Трансформации замещенных фурфуриламинов в производные пиррола и пирроло[1,2-α][1,4]диазепина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Неволина Татьяна Анатольевна

ТРАНСФОРМАЦИИ ЗАМЕЩЕННЫХ ФУРФУРИЛАМИНОВ В ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА И ПИРРОЛО[1,2-«][1,41ДИАЗЕПИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 6 июн 2011

Краснодар-2011

4850311

Работа выполнена в ГОУ ВПО Кубанский государственный технологический университет

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Крапивин Геннадий Дмитриевич

Официальные оппоненты.

доктор химических наук, Стрелков Владимир Денисович

доктор химических наук, доцент Абаев Владимир Таймуразович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

физической и органической химии Южного федерального университета

Защита состоится «24» июня 2011 г. в 1430 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 94. /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А

Автореферат разослан «23» мая 2011г. Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент // -—Кожина Н.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В химии гетероциклических соединений интерес к производным 2-(аминометил)пиррола не ослабевает на протяжении многих лет, поскольку его фрагмент входит в состав пептидных антибиотиков и природных соединений, например, порфобилиногена, являющегося предшественником хлорофилла. Среди производных 2-(амино-метил)пиррола обнаружены соединения, проявляющие противораковое и противовоспалительное действие. С другой стороны они являются промежуточными продуктами в синтезе пирроло[1,2-д][1,4]диазепинов, которые обладают широким спектром фармакологической активности, в том числе оказывают влияние на ЦНС, проявляя седативное, миорелаксантное, анти-депрессантное и другие виды биологического действия.

Большинство известных способов получения производных 2-(амино-метил)пиррола и пирроло[1,2-а][1,4]диазепина основаны на превращениях соединений с уже готовым пиррольным циклом.

В НИИ ХГС и на кафедре органической химии КубГТУ накоплен большой опыт по внутримолекулярным трансформациям соответствующих производных фурана в различные гетероциклы - индолы, бензофура-ны, нафтофураны, изохинолоны и др. В тоже время эффективные методы получения производных пиррола непосредственно из фуранов отсутствуют.

В связи с этим актуальным является использование доступных фура-новых субстратов для создания одно- и двухстадийных методов проведения меж- и внутримолекулярных реакций с выделением или без выделения промежуточных 1,4-дикарбонильных соединений для получения производных 2-(аминометил)пирролов, в том числе, и пирроло[1,2-а][1,4]ди-азепинов.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства образо-

вания и науки РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Внутримолекулярные протолити-ческие и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоцик-лов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-00254-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (грант 2.1.1/4628) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы Bayer HealthCare AG).

Целью работы является разработка и реализация новых путей подхода к направленному синтезу N-замещенных 2-(аминометил)пирролов и пирроло[1,2-йг][1,4]диазепинов, используя фурановый цикл, как скрытое 1,4-дикарбонильное соединение.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- разработать методы получения производных 1-фталимидо-2,5-дикетона и использовать последние в синтезе новых производных 2-(ами-нометил)пирролов;

- изучить возможность использования полученных 1-(2-ациларил)- и 1-(этоксикарбонилэтил)-2-(фталимидометил)пирролов в синтезе соответствующих пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов;

- разработать методы синтеза различных М-(фурфурил)антра-ниламидов и исследовать возможности их превращения в производные 4,5-дигидро-6#-пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепин-6-она;

- исследовать возможность применения разработанного метода в синтезе неаннелированных и гетероаннелированных пирроло[1,2-а][1,4]ди-азепинонов.

Научная новизна. Создан простой и эффективный метод синтеза производных 1-фталимидо-2,5-дикетона на основе кислотно-каталитического раскрытия фуранового кольца. Полученные 1,4-дикарбо-

иильные соединения использованы как ключевые соединения в синтезе ранее неизвестных N-замещенных 2-(аминометил)пирролов.

Получены замещенные N-(anKWi)- и Ы-(арил)-2-(фталимидо-метил)пирролы, способные внутримолекулярно циклизоваться с образованием диазепиновой системы в соответствующие пирроло[1,2-а][1,4]диазе-пины.

Найдена новая one pot реакция рециклизации Ы-(фурфурил)антра-ниламидов в 4,5-дигидро-6Я-пирроло[1,2-а][1,4]бензо-диазепин-6-оны; показано, что промежуточными интермедиатами являются амино-1,4-дикарбонильные соединения - продукты кислотно-каталитического раскрытия фуранового кольца. Предложен механизм последовательных превращений в ходе этого процесса.

Разработан новый альтернативный двухстадийный способ получения производных 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она из соответствующих Ы-(фурфурил)-2-нитробензамидов, включающий стадию выделения нитро-1,4-дикарбонильных соединений и последующее восстановление нитрогруппы с одновременным внутримолекулярным замыканием диазепинового и пиррольного колец.

