Синтез и изучение свойств новых производных пирроло[1,2-α]пиразинов, пирроло[1,2-α][1,4]диазепинов и их конденсированных систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. НД. ЗЕЛИНСКОГО РАН

на правах рукописи /_

005014206

МОКРОВ

ГРИГОРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО|1,2-а]ПИРАЗИНОВ, ПИРРОЛО[1,2-о] 11,4ЩИАЗЕПИНОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ

02.00.03 —Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 нар ¿0)2

Москва, 2012

005014206

Работа выполнена в отделе химии

ФГБУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» РАМН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Член-корреспондент РАМН, Доктор биологических наук, профессор Гудашева Татьяна Александровна

Кандидат химических наук, Лихошерстов Аркадий Михайлович

Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович

Кандидат химических наук Палюлин Владимир Александрович

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений

им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита состоится 27 марта 2012 года, в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан 22 февраля 2012 г.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН

доктор химических наук ^ ^одиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из важнейших направлений современной химии является целенаправленный синтез органических соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты.

Среди разных классов органических соединений азотистые гетероциклы представляют собой, пожалуй, наиболее благодатную группу с точки зрения поиска фармакологически активных соединений. В современной лекарственной химии это объясняется тем, что их структура может имитировать биологически активную конформацию эндогенных азотсодержащих биологически активных соединений, в первую очередь регуляторных пептидов. В отделе химии НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН в течение многих лет осуществляется синтез новых конденсированных производных пиррола с потенциальной нейропсихотропной активностью. Так, ранее среди некоторых производных 1,2-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-я]пиразинов были выявлены соединения, обладающие анксиолитической и нейролептической активностью. Представляет интерес синтез новых производных пирроло[1,2-а]пиразина А и пирроло[1,2-а][1,4]диазепина В (схема 1), являющихся аналогами ранее полученных биологически активных бициклов, а также пептидомиметиками циклопролилглицина - одного из эндогенных регуляторов памяти и состояния тревоги. Другой перспективной для изучения группой являются пирроло[1,2-о][1>4]бензодиазепины С (схема 1), структурно родственные бензодиазепиновым транквилизаторам. Некоторые производные соединений С являются аналогами ингибиторов фосфодиэстеразы-10, используемой для скрининга соединений с нейропсихотропной активностью.

X = О, 2Н

Наконец, перспективен синтез неизвестной ранее группы пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов И (схема 1). Эти соединения интересны как сами по себе, так как являются структурными аналогами бициклических

1

Схема 1

рацетамов, обладающих ноотропной активностью, так и в качестве предшественников для получения на их основе других пирролсодержащих гетероциклов, перспективных для фармакологического изучения.

Таким образом, на основе перечисленных выше гетероциклов могут быть созданы лекарственные средства дня лечения таких социально важных заболеваний как депрессия, патологическая тревога, нарушение когнитивных функций, количество которых растет вследствие увеличения продолжительности жизни и её темпа. В связи с этим синтез и исследования соединений этого ряда являются актуальными. Цель работы. Целью настоящей работы явились синтез и изучение свойств новых производных пирроло[1,2-о]пиразинов, пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов и их конденсированных систем. При этом решались следующие задачи:

- разработка общего метода синтеза производных ди- и тетрагидро-пирроло[ 1,2-а] пиразинов, тетрагидропирроло[1,2-я][1,4]диазепинов и дигидро-пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепинов;

- синтез новых производных пирроло[1,2-а]пиразина А;

- синтез новых производных пирроло[ 1,2-а][ 1,4] диазепина В;

- синтез новых производных пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепина С;

- синтез и исследование новых пирролсодержащих гетероциклических систем О;

- выявление фармакологического потенциала синтезированных соединений. Научная новизна диссертации. Осуществлен синтез 120 новых пирролсодержащих соединений. Предложены оригинальные методы синтеза (2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот и их эфиров. С использованием этих соединений разработан общий способ получения производных пирроло[1,2-«]пиразина А, пирроло[1,2-а][1,4]диазепина В и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина С. Синтезированы ранее неизвестные пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а] пиразин-3(4//)-оны Б, которые являются представителями новых гетероциклических систем. Изучены особенности стереохимии этих гетероциклов, исследованы их химические превращения, в результате чего был получен ряд других ранее неизвестных конденсированных производных пирроло[1,2-а]пиразина. У ^-незамещенных производных гетероциклов Б выявлено и изучено явление кольчато-цепной таутомерии. Обнаружена и исследована реакция восстановительной циклизации в условиях восстановления А'-аминоалкилзамещениых производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов алюмогидридом лития.

2

Практическая значимость диссертации. Разработано несколько универсальных синтетических схем для получения ряда производных пиррола и его конденсированных систем. Подробно изучены особенности химического поведения ранее неизвестных пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пирази11ов D, обусловленные наличием в этих соединениях атома углерода, одновременно связанного с аминным и амидным атомами азота, что может широко применяться в препаративной органической химии. У некоторых пиррол о[ 1,2-а]пиразипов А была выявлена высокая анксиолитическая активность, у ряда пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов В - высокая антидепрессивная активность, а у представителя группы пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1Д-а]пиразинов D -ноотропная активность, что может быть основой для создания оригинальных нейропсихотропных лекарственных препаратов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007 г.), международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008» и «Ломоносов - 2010» (Москва, 2008, 2010 г.), 5-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010 г.), международной конференции «JJ'h European College of Neuropsychopharmacology Regional Meeting» (Санкт-Петербург, 2011 г.), международном симпозиуме «/7й European Symposium on Organic Chemistry» (Херсониссос, Греция, 2011 г.), 3-ем всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых <<Достижения молекулярной медицины как основа разработки инновационных лекарственных средств» (Волгоград, 2011 г.).

Публикации. По результатам работы опубликовано 4 научных статьи, 7 тезисов докладов на российских и международных конференциях, подана 1 заявка на патент России.

Структура н объем диссертации. Материал диссертации изложен на 173 страницах и включает 136 схемы, 8 таблиц, 12 рисунков, 4 диаграммы. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список включает 197 наименования. Литературный обзор посвящен методам синтеза производных пирроло[1,2-я]-пиразина, пирроло [1,2-а][1,4] диазепина и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу стратегии синтеза целевых пирроло[1,2-а]пиразинов А, пирроло-[ 1,2-а][ 1,4]диазепинов В, пирроло[ 1,2-а][ 1,4]бензодиазепинов С и пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]пиразин-3(4//)-онов О была положена схема, исходящая из 1,2-дизамещенньж пирролов и аминов или диаминов (схема 2).

В качестве 1,2-дизамещенных пиррольных соединений мы воспользовались производным!-' (2-формил-1#-пиррол-1-ил)карбоновых кислот 1-5. Благодаря наличию в них двух реакционноспособных функциональных групп - альдегидной и карбоксильной или сложноэфирной - эти производные пиррола очень удобны для создания на их основе новых циклов. Для получения альдегидокислот и альдегидоэфиров 1-5 нами были разработаны новые методы их синтеза на базе 2,5-диметокси-2-диметоксиметилтетрагидрофурана (ацеталя) 6 и аминокислот или их эфиров. Сам ацеталь 6, в свою очередь, легко получается в две стадии из широкодоступного фурфурола.

1. Синтез (2-формил-1#-пиррол-1-ил)карбоновых кислот и их эфиров.

Ранее в литературе использовалось два метода синтеза соединений типа 1-5. Первый метод заключается в алкилировании пирролальдегида галогензамещенными карбоновыми кислотами или их эфирами, а второй - в последовательном создании (пиррол-1-ил)карбоновых кислот на базе производных 1,4-дикарбоиильяых соединений и их дальнейшее формилирование во второе положение.

Предложенный нами метод синтеза 2- и 3-(2-формил-Ш-пиррол-1-ил)~ карбоновых кислот 1 и 3 (схема 3, Я2 = Н) заключается во взаимодействии ацеталя б с а- или (3-аминокислотами в соотношении 1.1:1 соответственно пугем их кипячения в

-сн-

О

О

водных растворах в течение часа. При этом целевые альдегидокислоты 1 и 3 получались с выходами 80-90%. На примере К-, и ЛД-аланинов показано, что данная реакция не сопровождается рацемизацией.

