Превращения азоло[1,5-a]пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПЛЕХАНОВ Павел Викторович

ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ, ВЫЗВАННЫЕ АТАКОЙ НУКЛЕОФИЛА ПО НЕЗАМЕЩЕННОМУ АТОМУ УГЛЕРОДА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ 2005

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза Уральского отделения РАН (г. Екатеринбург)

Научный руководитель

кандидат химических наук, с.н.с. Русинов Геннадий Леонидович

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Уломский Евгений Нарциссович

Доктор химических наук, профессор Ким Дмитрий Гымнанович

Ведущее учреждение

Институт технической химии УрО РАН

Защита состоится 6 июня 2005 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет Ученому секретарю совета института, тел. (343)3754574 Автореферат разослан «_» мая 2005 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

Т.А.Поспелова

гоое-ч Шчш

-з

Актуальность проблемы. Пиримидиновое кольцо является одной из самых распространенных в природе гетероциклических систем (нуклеиновые кислоты, витамины, алкалоиды, и т. п.). Многие синтетические производные пиримидинов нашли применение в качестве лекарств, реагентов для аналитической химии, цветной фотографии, что говорит о перспективности дальнейших исследований в этой области

Конденсированные азолопиримидины I с мостиковым атомом азота изучены гораздо меньше, однако они привлекают внимание благодаря тому, что являются структурными аналогами пуринов II и могут выступать в качестве антиметаболитов последних. Среди них обнаружены вещества, обладающие диуретической, противовирусной, антимикробной активностями, а также эффективные стабилизаторы фотоэмульсий.

3 * I

х,у,г=сн, ы

Существующие методы синтеза функционально замещенных азотопиримидинов включают, как правило, разного рода циклизации или взаимодействие уже готового цикла с электрофилами, а также Бу^-реакции с участием традиционных хорошо уходящих групп. Возможности использования методологии нуклеофильного замещения водорода (ЯмН) и нуклеофильного присоединения (Ац), позволяющих напрямую вводить в ядро азина разнообразные, в том числе, сложные фармакофорные заместители, в ряду азолопиримидинов с мостиковым атомом азота исследованы еще явно недостаточно. Цели работы

1 Разработать методы функционализации азоло[1,5-а]пиримидинов с использованием превращений, вызванных атакой нуклеофилов по незамещенному атому углерода

Выражаю искреннюю благодарность академику О. Н. Чупахину за постоянное внимание, ценные советы и консультации по этой работе...

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ КИБЛИОТЕКА |

¿теай/1

2 Исспедовать влияние аннелированной азольной части на реакционную

способность пиримидинового ядра по отношению к нуклеофилач Научная новизна

Показано, что активация азинового цикла для взаимодействия с электроноизбыточными ароматическими соединениями может осуществляться при помощи кислот Льюиса.

Реакции азоло[1,5-а]пиримидинов с ароматическими С-нуклеофилами протекают по пути одно- или двукратного присоединения нуклеофила по С7 и С5 положениям кольца,а в случае бинуклеофилов могут завершаться образованием новых аннелированных циклов.

Впервые обнаружено явление кине-замещения галогена остатками индолов и пирролов в ряду 6-галогеназоло[1,5-а]пиримидинов.

Обнаружено, что взаимодействие 2-азидо-5-нитропиримидина с л-избыточными карбо- и гетероциклами и СН-активными соединениями происходит с образованием сгн-аддуктов, имеющих строение 7-замещенных-5-нитро-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидинов.

Впервые показано, что продукты присоединения метилгетарильных катионов к 6-нитроазоло[!,5-а]пиримидинам в растворах существуют в виде равновесной смеси кольчато-цепных таутомеров.

Установлено, что аннелирование азольного цикла к нитропиримидиновому увеличивает электрофильность последнего, скорость присоединения нуклеофила возрастает при переходе от нитропиразоло- к нитротриазолопиримидину. В реакциях азолопиримидинов, не содержащих нитрогруппы, с индолом в присутствии катализатора (ВР3) реакционная способность субстрата не зависит напрямую от его электрофильности и определяется устойчивостью комплекса субстрат-катализатор и электрофильностью этого комплекса. Практическая значимость

Разработаны эффективные методы прямого введения различных ароматических, гетероароматических, алифатических и алициклических фрагментов в 7 и 5 положения азоло[1,5-а]пиримидиновой системы путем нуклеофильного присоединения и замещения. Найдены методы синтеза производных ранее неизвестных гетероциклических систем - азопобензо- и азолонафтооксадиазацинов.

. чУ '

При испытаниях впервые синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой туберкулостатической активностью и активностью в отношении возбудителя кори.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве объектов для изучения реакций с нуклеофилами в настоящей работе использовались следующие азолопиримидиновые субстраты

<ХУ 2

\ Л

1а-о

1 X У ъ И

а сн СН N н

Ь сн N СН н

с N СН сн н

(1 N сн N н

е N N N н

f N СН N С1

ё N СН N Вг

Ь N сн N Ы02

1 ссы ссы N н

'} N сн ССООЕ1 н

к N ССРз N н

1 N СЭСНз N н

ш N сн ССООЕ1 Вг

п N ССИз N Вг

О N СБСНз N Вг

р N СН СН Ы02

Ч N N N N02

ПРОГНОЗ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЗОЛОПИРИМИДИНОВ

Для оценки электрофильности выбранных объектов были использованы рассчетные (ab initio, базис STO 3G) параметры - энергия нижней свободной молекулярной обитали (ЕНсмо) и коэффициенты волновой функции р(НСМО) (таблица 1), а так же определенные экспериментально потенциалы электрохимического восстановления ряда азолопиримидинов в нейтральной (ф) и кислой (фц") средах (таблица 2).

Для расчетов был взят ряд незамещенных азолопиримидинов 1а-е и ряд триазолопиримидинов lf-h с различными заместителями в пиримидиновом ядре.

При увеличении числа атомов азота в азольном фрагменте молекулы энергия НСМО (таблица 1) снижается, что говорит об увеличении электрофильности молекулы в целом Соединения 1а-с, имеющие одинаковое число атомов азога незначительно отличаются по энергии НСМО. Присутствие галогена в пиримидиновом цикле заметно снижает Енсмо, еще больший эффект наблюдается при введении нитрогруппы, который превосходит эффект влияния азагруппы в азольном цикле.

Таблица 1.

Энергии НСМО и коэффициенты волновой функции р(НСМО) углеродных атомов пиримидинового кольца для соединений 1а-Ь.

