Синтетический потенциал "восстановительных" ароматизаций δн-аддуктов нитропроизводных азолопиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Горбунов Евгений Борисович

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ "ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ" АРОМАТИЗАЦИЙ (ЛАДДУКТОВ НИТРОПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОПИРИМИДИНОВ

02.00.03 - органическая химия

1 4 НОЙ 2

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2011

005003579

Работа выполнена в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

кандидат химических наук Русинов Геннадий Леонидович

академик РАН

Чупахин Олег Николаевич

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич МГУ, Москва

кандидат химических наук, доцент Безматерных Максим Алексеевич УрФУ, Екатеринбург

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится « 5 » декабря 2011 г. в 15.00 ч. на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина» по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-242.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина», ученому секретарю совета института, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 374-04-58, E-mail: orgchem@mail.ustu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УрФУ.

Автореферат разослан « 3 » ноября 2011 г. Учёный секретарь диссертационного совета,

Кандидат химических наук, с.н.с. Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Прямая функционализация С-Н связей при вр2-гибридном углеродном атоме в аренах а гетероаренах является одной из наиболее актуальных тенденций развития органической химии. Разработка таких методологий напрямую связана с проблемами минимизации техногенных нагрузок на окружающую среду, созданием энерго- и ресурсосберегающих процессов "зеленой" химии.

Некатализируемые переходными металлами Б^-реакции (в их завершенной форме или на стадии образования ан-аддуктов) являются неотъемлемой частью развития прямых модификаций С^-Н связей.

Ключевыми интермедиатами в 5цН-процессах являются ан-аддукты. Их склонность к ароматизации с образованием 5мн-продуктов имеет широкую шкалу: от крайне неустойчивых до весьма стабильных, к последним относятся сДаддукты, образующиеся из нитропроизводных азолопиримидинов.

Настоящая работа1 посвящена впервые обнаруженному нами явлению «восстановительной ароматизации» в ряду ан-аддуктов нитроазолопиримидинов, исследованию границ его применимости и выявлению закономерностей протекания процесса в зависимости от природы введенного нуклеофила.

Работа выполнена в рамках проектов РФФИ 04-03-96011-р2004урал_а, 04-03-96090-р2004урал_а, 05-03-33112-а, 07-03-00249-а, 07-03-96123-р_урал_а, 10-03-96083-р_урал_а. ГК № 02.740.11.0260, ГК № 02.522.12. 2011

Цель работы. Исследование восстановления нитрогруппы в ан-аддуктах 6-нитроазоло[ 1,5-а]пиримидинов с С-, И-, Б- и Р-нуклеофилами для расширения синтетических возможностей этих соединений.

Синтетическая стратегия построения на основе продуктов восстановления новых полициклических систем.

Биотестирование полученных соединений.

Научная новизна. Впервые обнаружено, что при восстановлении нитрогруппы в а"-аддуктах, происходит «восстановительная ароматизация» пиримидинового цикла; предложена последовательность превращений, приводящая в процессе

' Выражаю искреннюю благодарность академику В.Н. Чарушину за постоянное внимание, ценные советы и консультации по этой работе.

Л

з

восстановления дигидронитроазолопиримидинов к ароматическим аминоазолопи-римидинам.

Впервые исследовано взаимодействие 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пири-мидинов с S и Р-нуклеофилами и показано, что процесс протекает с образованием стабильных продуктов С7-присоединения; последующее восстановление нитрогруп-пы в полученных с^-аддуктах сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла.

Показано, что 7-замещенные-6-аминоазоло[1,5-а]пиримидины являются новыми эффективными строительными блоками для создания разнообразных поликон-денсированных гетероциклических систем.

В ряду о^-аддуктов с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости от условий синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводкые, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.

На основе ан-аддуктов с СН-активными карбонильными соединениями разработан метод синтеза ранее неизвестных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пирроло[2,3-е]пиримидинов и Ы-триазолил-5-нитропиридин-2-онов.

Обнаружено, что 0й -аддукты с пиридиниевыми ангидрооснованиями ведут себя иначе при действии восстановителя (дитионита натрия), а именно: процесс останавливается на стадии образования продукта частичного восстановления нитрогруппы и сульфирования по положению 5 пиримидинового цикла

Практическая значимость работы. Разработан новый метод восстановительной модификации о" -аддуктов 6-нитроазолопиримидинов, позволяющий, в зависимости от особенностей структуры введенного фрагмента, формировать новые, актуальные полиазагетероциклические структуры. Проведено биоиестирование ряда синтезированных соединений, найдены вещества, проявляющие высокую туберкуло-статическую и противовирусную активность.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, 2 патента. Материалы представлялись на Международных конференциях Third international symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures" (Казань, 2004), International congress on organic chemistry (Казань, 2011), конференциях молодых ученых по органической химии (Екатеринбург, 2002,

2004; Уфа, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), International Congress on Organic Chemistry. Symposium "Modem trends in functionalization of C-H bonds in arenes and heteroarenes" (Kazan, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 145 страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, выводов, экспериментальной части и результатов биологических испытаний. Список литературы включает 91 ссылку, диссертация содержит 8 таблиц и 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и превращения аддуктов с л-избытчными гетероциклами

Взаимодействие 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов 1-5 с л-избытчными гете-роароматическими соединениями протекает гладко, при кипячении эквимолярных количеств реагентов в ацетонитриле, с образованием устойчивых продуктов С7-присоединения 6-10. Восстановление нитрогруппы в полученных соединениях, неожиданно, приводит к образованию ароматических 7-гетерил-6-аминоазоло[1,5-а]пиримидинов 11-15, причем процесс не зависит от выбора восстановителя. Варьирование условий синтеза и восстанавливающих агентов (Ре, Хп, Ре(ОН)2, Ш^Од, БпСЬ, Н2^,С) влияет только на выход целевого продукта и чистоту протекания процесса. Таким образом, в процессе восстановления происходит и образование аминогруппы, и ароматизация гетероциклической системы.

NuH

N 1-5

1 X = N,Y = CH, Z = N 2X = N, Y = N,Z = N

3 X = N, Y = C-SMe, Z = N

3' X = N, Y = C-SCBH,7, Z = N 3"X = N, Y = C-SC1(1H,,,Z = N

4 X = N, Y = CH, Z = C-COOEt

5 X = C-CN, Y = C-CN, Z = N

74 - 90%

H Nu

Y\X jf *

VSr

H 6-10

Nu

[H]

40 - 80%

NH,

6 X = N, Y = CH, Z = N, Nu = a-f

7 X = N, Y = N, Z = N, Nu = e

8 X = N, Y = C-SMe, Z = N, Nu = e

8' X = N, Y = C-SC8H,7, Z = N, Nu = e,f 8" X = N, Y = C-SC10H,„ Z = N, Nu = e

9 X = N, Y = CH, Z = C-COOEt, Nu = e

10 X = C-CN, Y = C-CN, Z = N, Nu = e

11-15

11X = N, Y = CH, Z = N, Nu = a-f 12X = N, Y = N, Z = N, Nu = e

13 X = N, Y = C-SMe, Z = N, Nu = e 13' X = N, Y = C-SC„H,7, Z = N, Nu = e 13" X = N, Y = C-SC,0H„, Z = N, Nu = e

14 X = N, Y = CH, Z = C-COOEt, Nu =e

15 X = C-CN, Y = C-CN, Z = N, Nu = e

- 9-* ^ * ^ (o)-cc5 «■ oí ¿cd

H СН3 Н сн.