Схема 3

ИН2

в^со^г (6)Л2-_1Ав% I

К 1(К2 = Н), 1 (И2 = Ме)

(а) Я = И / 1.0

(в) НгО, кипячение, 1 ч; 1: 82-90%; 3: 92% 3 (Я2 = Н),

(б) Н3Р04, ЫаОН, НгО, кипячение, 20 мин; 2:66-75%: 4:68% 4 (И2 = Ме)

1 Я'

а н

Ь Я-Мс

с 5-Мс

Л ЙД'-Мс

е Е1

Г СН2РЬ

2 л'

а н

Ь Ме

с СН2РЬ

<1 СН2СО,Ме

Для получения эфиров 2- и 3-(2-формил-1#-пиррол-1-ил)карбоновых кислот 2 и 4 нами был разработан метод синтеза на базе ацеталя 6 и хлоргидратов эфиров аминокислот (схема 3, Я2 = Ме). Он заключается во взаимодействии указанных реагентов в соотношении 1:1 при кипячении в водном фосфатном буфере (рН - 4.7) в течение 20 минут. Выходы альдегидоэфиров 2 и 4 при этом составляли около 70%.

Эфиры 2-(2-формил-Ш-пиррол-1-ил)бензойных кислот 5 мы синтезировали из ацеталя 6 и эфиров 2-аминобензойных кислот (схема 4). Оптимальным оказалось взаимодействие этих реагентов в кипящей ледяной уксусной кислоте в течение трех часов при 10%-ном избытке ацеталя. Выходы целевых веществ 5 составляли 70-75%.

Схема 4

АсОН,

/ \-OMe + ^АуСОгИ1 кипячение, 3 ч МеСГ^0-^сН (ОМе)2 I |

5 я'

а Ме Н

Ь Ег Н

с Ме ОМе

Разработанные методы получения альдегидокислот и альдетдоэфиров 1-5 выгодно отличаются от описанных в литературе, так как носят общий характер и позволяют получать эти соединения с хорошими выходами в одну стадию без рацемизации и без осложнения побочными реакциями.

2. Синтез 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразии-3(4Я)-онов.

Синтез 1,2-дигидропирроло[ 1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов 7 на базе 2-(2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот I и их эфиров 2 планировалось осуществлять в две стадии: первая - получение 2-(2-аминометил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот 8 или их эфиров 9, вторая - циклизация этих аминокислот или аминоэфиров в целевые лактамы 7 (схема 5). При этом в качестве прототипного синтеза была использована схема получения этилового эфира 2-[3-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Я)-ил]уксусной кислоты на базе этилового эфира 2-(2-формил-1Я-пиррол-1 -ил)уксусной кислоты и этилового эфира глицина (Olsson et al, 1979).

При реализации варианта синтеза соединений 7 с использованием альдегидокислот 1 на первой стадии проводили их восстановительное аминирование с первичными алкил- или арилалкиламинами (схема 5, метод 1). Реакции осуществляли путем гидрирования на палладиевом катализаторе (10% палладия на угле) в метаноле при атмосферном давлении при 10%-ном избытке аминов. В результате этих превращений с высокими выходами образовывались аминокислоты 8. На следующем этапе нами проводилось исследование циклизации этих соединений в 1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4Я)-онь1 7. Попытки замыкания аминокислот 8 при нагревании в разных растворителях при различной кислотности среды оказались безуспешными. Целевые лактамы 7 удалось синтезировать лишь из промежуточных метиловых эфиров аминокислот 9, которые получали этерификацией кислот 8 действием тионилхлорида в метаноле и последующим переводом хлоргидратов в свободные основания. Циклизация аминоэфиров 9 протекала легко, она осуществлялась либо в процессе переработки реакционной смеси, либо при их нагревании (R2 = Me, i-Bu).

Далее нами был изучен вариант синтеза 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов 7 на базе эфиров 2-(2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот 2 (схема 5, метод 2). Восстановительное аминирование альдегидоэфиров 2 с первичными аминами проводилось путем гидрирования растворов эквимолярных количеств исходных реагентов в этаноле на палладиевом катализаторе. Промежуточные аминоэфиры 9 без выделения превращались далее в целевые бициклы 7. Следует указать, что в процессе синтеза лакгамов 7 из альдегидоэфиров 2 образовывалось до 15% побочных продуктов межмолекулярного амидирования сложноэфирной группы соединений 9.

Лн2, рй/с, г пп,рЗ МеОН —,

1.2

69-96% метод 2: Я3 = Ме

СО^Н

МеОН. вОС!; 2. КгСОз. Н^О ' 55-83% (нз 7)

СОгМв

\

переработка, или перегонка (I*1 = Ме),

или толуол, кипячение. 3

н2, ршс, еюн

52-77% (на 7)

7,8 и' метод

а н Ме 1,2

Ь н 1-Ви 1,2

с н СН2РЬ 1.2

й н СН2С6Н,(ОМе)2-3,4 1, 2

е Ме СН2РЬ 1

Г н СН2СН2ЫМе2 1.2

в н СНгСНгСЭДШег 1.2

Ь СН2С02Ме СНгРЬ 2

Таким образом, нами были разработаны два взаимодополняющих метода синтеза 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов 7. Первый метод требует больше синтетических операций, чем второй, однако суммарный выход первого метода (40-70%) в среднем немного выше, чем второго (35-55%), кроме того, восстановительное аминирование в первом методе не приводит к образованию побочных продуктов амидирования.

Отдельной задачей явилась разработка метода синтеза незамещенного 1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4Н)-она Ц (схема 6). Основная проблема при этом заключалась в получении промежуточной (2-аминометил-1#-пиррол-1-ил)уксусной кислоты 81. Как известно, при восстановительном аминировании альдегидной группы в присутствии аммиака, аммонийных солей и гидроксиламина часто образуется смесь первичных и вторичных аминов. При изучении реакций альдегидокислоты 1а с различными аминирующими агентами с использованием различных восстановителей было выяснено, что в большинстве случаев в результате процесса образуется смесь мономерной и димерной аминокислот 81 и 8], причем основным продуктом являлась аминокислота 8д. Так, например, в случае гидрирования смеси альдегидокислоты 1а и аммиака (вариант 1) на палладиевом катализаторе аминокислота 8j оказалась единственным продуктом реакции. При использовании гидроксиламина (вариант 2) в результате реакции образовывалась смесь аминокислот 81 и 8] в соотношении 1:1.2 соответственно. Этерификация и последующая циклизация смеси этих соединений приводила к соответствующим лактамам 71 и 7], которые разделялись при помощи колоночной хроматографии (вариант 2). При реализации варианта 1 единственным продуктом циклизации

7

являлся замещенный бицикл Ту Оптимальным способом получения лакгама 71 оказалось восстановительное аминирование атьдегидоэфира 2а с гидроксюгамином путем гидрирования на палладиевом катализаторе (вариант 3). В этом случае с выходом 45% был получен только целевой бицикл Т\. Такой результат, вероятно, связан тем, что промежуточный метиловый эфир кислоты 81 быстро циклизуется в пактам И и поэтому не может вступать в конкурентную реакцию димеризации.

Схема 6

вариант 1: _

1'2а 81 8) вариант 1: 0% 56%

вариант З-.ЫНгОН (К = Ме)_| вариант 2: 32% 33%

-^р^^ОН - вариант 3: 45% 0%

3. Синтез 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-пирроло[1,2-в][1,4]диазепин-3-онов.

Для получешм 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов 10 нами был разработан метод их синтеза на базе 3-(2-формил-1#-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты 3 (схема 7).

Схема 7

Н2>*~К2 > П^ 1. МеОН, ЭООг С^У^« ксилол >

| __ Н2,РЛС, * I 2.КгСОз, Н20Г I „„ кипячение,тч I Л

С02Ме 57-87% (из 11) х--

„О

Н2, РЛС, ^СОгН МсзОН 77-84%

ЖгОИ, На, РШС, Ме0Н-Н20

СОгН 11

ГУ. А.^,

1^С02Н I

Ч1Н С1

2. КгСОз, Н20

со2н но2|

111

МеОН, вОС12

2. КгСОз, Н20

3. о-шлпоп, кипячение,10 ч

ч

10И

19% (из 3)

"О С02Ме

101 57% (из 3)

10 и 11 т,ч И

я 8 Ме

Ь 10 ;-Ви

с 14 сн2сн2он

<1 14 СН2СН2СН2ОН

е 20 СН2РЬ

Г 20 СН3СН,РЬ

е 20 СНгСН2СЛ,(ОМ=)2-3,4

Сначала реакцией восстановительного аминирования альдегидокислоты 3 с первичными аминами путем гидрирования на палладиевом катализаторе получали аминокислоты 11. Далее эти соединения

переводились в аминоэфиры 12 действием тионилхлорида в метаноле. Для циклизации аминоэфиров 12 в целевые 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-шфроло[1,2-а]-[1,4]диазепин-3-оны 10 требовалось их длительное кипячение в ксилольных растворах. Время циклизации зависело от строения заместителя у атома азота и составляло от 8 до 20 часов.

