные советы.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Исследуемые в данной работе бигетероциклические системы с имида-зольными, бензимидазольными, хиноксалиновыми и индолизиновыми фрагментами целенаправленно синтезированы для масс-спектрометрических исследований аналогично проводимым в лаборатории Химии гетероциклических соединений реакциям ароил-, алканоил-, гетероил- хиноксалин-2(1Я)-онов с замещёнными 1,2-аминобензолами, диаминомалеинонитрилом и ароматическими альдегидами в присутствии ацетата аммония, 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с замещёнными ацетофенонами, ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром, а также внутримолекулярной кислотнокатализируемой конденсации 3-(Р-2-аминостирил)хиноксалинонов, которые протекают по схеме перегруппировки Мамедова [1] с образованием соответствующих 2-(бензимидазол-2-ил)хиноксалинов, 2-(пиразин-2-ил)бензимидазолов, 2-(имидазол-2-

ил)хиноксалинов и 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов. Поскольку синтетические аспекты упомянутой перегруппировки обобщены и опубликованы в обзорах [2, 3], в литературном обзоре мы концентрируем внимание на масс-спектрометрических исследованиях имидазольных, бензимидазольных, хинок-салиновых и индолизиновых гетероциклов.

1.1 Общие сведения о методах ионизации масс-спектрометрнн

Масс-спектрометрия - метод анализа вещества путем определения массы и относительного количества ионов, получаемых при ионизации исследуемого вещества или уже присутствующих в изучаемой смеси. Метод связан с переводом молекул образца в ионизированную форму с последующим разделением и регистрацией образующихся при этом положительных или отрицательных ионов. Масс-спектрометрия органических соединений решает следующие задачи:

- установление молекулярной массы ионов;

- определение элементного состава соединения;

- определение функциональных групп, входящих в состав вещества;

- установление общей структуры молекулы.

Достоинства метода обусловлены непревзойденной чувствительностью (относительная 10"4-10"8%, абсолютная 10"12-10"15 г), быстротой качественного и количественного анализа, полнотой получаемой информации, уникальной возможностью комбинирования анализа многокомпонентных смесей с мощной разделительной техникой (газовая и жидкостная хроматография, капиллярный электрофорез), возможностью реализации метода многостадийной тандемной масс-спектрометрии [4-11]. Масс-спектрометрическая фрагментация органических соединений подчиняется общим физико-химическим законам, поэтому по спектру анализируемого соединения можно установить не только его молекулярную массу и элементный состав, но и наличие функциональных групп. Модификация функциональных групп позволяет использовать масс-спектрометрию для качественного и количественного анализов. Производные могут иметь иную фрагментацию или дают информативное смещение масс ионов в отличие от недериватизированного соединения [12-18].

В связи с тем, что масс-спектрометрия анализирует положительные или отрицательные ионы, необходима ионизация молекул образца. Сейчас существует несколько десятков методов ионизации[4, 5]. Далее приводится описание и особенности использованных в работе методов ионизации.

Электронная ионизация (ЭИ)

Среди различных методов ионизации особое положение занимает метод электронной ионизации (ЭИ). Исторически это первый метод ионизации органических соединений. Масс-спектрометрия ЭИ имеет наибольшее преимущество и значение при решении структурно-аналитических задач. Источник ионов ЭИ сочетает в себе простоту в использовании, надежность, хорошую чувствительность. Масс-спектры ЭИ позволяют получить важные сведения о строении вещества по наблюдаемой картине распада ионов.

Большинство органических соединений переходят в газовую фазу, поскольку образец можно нагревать до тысячи градусов. Тем не менее, для анализа термолабильных и высокомолекулярных соединений метод не пригоден. Стоит отметить, что значительное число органических соединений характеризуется нестабильными молекулярными ионами в условиях ЭИ. По этой причине в спектрах ЭИ многих веществ пик молекулярного иона имеет низкую интенсивность, либо вообще отсутствует, что обусловливает низкую достоверность идентификации, особенно в случае определения следовых количеств аналита в смеси. Это один из существенных недостатков данного метода ионизации [4, 5].

Ионизация электрораспылением (ИЭР)

Впервые электрораспыление для ввода жидкой пробы в масс-спектрометр было предложено Джоном Фенном и др. [19]. За это изобретение в 2002 г. Фен-ну присуждена Нобелевская премия.

Ионизация происходит при взаимодействии сильного электростатического поля с поверхностью жидкости на конце капиллярной трубки. Механизмы ионизации продолжают изучаться и в настоящее время [20-27, 6]. Помимо высочайшей чувствительности и возможности работы с термолабильными и нелетучими соединениями ионизация электрораспылением позволила исследователям анализировать высокомолекулярные соединения с молекулярными массами до миллиона дальтон и выше [28]. Зарегистрированный рекорд составляет 110000000 Да [29]. Также метод электрораспыления используется для установления структур пептидов, белков, нуклеиновых кислот [30, 31].

Матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ)

Впервые метод описан во второй половине 80-х годов XX века [32-36]. Одному из первооткрывателей метода Коичи Танаке в 2002 г. присуждена Нобелевская премия в области химии.

Метод заключается в облучении короткими лазерными импульсами образца, представляющего собой твердый раствор анализируемого соединения в

органической матрице. Матрица подбирается таким образом, чтобы ее молекулы активно поглощали фотоны, эмитируемые УФ-лазером [37]. Над поверхностью образца создается плотная высокотемпературная плазма, в которой наряду с молекулами и ионами матрицы оказываются и молекулы анализируемого соединения [38, 39]. Ионизация последних путем поглощения энергии фотонов или в результате ионно-молекулярных реакций приводит к образованию положительных и отрицательных ионов, которые вытягиваются высоким потенциалом из области ионизации и направляются в анализатор. Метод характеризуется интенсивными пиками протонированных и катионизированных молекул, а также низкой фрагментацией. Есть возможность использования метода для установления структуры фрагментов молекул в случае исследования спектров ме-тастабильных ионов или спектров диссоциации, индуцированной соударением [40-42]. К настоящему времени методом МАЛДИ успешно анализируются полипептиды, белки, нуклеотиды, полисахариды, синтетические полимеры, гу-миновые кислоты, фуллерены, органические комплексные соединения [43-53].

1.2 Масс-спектрометрия азотосодержащнх гетероциклических соединений

Интерес к азотосодержащим гетероциклическим соединениям вызван широким спектром применения данных соединений.