(f)

Наличие в молекулах 7-замещенных-6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов нескольких нуклеофильных центров (аминогруппа, углеродный атом нуклеофильного фрагмента), делает возможным использование таких соединений для построения поликонденсированных систем самого разнообразного строения, путем внутримолекулярной «сшивки» альдегидами, либо другими элекгрофильны-ми синтонами.

Конденсация аминов 11а-с с альдегидами, в условиях кислотного катализа, в случае пиррол-замещенных аминов 11а, не останавливается на стадии образования

соответствующего азометина, а развивается далее и приводит к тетрациклической системе 16. В случае амина lib, содержащего остаток N-метилпиррола, хромато-графически фиксируются соединения 17, однако, в процессе выделения, дигидропи-ридиновый фрагмент окисляется под действием кислородом воздуха, до ароматических продуктов 18а-с. Строение соединений 16 и 18 подтверждается данными спектроскопии 'Н ЯМР, а также, на примере соединения 16а,

данными рентгеноструктурного исследования _ , _ ,,

г Рис. 1. Структура молекулы 16а.

(рис.1.).

В случае амина 11с содержащего остаток тиофена гетероциклизации не наблюдается; процесс взаимодействия с бензальдегидом останавливается на стадии образования соответствующего азометина 19.

Конденсация 6-амино-7-(индолил-3)-триазолопиримидинов Не,Г с альдегидами в апротонных растворителях приводит к соответствующим азометинам 20, теоретически способным к формированию конденсированных структур 21 и 22.

м-^м

-РИ

НС1 58 - 78%

21 аЛ

21: а (Р = Н, ГГ = РИ); Ь (В = Ме, И' = РЬ); с (И = Н, Я' = С7Н15); а (Р = Н, й' = С8Н17); е (Я = Н, Я' = С9Н19);! (Р = Н, Р" = С10Н21)

Гетероциклизация 11е,Г с альдегидами в кислой среде происходит по бензольному ядру индола, а не по положению 2 индольного фрагмента и приводит к образованию единственного продукта, которому соответствует структура 6-1^-1,2,4-триазоло[1",2":1,2]пиримидо[6',5':6,7] азепино[5,4,3-сс!]индола (21) (рис.2).

Н

н-С' л I -- нЧ Л

------

58-64%

11 е, 13,13'

25 а-с а (И = Н); Ь (Я = 5СН3) с (Я = С8Н17)

Соединения 21 мягко окисляются дихлордицианобензохиноном в среде ацетонит-рила до соответствующих ароматических конденсированных систем 23.

Диазотирование аминов Не, 13,13' с целью получения продуктов внутримолекулярного азосочетания 24 приводит к соединениям 25а-с, образующихся вследствие замещения диазагруппы под действием воды.

Рис. 2. Структура молекулы 21d. мидинового цикла, с образованием 4,5,6,7-

[1,5-а]пиримидина (26).

Проведено алкилирование а11-аддукта lie. Показано, что алкилирование проходит по N4 - атому гетероциклической системы с образованием соединений 27а-с. Обработка борогидридом натрия продуктов алкилирования 27а,b протекает одинаково, вне зависимости от природы алкильного заместителя при атоме азота, с образованием тетрагидропиримидиновых производных 28а,Ь. Каталитическое гидрирование соединений 27а и 27Ь в присутствии палладиевого катализатора протекает иначе - в случае соединения 27а наряду с восстановлением нитрогруппы происходит восстановительное деалкилирование, приводящее к ароматическому амину lie,

О

С целью расширения синтетических возможно-стестей синтезированных ан-аддуктов предпринята попытка восстановления дигидропи-римидинового цикла. Показано, что при действии борогидрида натрия в спиртовой среде при комнатной температуре на аддукты lie, 8 происходит восстановление кратной связи пири-

тетрагидро-6-нитро-7-7-индолил-1,2,4-триазоло

2 R'-X

м

'2 NaBH.

70-80 %

'4

Н 26 а,Ь a (R = Н), b (R = SCH3)

'2

27а,b R

11е, 8

27с R* = allyl, R = Н

гидрирование соединения 27Ь не сопровождается разрывом связи С-Ы4 (контроль по ТСХ), однако продукт реакции оказывается нестабилен и установить его строение не удалось.

Н

ы-

Нг, Рс1/С

11е

Я:

Н3С

X

о' ^сн,

27а,Ь

Н

М-

и-Чг

28а,Ь

2. Синтез и превращения аддуктов с производными полифенола

Присутствие в положении 7 нитроазолопиримидиновой системы фенольного фрагмента, с учетом особенностей «восстановительной» ароматизации, создает благоприятные структурные ситуации для формирования конденсированных полиазагетероциклов.

т

Я5^ ^ ,Я2

Я1

ы02

+ * ДД

1,3"

Я4' ^ "ЯЗ 2Эа-с1

н

ЗОаЛ

а) Я1=Я2=ОСН3, ЯЗ=Я4=Я5=Н, Я'=Н; Ь) Я1=ЯЗ=Я5=Н, Я4=Я2=ОСН3, Я'=Н; с) Я1=ЯЗ=Я4=ОСНЗ, Я2=Я5=Н, Я'=Н; ф Я1=Я2=0Н, ЯЗ=Я4=Я5=Н, Я'=Н; е) Я2=Я5=СНЗ, Я1=0Н, ЯЗ=Я4=Н, Я'=Н; О Я2=Я5=СН3, Я1=0Н, ЯЗ=Я4=Н, Я^ЭС^Н,,

ЗЗа-Ь

При восстановлении соединений 29, полученных взаимодействием 1 с арилпо-лиолами и их эфирами, водородом в присутствии палладиевого катализатора, при

9

100°С в среде уксусной кислоты, фиксируется образование соединений 32, (основной продукт), представляющих собой продукты гидроксидезаминирования, незначительного количества целевых аминов 31; а также выделены продукты димериза-ции 33.