Соединение EhcmOI Коэф. волн, ф-ций, р(НСМО)

эВ С3а С5 С6 С7

1а имидазо[1,2-а]пиримидин 5,1974 0,013 0,5039 0,2649 0,6066

lb ими дазо[ 1,5 -а] пиримидин 5,2464 0,008 0,4961 0,2865 0,6057

1с пиразоло[1,5-а]пиримидин 5,2273 0,0191 0,5106 0,2523 0,6075

Id триазоло[ 1,5-а]пиримидин 4,7539 0,0378 0,5216 0,2399 0,6061

le тетразоло[1,5-а (пиримидин 4,128 0,0712 0,537 0,2344 0,6007

И 6-хлортриазоло[ 1,5-а]пиримидин 4,362 0,0203 0,5046 0,2637 0,6121

lg 6-бромтриазоло[ 1,5-а]пиримидин 4,3919 0,0341 0,5153 0,2433 0,6007

lh 6-нитротриазоло[ 1,5-а]пиримидин 3,6627 0,2036 0,1759 0,3994 0,6738

Анализ коэффициентов волновой функции р(НСМО) (таблица 2) показал, что во всех случаях атом С7 имеет наивысшее значение р(НСМО), что позволяет прогнозировать его в качестве наиболее вероятного места атаки нуклеофила. Атом С5, также имеющий сравнительно высокий коэффициент р(НСМО), во всех случаях является вторым по вероятности местом атаки нуклеофила Введение галогена в 6-е положение азолопиримидиновой системы не вызывает существенных изменений в величинах коэффициентов, однако наличие нитрогруппы еще более выделяет атом С7 в качестве центра нуклеофильной атаки, резко уменьшая при этом вероятность атаки по С5

Для экспериментальной оценки электрофильности исследовано электрохимическое восстановление ряда азолопиримидинов и их протонированных форм (таблица 2).

Таблица 2.

Величины потенциалов электрохимического восстановления в среде апетонитрила (<р) и в среде ацетонитрил / СР3СООН (0.27М) (фн+)

Соединение <р,В Фн~, В

1(1 1,2,4- гриазоло[ 1,5-а]пиримидин -2.210 -1.220

11 2-метилтио-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин -2.190 -1 070

1к 2-трифторметил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин -1.970 -1.070

1] 3-карбэтоксипиразолопиримидин -2.220 -1.060

Н 6-бромо-1,2,4-триазоло[ 1,5-а] пиримидин -1.850 -1.010

и 6-хлоро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин -1.930 -1.010

1Ь 6-нитро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин -1.140 -0.730

1р 6-нитропиразоло[ 1,5-а]пиримидин -1.220 -0.720

Присутствие трифторуксусной кислоты во всех случаях приводит к облегчению процесса восстановления аннелированных пиримидинов, значения потенциалов восстановления в кислой среде (фн+) в среднем на ~1 В ниже потенциалов в нейтральной среде (табл.1).

Таким образом, на основании расчетных данных и данных по электрохимическому восстановлению можно заключить, что:

- Наиболее вероятным местом атаки нуклеофила является атом С7 азолопиримидиновой системы

- Электрофильность возрастает в ряду. имидазо[ 1,5-а]- ~ пиразоло- ~ имидазо[1,2-а]-< триазоло-< тетразоло[1,5-а]пиримидинов

- Введение заместителя (хлор, бром, нитрогруппа) в 6 положение азолопиримидиновой системы не меняет места предпочтительной атаки нуклеофила, при этом электрофильность молекул субстратов возрастает в ряду: триазолопиримидин< 6-бром-< 6-хлор-< 6-нитротриазолопиримидин

- Электрофильность всех азолопиримидиновых субстратов, в том числе и нитропроизводных, существенно возрастает в присутствие сильной кислоты

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЗОЛО[ 1,5-а]ПИРИМИДИНОВ С АРОМАТИЧЕСКИМИ С-НУКЛЕОФИЛАМИ

Мы нашли, что незамещенные в пиримидиновом фрагменте азолопиримидины в отсутствие катализатора не взаимодействуют с ароматическими и гетероароматическими те-избыточными соединениями. Согласно данным по электрохимическому восстановлению азолопиримидинов, электрофильность субстратов резко возрастает при их протонировании. Действительно, в присутствии протонных кислот образуются целевые стн-аддукты, однако, во многих случаях применение более мягкого катализатора - ВР3 дает лучшие результаты. Взаимодействие с пирроламн и индолами.

Наиболее гладко проходят реакции нуклеофилов с триазолопиримидином 1с] и его трифторметильным производным 1к.

В реакциях азолопиримидинов 1й,к с пирролами и индолами впервые для активации азолопиримидинов нами предложено использовать кислоту Льюиса - ВР3 Это позволило добиться хороших выходов продуктов при проведении реакций в мягких условиях

Взаимодействие трифтормегального производного 1к с К!-метилпирролом гладко проходит в метаноле при 0°С, в результате получен соответствующий продукт присоединения по С7-атому - 7-[2(М-метил)пирролил]-4,7-

дигидротриазолопиримидин 2. Индол также реагирует с соединениями 1ё,к с образованием соответствующих продуктов присоединения 3. В присутствии спирта

наряду с присоединением индола по С7 происходит присоединение алкоксильного остатка по С5-атому с образованием продуктов 4а-с. При замене растворителя на /-РЮН, при О °С и эквимолярном соотношении реагентов основным продуктом взаимодействия 1к и индола является дигидросоединение 3, а при 50 °С и 3-кратном

избытке индола происходит присоединение второй молекулы индола - по С5, с образованием соединения 5.

Реакции с фенолами

Взаимодействие ароматических соединений, содержащих гидроксильные и / или алкоксильные группы с азолопиримидинами может активироваться как протонными кислотами, так и ВРз. Наилучшие выходы продуктов, как правило, наблюдались при проведении реакций в среде трифторуксусной кислоты.

В реакции азолопиримидинов И,к с 2,6-диметилфенолом и диметиловым эфиром резорцина происходит двукратное присоединение молекул нуклеофила - по атомам С7 и С5 азолопиримидиновой системы с образованием 5,7-дизамещенных-4,5,6,7-тетрагидроазолопиримидинов 6а,Ь и 7а,Ь Продукты моноприсоединения не удается зафиксировать хроматографически на протяжении всей реакции. Варьирование условий: катализатора, температуры, соотношения реагентов сказывается лишь на выходе продуктов 6а,Ь и 7а,Ь.

Фенолы, имеющие свободное положение, соседнее с гидроксилом, в реакциях с азолопиримидинами ведут себя как 1,3-бинуклеофилы. Так, взаимодействие азолопиримидинов 1с1,е,У,к,1 с резорцином приводит к продуктам 8а-Г, оксадиазациновый цикл которых формируется в результате двух последовательных Ам процессов- 1. присоединение резорцинового остатка по С7-атому азолопиримидина, 2 внутримолекулярная циклизация за счет атаки гидроксила по положению С5.

он

резорцина и 2-нафтолом по пути мета-бриджинга, давая продукты 9, 10, содержащие фрагмеш оксадиазацина Таким образом, впервые синтезированы представители

новых гетероциклических систем, содержащих оксадиазациновый цикл производные 5,11-дигидро-4Н-5,11-метанобензоИазоло[3,2-<1][1,3,5]оксадиазацинов 8а-1; 9 и 4,5-дигидро-5,П-метано-13Н-нафто[1,2-§]-1,2,4-триазоло[3,2-с1]-1,3,5-оксадиазоиина 10

Экспериментальные данные показали, что в азолопиримидинах, не имеющих заместителей в пиримидиновом фрагменте, наиболее реакционноспособным является положение 7 азоло[1,5-а]пиримидиновой системы, присоединение нуклеофила происходит в первую очередь по нему. Образующиеся в результате стн-аддукты, имеющие строение 7-замещенных-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов, малостабильны в условиях реакции и склонны либо к присоединению второй молекулы нуклеофила по положению С5, либо к внутримолекулярной циклизации с образованием оксадиазацинового цикла.