Синтез незамещенного бицикла 10h также был осуществлен на базе альдегидокислоты 3 (схема 7). При проведении её восстановительного аминирования с 2.5-кратным избытком гидроксиламина в водном метаноле путем каталитического гидрирования на палладиевом катализаторе мы получили смесь мономерной и димернон аминокислот lib и Hi в соотношении 1:3 соответственно. Эту смесь далее этерифицировали действием метанола в присутствии тионилхлорида, в результате чего образовывалась смесь промежуточных аминоэфиров. Для полной циклизации смеси этих соединений потребовалось их 10-часовое кипячение в ксилольном растворе. Продукты 10h и 10i были разделены при помощи колоночной хроматографии. В расчете на исходную альдегидокислоту 3 выходы незамещенного лакгама 10h и соединения 101 составили 19 и 57% соответственно.

4. Синтез 4,5-дигвдро-6Я-пирроло[1,2-а)11,4]бсизодиазепин-6-онов.

Синтез производных пирроло[1,2-ст][1,4]бензодиазепинов 13 проводили на базе эфиров 2-(2-формил-Ш-пиррол-1-ил)бензойных кислот 5 (схема 8).

Схема 8

--_2___Гидрирование этанольных

а Ег И 2 РЬ 8 г г

ъ Е1 н 2 з,4ЧМеО)2СбНз 8 растворов эквимолярных количеств с Ме ОМе 2 3,4-(МеО)2С6Н3 13

1 мс оме I 3,4ЧМеО)АН3 18 альдегидоэфиров 5 и арилалкм-е Ме н 1 з.'ЧМеОЬСбН.! 4 аминов на палладиевом катализаторе приводило к образованию аминоэфиров 14, которые были изолированы в виде гидрооксалатов. Далее нами осуществлялась циклизация аминоэфиров 14 в лактамы 13. Данное превращение проводили путем кипячения аминоэфиров 14 в ксилоле.

Время лактамизации Т зависело от характера заместителей И1, Я2 и арилалкильной группы у азота и составляло от 4 до 18 часов. Целевые 4,5-дигидро-6Я-пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепин-6-оны 13 были получены с высокими выходами.

* * *

Таким образом нами был разработан общий удобный метод синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразинов 7, пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов 10 и гофрсшо[ 1,2-я][1,4]бензодиазепинов 13 на базе (2-формил-1 Я-пиррол-1 -ил)карбоновых кислот или их эфиров и аминов, отличающийся простотой и высокими выходами целевых веществ.

5. Синтез 1,2^,4-тетрагидропирроло11^-в1пиразинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1#-пирроло(1,2-в1[1,41диазепинов и5,6-дигидро-4Я-пирроло[1,2-а][1,4]-бензодиазепииов.

При восстановлении 1,2-дмгидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов 7, 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-пирроло[1,2-й][1,4]диазепин-3-онов 10 и 4,5-дигидро-6Я-пирроло-[ 1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-онов 13 алюмогидридом лития были получены соответствующие 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины 15, 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пирроло[1,2-а][1,4]диазепины 16 и 5,6-дигидро-4Я-пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепины 17 (схема 9). Реакции проводились в абсолютном эфире или в смеси эфира и толуола. Продукты выделяли в виде оснований или гидрооксалатов.

Схема 9

/~\ 1.иА!Н<, ГХ

Хм^" "л Е(20 или ВгО-толуол \

¿1 / 2 (Свон2Н20, Г ¿-У

«О 70-94% .(С02Н):

7,10,13 15,16,17

,-(СН2)2-, М

Л

№ И я' Я3

15а ¡-Ви Н -

15Ь —ОН— СН2РЬ Н -

15с А» СН2С6Н3(ОМе)2-3,4 Н -

15<1 СЩ№ М= -

16 -(СН2)2- /-Ви - -

17» (СН2)2РЬ - н

17Ь (СН2)2С6Н3(ОМе)2-3,4 - н

17с о (СН2)2С6Н,(ОМеЬ-3,4 - ОМе

ш я? V СН2С6Н3(ОМе)2-3,4 - ОМе

17е СН2СьН3(ОМе)гЗ,4 - Н

Второй и значительно более простой вариант синтеза 1,2,3,4-тетрагидропирроло[ 1,2-а]пиразинов 15 и 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пирроло-[1,2-а][1,4]диазепинов 16 был разработан нами на базе ацеталя 6 и ТУ-замещенных 1,2-этипендиаминов и 1,3-пропилендиаминов 18 (схема 10).

15'Ь 1 4ЧМеО)СйНч . ^^Ч^-сОгН

15'с 1 3,4<МеО)АНз 15,16,

15'й 1 3,4,5-(МеО)зС(1Н2

16' 2 ЗММеО)2С6И,

Взаимодействие этих веществ осуществлялось путем кипячения их растворов в 33%-ной водной уксусной кислоте в эквимолярных соотношениях в течение полутора часов. По данным ЯМР !Н продукты реакций представляют собой смесь трех взаимопревращаемых форм 19, 20, и 21. После очистки продуктов на колонке с оксидом алюминия их подвергали гидрированию на палладиевом катализаторе при атмосферном давлении в спиртовых растворах. В результате последнего процесса происходило образование целевых бициклов, которые выделяли в виде солей с фумаровой кислотой 15' и 16'. Суммарный выход соединений 15' и 16' в расчете на ацеталь 6 составляет около 60-70%, что значительно превышает выход этих соединений при их синтезе с использованием аминокислот или их эфиров (25-50%). Таким образом, метод получения соединений 15 и 16 из ацеталя 6 и ¿У-замещенных диаминов 18, несомненно, более предпочтителен, чем предложенный нами ранее.

6. Синтез и превращения пирроло[2,1-£]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а1пиразин-3(<Ш)-онов

Следующий раздел настоящей работы посвящен изучению взаимодействия эфиров 2-(2-формил-¡//-пиррол-1-нл)карбоновых кислот 2 с различными алифатическими диаминами, при помощи которого нами был создан ряд ранее неизвестных гетероциклических систем, а также изучению превращений этих новых структур. Так как продукты взаимодействия альдегидоэфиров 2 с А'-замещенными и незамещенными диаминами достаточно сильно различаются по своим химическим свойствам, результаты этих экспериментов в данной работе представлены по отдельности.

6.1. Синтез и свойства IV-замещенных пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано-[1,2-а]пиразин-3(4Н)-опов.

При взаимодействии альдегидоэфиров 2 с А'-замещенными 1,2-, 1,3- и 1,4-ди-амииами нами были получены новые пирролсодержащие гетероциклические системы: 1,2,3,1 ОЬ-тетрагидроимидазо[ 1,2-а]пирроло[2,1 -с]пиразин-5(6Д)-оны 22, 1,3,4,11Ь-тетрагидро-2Я-пирроло[2', 1' :3,4]пиразнно[1,2-а]пиримидин-6(7#)-оны 23 и 1,2,3,4,5Д2Ь-гексагидропирроло[2',1,:3,4]пиразино[1,2-а][1,3]диазепин-7(8Н)-оны 24 (схема 11).

Схема 11

ад

г

12 24

К'

еюн, кипячение, 1 ч 69-86%

Н2И НН^К2

Л

о^ х

вон.

Н ^ СОгМе кипячение, 2 80-93%

,1ч

а а Н РЬ

Ь Ь Н З/ЦМеОЪСоНз

с Н 3,4,5ЧМеО)зС6Нг

<1 Н Рит (2-фурил)

е Н Ме

{ н СН2ОН

е н СН,ЫНг

ь с Ме РЬ

■ Ме 3,4,5-{МеО),С6Н2

1 СН2РЬ 3,4-(МсО)2С6Н1

о-ксилол, кипячение, 7 ч 78-85%

23 Я1 Я2 Я5

я н н Н

Ь н 3,4-<МСО)2С6Нз Н

с Ме 3,4ЧМеО)2С6Н3 Н

<1 СНгРЬ З^МеО^СьНз Н

е Н 3,4~(МеО)гС6Нз Ме

Ранее для проведения подобных реакций использовалось многочасовое кипячение смеси исходных оксокислот или их эфиров и диаминов в ароматических растворителях. Нами же было показано, что гетероциклы 22 и 23 образуются с высокими выходами уже при кипячении эфиров 2 с 1,2- и 1,3-диаминами в соотношении 1:1.1 в этанольных растворах в течение часа. Для образования соединений 24 потребовались более жесткие условия проведения процесса. Показано, что они получаются при кипячении эфиров 2 с 1,4-диаминами в ксилоле в течение 7 часов.