При проведении восстановления в спирте основным также является продукт гидроксидезаминирования. Восстановление 29а в среде уксусного ангидрида позволяет выделить, с удовлетворительным выходом, ацетильное производное амина 34. Каталитическое гидрирование в присутствии мягких дегидратирующих агентов (безводный сульфат натрия) позволяет в значительной степени исключить побочный процесс гидроксидезаминирования и выделить целевые амины 31а-с1 с выходом 38-49%.

?Ме

ОМе

АС20, Н2/РС1|С 40%

.Сл -

29а

-Уу^У

у -

ЧГ'и--Т д и и

Ъ-у

м.

О—о

Л-

Рис. 3. Структура молекулы 33с. Рис. 4. Структура молекулы 32с.

При восстановлении аддукта 1 с диметиловым эфиром гидрохинона ЗОЬ удалось выделить, помимо основного продукта гидроксидезаминирования 32Ь, нециклический продукт димеризации 35.

ОМе

ОМе

ОМе

ОМе.

-ОМе

Рис. 2. Структура молекулы 35. ОН

н2> ра/с

Восстановление нитрогруппы в адцуктах с р-нафтолом и флороглюцином 36а,Ь протекает иначе, с образованием тетра- и пентацикличе-ских конденсированных систем 37а,Ь, имеющих в своем составе фурановый и тетрагидро-пиримидиновый циклы.

Ки

НО.

ОН

ОН

н

36а,Ь

N0,

Вероятно, на стадии восстановления нитро- до нитрозогруппы происходит атака со стороны орто-расположенной гидроксильной группы фенольного остатка по С-6 атому азолопиримидиновой системы, с последующим исчерпывающим восстановлением кратной С=Ы связи и гидроксиламиновой группы.

X'

да1

он

N0.

2 нг, ра/с

н

36

а«

н

Амин 32(1, имеющий в своем составе несколько нуклеофильных центров, по аналогии с 11, способен вступать в процессы внутримолекулярной гетероциклиза-ции, что было показано на примере образования конденсированной системы 38.

32<1

ЯСНО

[О]

54-57%

38а-Ь

(а) Р = РЬ (Ь)Р = (1ерН1у1 Реакция 32(1 с альдегидами протекает в условиях кислотного катализа; в ходе выделения, дигидропиридиновый фрагмент, как и в случае 11а,Ь, окисляется под действием кислорода воздуха,

3. Реакции замещения аминогруппы

Образование гидроксипроизводных 32 в ходе восстановления аддуктов 30, давало основание предполагать о склонности аминогруппы в соединениях 31, к реакциям нуклеофильного замещения.

АсОН Р = 1пс1о1у1

/тАг™'

н2ы

АсОН 57%

N 39 Я = Н

70%

25

Действительно, кипячением в уксусной кислоте незамещенного 6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с избытком формамида удается получить продукт соответствующего замещения аминогруппы 39.

7-Замещенные 6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины, на примере 6-амино-7-индолил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина lie, в аналогичных условиях не приводят к соответствующим производным формамида, образуется продукт гидро-ксидезаминирования 25.

4. Синтез и превращения аддуктов с СН-активиыми карбонильными соединениями

Присутствие в нуклеофильном фрагменте молекулы ' 7-R-6-аминотриазолопиримидина электрофильной компоненты создает условия для протекания процесса внутримолекулярной циклоконденсации, с этой целью нами были проведены реакции восстановления нитрогруппы в аддуктах с ацетильными производными 40a-f.

Рис. 5. Структура молекулы 43(1 те не останавливается на образовании амина, подобного 11. Процесс протекает дальше - наблюдается гетероциклизация вследствие внутримолекулярного взаимодействия карбонильной и образующейся в ходе восстановления аминогруппы. В результате были выделены ранее не описанные 2-И'-6-нитро-7-К-1,2,4-триазоло[1,5-а]пирроло[2,3-е]пиримидины (43,44).

Строение продуктов 43,44 установлено ЯМР 'Н спектроскопией, и подтверждено рентгеноструктурным анализом (рис. 5).

Присоединение малонового эфира к молекуле нитротриазолопиримидинов 1, 13 также протекает гладко, с высоким выходом (80%) в условиях основного катализа, с образованием аддуктов 48а,Ь.

Исследования показали, что процесс нук-леофильного присоединения 40 к 1,3 протекает гладко, в условиях основного катализа (триэтиламин) и приводит к стабильным продуктам С7-присоединения 41а-Г, 42Ь,е,Ц. Восстановление соединений 41,42 хлоридом олова (2) в уксусной кисло-

и

Д вполне, 4

М К 2. НС1

1,3 40а"' н

41 (|Т = Н)а-< 43 (И1 = Н)аЛ

42 (И1 = 8СНЗ)Ь,е,д 44 (Р' = 5СНЗ)Ь,е,Ц Я = а) РЬ , Ь) 4-С1-С6Н,, с) 4-С6Нд-Вг , с4) 3-С6Н4-Вг, е) 4-С6Н4-(СН2)2С1,

фу». (X * оуч, ск ^ „,

Восстановление нитро группы в молекуле 48 сопровождается гетероциклиза-цией с образованием 8-карбэтокси-7-окси-1,2,4-триазоло[1,5-а]пирроло[2,3-е]пиримидина (49). Кипячение соединения 49а в растворе водной щелочи сопровождается гидролизом и декарбокешшрованием этоксикарбонильной группы с образованием 7-окси-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пирроло[2,3-е]пиримидина (50а).

О О о

о О ЕЮ'\^ОЕ1 ао-Л/он

.ын

Нз/ра.с

О ЕЮН

52

49а, Ь КОН

50а

Обнаружено, что аддукты 48, в присутствии дегидратирующих агентов склонны к внутримолекулярным превращениям. Так, при осторожном нагревании 48 в полифосфорной кислоте происходит практически количественное превращение в соединения 51. Схема превращения этого вещества представляется через стадию промежуточно образующегося трициклического интермедиата хинуклидиновой

структуры структуры. Хим. сдвиги соединений 51 в спектрах ЯМР |3С хорошо согласуются с литературными данными для Ы-алкил-5-нитропиридин-2(1Н)-онов.

15S

Восстановление соединения 51а водородом на палладиевом катализаторе в спиртовой среде приводит к триазолу 52, представляющему собой продукт декар-боксилирования и гидролитического замещения.

5. Превращения аддуктов с пиридиновыми ангидрооснованиями.

Восстановление ранее полученных аддуктов 53 с пиридиновыми ангидрооснованиями дитионитом натрия в водной среде, в отличие от других С-аддуктов, протекает с образованием бетаинов 54а,Ь. Вероятно, на стадии восстановления нитро- до нитрозогруппы происходит сульфирование по положению 5

Рис. 7. Структура молекулы 54а

Следует отметить, что при каталитическом гидрировании в присутствии пал-ладиевого катализатора соединений 53а-с восстановления нитрогруппы не происходит, по всей видимости это связано с дезактивацией катализатора.