в-ч" И А-ч-ПРОЦЕССЫ С УЧАСТИЕМ 6-Г АЛОГЕН АЗО ЛО( 1,5-А]ПИРИМИДИНОВ И 5-БРОМПИРИМИДИНА

Прямое галогенирование азолопиримидинов в ледяной уксусной кислоте является удобным способом синтеза хлор- и бромпроизводных, что было продемонстрировано нами при получении соединений 1С,&т,п,о Введение галогена в 6 положение

азолопиримидиновой системы приводит к большей региоселективности в реакциях с л-избыточными гетероароматическими соединениями. Так, 6-галогеназоло[1,5-а]пири\щдины Н,ё,ш,п,о, в огличие от триазолопиримидинов 1<1,к присоединяют пирролы и индолы только по положению 7 Полученные в результате соединения

11,12 подвергаются ароматизации под действием триэтиламина в кипящем ацетонитриле, при этом были получены соответствующие 7-гетарилазоло[1,5-а]пиримидины 13,14. Превращение азолопиримидинов 1 в соединения 13,14 можно рассматривать как первый пример постадийного кине-замещения. Ароматизации аддуктов 11,12 вероятно, предшествует их таутомеризация в 6,7-дигидротриазолопиримидины 15.

^ -вн-вг'

-М' /и ' N Г

й Ш2 15 13.14

Описанный метод представляет собой удобную процедуру, позволяющую вводить различные индольные и пиррольные остатки в 7 положение азоло[1,5-а]пиримидиновой системы.

Нуклеофильное присоединение к 5-бромпиримидину 16 фенолов и их эфиров, а так же пирролов и тиофена гладко происходит при комнатной температуре в трифторуксусной кислоте либо в метаноле в присутствии ВР3. Атака нуклеофила осуществляется по четвертому углеродному атому пиримидинового цикла и приводит к образованию стабильных продуктов присоединения 17а-к, выделяемых в виде протонных солей или комплексов с трехфтористым бором При обработке водным раствором гидрокарбоната натрия можно выделить свободные основания.

В условиях кислого катализа удается ввести в молекулу 5-бромпиримидина димедон, который, в отличие от предыдущих нуклеофилов, является СН-кислотой. Реакция протекает при длительном кипячении в трифторуксусной кислоте, продует 17к получен с выходом 22.5%.

В отличие от азолоаннелированных пиримидинов, ароматизация аддуктов 17 5-бромпиримидина проходит в более жестких условиях и осложнена побочными процессами Так, после длительного кипячения аддукта 17g в пиперидине с небольшим выходом был выделен ароматический продукт 18.

ОСНз

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-НИТРОАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ

Согласно общим представлениям о влиянии нитрогруппы на электрофильные свойства гетероаренов, подтверждаемым нашими расчетами и данным по электрохимическому восстановлению азолопиримидинов, введение в молекулу азолопиримидина нитрогруппы увеличивает ее электрофильность, что позволяет использовать нитропроизводные lh,p,q в реакциях с нуклеофилами без активации кислотами Это особенно важно при взаимодействии с СН-кислотами, т.к. для их активации зачастую необходимо присутствие основания.

Взаимодействие б-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с метилгетероциклами

Нами обнаружено, что метилазиниевые катионы 19a-i могут реагировать с нитроазолопиримидинами lh,p,q как в отсутствие катализатора, так и при генерировании in situ ангидрооснований 20a-i в присутствии триэтиламина. Продукты присоединения являются, в первом случае протонированными 21,22, во втором цвиттер-ионными структурами 23-25. Их строение подтверждено данными

ЯМР-спектроскопии, для соединений 21Ь и 23с имеются рентгеноструктурные измерения. Согласно данным РСА, в кристаллах наибольший вклад принадлежит цвиттер-ионной структуре 28.

Г

т =

25, 31: У = СН, г = СН

21> 21> 22: V = сн, г = N 22, 24.22.30: ^ = ъ = и

СН3

»Г

I

сн3

к

I

СН3

N

I

СНз

СНз

Как

протонированные 21,22, так и цвиттер-ионные формы 23-25 аддуктов представляют собой устойчивые в обычных условиях соединения. Цвиттер-ионные аддукты 23,24 легко алкилируются йодистым метилом. При нагревании в растворах ДМСО и ДМФА цвиттер-ионные стн-аддукты 23-25 подвергаются обратимому раскрытию пиримидинового цикла по связи С7-М8. Раскрытые формы 29-31 можно выделить в чистом виде, их строение подтверждено элементным анализом и ПМР-спектроскопией.

Согласно данным ЯМР-спектроскопии, доля раскрытого таутомера 29-31 в равновесной смеси уменьшается в ряду: хинальдиний > лепидиний > а-пиколиний > у-пиколиний > бензимидазолий, причем в случае последнего равновесие полиостью сдвинуто в сторону циклического цвиттер-иона. В отношении влияния азольного фрагмента замечено, что доля раскрытой формы увеличивается в ряду: пиразоло <триазоло < тетразолоаннелированный (для аддуктов с у-пиколином )

Взаимодействие 6-нитротетраэоло[1,5-а] пиримидина с нуклеофилами

6-Нитротетразолопиримидин 1ч ранее не вводился в реакции с С-нуклеофилами. Поскольку для тетразоло[1,5-а]пиримидинов характерно явление азидо-тетразольной таутомерии, вероятно существование его в виде равновесной смеси 6-нитротетразоло[1,5-а]пиримидина Ц и 2-азидо-5-нитропиримидина 32. Наши иссаедования показали, что в кристаллическом состоянии и в растворах (СОС13, С03СЫ, СР;,СООН) данное соединение находится в азидной форме 32 (по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии). Образование о-адцуктов ЗЗа-(1 было зарегистрировано при записи спектров соединения 32 в ДМСО-ёй, содержащем 10-кратный мольный избыток (относительно азидопиримидина) соответствующего спирта. Н ОЯ

ыо2

СОгСН,

а К=СН3, Ь К=С2Н5, с 1а.=1-Рг, й я^-ви

N02

Ки №

34а-<1

я Ми=Ш2, Ь К^ШСНгРЬ, с N .1-\-пиперидини;1, А Ми^М-чорфолинил

N02

N02

В ряде превращений азидонитропиримидин 32 проявляет свойства типичного азида. Так, при взаимодействии 32 с аммиаком и алифатическими аминами образуются продукты замещения азидной группы 34а-<1. Под действием сульфида натрия происходит восстановление азидогруппы с образованием 2-амино-5-

нитропиримидина 34а. Реакция диполярного циклоприсоединения диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты по азидной группе так же протекает гладко, в результате получен 2-(4,5-дикарбометокси-1,2,3-триазол-1-ил)-5-нитропиримидин 36.