Строение гетероциклов 22, 23 и 24 было подтверждено с помощью спектров ЯМР 'Н, данных элементного анализа и, для некоторых представителей, с помощью

данных масс-спеюгромеггрии. Строение соединений 22с и 23с1 было доказано также методом РСА.

В трициклических соединениях 22-24, содержащих заместители в пиразиновом кольце, имеется два хиралышх центра, поэтому, при их синтезе возможно образование двух диастереомеров (I и П (в виде смеси энантиомеров), см. схему 12). Для одного из указанных веществ (23<1) методом РСА было установлено, что в кристаллическом виде оно представляет собой чистый диастереомер I. Однако, при изучении ряда этих структур при помощи спектроскопии ЯМР 'Н, было установлено, что большинство из них в растворах находятся в виде смеси диастереомеров I и II. Оказалось, что их соотношение зависит от растворителя и, для некоторых соединений, от времени выдерживания растворов. В таблице 1 указаны соотношения пар диастереомеров гетероциклов 22-24, содержащих заместители в пиразиновом кольце, определенные при помощи спектров ЯМР 'Н в растворах СИСЬ и ДМСО-с!«, зарегистрированных сразу1 после растворения кристаллических образцов, через сутки и через неделю выдерживания растворов.

Наблюдаемое явление превращения одних диастереомеров в другие может быть объяснено двумя видами таутомерии (схема 12): кето-енольной (направление а) и кольчато-цепной (направление Ь). В случае реализации кето-енольной таутомерии, которая облегчена за счет возможности сопряжения енола с ароматическим пиррольным кольцом (интермедиат П1), изменение конфигурации происходит при асимметрическом центре, связанном с пиррольным атомом N. При осуществлении кольчато-цепной таутомерии происходит разрыв внутренней аминальной связи с предположительным образованием иминоамидного интермедиата IV; изменение конфигурации при этом происходит при центре, связанном с пиррольным атомом С. В результате указанных превращений, по-видимому, происходит достижение наиболее термодинамически выгодного соотношения диастереомеров для каждой структуры в конкретном растворителе.

Таким образом, несмотря на то, что в кристаллическом виде структуры 22-24, содержащие заместитель в пиразиновом кольце, образуются либо в диасгереомерно чистом виде, либо в определенном соотношении диастереомеров, в целом говорить о диастереомерной чистоте реакции альдегидоэфиров 2 с диаминами не имеет смысла, так как между диастереомерами возможны переходы.

1 Регистрация спектров ЯМР 'Н осуществлялась через 120-150 секунд после растворения образцов

R2

9+f

^N—(CH2)„

III J

-V.....

R2

t

N-(CH2)„

к

^-{cHjX,

IV

П

Таблица 1.

Соединение Соотношение дагастереомеров в CDCIj Соотношение диастереомеров i | ДМСО-di

сразу сутки неделя сразу сутки неделя

22h 1:2.5 1:2.5 1:2.5 1:10 1:9 1:3

221 1:2.4 1:2.4 1:2.4 3:7 3.5:7 1:1

22j 1:3 10:1 14:1 одна <лр-ра 1:8 1:4

23с 1:5.5 1:1.7 2:1 1:6 1:6 1:5.5

23d одна структура одна структур! 1

24с 1:1.5 1:1.5 1:1.5 1:1.7 1:1.7 1:1.6

6.2. Синтез и свойства Л"-незамещенных пирроло[2,1-с]-1,3-диазацикпоалкано-¡1,2-а]пиразин-3(4Н)-онов.

Для синтеза целевых гетероциклов использовались альдегидоэфиры 2 и незамещенные алифатические диамины. При проведении реакций альдегидоэфиров 2 с 1,2-этандиамином путем кипячения исходных веществ в этаноле в течение часа с использованием 10%-ного мольного избытка диамина были получены трициклнчесше структуры 25 (схема 13). Структура продукта 25а доказана методом РСА (рис. 1).

При проведении реакции альдегидоэфиров 2 с 1,3-пропандиаминами в тех же условиях, что и при синтезе соединений 25, нами были получены гетероциклы 26 (схема 13). При изучении этих производных пиррола оказалось, что у некоторых из них в спектрах ЯМР 'Н помимо основного набора сигналов, отвечающего трициклическим формам 26ач1, наблюдается и второй набор, который соответствует бицшслическим иминоамидным структурам 27. Наличие в растворах соединений 26

бициклических форм 27 свидетельствует о том, что эти циклические аминоамиды подвержены кольчато-цепной таутомерии, которая в литературе для подобных систем к настоящему времени не описана. Анализ спектров ЯМР 'Н для ряда соединений 26 показал, что соотношение таутомеров зависит от химического строения веществ и мало зависит от природы растворителя (использовались ДМСО и СБСЬ). У соединений без заместителей в пиразиновом кольце (26а и 26Ь) при комнатной температуре в растворе ДМСО наблюдалось относительно большее содержание иминных форм 27 (10-13%), чем у гетероциклов с метальным заместителем (26с и 26с1). Так, в растворе 26(1 в ДМСО наблюдалось около 5% иминоамида, а в растворе 26с - только трициклическая форма. Приблизительно те же соотношения наблюдались в растворах СБС13. Следует отметить, что соотношение таутомеров 26 и 27 не зависит от времени выдерживания растворов, то есть равновесное содержание этих форм достигается сразу при растворении веществ.

Схема 13

—1

25 28,29 Я1

а я н

Ь Ь Ме

с СН,РЬ

уНгМ

Н2Ы"

ЕЮН, кипячение, 4-6 ч 61-90%

26,27 Я' Л1

а н Н

1) н Ме

с Ме Н

<1 Ме Ме

Несмотря на то, что в растворах большинства соединений 26 наблюдается наличие смеси таутомеров, есть убедительные доводы в пользу того, что в кристаллическом виде все эти структуры представляют собой чистые трициклические

формы. Так, для соединения 26Ь это было однозначно подтверждено при помощи РСА (см. рис. 1). Для других соединений 26 показано, что их ИК-спектры, регистрированные в кристаллическом виде в таблетках с КВг, имеют близкое сходство с таковыми соединений 25 и 26с, в растворах которых процесса таутомерии не наблюдалось.

Рис. 1. Общий вид молекул 25а и 26Ь в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р=50%).

25а

По данным спектров ЯМР 'Н гетероциклические структуры 25 и 26, содержащие заместители в пиразиновом кольце, образуются в процессе их получения в диастереомерно-чистом виде. Причем, так как для синтеза использовались рацемические альдегвдоэфиры 2, то образующиеся диастереомеры соединений 25 и 26 также представляют собой рацематы. Процесс превращения одних диастереомеров в другие в нейтральных условиях был отмечен только для структуры 26с в растворе СВС13. Диастереомерные превращения для соединений 25Ь и 26(1 были зафиксированы в соответствующих растворах только при добавлении протонной кислоты (СРзСООН) или кислоты Льюиса (А1С13). Во всех случаях итоговые соотношения диастереомеров после выдерживания растворов в течение двух недель составляли приблизительно 1:1. Для структуры 25с, содержащей объемный бензильный заместитель, диастереомерных превращений не наблюдалось, что, вероятно, вызвано относительно большей разницей в энергиях ее диастереомеров по сравнению с метил-содержащими соединениями 25Ь, 26с и 26й.

При изучении взаимодействия альдегвдоэфиров 2 с 1,4-бутандиамином было установлено, что его направление существенно отличается от направления реакций с 1,2- и 1,3-диаминами. Процесс осуществлялся нами также в этаноле, однако, было установлено, что для полного завершения реакций требуется кипячение растворов исходных веществ в течение 4-6 часов. Главным отличием реакций с

1,4-бутандиамином является то, что в этом случае основными продуктами реакции являются бициклические (28), а не трициклические структуры (29) (схема 13). Так, при взаимодействии альдегидоэфира 2а (R1 = Н) с 1,4-бугандиамином был получен лишь бицикл 28а; соединение трициклического строения 29а присутствовало в реакционной смеси лишь в следовых количествах. Гидрирование иминоамида 28а при атмосферном давлении над палладиевым катализатором приводило к получению

2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Я-пирроло[2,1-с][1,4,7]триазациклоундецин-8(9Д)-онаЗО. При

проведении реакции альдегидоэфира 2Ь, содержащего метальный заместитель, с 1,4-бутандиамином образовывалась смесь иминоамидной (28Ь) и трициклической (29Ь) форм в соотношении 2:1 соответственно.