H

48 а, Ь

129

триазолопиримидиновой системы под действием образующихся гидросульфитов, в результате чего были выделены производные триазолопиримидина 54.

Структура соединений также подтверждена методом РСА (рис. 7).

53а,Ь,с

N0,

м^г V

н V 2.

нэо

+

МеХ

н/1Т0Н

N^N^50: Н 3

54а,Ь

(а) = Н, Нег- = I (Ь) И = н, НеЬ =

СНз

+ (Г^СНз

(с) Я = ЭСНз, Не1- = || 1

сн,

,сн,

сн,

6. Синтез н превращения аддуктов со вторичными аминами

Вторичные амины взаимодействуют с 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином с образованием устойчивых ан-аддуктов по положению 7 азолопи-римидиновой системы. Каталитическое восстановление нитрогруппы водородом на палладиевом катализаторе в аддукте с морфолином 55 сопровождается рядом процессов, существенно зависящих от среды, в которой проводилось восстановление. Проведение гидрирования в спирте приводит к двум основным продуктам: 6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидину 56 с выходом 65% и 6-морфолил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидину 57 с выходом 5%.

При восстановлении в спирте с добавлением 2 экв. морфолина выход 6-морфолилзамещенного триазолопиримидина 57 увеличивается до 18%. Восстановление аддукта в чистом морфолине приводит уже к трем продуктам: описанное 6-морфолил и 6-аминопроизводное с выходами 2% и 61% соответственно, а также 6-амино-7-морфолил-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидину 58 с выходом 23%.

По всей видимости, на начальном этапе происходит восстановление нитрогруппы до какого-либо промежуточного состояния, когда возникает равновесие между аддуктом и продуктами его распада Образование 6-морфолилпроизводного 57 происходит вследствие замещения аминогруппы в соединении 56, проведение восстановления в чистом морфолине в существенной мере смещает равновесие в сторону образования аддукта, что позволяет выделить амин 58.

Hj/Pd.C

n / EtOH, morpholine\ ô 4

N 18% C^O

fT ( ——- с i + (/

VV EtOH VV

H 52

Hj/Pd,C

53 54

65% 5%

morpholine

û

+ + H^N

55 23% 53 61% 54 2%

Известно, что взаимодействие первичных аминов с 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинами вначале приводит к аддукту, находящемуся в равновесии с его открытой формой, а затем, как следствие вторичной атаки амина по положению 5 гетероциклической системы, - продуктам полной деструкции азинового цикла.

Нами была предпринята попытка восстановления аддукта с аммиаком, на первой стадии присоединения.

Обработка водно-аммиачного раствора 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 1а и 6-нитро-1,2,3,4-тетразоло[1,5-а]пиримидина 2Ь дитионитом натрия приводит к восстановлению нитрогруппы в интермедиате 59 образованием диаминов 60 , представляющих интерес для дальнейшего их превращения в азолопу-рины и азолоптеридины.

60а, Ь

Выходы диаминов 60 невелики, составляют 10-11%, поэтому методика проведения синтеза требует дальнейшей доработки.

7. Синтез и превращения аддуктов с в-иуклеофилами

Взаимодействие нитротриазолопиримидина с 8-нуклофилами протекает с хорошим выходом, без дополнительной активации, при кипячении в спирте, с образованием устойчивых ан-аддуктов. При восстановлении нитрогруппы в полученных соединениях 61 дитионитом натрия в водно-аммиачной среде также наблюдается ароматизация азинового цикла, с образованием 7-замещенных 6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 62, однако, наряду с этим фиксируется разрыв связи С'-Б.

Проведение восстановления ан-аддуктов в кислой среде приводит исключительно к продукту отщепления тиольного фрагмента с образованием 6-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а] пиримидина (56).

ын.

+ 56

'2

56

8. Синтез и превращения аддуктов с Р-нуклеофилами

Впервые установлено, что взаимодействие 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с первичными и вторичными фосфинами, в мягких условиях, при комнатной температуре, в течение 1-1.5 часов дает устойчивые продукты присоеди-ниения 63а-<1 по положению 7 триазолопиримидиновой системы. По данным спектроскопии ЯМР 'Н получается диастереомерная смесь продуктов присоединения в приблизительном соотношении 3 : 1 для стерически затрудненных аддуктов 63а,Ь. Образование смеси изомеров объясняется возникновением двух асимметрических центров в молекуле: углеродный атом в положении 7 гетерокольца и атом фосфора, не способный к инверсии неподеленной электронной пары в условиях записи спектра. В случае аддукта 63с в спектре ПМР наблюдается смесь диастере-омеров в равных соотношениях.

Наличие связи Р-Н подтверждается присутствием двух дублетов при 3.36-3.20 м.д. с величиной константы спин-спинового взаимодействия 212 Гц.

Восстановление нитрогруппы в ан-аддуктах с фосфинами 63, также, как и в случае аддуктов с тиолами, всегда сопровождается частичным разрывом связи субстрат-нуклеофил, но при этом также происходит и образование ароматических 6-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 64а-ё, несущих в положении 7 фосфино-вый фрагмент. Проведение реакции 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с диэтилфосфитом в условиях как основного, так и кислотного катализа, приводило с сложным, трудноразделимым смесям.

сложная смесь

НР(0)(0Е1),

Я^РН = Нзс„

9. Обсуждение механизма ароматизации

Особенностью представленных превращений является склонность азинового цикла к самопроизвольному переходу в ароматическое состояние при восстановлении нитрогруппы. Нам не удалось зафиксировать никаких промежуточных продуктов, поэтому вопрос о механизме превращений остается дискуссионным.

Наиболее естественным было предположить, что ароматизация происходит под действием кислорода воздуха, однако, восстановление адцукта в среде инертного газа также приводит к образованию гетероароматического ансамбля. Таким образом, система выбирает иной путь ароматизации, связанный, скорее всего, с внутримолекулярными процессами. N11

Н у \Н „и

I ^ ¿чАг™*

Н N11

т^ Ч' "к

Ни

ы^гГ н^

н

Наиболее вероятным представляется элиминационный механизм ароматизации, состоящий из последовательных стадий: восстановления до гидроксиламина,

отщепление воды и таутомерное превращение имина, либо через промежуточное образование нитрозопроизводного.

Таким образом, нитрогруппа играет ключевую роль в представленных превращениях: активирует исходный азиновый цикл к нуклеофильной атаке, стабилизирует ан-аддукты. Восстановление нитрогруппы открывает новый тип модификации он-аддуктов, а образующаяся новая функция, увеличивая индекс функционализации азаароматического субстрата, может участвовать в других химических превращениях. Кроме того, впервые наблюдаемые нами явления ароматизации ан-аддуктов дигидроазинового ряда в восстановительных условиях являются принципиально важными, поскольку имеют прямое отношение к огромному массиву реакций SNH, в которых стадия ароматизации аддуктов играет критическую роль.