При взаимодействии азида 32 с анилином происходит деструкция пиримидинового цикла с образованием основания Шиффа 35. Образование этого продукта возможно лишь при атаке аминогруппы анилина по атому С4 пиримидинового цикла, т.е через стн-аддукт. Таким образом, взаимодействие азида 32 с различными аминами показывает, что при условии образования стабильного продукта реакция проходит через стадию стн-аддукта.

Иная картина наблюдается при взаимодействии азида с С-нуклеофилами. В реакциях 32 с ароматическими и гетероароматическими С-нуклеофилами, подобно тому, как это наблюдалось при взаимодействии с ангидрооснованиями 20, образуются соответствующие 7-замещенные-6-нитро-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидины 37а-<1, 38. Взаимодействие с резорцином, пирогаллолом, М,М-диал кил анилином, индолом идет без активации реагента или субстрата, тогда как с менее реакционноспособным 2,6-диметилфенолом пиримидин 32 реагирует лишь при активации субстрата трифторуксусной кислотой.

Н Аг

Н3С ОН

аК|=Н, Я2=Н; Ь Я,=Н, К2СН3; с Я|=СН3, Я2=СН3; а Я!=Н, К2=С2Н5

Н

Продукты 39а-<1 взаимодействия нитропиримидина 32 с нитроалканами были получены в присутствии основания (активация реагента), более сильная СН-кислота -димедон - образует аддукт 40 без дополнительной активации.

Взаимодействие пиримидина 32 с производными ацетонитрила малононитрилом и циануксусным эфиром, так же как в известных реакциях 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, идет через образование ан-аддуктов 41, которые

N

Я=С02Е1

н

н /-сы •

и I

N Н

ЯСН2СЫ

41

N02

32

не выделяются в свободном виде, а претерпевают ряд последовательных превращений, приводящих к пиридинам 42 и 43.

Для сравнения мы исследовали реакции соединения 36, которое условно может рассматриваться в качестве "зафиксированной модели" азидного таутомера 32.

Характерно то, что соединение 36 не образует стн-аддуктов с водой и спиртами при его растворении При взаимодействии 36 с пиперидином в тех же условиях, что и в случае азида 32, происходит ¡рво-замещение триазолильной группы. Реакция

О

Н3СО

СН3ОН

Г\

'/ N

Н-Ы

ГУ

Нее а

СН,

45а-с

N02

N

сн3

соединения 36 с ангидрооснованиями метилазиниевых катионов также идет по пути /рто-замещения, с образованием соединений 45а-с. С ароматическими it-избыточными соединениями - индолом и резорцином - соединение 36 не реагирует. Взаимодействия не происходит даже при активации уксусной (в случае индола) и трифторуксусной (в случае резорцина) кислотами, что было установлено измерениями в ячейке ЯМР-спектрометра

Таким образом, нитропиримидин 36, не имеющий азолоаннелированной таутомерной структуры, обладает принципиально иной реакционной способностью, нежели азидопиримидин 32. Активность соединения 32 в реакциях с С-нуклеофилами аналогична таковой нитроазолопиримидинов lb,р. Вероятнее всего, способность азида к столь легкому образованию стн-аддуктов обусловлена наличием тетразольного таутомера lq.

О ВЛИЯНИИ АЗОЛОАННЕЛИРОВАНИЯ НА РЕАКЦИОННУЮ СПОСОБНОСТЬ ПИРИМИДИНОВ ПО ОТНОШЕНИЮ К С-НУКЛЕОФИЛАМ

Сравнение рассчитанных нами коэффициентов волновых функций (аЪ initio, базис STO-3G) показывает, что в аннелированных нитропиримидинах lh,p,q НСМО в основном распределена на атоме С6 (таблица 3), в неаннелированных 32,36 - на атоме С2. Таким образом, аннелированние азольного цикла изменяет распределение орбитальной плотности в пиримидиновом кольце, делая наиболее вероятным местом атаки нуклеофила атом С6, в то время как в неаннелированных нитропиримидинах вероятнее атака нуклеофила по атому С2.

Сравнение энергий НСМО нитроазолопиримидинов lh,p,q показывает, что электрофильность, так же как и в случае не содержащих нитрогруппы азолопиримидинов, уменьшается в ряду тетразоло-> триазоло-> пиразолопиримидин Проведенные нами кинетические исследования реакции присоединения 1-метилиндола к нитропиримидинам lh,p,32 показали, что наиболее реакционноспособным является триазолопиримидин lh, далее - азидопиримидин 32, и наименее реакционноспособным - пиразолопиримидин 1р (таблица 3). Таким образом, для двух соединений - пиразоло- 1р и триазолопиримидина lh подтверждается тенденция к увеличению реакционной способности при добавлении

азагруппы в азольный цикл азолопиримидииовой системы. Реакционная способность третьего члена ряда, тетразолоаннелированного не может

быть проверена экспериментально, поскольку он существует в форме азидопиримидина 32. Энергия НСМО соединений 1Ь,р,32 увеличивается в том же порядке, в котором падает их реакционная способность, что подтверждает адекватность выбранного критерия для оценки реакционной способности.

Таблица 3.

Абсолютные значения коэффициентов волновых функций

Соединение Коэф. волн, ф-ций, р(НСМО) Энергия НСМО, еУ Константа к1

С: С4 С мин"1

,N02 2 , 0.5118 0.3001 0.2732 3.555 0 0084

V 1» 32

нэсо \ ' 36 0.5133 0.3005 0.2718 4.129

0.2159 0.0415 0.5705 3,856 0.0049

* 1р

N ху«* 0.2036 0.1761 0.6738 3,504 0.043

м 1Ь

N ,N02 1ч 0.1688 0 2316 0.6801 2,984

Взаимосвязь структура - реакционная способность в ряду азолопиримидинов, не содержащих нитрогруппы

С целью получения количественных характеристик реакционной способности ряда азолопиримидинов по отношению к С-нуклеофилам был проведен ряд кинетических исследований реакции присоединения индола к азолопиримидинам

Н^,к,т,п,о не содержащим нитрогруппы, в присутствии катализатора - ВР3. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что из указанной серии азолопиримидинов наиболее реакционноспособным является пиразолопиримидин 1т, среди триазолопиримидинов разброс значений констант сравнительно невелик.

Таблица 4

Константы скоростей реакции азолоаннелнрованных пиримндннов с индолом в присутствии ВРз (растворитель - метанол) при начальной концентрации азолопиримидина - 0.01 моль/л, индола - 0.3 моль/л, ВЕ3 - 0.01 моль/л.