Методами РСА и ЯМР 'н изучено стереостроение пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов и установлено, что в растворах большинство диазепинов существуют в конформации жесткой «ванны».

Практическая значимость работы. Предложен эффективный препаративный метод получения труднодоступных иными путями 1-фталимидо-2,5-дикетонов. Получены неизвестные ранее производные 2-(амино-метил)пирролов и пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов.

Запатентован новый способ синтеза производных 4,5-дигидро-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она из соответствующих Ы-(фур-фурил)антраниламидов. На основе разработанного способа созданы препаративные методы получения новых производных 5,6-дигидро-

пиразоло[3,4-/|пирроло[1,2-£7][1,4]диазепин-4(ЗН)-она и 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазеп ин-3-она.

Всего сиитезировано и охарактеризовано 105 новых химических соединений. Разработанные методики в большинстве случаев просты в выполнении и могут быть применены в промышленных масштабах.

Апробация работы. Результаты работы представлены на IX Научной школе по органической химии (Москва, 2006 г), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), 23-ем Европейском коллоквиуме гетероциклической химии (Бельгия, Антверпен, 2008), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009), 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Международном симпозиуме по успехам науки в органической химии (Крым, Мисхор, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 7 тезисов докладов и получен патент РФ.

Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 84 схемы, 42 таблицы и 7 рисунков. Список цитируемой литературы включает 155 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Синтез производных 2-(аминомстил)пирролов 1.1 Производные 1-фталимидо-2,5-дикстона

В основу общего метода синтеза производных 1-фталимидо-2,5-дикетона нами положены методы кислотно-каталитического раскрытия фуранового кольца, разработанные в НИИ ХГС КубГТУ.

Исходные N-фурфурилфталимиды 2 получены кипячением фурфу-риламинов 1 и фталевого ангидрида в уксусной кислоте в течение 15-30 мин. Последующая обработка соединений 2а-в смесью ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот (10 мл АсОН и 3 мл HCl на 0,4 ммоль исходного вещества) при комнатной температуре (24 ч) приводит к соответствующим дикетонам Зя-в с выходом 88-92 % (схема 1).

Схема 1

„ >0 vO

-isr -Яг ■

la-д 2а-д (65-79%) За-г

R: Ме (а). Et (б), f-Bu (в), 4-С1-С,,Н4 (г), Н (д)

Эта методика оказалась малоэффективной для синтеза арилдикето-на Зг (15 %) и вообще не применима для кетоальдегидаЗд.

Состав и строение всех синтезированных в ходе исследования исходных, промежуточных и конечных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 'Н,'3С-спектроскопии и масс-спектрометрии.

1.2 Производные 2-(аминометил)пирролов

При кипячении фталимидодикетонов За-в с ароматическими, алифатическими аминами и гидразидами бензойной и ия/эд-толуолсульфо-кислоты в уксусной кислоте (40-90 мин) по реакции Паапя-Кнорра получены новые пирролы 4а-т (схема 2, табл. 1). Снятие фтапимидной защиты у соединений 4а-ж (гидразин гидратом в метаноле при комнатной температуре в течение 1 часа) дает соответствующие аминометилпирролы 5а-ж в виде масел (кроме 5е), которые для удобства хранения и идентификации превращены в Вое-защищенные амиды ба-ж (табл. 1).

Соискатель выражает искреннюю благодарность д.х.н. Бутану A.B. за постоянную помощь в проведении экспериментов и обсуждении полученных результатов.

Схема 2

о

о А ,_, I

, К м

О О

За-в

N

А-

4а-т

Л»

Вое

_В0С,О

МсОн|^П4

ба-ж

5а-ж

Таблица 1 - Выходы соединений 4а-т и ба-ж

Соединение и Я1 Выход, % Соединение к И1 Выход, %

4 6 4

а Ме 85 82 к Ме 68

б Ме сг 90 89 л Ме 84

в Мс 83 72 м Ме 71

г Ме и-Ви 78 63 II Ме ^Чмс 80

д Мс Ьх 80 67 0 Ме 73

с Ме ск 90 76 II Е1 £Г. 78

ж Ме ХГ 85 88 р *-Ви £Г 85

3 Ме НО^^Н 55 - с Ме о н „-О"' * 82

и Ме а. 83 - т Ме 65

2 Производные 2-(амииометил)п11рролов в синтезе пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов

Для синтеза производных пирролодиазепина через 1,4-карбонильные соединения получены Ы-11-пирролы, содержащие специфические группировки в заместителе Я, способствующие внутримолекулярной циклизации с замыканием диазепинового кольца при готовом пиррольном цикле.

Так, кипячением фталимидодикетона За с 2-ацил анилинам и 7а-в в бензоле в присутствии каталитических количеств трихлоруксусной кислоты в течение 40-90 мин получены пирролы 8 (схема 3). Снятие фталимид-ной защиты гидразин гидратом в кипящем этаноле сразу сопровождается образованием пирролобензодиазепинов 9 с выходами 30-50 %.