Различия в направлениях реакций альдегидоэфиров 2 с незамещенными 1,2-,

1.3- и 1,4-диамииами, очевидно, связаны с разной скоростью образования промежуточных аминалей (31-33) (схема 13). Скорость образования семичлешюго аминаля 33 значительно меньше скорости образования аналогичных пяти- и шестичленных аминалей 31 и 32. Поэтому основным направлением при реакции с

1.4-бутандиамином становится внутримолекулярное ацилирование аминогруппы интермедиата 34 сложноэфирной группой (направление с). Протекание реакции по направлению d, вероятно, в заметной степени реализуется только с альдегидоэфиром 2Ь, так как в продукте его взаимодействия с 1,4-бугавдиамином наблюдается около 33% трицикла 29Ь.

При изучении спектров ЯМР 'Н продуктов взаимодействия альдегидоэфиров 2а,Ь с 1,4-бугандиамином в CDC13 и ДМСО было установлено, что при выдерживании этих растворов в них происходит накопление трициклических форм 29, которое прекращается приблизительно через месяц стояния этих растворов. Содержание трициклической формы 29а при этом увеличивается до 45%, а формы 29Ь - до 79%.

Для объяснения наблюдаемых закономерностей, связанных с наличием или отсутствием явления кольчато-цепной таутомерии в соединениях 25-29, а также с соотношением трициклических и бициклических структур в зависимости от размера диазациклоалканового фрагмента и наличия заместителя в пиразиновом цикле соединений 25, 26 и 29, нами был осуществлен анализ результатов РСА дои соединений 25а и 26Ь и проведены квантово-химические расчеты для шести пар таутомерных форм V и VI (см. схему 14). По данным РСА в кристаллах 25а и 26Ъ реализуются стереоэлектронные взаимодействия lp-N-C-N (где 1р обозначает

неподеленную электронную пару), которые приводят к удлинению связей C(10b)-N(4) (25а) и C(1 lb>N(5) (26b), а, следовательно, их ослаблению и облегчению процесса кольчато-цепной таутомерии. Квантово-химические расчеты структур V и VI проводились методом B3LYP/6-311-H-G(d,p). Расчетная геометрия для трициклических форм с п = 2 и 3 близка к наблюдаемой в кристаллах 25а и 26Ь соответственно, разница в длинах связей не превышает 0.01 Â.

Схема14 Таблица 2

N --- Î^Xv^N

0 V 6 т

R1 n наблюдаемые ДЕ2,

соотношения V:VI* ккал/моль

2 только V 15.9

H 3 S:1 8.1

4 1:1.2 -1.8

2 только V 16.9

Me 3 только V 9.1

4 3.8:1 -0.4

Результаты расчетов (см. таблицу 2) показали, что соотношения трицихлической и бициклической форм полностью объясняются различиями в энергиях этих продуктов. Действительно, при п=2 трициклические структуры V оказываются термодинамически намного более выгодными, чем соответствующие им бициклы VI. Расширение циклов на одно звено (п = 3) приводит к снижению различия в энергиях структур V и VI, причем в незамещенном соединении (Я.1 = Н) это различие меньше, чем в метил-замещенном (Я1 = Ме). Наконец, в том случае, когда п = 4, для пары соединений с Я1 = Н иминоамидная форма VI оказывается уже более выгодной, а для структур с Я1 = Ме различие в энергиях двух форм практически отсутствует. Таким образом, экспериментальные данные, полученные при изучении структур V и VI, хорошо коррелируют с результатами расчетов.

6.3. Превращения пирроло12,1-с]-1,3-диазациклоалкано11^-а1пиразин-3(4Н)-онов.

Прежде всего, нами были изучены реакции восстановления соединений 22,23 и 25, 26. Показано, что при каталитическом гидрировании этанольных растворов ^-замещенных соединений 22 и 23 на палладии на угле при атмосферном давлении образуются производные 1>2-дигидропирроло[1,2-а]пиразии-3(4Я)-онов 35 (схема 15), то есть гидрогенолгоу подвергается связь с аминным атомом азота, что, вероятно, вызвано ее большей стерической доступностью. В том случае, когда в 1 положении

| В раствори СЮС13 в условиях равновесия Разница в энергиях приведена с учетом энергии нулевых колебаний

18

находятся арилметильные заместители, в процессе гидрирования в результате гидрогенолиза происходит их отщепление, что приводит к ^-незамещенным 2-(аминоалкил)-1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4#)-онам 36. Последние были получены также при помощи каталитического гидрирования ^-незамещенных трициклов 25 и 26. Однако было выяснено, что для успешного протекания этих реакций требуется добавление эквимолекулярных количеств уксусной кислоты, в нейтральных же условиях превращение практически не идет.

Схема 15

г—г В2 н2,рч/с, н2,Рс1/с,

аЛ/н, \_^---^ 36

' . ' ___________ . ™. 11 апп/

25*. 26 (Я2 = Н) НьРй/С.ЕЮН.АсОН 73-80%

36,37 Й"

а Н 2

, II Е1 2" Ь СН2РЬ 2 Ь Н Ме 3 С Н_

При кипячении аминолактамов 36 в ксилоле происходила их циклизация в новые гетероциклические системы: 2,10-дигидро-ЗЯ,5Я-имидазо[1,2-л]пирроло[1,2-¿¡пиразины и 2,3,4,11-тетрагидро-6Я-пирроло[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидины (37), которые выделяли затем в виде гидрооксалатов. Следует отметить, что ранее для подобных реакций замыкания аминоамидов в амидины использовалось кипячение этих соединений в ароматических растворителях в присутствии кислот Льюиса. Нами показано, что образование амидинов 37 происходит достаточно быстро и без добавления каких-либо катализаторов.

Схема 16

38 39

'%?Н2)„

{3 80-!

Р(3

22,23 (И1 ¿Н) 25,26 (Я2 = Н)

Далее нами было изучено взаимодействие соединений 22, 23 и 25, 26 с алюмогидридом лития (схема 16). Оказалось, что в процессе этой реакции

37 38 Я1 ^ п

а а н Е4 н 0

Ь Ь н Ме н 1

с Ме Н н 0

Л Ме н н 1

е Ме н Ме 1

происходит только восстановление карбонильной группы с сохранением бициклической аминальной системы соединений 38.

Трициклические аминали 38 легко подвергаются гидрированию на палпадиевом катализаторе, в результате чего образуются производные 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1>2-а]пиразипов 39. По-видимому, отсутствие в реакционной смеси продукта гидрогенолиза по второй связи С-К связано с ее меньшей стерической доступностью.

При проведении альтернативного способа получения аминоалкилзамещенных бициклов 39, заключающегося в восстановлении ранее полученных лактамов 35 алюмогидридом лития, было обнаружено, что в результате этой реакции образуются не только ожидаемые 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины 39, но и трициклические соединения 40 в соотношении -1:1.3 (при 25°С) (схема 17). Наличие Двух указанных продуктов можно объяснить конкуренцией гидрид-аниона (направление е) и аминогруппы (направление /) при атаке промежуточного иминиевого катиона в интермедиате 41, образующегося в процессе реакции.

Схема 17

V

35

(СН2)^

.ыня2

39

Температура 39а,40а 39Ь,40Ь И2 = Ме, п = 3

39а :40 а 39Ь:40Ь

80°С 2.6:1 1.4:1

25°С 1:1.3 1:1.35

-40°С 1:1.8 1:2.2

-85°С 1:4 только 40Ь

■(СН2)„

Исследование реакции показало, что соотношение продуктов 39 и 40 зависит от температуры проведения процесса. Так, при 80°С основными продуктами реакции являлись бициклы 39, при охлаждении же реакционной смеси до -85°С практически единственными продуктами становились соединения 40. Из полученных результатов следует, что при низкой температуре внутримолекулярная атака аминогруппы по направлению /происходит быстрее, чем гидридная. При высокой температуре атака по направлению е становится предпочтительнее.

7. Исследование нейропсихотропной активности синтезированных соединений.

Нейропсихотропная активность соединений in vivo изучалась на беспородных белых крысах-самцах массой 200-250 г при внутрибрюшинном введении с использованием стандартных валидированных методов.

7.1. Исследование анксиолитической активности производных пирроло[1,2-а]-пиразинов.