№ соединения формула константа К1, мин'1 Евзмо, эВ Енсмо. эВ

1к 0,086 -7.664 4.373

И <тУ 0,053 -7.543 4.261

Ч сГГ 0,074 -7.315 4.388

1п РзС—^ | 0,048 -7.760 4.031

1о НзСв—1 Т 0,11 -6.564 4.537

1т 1 рУ оа 1,28 -6.665 4.420

Представленный ряд триазолопиримидинов можно разделить на реакционные серии, в каждой из которых меняется только один из заместителей: 1к - 1п, - 1п -

1о, íf - Во всех сериях соблюдается одна и та же закономерность: введение электроотрицательного заместителя, понижающего энергию НСМО (таблица 4), а значит, увеличивающего элекгрофильность соединения, приводит к замедлению реакции с нуклеофилом, а не к ее ускорению, как это можно было ожидать

Возрастание реакционной способности субстратов при введении электронодонорных заместителей объясняется тем, что в данных условиях скорость присоединения индола в большей степени зависит от основности субстрата. Подтверждение этому предположению находим также в величинах энергий ВЗМО: в реакционных сериях 1к - 1п, - 1п - 1о, Н - соединения с более высокими значениями ВЗМО (таблица 4) имеют более высокие значения констант реакции присоединения индола.

Значительное отличие констант скоростей присоединения индола к пиразоло- и триазолопиримидинам объясняется различием в реакционной способности их ассоциатов с катализатором, имеющих разное строение. Согласно расчетам, наиболее выгодной для триазолопиримидинов 1Г^,к,п,о является форма "А". В случае пиразолопиримидина 1т наиболее выгодной является форма "Б" Сравнение энергий НСМО формы "Б" пиразолопиримидина 1т и формы "А" триазолопиримидинов 1Г,£,к,п,о показывает значительно большую элекгрофильность первой (таблиц 5).

Таблица 5

Орбитальные характеристики протонированных форм азолопнримидинов

Соединение Форма "А" Форма "Б"

Енсмо. эВ Енсмо. эВ

1« -1.367 -2.642

И -1.489 -2.792

1п -1.592 -2.873

1к -1.418 -2.667

1о -0.911 -2.234

1т — -2.122

и

BF3

врз А Б

Итак, на скорость присоединения С-нуклеофила к азолопиримидинам в присутствии эквимолярного количества BF3 влияют 2 фактора: основность субстрата, которая определяет эффективность взаимодействия с катализатором, и электрофильность образующегося комплекса субстрат-BFj, определяющая скорость взаимодействия с реагентом. Таким образом, константа скорости реакции азолопиримидина с С-нуклеофилом будет тем выше, чем выше энергия ВЗМО субстрате и чем ниже энергия НСМО его комплекса с BF3.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

В Уральском НИИ фтизиопульмонологии Министерства Здравоохранения РФ под руководством к.б н М А.Кравченко была исследована туберкулостатическая активность полученных соединений. Испытания проводились в опытах in vitro с использованием лабораторных штаммов HJ7RV и Mfortuitum. Обнаружены соединения (таблица 6) с высокой избирательностью в отношении атипичных штаммов микобактерий, перспективные для практической медицины

Таблица 6

Туберкулостатическая активность азолопиримидинов в опытах in vitro.

Соединение Минимальная. ингибирующая концентрация., мкг/мл

HjyRy М. fortuitum

4с >12,5 0.3

6Ь >12,5 0.6

8d >12,5 0.6

изониазид 0 1 0.1

В Новосибирском ГНЦВБ "Вектор" под руководством профессора, д.м.н. Покровского А.Г исследована противовирусная активность ряда полученных соединений Найдены соединения (таблица 7), обладающие значительной активностью в отношении вируса кори.

23

Таблица 7

Противовирусная активность азолопиримидинов в отношении вируса кори

Соединение со5„, ГО50, 1Б

м кг/мл мкг/мл

43 65 65 1

39а >100 55 >1.8

39с 330 50 6.6

37а 70 70 1

23с >100 100 1

23 Г 100 75 1.3

24) >100 80 1.25

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что производные имидазо-, пиразоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]пиримидинов легко присоединяют по С7 атому пирролы, индолы и фенолы в присутствии протонных кислот или кислот Льюиса Показано, что азолоаннелиро-ванные пиримидины в условиях реакции более склонны к вторичному присоединению молекулы нуклеофила по атому С5 В случае бинуклефильных фенолов обра-зуются продукты метабриджинга - представители новой гетероциклической системы 5,11-метанобензо- или 5,11-метанонафтоЩазоло[3,2-(1][1,3,5]оксадиазоцины.

2 Впервые обнаружено явление »сш<е-1амещения галогена в 6-галогеназоло[1,5-а]пиримидинах остатками пирролов и индолов с образованием усточивых интермедиатов -7-замещенных-6-бромо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов.

3. В результате кинетических исследований реакции присоединения установлено, что в присутствии катализатора (ВР3) скорость присоединения нуклеофила к азолопиримидиновому субстрату не связана напрямую с электрофильностью

р молекулы субстрата, а определяется совокупностью двух факторов основностью

субстрата (энергия ВЗМО субстрата) и электрофильностыо комплекса "субстраг-ВН," (энергия НСМО комплекса субстрата с катализатором).

4. Показано, что при взаимодействии с 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинами мет илгетарильные катионы реагируют как С-нуклеофилы, образуя продукты присоединения по С7, которые в растворах подвергаются обратимому раскрытию пиримидинового цикла по связи С7-К8 Устойчивость циклического таутомера в

равновесной смеси падает в ряду пиразоло-, 1,2,4-триакую-, тетразолоаннелированных аддуктов

5. Взаимодействие 2-азидо-5-нитропиримидина с С-нуклеофилами, анилинами и спиртами протекает через образования тетразолоаннелированных С7-он-аддуктов, в то время как реакции с алифатическими аминами заканчиваются продуктами ipso-замещения азидной группы

6 Проведен сравнитечьный анализ квантовомеханических характеристик молекул ряда нитропиримидинов. Показано, что азолоаннелирование увеличивает электрофильность пиримидиного кольца, тем самым увеличивая реакционную способность по отношению к нуклеофилам.

Основное содержание диссертационной работы отражено в следующих публикациях:

1. Г.Л. Русинов, П В. Плеханов, В Л Русинов, О.Н Чупахин, I Г Александров Синтез и кольчато-цепная таутомерия аддуктов 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с метилгетероциклами // ЖОрХ, 1998. Т 34 Вып. 2. с. 290-297.

2 Rusinov G. L., Plekhanov P.V , Ponomareva A.U., Chupakhin O.N., First example of cine-substitution for halogens in azolopyrimidines. // Mendeleev communication, 1999, Vol 9, № 6, p 233-234.

3 E.B. Барташевич, П.В. Плеханов, Г.Л. Русинов, В.А. Потемкин, А.В. Велик, О.Н. Чупахин. Теоретическая оценка возможности образования оксадиазоцинов в результате нуклеофчльною присоединения резорцина к пиримидинам и синтез новых азолоаннелированных бензооксадиазоцинов // Известия Академии наук Сер химическая., 1999, №8, с. 1573-1577.