10. Целевой синтез 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина

Разработанные и примененные в диссертационной работе методы восстановления позволили использовать один из них, в рамках Государственного контракта «Разработка технологий синтеза соединений фторхинолонового ряда и выпуск на их основе опытных партий антибактериального препарата левофлоксацина для лечения широкого круга инфекций», предложить методику синтеза К,8-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина - ключевого полупродукта в синтезе антибиотика левофлоксацин.

В результате проведенной опытно-технологической работы по получению R,S-бензоксазина найдены оптимальные условия для проведения гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола: использование в качестве катализатора палладия на углеродном носителе «сибунит» (5%) в количестве 10 массовых % от восстанавливаемого соединения, давление водорода 3-3.5 bar, средняя температура реакционной массы 35°С, время протекания процесса б часов, растворитель -изопропанол. Предложенный метод синтеза, выделения и очистки позволяет получать продукт с чистотой не менее 99.8%.

11. Исследование биологической активности

Для ряда полученных в работе соединений в НПО «Фтизиопульмонология» (Екатеринбург) выполнено тестирование противотуберкулёзной активности. Соединения

2L

8'е, 8Т и ЗОГ проявили высокую туберкулостатическую активность. В НИИ Гриппа (С. Петербург) проведено определение противовирусной активности в отношении вируса гриппа А/Вп5Ьапе/10/07, соединения 32Ь и 43а проявили активность.

Выводы:

1. Впервые обнаружено явление ароматизации соединений 6-нитро-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинового ряда в восстановительных условиях. Показано, что процесс ароматизации реализуется независимо от природы азольной части молекулы; предложен механизм наблюдаемого явления.

2. Показано, что наличие во вводимом в молекулу 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидина нуклеофила реакционноспособных центров и групп, в совокупности с «восстановительной» ароматизацией, позволяет создавать новые и эффективные синтетические блоки для построения поликонденсированных молекул.

3. В ряду о"-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости от условий синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводные, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.

4. На основе аддукта 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с аммиаком синтезированы 6,7-диаминоазоло[1,5-а]пиримидины, представляющие интерес для синтеза азоло-пуринов и азолоптеридинов.

5. На основе сн-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с СН-активными карбонильными соединениями показана возможность одностадийного аннелирования пиррольного цикла Аддукты с малоновым эфиром способны к внутримолекулярным превращениям другого типа, приводящие к М-триазолил-5-нитропиридин-2-онам.

6. Показано, что восстановление нитрогруппы в устойчивых ан-аддуктах, полученных взаимодействием 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с Б и Р-нуклеофилами сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла с частичной деструкцией по связи субстрат-нуклеофил.

7. Разработан эффективный метод получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина - ключевого продукта в синтезе лекарственного препарата лево-флоксацин

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Rusinov G.L., Gorbunov E.B., Chamshin V.N., Chupakhin O.N. Unusual aromatisation of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // Tetrahedron Lett. -2007.-48.-P. 5873-5876.

2. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Ишметова P.И., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Однореакторный синтез пирролоаннелированных пиримидинов на основе ан-аддуктов б-нитро-1,2,4-триазоло[1, 5-а]пиримидина с а-карбонильными соединениями // ЖОрХ,- 2008.-Т. 44,- Вып. 1.-С. 130-134.

3. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Построение конденсированных систем на основе сАаддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с л-избыточными гетероароматическими соединениями // Изв. АН. Сер. хим.. - 2009. -6.-С. 1272-1277.

4. Горбунов Е.Б., Плеханов П.В., Русинов Г.Л., Чупахин О.Н. <т"-аддукты б-нитро-s-триазоло[1,5-а]пиримидина в синтезе 5-триазоло[1,5-а]пирроло[2,3-е]пиримидинов // Сб. статей «Достижения в органическом синтезе». - Екатеринбург: ИОС УрО РАН, 2003. - С. 49-55.

5. Патент 2360905, РФ. «Замещенные 7-арил(гетерил)-6-1М,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины в качестве селективных противотуберкулезных препаратов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе» /Чупахин О.Н., Русинов Г.Л., Федорова О.В., Жидовинова М.С., Горбунов Е.Б., Кравченко М.А., Мордовской Г.Г., Овчинникова И.Г./ Бюлл. изобр. 2009, № 1.

6. Патент РФ, положительное решение от 15.06.2011. «Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина» /Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Лихолобов В.А., Родионов В.А./

Тезисы докладов на конференциях:

1. Горбунов Е.Б., Плеханов П.В., Русинов Г.Л., Чупахин О.Н. Восстановление нитрогруппы в сДаддуктах 6-нитротриазоло[1,5-а]пиримидина с ацетильными производными ароматических и гетероароматических соединений и последующие

превращения продуктов восстановления. // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - с. 354.

2. Ициксон Н.А., Горбунов Е.Б., Баширов С.Ш., Русинов Г.Л., Чупахин О.Н. Прямая модификация каликс[4]пиррола 6-нитротриазолопиримидинами. // Сборник тезисов докладов VII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2004. - с. 180.

3. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чупахин О.Н. Построение поликонденсированных систем на основе а"- аддуктов 6-нитро-5-триазоло[1,5-а]пиримидина. // Сборник тезисов докладов VII молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2004. - с. 352.

4. Gorbunov Е.В., Bashirov S.S., Itsikson N.A., Beresnev D.G., Chupakhin O.N., Rusinov G.L. Direct modification of calix[4]pyrrole by azaarenes. И Third international symposium " Molecular design and synthesis of supramolecular architectures". - Kazan, 2004. - p. 67.

5. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чарушин B.H., Чупахин О.Н. Синтез и превращения аддуктов б-нитро-5'-триазоло[1,5-а]пиримидина с S-нуклеофилами. // Сборник тезисов докладов X молодежной конференции по органической химии. - Уфа, 2007. -с. 139.

6. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидины в синтезе конденсированных гетероциклических систем. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Москва, 2007. - с. 472.

7. Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Синтетические возможности ан-аддуктов б-нитроазоло [1,5-а]пиримидинов, базирующиеся на восстановлении нитрогруппы //. Сборник тезисов докладов всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» - Москва, 2009. -с. 112.

8. Gorbunov Ye.B., Rusinov G.L., Chupakhin O.N., Charushin V.N. Nucleophilic substitution of hydrogen in 6-nitroazolo[l,5-a]pyrimidine assisted by the reduction of nitro group //. International Congress on Organic Chemistry. Symposium "Modern trends in functionalization of C-H bonds in arenes and heteroarenes" - Kazan, 2011. - P. 474.

Подписано в печать 19.10.2011. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 140 экз. Заказ № 190.