Анксиолитическая активность производных пирроло[1,2-о]пиразинов 7 и 15 изучалась в дозах 7 мкмоль/кг (1-2.7 мг/кг) при помощи модели конфликтной ситуации по Фогелю, основанной на столкновении питьевой мотивации и электроболевого раздражения. В качестве препарата сравнения использовали дневной транквилизатор медазепам. По результатам проведенных экспериментов наиболее активными оказались соединения 7с, 7i и 15а (схема 18). Для этих веществ была изучена зависимость анксиолитического действия от дозы. Результаты исследования показали, что эффект соединений является дозозависимым и носит куполообразный характер с максимумом в диапазоне доз 5-9 мкмоль/кг (0.7-3.5 мг/кг). По выраженности анксиолитическое действие этих веществ в указанных дозах сравнимо с действием медазепама, вводимого в дозе 10 мг/кг. Важно отметить, что активность изученных веществ не осложнена миорелаксантным, седативным и амнестическим побочными эффектами, характерным для типичных анксиолитиков.

7.2. Изучение ант идепрессивной и анксиолитической активности производных

пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов.

Антидепрессивную активность производных пирроло[1,2-о][1,4]диазепинов 10 в дозах 7 мкмоль/кг (1.1-2.2 мг/кг) изучали с помощью моделей вынужденного плавания у крыс - методике Порсолта и методике Номура. Результаты испытаний показали наличие антидепрессивного действия у большинства изученных соединений. Максимальный эффект, превышающий эффект препарата сравнения амитриптилина в дозе 10 мг/кг, отмечен у соединений Юс и 10f (схема 18).

Анализ анксиолитической активности пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов 10 на модели конфликтной ситуации (см. п. 7.1) показал, что соединения 10а и 10g в дозах 7 мкмоль/кг проявляют анксиолитический эффект, сопоставимый с эффектом медазепама в дозе 10 мг/кг.

7.3. Изучение ингибирующей активности производных пирроло[1,2-а][1,4]-бензодиазепипов по отношению к ферменту фосфодиэстеразе-10 (ФДЭ-10).

Множество фармакологических исследований показали, что ингибирование ФДЭ-10 можно использовать как удобную модель для скрининга соединений с потенциальной ЦНС-активностью. Поиск ингибирующей активности по отношению к этому ферменту осуществлялся нами в ряду Л'-арилалкилышх производных пирроло[ 1,2-а][1,4]бензодиазепинов 13 и 17, которые, с одной стороны, имеют структурное сходство с некоторыми высокоактивными соединениями этого тина, а с другой - являются аналогами известных транквилизаторов - бензодиазепинов.

Результаты биохимических испытаний показали, что соединения 13 и 17 ингибируют ФДЭ-10 в концентрациях 10 мкмоль/л с различной эффективностью. Наиболее активным оказалось соединение 17Ь (схема 18) (44,4% ингибирования фермента).

7.4. Изучение ноотропной активности пирроло[2,1-с]-1,3-диазацитоалкано[1,2-а]пиразин-3(4Н)-онов.

Для исследования ноотропной активности были отобраны три соединения ряда пирроло[2,1 -с]-13-Диазацикпоалкано[ 1,2-а]пиразин-3(4Д)-онов (22с, 25а и 26а) (схема 18). Активность веществ изучали с помощью метода выработки условного рефлекса пассивного избегания, основанного на норковом рефлексе, с использованием электрошоковой амнезии.

Вещества вводились в дозах 10 мкмоль/кг (1.8-3.6 мг/кг). Результаты испытаний показали, что соединение 25а оказывает корректирующее действие на амнезию, сопоставимое с действием пирацетама в дозе 200 мг/кг.

Схема 18

,ОМе

ОМе Т/ТТ4/

(СНг)„

^ I

= 0 10еЯ = (СН2)2ОН ,7Ь ^СН^Н»3.4,5

15а: Р = АВи, X = 2 Н ЮТ К = (СНгЬРИ 25а. о! и п-,

*(С02Н)2 10д:Н = (СН2)2С6Нз(ОМе)г314 26а^ = Н,'п=3

Выводы

1. Разработан общий метод сшггеза производных ди- и тетрагидропирроло[1,2-й]пиразинов, тетрагадропирроло[1,2-я][1,4]диазепинов и дигидропирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов на базе (2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот или их эфиров и аминов.

2. Предложен и разработан новый удобный метод получения (2-формил-Ш-пнррол-1-ил)карбоновых кислот и их эфиров с использованием 2,5-диметокси-2-диметоксиметилтетрагидрофурана и аминокислот.

3. Предложен метод синтеза ],2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов и 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пирроло[1,2-а][1,4]диазепннов на базе 2,5-диметокси-2-диметоксиметилтетрагидрофурана и //-замещенных диаминов.

4. Синтезирован ряд неизвестных ранее пирролсодержащих гетероциклических систем, относящихся к группе пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]-пиразин-3 (4Я)-оно в.

5. Обнаружено и изучено явление кольчато-цепной таутомерии у //-незамещенных пирроло [2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано[ 1 ,2-а] -пиразин-3 (4Я)-онов.

6. Изучены реакции восстановления пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]-пиразин-3(4Я)-онов, в результате чего получен ряд новых производных пирроло[1,2-а]пиразина и его конденсированных систем.

7. Обнаружен и изучен процесс восстановительной циклизации в условиях реакции восстановления ДГ-аминоалкилзамещенных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4#)-онов алюмогидридом лития.

8. Показан фармакологический потенциал синтезированных групп соединений. У производных пирроло[1,2-а]пиразинов выявлена анксиолитическая активность, у представителей пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов найдена антидепрессивная активность, у производных пирроло[1,2-в][1,4]бензодиазепинов обнаружено ингибирующее действие по отношению к ферменту фосфодиэстеразе-10, у

1,2,3,10Ь-тетрагидроимцдазо[1,2-й]лирроло[2,1-с]пиразш1-5(6Я)-она выявлена

ноотропная активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. G. V. Mokrov, А. М. Likhosherstov, R. Gevald, R. Schindler, «New method of synthesis of 5,6-dihydro^H-pyrrolo[l,2-a][l,4]benzodiazepines» Heterocycles, 2008, v. 75, № 11, p. 2713-2722.

2. Г. В. Мокрое, A. M. Лихошерстов, В. С. Троицкая, Т. А. Гудашева, «Азациклоалканы XXXIX. Новые методы синтеза производных 1-пирролкарбоновых кислот и 1,2-дигидроггирроло[ 1,2-о]ггаразин-3(4//)-онов»,Ж. Орг.Х., 2009,т.45,№. 12,с. 1832-1836.

3. Г. В. Мокров, А М. Лихошерстов, В. П. Лезина, Т. А. Гудашева, И. С. Бушмаринов, М. Ю. Антипин, «Синтез и некоторые свойства //-замещенных пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]пиразинонов», Известия АН. Сер. хим., 2010, № 6, с. 1228-1239.

4. Г. В. Мокров, А М. Лихошерстов, В. П. Лезина, Т. А. Гудашева, И. С. Бушмаринов, М. Ю. Антипин, «Синтез и некоторые свойства .^-незамещенных пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пиразинонов», Известия АН. Сер. хим., 2011, № 8, с. 1669-1677.

5. Г. В. Мокров, Г. М. Молодавкин, А. М. Лихошерстов, Т. А. Воронина, «Синтез и нейротропная активность производных пирроло[1,2-д]пиразинов», Психофармакол Биол. Наркол, 2007, т. 7, спец. вып., ч. 2 (М-Я), с. 1856 (материалы III съезда фармакологов России).

6. Г В. Мокров, «Новый метод синтеза пирроло[1,2-а]пиразинов и пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепинов», XV международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008», Москва, 2008, тезисы докладов, с. 483.

7. Г. В. Мокров, «Синтез и некоторые свойства ^-замещенных пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пиразинонов», тезисы доклада на XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2010». Москва 2010, тезисы докладов, с. 947. '

8. Г. В. Мокров, Г. М. Молодавкин, А. М. Лихошерстов, Т. А. Воронина, «Синтез и ноотропная активность 1,2-азациклоалкил-1,2-дигидропирроло[1,2^]пиразин-3(4Я)-онов». Эксп. и клин, фарм., 2010, приложение, с. 64 (материалы 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам»),

9. О. V. Mokrov, А. М. Likhosherstov, G. М. Molodavkin, Т. A. Gudasheva, «Study of the stmctoe-anxiolytic activity relationship among new pyrrolotU-aJpyrazine derivatives», J

° Neur°Psych°Pharm-< 2011, v. 21, suppl. 2, p. S151. (материалы конференции «11 European College of Neuropsychopharmacology Regional Meeting»).

10. G. V. Mokrov, A. M. Likhosherstov, «Synthesis and transformations of pyrrolo[2,l-c]-l 3-diazacycloalkanof 1,2-a]pyrazinones», 17th European Symposium on Organic Chemist™ Hersomssos, Greece, 2011, Book of Abstracts, P. 1.027.