4 А.П Воловоденко, Р.Е.Трифонов, П.В.Плеханов, Д Г.Береснев, Г Л.Русинов, В.А Островский. Протолитическое равновесие некоторых азолоазинов // Химия гетероцикл соедин , 2000, с. 816-925.

5. П. В Плеханов, Г Л. Русинов, О. Н. Чупахин. Взаимодействие 1,2,4-гриазоло[1,5-а]пиримидинов с ароматическими и гетероароматическими л-избыточными соединениями // Достижения в органическом синтезе Сб статей Екатеринбург УрОРАН, 2003, с 218-227.

Материалы работы докладывались на конференциях:

1. Rusinov G L, Plekhanov P.V., Chupakhin O.N. Direct functionalization of s-triazolotl,5-a]pyrimidines by arenas and hetarenes // The Sixteenth International Congress of Heterocyclic Chemistry., Bozeman, 1997., p. 124

2 Плеханов П.В., Чупахин O.H., Русинов Г.Л. Взаимодействие азоло[1,5-а]-пиримидинов с резорцином // International Memorial I. Postovsky Conference., Ekaterinburg, 1998, p. 111

3 Плеханов П.В., Пономарева А.Ю. Первый случай кине-замещения остатками индолов в ряду азолопиримидинов // Тез. докладов молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 1999, с. 95

4 F В Барташевич, П В Плеханов, А Ю Пономарева, А В Велик, Г J1 Русинов Влияние электронного строения на скорость присоединения индола к азолопиримидинам // Тез докладов молодежной научной школы по органической химии , Екатеринбург, 2000, с. 202

Подписано в печать 25 04.2005 г. Формат 60x84/16. Бумага типографская №1 Уел П. л. 1,5 Тираж 150. Заказ № 71

Размножено с готового оригинал-макета в типографии УрО РАН. 620219, г. Екатеринбург, ГСП-169, ул. С. Ковалевской, 18.

с

»10275

РНБ Русский фонд

2006-4 10711

Введение

Глава 1. Превращения пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода (обзор литературы).

1.1 Образование устойчивых стн-аддуктов и Snh-реакции пиримидинов.

1.2 Присоединение нуклеофила по двум реакционным центрам.

1.3 Рециклизации пиримидинов под действием нуклеофилов.

1.3.1 Замещение атома или группы атомов, связанных с пиримидиновым кольцом.

1.3.2 Рециклизации, сопровождающиеся замещением внутрициклического атома азота.

1.3.3 Рециклизации, сопровождающиеся замещением двух атомов пиримидинового ядра на два атома реагента.

1.3.4 Перегруппировки, сопровождающиеся замещением трехатомного фрагмента пиримидинового ядра трехатомным фрагментом реагента.

Пиримидиновое кольцо, бесспорно, является одной из самых распространенных в природе гетероциклических систем (нуклеиновые кислоты, витамины, алкалоиды, и т. п.). Многие синтетические производные пиримидинов нашли применение в качестве лекарств, реагентов для аналитической химии, цветной фотографии, что говорит о перспективности дальнейших исследований в этой области.

Конденсированные азолопиримидины I с мостиковым атомом азота изучены гораздо меньше, однако они привлекают внимание благодаря тому, что являются структурными аналогами пуринов II и могут выступать в качестве антиметаболитов последних. Среди них обнаружены вещества, обладающие диуретической, противовирусной, антимикробной активностями, а также эффективные стабилизаторы фотоэмульсий.

X,Y,Z = СН, N

Существующие методы .синтеза функционально замещенных азолопиримидинов включают, как правило, разного рода циклизации или взаимодействие уже готового цикла с электрофилами. Возможности функционализации нуклеофилами в ряду азолопиримидинов исследованы явно недостаточно, работы в этой области касаются главным образом наиболее активных 6-нитропроизводных, а так же замещения традиционных хорошо уходящих групп. Использование методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH) и нуклеофильного присоединения (AN) позволяет напрямую вводить в ядро азина разнообразные, в том числе, сложные фармакофорные заместители.

Таким образом, целями данной работы являются, во-первых, разработка методов функционализации азоло[1,5-а]пиримидинов с I

II использованием превращений, вызванных атакой нуклеофилов по незамещенному атому углерода и, во-вторых, исследование природы влияния аннелированной азольной части на реакционную способность пиримидинового ядра по отношению к нуклеофилам.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного превращениям пиримидинов под действием нуклеофилов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что производные имидазо-, пиразоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]пиримидинов легко присоединяют по С7 атому пирролы, индолы и фенолы в присутствии протонных кислот или кислот Льюиса. Показано, что азолоаннелированные пиримидины в условиях реакции более склонны к вторичному присоединению молекулы нуклеофила по атому С5. В случае бинуклефильных фенолов обра-зуются продукты метабриджинга — представители новой гетероциклической системы 5,11-метанобензо- или 5,11-метанонафто[д]азоло[3,2-(1][1,3,5]оксадиазоцины.

2. Впервые обнаружено явление кине-замещения галогена в 6-галогеназоло[1,5-а]пиримидинах остатками пирролов и индолов с образованием усточивых интермедиатов — 7-замещенных-б-бромо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов.

3. В результате кинетических исследований реакции присоединения установлено, что в присутствии катализатора (BF3) скорость присоединения нуклеофила к азолопиримидиновому субстрату не связана напрямую с электрофильностью молекулы субстрата, а определяется совокупностью двух факторов: основностью субстрата (энергия ВЗМО субстрата) и электрофильностью комплекса "субстрат-BF3" (энергия НСМО комплекса субстрата с катализатором).

4. Показано, что при взаимодействии с 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинами метилгетарильные катионы реагируют как С-нукпеофилы, образуя продукты присоединения по С7, которые в растворах подвергаются

1 R обратимому раскрытию пиримидинового цикла по связи С -N . Устойчивость циклического таутомера в равновесной смеси падает в ряду пиразоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразолоаннелированных аддуктов.

5. Взаимодействие 2-азидо-5-нитропиримидина с С-нуклеофилами, анилинами и спиртами протекает через образования тетразолоаннелированных С7-ан-адцуктов, в то время как реакции с алифатическими аминами заканчиваются продуктами ipso-замещения азидной группы.

6. Проведен сравнительный анализ квантовомеханических характеристик молекул ряда нитропиримидинов. Показано, что азолоаннелирование увеличивает электрофильность пиримидиного кольца, тем самым увеличивая реакционную способность по отношению к нуклеофилам.

1. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. / Москва. Изд. "Химия", 1985.

2. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic sudstitution of hydrogen.- N.Y., San Diego: Academic Press, 1994. - p. 367.

3. Чупахин O.H., Постовский И .Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии. 1976. -Т.42. - с. 908

4. Макоша М. Викариозное нуклеофильное замещение водорода // Успехи химии. 1989. - Т.58, №8,- с. 1298 - 1317.

5. Князев В.Н., Дрозд В.Н. Анионные о-комплексы в органическом синтезе // ЖОрХ. - 1995. - Т. 31, В.1 - С. 3 - 30.