Отпечатано в типографии «Уральский центр академического обслуживания», 620990, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

НИТРОАЗИНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ. ПРЕВРАЩЕНИЯ сгнАДДУКТОВ.

1.1 Превращения <тн-аддуктов нитропиридинов.

1.2 Превращения ан-аддуктов нитропиридазинов.

1.3 Превращения ан-аддуктов нитропиримидинов

1.3.1 Неаннелированные нитропиримидины.

1.3.2 Азолоаннелированные нитропиримидины.

1.4 Превращения сн-аддуктов нитротриазинов.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ 6-НИТРОАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ. «ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ» АРОМАТИЗАЦИЯ стн-АДЦУКТОВ.

2.1 Синтез и превращения аддуктов с ^-избыточными гетероциклами.

2.2 Синтез и превращения аддуктов производными полифенолов.

2.3 Реакции замещения аминогруппы.

2.4 Синтез и превращения аддуктов СН-активными карбонильными соединениями.

2.5 Превращения аддуктов с пиридиновыми ангидрооснованиями.

2.6 Синтез и превращения аддуктов со вторичными аминами.

2.7 Синтез и превращения аддуктов с 8-нуклеофилами.

2.8 Синтез и превращения аддуктов с Р-нуклеофилами.

2.9 Обсуждение механизма ароматизации.

2.10 Целевой синтез 7,8- дифтор-2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина.

2.11 Исследование биологической активности.

2.12 Экспериментальная часть.

выводы

1. Впервые обнаружено явление ароматизации соединений 6-нитро-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинового ряда в восстановительных условиях. Показано, что процесс ароматизации реализуется независимо от природы азольной части молекулы; предложен механизм наблюдаемого явления.

2. Показано, что наличие во вводимом в молекулу 6-нитроазоло[1,5-а] пиримидина нуклеофила реакционноспособных центров и групп, в совокупности с «восстановительной» ароматизацией, позволяет создавать новые и эффективные синтетические1 блоки для- построения поликонденсированных молекул.

3. В ряду <7Н-аддуктов 6-нитро-Г,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости! от условий-синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводные, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.

4. На основе аддукта 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с аммиаком* синтезированы 6,7-диаминоазоло[1,5-а]пиримидины, представляющие интерес для синтеза.азолопуринов и азолоптеридинов.

5. На' основе он-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с СН-активными карбонильными- соединениями показана возможность одностадийного аннелированшг пиррольного цикла: Аддукты с малоновым эфиром способны к внутримолекулярным превращениям другого типа, приводящие к 1М-триазолил-5-нитропиридин-2-онам.

6. Показано, что восстановление нитрогруппы в устойчивых ан-аддуктах, полученных взаимодействием 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с S и Р-нуклеофилами сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла с частичной деструкцией по связи субстрат-нуклеофил.

7. Разработан эффективный метод получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина — ключевого продукта в синтезе лекарственного препарата левофлоксацин

Выражаю глубокую благодарность и признательность академику Олегу Николаевичу Чупахину, академику Валерию Николаевичу Чарушину и Геннадию Леонидовичу Русинову за постоянное внимание, ценные советы, поддержку и помощь в работе.

Отдельная благодарность всем сотрудникам лаборатории гетероциклических соединений за содействие в выполнении данной работы.

1. Bakke, J. M. Nitropyridines, their Synthesis and Reactions.// J. Heterocycl. Chem. -2005.-Vol. 42.-P. 463.

2. Verbeeck, S.; Herrebout, W. A.; Gulevskaya, A. V.; van der Veken, B. J.; Maes, B. U. ONSH: optimization of oxidative alkylamination reactions through study of the reaction mechanism// J. Org. Chem. 2010. - Vol. 75. - P. 5126-5133.

3. Patriciu, O.-I.; Pillard, С.; Finaru, A.-L.; Sandulescu, I.; Guillaumet, G. Synthesis of Nitro N,N'-Dipyridinylamines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen// Synthesis. 2007. - P. 3868-3876.

4. Grzegozek, M.; Szpakiewicz, B. Methylamination of Some 3-Nitro-l,5-Naphthyridines with Liquid Methylamine / Potassium Permanganate// J. Heterocycl. Chem. 2006. - Vol. 43. - P. 425.

5. Tjosaas, F.; Fiksdahl, A. Palladium complexes of N-aryl12-pyridylamines// J. Organometallic Chem. 2007. - Vol. 692. - P. 5429-5439.

6. Holt, J.; Freddy, T.; Bakke, J. M.; Fiksdahl, A. Nucleophilic aromatic substitution of methyl 3-nitropyridine-4-carboxylate // J. Heterocycl. Chem. 20041 - Vol. 41. -P. 987.

7. M^kosza, M.; Sulikowski, D. Synthesis of Diethyl a-(o-Nitroaryl) phosphogly-cines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes// Synlett-2011.-P. 1666.

8. M^kosza, M.; Surowiec, M.; Szczepanska, A.; Sulikowski, D.; Maltsev, O. Simple and General Synthesis of a-(p-Nitroaryl) Derivatives of Alanine and Serine // Synlett. -2007.-P.470.

9. Sulikowski, D.; M^kosza, M. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Carbanions of Protected Serine and Threonine Esters// Eur. J. Org. Chem. — 2010. P.4218.

10. Surowiec, M.; M^kosza. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Trifluoromethyl Carbanions. Synthesis of Trifluoromethyl Phenols// Tetrahedron. 2004.-Vol. 60. P. 5019-5024.

11. Andreassen, E. J.; Bakke, J. M.; Sletvold, I.; Svensen, H. Nucleophilic alkylations of 3-nitropyridines// Org. Biomol. Chem. 2004. -№ 2. - P. 2671-2676.

12. Wojciechowski, K.; Modrzejewska, H. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with in situ Generated Carbanions of l-Methyl-3-chloro-1,3-dihydro-2,1 -benzisothiazole 2,2-Dioxides// Synthesis. 2003. -P: 1503-1505.

13. Couch, G. D.; Burke, P. J.; Knox, R. J.; Moody, C. J. Synthesis of 2-aryl-6-methyl-5-nitroquinoline derivatives as potential prodrug systems for reductive activation//Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - P. 2816-2823.

14. Achmatowicz, M.; Thiel, O. R.; Gorins, G.; Goldstein, C.; Affouard, C.; Jensen, R.; Larsen, R. D. Selective Ortho Methylation of Nitroheteroaryls by Vicarious Nucleophilic Substitution//!. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 6793-6799.

15. Rahimizadeh, M.; Pordel, M.; Bakavoli, M.; Eshghi, H.; Shiri, A. Vicarious nucleophilic substitution in nitro derivatives// Mendeleev Comm. 2009. - Vol. 19. - P.161.