11. В. И. Посева, Г. В. Мокров, «Изучение антидепрессивной и анксиолитической активности производных пирроло[1,2-я][1,4]диазепгага», тезисы доклада на 3-ем всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых Достижения молекулярной медицины как основа разработки инновационных лекарственных средств». Волгоград, 2011, тезисы докладов, с. 17.

12. С. Б. Середенин, Г. В. Мокров, Г. М. Молодавкин, А. М. Лихошерстов, В. И. Посева, Т А Гудашева, Т. А. Воронина, «2-Замещенные-1,2,4,5-те1рагидро-ЗЯ-пирроло[1,2-

[ 1 >4]диазепин-3-оны», Заявка на патент РФ № 2011120126 (2011).

Подписано в печать 20.02.12 г.

Заказ № 424 Типография ООО "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. (499)152-00-16 Тираж 150 шт.

61 12-2/280

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

на правах рукописи

МОКРОВ

ГРИГОРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРО Л О [1,2-а] ПИР АЗИНОВ, ПИРРОЛО[1,2-а] [1,4]ДИАЗЕПИНОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ

02.00.03 — Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: Чл.-корр. РАМН, профессор, д.б.н. Т.А. Гудашева

Научный консультант: Рук. лаб., к.х.н. А.М. Лихошерстов

Москва, 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных в диссертации сокращений................................................................4

1. ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................6

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР...................................................................................................9

2.1. Методы синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразина..............................................9

2.1.1. Методы синтеза 3,4-дигидропирроло[ 1,2-а]пиразинов...................................10

2.1.2. Методы синтеза 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов........................13

2.1.3. Методы синтеза ароматических пирроло[1,2-а]пиразинов.............................18

2.1.4. Методы синтеза 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов...................24

2.1.5. Методы синтеза пирроло[1,2-а]пиразин-1(2Я)-онов.......................................27

2.2. Методы синтеза производных пирроло[1,2-а][ 1,4]диазепинов................................38

2.3. Методы синтеза производных пирроло[1,2-а][1,4] бензо диазепинов......................44

2.3.1. Методы синтеза производных пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина с различной степенью насыщенности диазепинового цикла.............................44

2.3.2. Методы синтеза 4,5-дигидро-6Я-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-онов.... ...............................................................................................................................49

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................................55

3.1. Синтез (2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот и их эфиров.....................56

3.1.1. Синтез 2- и 3-(2-формил-1 Я-пиррол-1 -ил)карбоновых кислот......................60

3.1.2. Синтез эфиров 2- и 3-(2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот.........62

3.2. Синтез 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов............................................63

3.2.1. Синтез 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов на базе 2-(2-формил-1Я-пиррол-1 -ил)карбоновых кислот..................................................................64

3.2.2. Синтез 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов на базе эфиров 2-(2-формил-1 Я-пирро л-1 -ил)карбоновых кислот...................................................65

3.2.3. Синтез незамещенного 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-она и метилового эфира 2-(2-{[3-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Я)-ил]метил}-1Я-пиррол-1 -ил)уксусной кислоты.................................................67

3.3. Синтез 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепин-3-онов........................71

3.4. Синтез 4,5 -дигидро-бЯ-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин-6-онов.........................73

3.5. Синтез 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазепинов и 5,6-диги дро-4Я-пирро ло[ 1,2-а] [1,4]-бензодиазепинов............................................................................................................75

3.6. Синтез и превращения пирроло[2,1-с]-1,3-Диазациклоалкано-[1,2-а]пиразин-3(4Я)-онов......................................................................................................................79

3.6.1. Синтез и свойства TV-замещенных пирроло[2Д-с]-1,3-диазациклоалкано-[1,2-а]пиразин-3(4£0-онов..................................................................................79

3.6.2. Синтез и свойства jV-незамещенных пирроло [2,1-е]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пиразин-3(4Д)-онов...................................................88

3.6.3. Превращения пирроло[2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]пиразин-3(4Н)-онов.......................................................................................................................95

3.7. Исследование нейропсихотропной активности синтезированных пирроло[1,2-а]пиразинов, пирроло [1,2-а][1,4] диазепинов и их конденсированных производных................................................................................................................101

3.7.1. Исследование анксиолитической активности производных пирроло [ 1,2-а]пиразинов и пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазепинов..........................101

3.7.2. Изучение антидепрессивной активности производных пирроло[1,2-а]-[ 1,4]диазепинов..................................................................................................105

3.7.3. Биохимическое изучение производных пирроло[ 1,2-а][ 1,4]бензодиазепинов как ингибиторов фосфодиэстеразы-10............................................................107

3.7.4. Изучение ноотропной активности пирроло[2,1-с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]пиразин-3(4/^)-онов........................................................................................110

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.................................................................................112

4.1. Эксперимент к разделу 3.1.........................................................................................112

4.2. Эксперимент к разделу 3.2.........................................................................................116

4.3. Эксперимент к разделу 3.3.........................................................................................124

4.4. Эксперимент к разделу 3.4.........................................................................................129

4.5. Эксперимент к разделу 3.5.........................................................................................134

4.6. Эксперимент к разделу 3.6.........................................................................................140

4.6.1. Получение JV-замещенных пирроло [2,1-е]-1,3-диазациклоалкано [1,2-а]-пиразин-3(4//)-онов...........................................................................................140

4.6.2. Получение iV-незамещенных пирроло[2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]-пиразин-3(4Я)-онов...........................................................................................147

4.6.3. Превращения пирроло[2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]пиразин-3(4#)-онов.....................................................................................................................152

5. ВЫВОДЫ...........................................................................................................................163

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................................164

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ

Русскоязычные сокращения: Гц - герц

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия КССВ - константа спин-спинового взаимодействия РСА - рентгеноструктурный анализ Т.пл. - температура плавления ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Иноязычные сокрещения:

Alk - алкильная группа Ar - арильная группа AlkAr - арилалкильная группа Ас - ацетил Вп - бензил

Вое - терет-бутоксикарбонил Bt - 1-бензотриазолил Bz - бензоил

CDI - 1, Г -карбонилдиимидазол

COSY - ^Н корреляционная спектроскопия

Су - циклогексил

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 DCC - N,1\T -дициклогексилкарбодиимид DIBAL-H - диизобутилалюминий гидрид DIPEA - А^-диизопропилэтиламин DMB - 3,4-диметоксибензил

dba =

О

БМР - диметилформамид БМБО - диметилсульфоксид Д - нагревание

ЕБС = ме

/СН^з-М Ы=С=Ы Ме

е/

На1 - галоген

ЬМАг - гетарил

НОВТ - гидроксибензотриазол

ШС>С - ЯМР-экеперимент гетероядерной (1Н-13С) одноквантовой корреляции

Кл - катализатор

1ЛЗ А - литий диизопропиламин

1лНМХ)8 - бис(триметилсилил)амид лития

¡^ - микроволновое излучение

№капеу - никель Ренея

ИОЕБУ - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера (8)-РАЗ =

О

чаРЬ3

РМ - Л^-фталимид

ТВ Б - треот-бутилдиметилсилил

ТВТи - тетрафторборат 0-(бензотриазол-1-ил)-МДЧ,М\1^-тетраметилурония

ГГ)

м

N Ме

^-Ме

Ме/

Tf - трифторметилсульфонил

ТБА - трифторуксусная кислота

ТИБ - тетрагидрофуран

ТМБ - триметилсилил

Тб - тозил (шра-толуолсульфонил)

1.ВВЕДЕНИЕ

Одним из важнейших направлений современной химии является целенаправленный синтез органических соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты.

Среди разных классов органических соединений азотистые гетероциклы представляют собой, пожалуй, наиболее благодатную группу с точки зрения поиска фармакологически активных соединений. В современной лекарственной химии это объясняется тем, что их структура может имитировать биологически активную конформацию эндогенных азотсодержащих биологически активных соединений, в первую очередь регуляторных пептидов1. В отделе химии НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН в течение многих лет осуществляется синтез новых конденсированных производных пиррола с потенциальной нейропсихотропной активностью. Так, ранее среди некоторых производных 1,2-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов 1.1 (схема 1.1) были выявлены соединения, обладающие анксиолитической, антиамнестической и нейролептической активностью2"4. Настоящая диссертационная работа посвящена развитию указанной стратегии путем синтеза и исследования как новых производных известных би- и трициклических пиррольных соединений, так и ранее неописанных пирролсо держащих гетероциклических систем. Первой задачей исследования явился синтез новых производных пирроло[1,2-а]пиразина 1.2 и пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепина 1.3. Помимо того, что эти соединения являются аналогами ранее полученных биологически активных бициклов 1.1, они также представляют интерес вследствие того, что их можно рассматривать, как пептидомиметики циклопролилглицина 1.4, который является эндогенным регулятором памяти и состояния тревоги5'6.