6. Мамаев В.П., Загуляева О.А., Шейн С.М. Нуклеофильное замещение в ряду азинов. // ХГС. - 1973. - №6. - С. 723 - 734.

7. Кеннер Г., Тодд А. Пиримидин и его производные / В сб. "Гетероциклические соединения" под редакцией Эльдерфильда И.Л. // 1961.-Т. VI.-С. 195-267.

8. Чупахин О.Н., Береснев Д.Г. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и нитроаренов - эффективная методология построения гетероциклических систем. // Успехи химии. - 2002. - Вып. 9.-С. 803-818.

9. Van der Plas H.C. Ring Transformations of Heterocycles. / London, New-York, Acad. Press // 1973. - Vol. 1, 2

10. H.C. van der Plas, V.N. Charushin, A. Van Veldhuizen, The sigma-adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines // J. Org. Chem. - 48, 1983. - P. 1354.

11. H. Hara and H.C. van der Plas, Sigma-adducts of 5-nitropyrimidines // J. Heterocycl. Chem. - 1982.-Vol. 19.-P. 1285.

12. Bard R., Strauss M.J., Topolosky S.A. New routes to heterobicyclic ring systems via meta-bridging. 4. Reactions of nitroquinoline and dinitropyridine // J. Org. Chem. - 1977. - Vol. 42. - P. 2589.

13. Wempen I., Blank H.U., Fox J.J., Pyrimidines VIII. Direct Nitration of Mono-oxopyrimidines // J. Heterocycl Chem. - 1969. - Vol. 6. - P. 593.

14. Черкасов B.M., Ременников Г.Я., Кисленко А.А., Романенко E.A. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина II. Сигма-комплексы 5-нитропиримидина и его метоксизамещенных с ацетон-анионом. // ХГС. -1980.-№2.- С. 239 -242.

15. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина I. Сигма-комплексы 5-нитро-4,6-диметоксипиримидина с ацетонил- и фенациланионами. // ХГС. - 1978. -№10.-С. 1389-1391.

16. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина 3. Некоторые превращения анионных сигма-комплексов 5-нитропиримидина // ХГС. - 1981. - №6. - С. 823 - 826.

17. Русинов B.JI., Постовский И.Я., Петров А.Ю., Сидоров Е. О., Азев Ю: А. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нитроазолопиримидинов. // ХГС. - 1981. - №11. - С. 1554 - 1556.

18. Русинов B.JL, Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Ковалев Г. В., Комина Е. Р. Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина. // Хим. фармацевт, журн. - 1986. - Т. 20., №8. - С. 947 -952.

19. Русинов B.JL, Тумашев А.А., Пиличева Т.Д., Крякунов М. В., Чупахин О. Н. Нитроазины 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам. - ХГС. - 1989. - №6. - С. 811 - 816.

20. Русинов B.JL, Пиличева Т.Л., Мясников А.В., Клюев Н. А., Чупахин О. Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин. // ХГС. - 1986. -№8.-С. 1137- 1138.

21. Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Пиличева Т.Л. и др. Сигма-комплексы в ряду 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов // Химия гетероциклдических соединений. - 1989. - №5. - С. 768 - 771.

22. Пиличева Т.П., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. и др. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитро1,5-а.пиримидины. - ХГС.- 1986. № 11. - С. 1544 - 1549.

23. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Мясников А.В., Денисова А.Б., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины. XXI. Прямое присоединение циклических (3-дикетонов к нитроазолоазинам. // ЖОрХ.- 1993.- Т. 29. С. 622.

24. W.P.K. Girke Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubstituierter 3,4-Dihydropyrimidin-Derivate // Chem. Ber. - 1979. - V. 112, № 1, С. 1 -15.

25. W.P.K. Girke Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubstituierter 3,4-Dihydrochiunazolin-Derivate / Chem. Ber. - 1979. - V. 112, C. 1348 - 1358.

26. G. Heinisch, in "Free Radicals in Sinthesis and Biology," // Kluwer Academic Publishers, 1989 (F. Minisci, ed.)

27. H.C. van der Plas and A. Koudijs. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1978. -V. 97.-P. 159.

28. Van der Plas H. C. The sn(anrorc) mechanism - a new mechanism for nucleophilic substitution. // Ace. of Chem. Res. - 1978. - Vol. 11. - P. 462 -465.//C. A. - 1978.-Vol. 89.-214479 z.

29. De Valk J., van der Plas H. C. On the mechanism of the reaction of 4-bromo-6-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia at -75°. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1971. - Vol. 90. - P. 1239 - 1245.

30. De Valk J., van der Plas H. C. On the mechanism of the animation of 4-halogeno-6-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1972. - Vol. 91. - P. 1414 - 1422.

31. Kroon A. P., van der Plas H. C. On the occurrence of the sn(anrorc)-mechanism in the reaction of 2-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1973. - Vol. 92. -P. 1020- 1026.

32. Van der Plas H. C., Geurtsen G. Hetarynes VIII. Animations of 6-substituted 5-bromopyrimidines with potassium amide in liquid ammonia, possibly involving a 5,6-pyrimidine as intermediate. // Tetrahedron Letters.1964. N 31 - 32. - P. 2093-2098.

33. Van der Plas H. C. Hetarynes. XI. Animations of 4-substituted 5-bromopyrimidines with potassium amide in liquid ammonia, possibly involving a 5,6- (=4,5)-pyrimidine as intermediate. // Tetrahedron Letters.1965.-Vol. 33.-P. 555 -559.

34. Rasmussen С. A. H., van der Plas H. C., Grotenhuis P., Koudijs A. -Investigations in to the cine animation of 4-substituted-5-bromopyrimidines by potassium amide in liquid ammonia. // J. Het. Chem. 1978. - Vol. 15. -P. 1121-1126.

35. Katritzky A. R., Brownlee R. Т. C., Musumarra G. The reaction of 2,4,6-triaryl-pyrylium cations with methoxide-ion. // Heterocycles. - 1979. - Vol. 12.-N6.-P. 775-778.

36. Kutney J. P., Greenhouse R. The protection and deprotection of the pyridine nitrogen. // Synth. Comm. - 1975. - Vol. 5. - P. 119 -124.

37. Berg U., Gallo R., Metzger J. Demethylations ofquartemary pyridinium salts by a soft nucleophile, triphenylphosphine. Electronic and steric accelerations. // J. Org. Chem. - 1976. - Vol. 41. - P. 2621 - 2624. // C. A. -1976.-Vol. 85.-62482 x.

38. Ван дер Плас X.K. Вырожденные превращения кольца солей N-метил и N-аминопиримидиния. // ХГС. - 1978. - N 7. - С. 147 - 877.

39. Roeterdink F., van der Plas H. C. A new synthesis of pyrimidine 1-oxides. // Tetrahedron Letters. - 1976. - N 37. - P. 3337 - 3338.