16. Jeanty, M.; Suzenet, F.; Guillaumet, G. Synthesis of C3-Substituted 4-Azaindoles: An Easy Access to 4-Azamelatonin and Protected 4-Azatryptophan//

17. J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 7390-7393.

18. Jeanty, M.; Suzenet, F.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2008, 73, 7390.

19. Halama, A.; Machacek, V. Aromatic Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Reactions of 6-Nitroquinoline with Potassium Cyanide and Nitroalkanes// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P. 2495.

20. Danikiewicz, W.; M^kosza, M. The synthesis of 1H-, 3H-, and 5H-2-benzazepine derivatives in the reaction of bicyclic aromatic nitro compounds with dimethyl phosphite and amines in the basic conditions // J. Org. Chem. -1991. Vol. 56. — P.1283-1286.

21. Korda, A.; Wrobel, Z. A New Way to 2-Methylbenzo- and Pyridoindoles// Synlett. 2003. - P. 1465-1467.

22. Rahimizadeh, M.; Pordel, M.; Bakavoli, M.; Eshghi, H.; Shiri, A. Mendeleev Comm. 2009,19, 161.

23. Wrobel, Z. A Simple Way to Some Sophisticated Fused Nitrogen Heterocycles// Synlett.-2004.-P. 1929.

24. Т. Sakamoto, Н.С. van der Plas. Reaction of 3,6-Disubstituted 4-Nitropyridazine 1-Oxides with Methanolic Ammonia and Liquid Ammonia// J.Heterocycl. Chem. -1977. Vol. 14. - № 5. - P. 789-792.

25. Antonius Т. M. Marcelis,; Hanna Tondijs,; Henk C. van der Plas Amination of 4-Nitro- and 4-Cyanopyridazines by Liquid Ammonia/Potassium Permanganate// J. Heterocyclic Chem. 1988. - Vol.25. -P.831-833.

26. H.C. van der Plas, V.N. Charushin, A. Van Veldhuizen. The sigma-adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 1354.

27. Bard R., Strauss M.J., Topolosky S.A. New routes to heterobicyclic ring systems via meta-bridging. 4. Reactions of nitroquinoline and dinitropyridine // J. Org. Chem. -1977.-Vol. 42.-P. 2589.

28. Wempen I., Blank H.U., Fox J.J. Pyrimidines VIII. Direct Nitration of Mono-oxopyrimidines // J. Heterocycl. Chem. 1969. - № 6. P. 593.

29. Черкасов B.M., Ременников Г.Я., Кисленко A.A., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина II. Сигма-комплексы 5-нитропиримидина и его метоксизамещенных с ацетон-анионом. // ХГС. 1980. - №2. - С. 239- 242.

30. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в-ряду пиримидина I. Сигма-комплексы 5-нитро-4,6-диметоксипиримидина с ацетонил- и фенациланионами // ХГС. 1978. - №10. - С. 1389 - 1391.

31. Черкасов В.М., Ременников Г.Я., Романенко Е.А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина III. Некоторые превращения анионных сигма-комплексов 5-нитропиримидина // ХГС. 1981. - № 6. - С. 823 - 826.

32. Ременников Г.Я., Кисиленко А.А., Черкасов В.М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Взаимодействие 5-нитро-2-метокси- и 5-нитро-4,6-диметоксипиримидинов с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. — 1983. — № 10. -С. 1393-1397.

33. Ременников Г.Я., Куриленко П.К., Блдырев И.В., Черкасов В.М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация 5-нитропиримидина и егометоксизамещенных при взаимодействии с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. 1987. -№ 4. - С. 508-512.

34. Ременников Г .Я., Куриленко П.К., Болдырев И.В., Черкасов В.М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация ацетонильных анионных а-комплексов 5-нитропиримидина и его замещенных. // ХГС. — 1987. — № 12. -С. 1659-1662.

35. Fox J. J., Su Т. L., Stempel L. M., Watanabe K. A. Pyrimidines 18. A novel pyrimidine to benzen ring transformation reaction conversion of 5-mtro-2(lH)-pyrimidinone into p-nitrophenol derivatives. // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. -P. 1081-1084.

36. Русинов В.Л., Постовский И.Я., Петров А.Ю., Сидоров Е. О., Азев Ю. А. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нитроазолопиримидинов. // ХГС. 1981. - №11. - С. 1554 - 1556.

37. Русинов B.JL, Пиличева Т.П., Чупахин О.Н., Ковалев Г. В., Комина Е. Р. -Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина. // Хим. фарм. журн. 1986. - Т. 20. - №8. - С. 947 - 952.

38. Русинов В.Л., Тумашев А.А., Пиличева Т.П., Крякунов М. В., Чупахин О. Н. — Нитроазины 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам. // ХГС. 1989. - № 6. - С. 811 - 816.

39. Русинов B.JL, Пиличева Т.П., Мясников А.В., Клюев Н. А., Чупахин О. Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин. // ХГС. 1986. — № 8. — С. 1137-1138.

40. Пиличева Т.П., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. и др. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитро1,5-а.пиримидины // ХГС. - 1986. — № 11. -С. 1544-1549.

41. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Мясников A.B., Денисова А.Б., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины. XXI. Прямое присоединение циклических ß-дикетонов к нитроазолоазинам. //ЖОрХ. 1993- Т.29. -С.622

42. Русинов В. JL, Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Чупахин О. Н. Трансформация пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинах одностадийный синтез азолиламино-производных нитропиридина. // ХГС. — 1987. — № 6. — С. 857.

43. Чупахин О. Н., Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. Л., Сидоров Е. О., Карпин И. В. Нитроазины. 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с производными ацетонитрила. // ХГС. - 1991. - № 2. — С. 256 — 261.

44. Русинов В. Л., Клюев Н. А., Баклыков В. Г., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А. Масс-спектрометрия азотистых гетероциклов. 3. Термическая внутримолекулярная циклизация 2-азолиламинопиридинов// ХГС. — 1991. — № 1.-С. 101 — 104.

45. Chupakhin 0. N., Rusinov V. L., Pilicheva Т. L., Tumashov A. A. A one-pot synthesis of azolo-annulated derivatives of pyrido2,3-d.pyrimidine // Synthesis. — 1990.-№ 8. -P. 713-718.

46. Русинов В.Л., Пиличева Т.Л., Тумашов A.A., Егорова Л.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины. 25. Спектральное изучение реакции трансформации 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов под действием СН-активных нитрилов. // ХГС. 1994. - № 2. - С. 235-239.

47. Посаженникова В.Е., Чупахин О.Н., Постовский И .Я. Новая реакция в ряду акридина // ХГС. - 1970. - № Ю. - С. 1384.,

48. Чупахин О.Н., Кириченко В.Е., Постовский И.Я. Синтез и строение четвертичных солей акридинилгетарилметанов и их ангидрооснований. // ХГС. - 1974. - № 8. - С. 1116-1120.