Схема 1.1

Р =Н, СН2НА1к2 Н2 = Н, Ас, Вх 1.1

1.2

1.3

Циклопролилглицин

Х = 0, 2Н

1.4

Второй задачей работы явился синтез новых производных пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина 1.5 (схема 1.2). Эти соединения интересны тем, что они структурно родственны с широко применяемыми в медицине транквилизаторами бензодиазепинами7, такими, как, например, мидазолам 1.6. Кроме того, Л^-арилалкильные производные структур 1.5 являются аналогами ряда ингибиторов фермента фосфодиэстеразы-10. А ингибирование этого фермента используется в настоящее время для скрининга соединений с потенциальной нейропсихотропной активностью8.

Схема 1.2

К

N Л Г \ 3 Ч-Г

ул

Ь Х = 0, 2Н

1.5

Третья часть работы посвящена синтезу и исследованию неизвестных ранее гетероциклических систем 1.7 (схема 1.3), содержащих в своем составе пирроло[1,2-я]пиразиновый фрагмент, сконденсированный с дополнительными азотсодержащими циклами. Эти соединения интересны как для изучения их фармакологического действия, так как являются структурными аналогами бициклических рацетамов (например, димирацетама 1.8), обладающих ноотропной активностью9, и ряда других соединений с нейротропной активностью (например, 1.910), так и для исследования особенностей их химического поведения, обусловленных наличием в этих соединениях атома углерода, одновременно связанного с аминным и амидным атомами азота. Превращения структур 1.7 могут использоваться для получения других пирролсодержащих гетероциклов, интересных для фармакологического изучения.

Схема 1.3

Димирацетам 1.8

. Т

Ч-ХЛ-Т2'"

К =А1к, Аг Я2 = Н, А1к, А1кСО 1.9

Таким образом, на основе перечисленных выше гетероциклов могут быть созданы лекарственные средства для лечения таких социально важных заболеваний как депрессия, патологическая тревога, нарушение когнитивных функций, количество которых растет вследствие увеличения продолжительности жизни и её темпа. В связи с этим синтез и исследования соединений этого ряда являются актуальными.

В соответствии с вышеизложенным, конкретными целями настоящей работы стали:

• разработка новых методов синтеза 1,2-дизамещенных пирролов, содержащих реакционноспособные функциональные группы, удобных для создания на их основе целевых пирролсодержащих гетероциклов

• разработка общего метода синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразина 1.2, пирроло[ 1,2-а][ 1,4]диазепина 1.3 и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина 1.5; получение ряда новых производных этих гетероциклов.

• синтез новых пирролсодержащих гетероциклических систем 1.7, исследование их превращений и создание на их основе других неизвестных ранее би- и трициклических структур.

• выявление фармакологического потенциала представителей синтезированных соединений.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В настоящем обзоре рассмотрены представленные в литературе подходы к формированию пирроло[1,2-а]пиразинов (А), пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов (В) и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов (С) с различной степенью насыщенности пиразинового и диазепинового циклов. Перечисленные гетероциклические системы наиболее сходны по своей структуре с соединениями, синтез и исследования которых осуществлялись нами в настоящей работе. При этом следует отметить, что рассмотрение получения различных конденсированных производных указанных структур не входит в настоящий обзор.

При представлении литературных данных по методам синтеза каждого класса гетероциклов нами соблюдались следующие принципы:

1. Сначала рассматриваются методы получения новых производных гетероциклов на основе структур с тем же гетроциклическим остовом (при наличии данных методов).

2. Далее обсуждаются методы синтеза гетероциклических систем на базе линейных или моноциклических предшественников. При этом при классификации этих методов принимались во внимание ключевые стадии получения целевых структур, которыми, как правило, являлись реакции циклизации.

3. В завершение представляются способы образования целевых гетероциклов путем перегруппировок или трансформаций других бициклических гетероциклических систем.

2.1. Методы синтеза производных пирроло[1,2-я] пиразина.

В литературе представлен широкий спектр методов синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразина, различающихся степенью насыщенности пиразинового цикла (системы В, Е и Р) и наличием в нем карбонильной группы (системы в и Н).

А

В

С

Э Е Р в Н

Данные соединения представляют большой интерес вследствие того, что многие из них или их производных обладают широким спектром фармакологической активности. Так, различные представители 3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов (О и Е) обладают сердечно-сосудистой11"13, антиишемической14, анксиолитической2'3, антиамнестической3, нейролептической4, антидепрессантной15, антигипотензивной16, противомикробной17 активностями, а также эффективны для лечения нейродегенеративных заболеваний - болезней Альцгеймера и Паркинсона18'19, для лечения нейропатических болей20, кроме того, некоторые представители этих групп являются модуляторами глутаматных метаботропных рецепторов21 и антагонистами ВШ-рецепторов22. Некоторые производные ароматических пирроло[1,2-я]пиразинов (Г) являются ингибиторами секреции желудочного сока23, ингибиторами зРЬАг-фермента24, модуляторами каннабиоидных рецепторов25. Подробно изучены также представители группы карбонилсодержащих производных пирроло[1,2-а]пиразинов (С, Н и их аналоги). Некоторые из них образуются в процессе приготовления пищи при взаимодействии углеводов и белков " ; некоторые являются природными алкалоидами с антибактериальной и противоопухолевой активностями29"31. Кроме того, ряд представителей этой группы являются ингибиторами ферментов альдозоредуктазы32, поли(АДФ-рибоза)полимеразы ' и протеинкиназ ' и антагонистами вазопрессинц,-

37 —. "1С

рецепторов , а также обладают противовирусной активностью и перспективны для лечения ожирения и диабета39.

2.1.1. Методы синтеза 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов.

Рассмотрение методов синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразинов начато с 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов (Б) вследствие того, что в ряде работ они используются для синтеза гетероциклов Е и Е с другой степенью насыщенности пиразинового цикла.

В литературе представлено два принципа формирования 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов: путем одновременного образования пиррольного и пиразинового циклов и путем надстройки пиразинового цикла на базе производных пиррола.

2.2

H2N 2.3

Н20 40-80%

R1 R3 = Н, Ме

R = Alk, CF3

Ar, AlKAr

R

2.1

R

2.4

Первым вариантом реализации первого принципа получения 3,4-дигидропирроло [ 1,2-а] пиразинов (2.1) является реакция 2-ацилфуранов 2.2 с алифатическими 1,2-диаминами 2.3 (схема 2.1)14'26'40"42. Пиррольный цикл, при этом, создается благодаря взаимодействию одной из аминогрупп диаминов с фурановым кольцом по реакции Юрьева, а пиразиновый - за счет взаимодействия второй аминогруппы с карбонильной группой. Реакции этого типа с хорошим выходом протекали путем кипячения кетонов 2.2 с избытком аминов 2.3 в присутствии небольшого

2 42 .

количества воды или в бензольных растворах (в случае, когда Я = СБз ). Параллельно с образованием бициклов 2.1 в реакционной среде происходит взаимодействие аминогрупп диаминов 2.3 с карбонильными группами фурилкетонов 2.2 с образованием димерных иминов 2.4, в которых фурановое кольцо не трансформируется в пиррольное40. Следует отметить, что при взаимодействии самих 2-фуранальдегидов (2.5) с этилендиамином не происходит образования 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов 2.6 (см. схему 2.2); в этой реакции при любых соотношениях реагентов образуется исключительно димерный имин 2.4 (Я2 = Н, схема 2.1) , что обусловлено большей реакционной способностью карбонильной группы в альдегидах по сравнению с кетонами.

Схема 2.2

R ОН, Br2 R

"О' 2.5

ыэ<°к:

Н2,

NlRaney

или

электролиз BR2OH 36-82%

R

О 2.8

CH(OR )2 63-88% R

H2h

'R 2.3

О 2.7

OR _^

XH(OR2)2 АсОН, Н20 60-83%

^ 11

N

R

R1, R3 = Н, Ме R2 = Alk 2.6

1-Незамещенные структуры 2.6 были получены при помощи другого варианта реализации первого принципа получения 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов, который заключается в циклизации 2,5-диалкокси-2-(диалкоксиметил)тетрагидрофуранов 2.7, представляющих собой закрепленные формы 1,2,5-трикарбонильных систем, с

алифатическими 1,2-диаминами 2.3 (схема 2.2)43. В процессе проведения реакций путем кипячения исходных веществ в водных растворах уксусной кислоты происходит с