40. Kunckell F. Uber einige Derivate des 2,4-Diketotetrahydrochinazolins. // Ber. - 1905. - Bd. 38. - S. 1212-1215.

41. Kunckell F. Uber das 3-Amino-2,4-diketotetrahydrochinazolin oder den N-(3)-Aminobenzoylenhamstoff. // Ber. - 1910. - Bd. 43. - S. 1021 - 1024.

42. Kunckell F. Uber die Konstitution des 3-Amino-2, 4-diketotetrahydrochinazolins und einige Derivate desselben. - // Ber. - 1910. -Bd. 43. - S. 1234- 1238.

43. Leonard N. J., Ruyle W. V. Reactions of4-quinazolone. IV. Replacements at the 3-position. // J. Org. Chem. - 1948. - Vol. 13. - P. 903 - 910.

44. Irwin W. J., Wibbeley D. G. Pyrido3,2d.pyrimidin-4(3H)-ones. // J. Chem. Soc. - 1965. - P. 4240 - 4246. // C. A. - 1965. - Vol. 63. - 11559 b.

45. Stembach L. H., Kaiser S., Reeder E. Quinazoline 3-oxide structure of compounds previously described in the literature as 3,1,4-benzoxadiazepines. // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - Vol. 82. - P. 475 - 480.

46. Albert A., Pendergast W. Cleavage of pyrimidines and fused pyrimidines by active methylene reagents with closure to give pyridine derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. -N 16. - P. 1794 - 1797.

47. Кост A. H., Сагитуллин P. С., Данагулян Г. Г. О действии нуклеофильных агентов на пиримидиновое ядро. // ХГС. - 1978. - N 10. -С. 1400- 1405.

48. Albert A., Mizuno H. Pteridine Studies. Part XLIII. Reactions ofPteridine with some Mechael reagents. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. - P. 1615-1619.

49. Albert A., Mizuno H. Pteridine studies. Part XLIV. Self-condensation of some methylpteridines and reactions with other nucleophiles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. - 1973. - P. 1974 - 1980.

50. Русинов В. JI., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Чупахин О. Н. -Трансформация пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5а. пиримидинах одностадийный синтез азолиламино-производных нитропиридина. // ХГС. - 1987. - № 6. - С. 857.

51. Чупахин О. Н., Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. JL, Сидоров Е. О., Карпин И. В. Нитроазины. 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с производными ацетонитрила. // ХГС. -1991,- №2. -С. 256 -261.

52. Русинов В. Л., Клюев Н. А., Баклыков В. Г., Пиличева Т. JL, Тумашов А. А. Масс-спектрометрия азотистых гетероциклов. 3. Термическая внутримолекулярная циклизация 2-азолиламинопиридинов. // ХГС. -1991. -№1. -С. 101-104.

53. Chupakhin 0. N., Rusinov V. L., Pilicheva Т. L., Tumashov A. A. A one-pot synthesis of azolo-annulated derivatives of pyrido2,3-d.pyrimidine. II Synthesis. - 1990.-N 8. - P. 713 - 718.

54. Русинов В. JI., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Егорова Л. Г., Чупахин О. Н. -Нитроазины. 25. Спектральное изучение реакции трансформации 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов под действием СН-активных нитрилов. // ХГС. 1994.- N 2. - С. 235 - 239.

55. Bie de D. A., Geursten В., van der Plas H. C. A mechanistic study on the degenerate ring transformation of 5-nitropyrimidine into 2-substituted 5-nitropyrimidines with nitrogen-15-labeled amidines. //J. Org. Chem. - 1986.- Vol. 51. № 1.-P. 71 -73.

56. Hirota K., Watanabe K. A., Fox J. J. Pyrimidines XIII. Novel pyrimidine to pyrimidine transformation reactions. // J. Het. Chem. - 1977. - Vol. 14. - P. 537-538.

57. Hirota K., Kitade Y., Senda S., Halat M. J., Watanabe K. A., Fox J. J. A novel pyrimidine to pyridine ring transformation reaction. A facile synthesis of 2,6-dihydroxypyridines. // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - Vol. 101. - P. 4423 -4430.

58. Ременников Г.Я., Кисиленко А.А., Черкасов B.M. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Взаимодействие 5-нитро-2-метокси- и 5-нитро-4,6-диметоксипиримидинов с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. - 1983. -№10. С. 1393 - 1397.

59. Ременников Г.Я., Куриленко П.К., Блдырев И.В., Черкасов В.М. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация 5нитропиримидина и его метоксизамещенных при взаимодействии с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. 1987. - № 4. С. 508 - 512.

60. Ременников Г.Я., Куриленко П.К., Болдырев И.В., Черкасов В.М. -Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация ацетонильных анионных сг-комплексов 5-нитропиримидина и его замещенных. // ХГС. 1987.-№12. С. 1659- 1662.

61. Fox J. J., Su Т. L., Stempel L. M., Watanabe K. A. Pyrimidines 18. A novel pyrimidine to benzen ring transformation reaction conversion of 5-mtro-2(lH)-pyrimidinone into p-nitrophenol derivatives. // J. Org. Chem. -1982.-Vol. 47.-P. 1081 - 1084.

62. Kuenslinger M.,Breitmaier E. Triazolol,5-a.- und -[4,3-b]pirimidine aus 3-alkoxyacroleinen und 3-amino-l,2,4-triazolen. // Synthesis. - 1983. - P. 44.

63. С. М. Десенко, В. Д. Орлов, В. В. Липсон Химические превращения 5,7-дизамещенных дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов. // ХГС. -1990.-Р. 1638.

64. Terrier F. Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimer complexes // Chem. Rev. - 1982. - Vol. 82. - № 2. - P. 78 - 152.

65. Русинов B.JI., Чупахин O.H. Нитроазины. // Новосибирск: Наука. -1991.-350 с.

66. Посаженникова В.Е., Чупахин О.Н., Постовский И.Я. Новая реакция в ряду акридина. // ХГС. - 1970. - № 10. - С. 1384.

67. Чупахин О.Н., Кириченко В.Е., Постовский И.Я. Синтез и строение четвертичных солей акридинилгетарилметанов и их ангидрооснований. // ХГС. - 1974. - № 8. - С.1116 -1120.

68. Кириченко В.Е., Чупахин О.Н. К механизму окислительной конденсации акридинов с нуклеофилами I. Кинетика конденсации акридинов с йодалкилатами метилгетероциклов. // ХГС. - 1974. - № 5. -С. 675 - 679.

69. Филатов И.Е., Русинов Г.Л. Цвиттер-ионные С-а-аддукты на основе 4,6-динитротетразоло1,5-а.пиридина. // ХГС. - 1992. - № 8. - С. 1146 -1147.

70. Allen F.N., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpin A.G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1987. № 1. P. 1 - 19.

71. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Чупахин O.H., Клюев Н.А., Александров Г.Г., Есипов С.Е. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидины. //ХГС. - 1986. - № 11. - С. 1544 - 1549.

72. Белами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М: Изд-во иностранной лит-ры, 1963. - 266 с.

73. Общая органическая химия (под ред. акад. Н.К. Кочеткова). Т. 3., М.: «Химия», 1981.-С. 313-325.