49. Кириченко В.Е., Чупахин О.Н. К механизму окислительной конденсации акридинов с нуклеофилами I. Кинетика конденсации акридинов с йодалкилатами метилгетероциклов // ХГС. 1974. - № 5. - С. 675-679.

50. Филатов И.Е., Русинов Г.Л. Цвиттер-ионные С-ст-аддукты на основе 4,6-динитротетразоло1,5-а.пиридина // ХГС. 1992. - № 8. - С. 1146-1147.

51. Русинов Г.Л., П.В. Плеханов, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, Г.Г. Александров Синтез и кольчато-цепная таутомерия аддуктов 6-нитро-азоло1,5-а.пиримидинов с метилгетероциклами// ЖОрХ. 1998. - Т.34. - № 2. - С.290-297.

52. Тумашев А.А. Реакции конденсированных нитропиримидинов с С-нуклеофилами//Диссертация на. соискание уч.степени кандидата наук, 1989, Свердловск, 169 с.

53. Bifin М.Е.С., Brown D.J., Porter Q.N. A novel route from 4-methoxy-5-nitropyrimidine to 3-amino-4-nitropyrazole and pyrazolo3,4-b.pyrazine< // Tetrahedron Lett. 1967. - № 21. - P. 2029.

54. Senda S., Hirota K., Asoa T. Reaction of 5-nitrouracil derivatives with hudrazine and potassium cianide. // Heterocycles. 1976 - Vol. 4 — P. 1765.

55. Clark J., Curphey V., Heterocyclic studies XXXI. New routes to reduced imidazole, pyrimidine, and pyridopyrimidine derivatives. // J. Chem. Soc. —1974.-№ 5.-P. 184.

56. Мясников А.В. Конденсированные нитроазины. Ароматичность и реакции с С-, О-, №нуклеофилами//Диссертация на соискание уч.степени кандидата наук, 1993, Екатеринбург, 160 с.

57. Плеханов П.В. Превращения азоло7,5-я.пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода// Диссертация , Еатеринбург, 2005.

58. Русинов B.JI. // Новое в химии азинов. Свердловск. 1985. — С. 27—28.

59. Русинов В.Л., Пиличева Т.П., Чупахин О.Н., и др. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана для синтеза нитроазинов // ХГС. — 1986.-№5.-С. 662-665.

60. Русинов В.Л., Мясников А.В, Пиличесва Т.П. // Хим. Фарм. Журнал. 1990. -Т. 24. — №1. - С. 39-40

61. В.Л.Русинов, Т.Л.Пиличева, А.В.Мясников, Н.А.Клюев, О.Н.Чупахин. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин// ХГС. 1986. - № 8. -С.1137.

62. А.В. Мясников, В.Л. Русинов, Т.Л. Пиличева, О.Н. Чупахин, Е.А. Киприанова, А.Д. Гарагуля. Противомикробная активность нитропроизводных азоло1,5-а. пиримидина,и азоло [5,1- с]-[1,2,4]триазина// Хим.фарм. журнал. -1990.- № 1.-С. 39^1.

63. F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group, in Organic Nitro Chemistry Series, VCH Publishers, Inc., New York, 1991, 500 pp.

64. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C.van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen, Academic Press, San Diego, N. Y., 1994, 376 pp.

65. M. Makosza and K. Wojciechowski Nucleophilic Substitution of Hydrogen in» Heterocyclic Chemistry//Chem. Rev. -2004. Vol.104. P. 2631-2663.

66. В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин Нитроазины. Новосибирск, Наука, 1991.

67. G.L. Rusinov, Е.В. Gorbunov, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin An anusual aromatization of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // J. Tetrahedron Lett. 2007. - Vol.48. - P.5873-5876.

68. P. Gmeiner, Н. Hubner, К. A. Abu Safieh, 1.1. Fasfous, M. M. El-Abadelah, S. S. Sabri and W. Voelter Synthesis and Dopamine Receptor Binding of Some Pyrazolo3\4':6,7.azepino[5,4,3-cd]indoles// Heterocycles. 2003. - Vol. 60. - № 6.- P. 1339-1350.

69. Джулиен П., Мейер Э., Ринти Э., Гетероциклические соединения. Ред. Р. Эльдерфилд. М.: ИИЛ, 1954, 3, 5.

70. Kruse L.I. Synthesis of 4-Substituted Indoles from o-Nitrotoluenes // Heterocycles. -1981.-Vol.16.-P.1119.

71. Macor J.E., Wehner J.M. The use of o-nitroarylacetonitriles as carbon acid participants in the Mitsunobu reaction. // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32, № 49. -P. 7195-7198.

72. Rudisill D.E., Stille J. К Palladium-catalyzed synthesis of 2-substituted indoles // J. Org. Chem. 1989. - P. 5856.

73. T.V. RajanBabu, B.L. Chenard, M.A. Petti a-Nitroarylation of Ketones and Esters: An Exceptionally Facile Synthesis of Indoles, 2-Indolinones, and Arylacetic Acids// J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - P. 1704.

74. E.J. Andreassen, J.M. Bakke J. Preparation of 6-Azaoxindole (6-Azaindol-2(3H)-one) and Substituted Derivatives// J. Heterocycl. Chem. 2006. - Vol. 43. - P. 4954.

75. Е.Б. Горбунов, Г.JI. Русинов, Р.И. Ишметова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Однореакторный синтез пирролоаннелированых пиримидинов на основе аН-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина с а-карбонильными соединениями//ЖОрХ. 2008.- №1.- С. 130-134.

76. N. Yumi; Т. Yoshito; Н. Daisuke; A. Masahiro; N. Nagatoshi Formylnitroenamines: Useful building blocks for nitrated pyridones and aminopyridines with functional groups//Org. Biomol. Chem. — 2009. — Vol.7. — P. 325-334.

77. Patent 4880926, США. МКИ C07D265/36 «Optical resolution of benzoxazines»/ Toshihiro Fujiwara, Hideaki Tsurumi, Yukio Sato/ Заявлено 14.11.1987; опубликовано 03.08.1989.

78. Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa I. Assymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of S-(-)ofloxacin (DR-3355)//J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. -№ 2. -P. 329-331.

79. By J. Hill and G.R. Ramage Benzofurano-oxazines.// J. Chem. Soc. 1967. - P. 783-784.

80. Patent 4382892, U.S. МКИ A61K31/535 «Benzoxazine derivatives» /Isao Hayakawa, Tokiyuki Hiramitsu, Yoshiaki Tanaka / Заявлено 02.09.1980; опубликовано 10.05.1983.

81. Патент РФ, положительное решение от 15.06.2011. «Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина» /Горбунов Е.Б., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Лихолобов В.А., Родионов В.А./