Полученные пирролодиазепины 9 согласно данным ЯМР 1Н имеют ваннообразное строения диазепинового кольца: протоны метиленового звена химически неэквивалентны и резонируют в виде типичного АВ-квартета с геминальной КССВ 12.3-12.6 Гц в области 3.80-3.98 м.д. и 4.714.99 м.д. Такой вид сигналов протонов метиленового звена свидетельствует об отсутствии вырожденной инверсии «ванна-ванна» в условиях записи спектров 0 = 20 °С).

При взаимодействии фталимидодикетона За с гидрохлоридом этил-3-аминопропаноата 10 в кипящем этаноле в присутствии ацетата натрия получен пиррол 11, который циклизуется в 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-З//-

Схема 3

7я-в

ОМе 8я-в (52-80%) И: Ме (а), РЬ (б), 4-Ме-С6Н4 (в)

9а-в (30-50%)

пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-он (12) в ходе выше описанной процедуры снятия фталимидной защиты (схема 4).

Схема 4

+ Vе' X

ЗЯ П,^--- ОГЛ ЕЮН

10

"""О

11 (76%)

Согласно спектру

ЯМР 'Н пирролодиазепин 12 в отличие от пирро-лобензодиазепинов 9 при комнатной температуре в растворе быстро инвертирует по типу «ванна-ванна», в результате чего протоны метиленового звена (в ЫНСНг фрагменте) становятся химически эквивалентными и резонируют в виде дублета с интенсивностью 2Н в области 4.31 с КССВ 5.7 Гц. Расщепление сигнала обусловлено спин-спиновым взаимодействием с протоном соседней ]ЧН-группы.

3 Синтез производных 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-а||1,4|бензо-диазепин-6-она

В данном разделе описывается разработанный нами новый подход к синтезу пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинонов, включающий ряд последовательных внутримолекулярных превращений: а) раскрытие фуранового кольца; б) замыкание диазепинового цикла; в) замыкание пирролыюго цикла.

3.1 Синтез исходных производных 1Ч-(фурфурил)антраниламнда

Исходные К-(фурфурил)антраниламиды 15 получены из фурфури-ламинов 1 двумя методами. Первый осуществляют, используя легко доступные хлорангидриды 2-(фталимидо)бензойных кислот 13а,б, которые при взаимодействии с 5-метилфурфуриламином 1а в бензоле при комнатной температуре в течение 30 минут образуют амиды 14а,б. Удалением

фталимидной защиты при комнатной температуре (15 минут) получены ключевые продукты 15а,б (схема 5).

1а

с\и.

°гр

XX?

Схема 5

N,441

еюи

■N11,

С1 13а,б

Ю-

14а,б (66-72%)

К: Н (а), Вг (б)

Н1У,, 15я,б (90-92%)

Второй метод включает ацилирование фурфуриламинов 1а-ж хло-рангидридами 2-нитробензойных кислот 16а-д с образованием амидов 17а,в-м, которые при восстановлении нитрогруппы гидразин гидратом (кипячение в этаноле 30 минут) в присутствии никеля Ренея превращаются в Ы-(фурфурил)антраниламиды 15а,в-м (схема 6, табл. 2).

Схема 6

»-От""-

и'

с«»«

11 С1 1а-ж 16а-д

1ая = мс.я1=н 16я я1=к3=а4=к5 = н

16 Я = я1 = Н 166 Я1 = Я' = = Н. Я< = С1

1 в Я = /Ви, Я1 =Н 16п Я2 = Я5 - н, Я5 = Я4 = ОМе

IГ Я = 4-СВД, я1 ==11 16гК' = К4 = Я5 = 11, Я3 = Ме

1дЯ = Я' = Н 16дК' = 114 = Н,Кг = Я5 = ОМе 1с Я = Я1 = Ме 1жЯ = Ме, Я' = Р!1

«уО»:

Я' ИМ

Я

15а,о-м

Таблица 2 - Выходы нитроамидов 17а,в-м и аминоамидов 15а,в-м

Соединение R R1 R2 R1 R4 R5 Выход, %

17 15

а Me H H H H H 94 95

п Me H H H CI H 91 89

г Me H H OMe OMe H 84 89

д Me H Me H H H 73 75

с Me H OMe H H OMe 68 89

ж Et H H H H H 82 94

t /-Bu H H H H H 86 92

II H H H H H H 92 90

к /bClCrJU H H H H H 82 93

л Me Me H H H H 63 96

м Me Ph H H H H 90 91

,NUZ

Третичные фурфуриламиды 19а-в (схема 7) получены апкилирова-нием вторичного амида 17а соответствующими алкилгалогенидами в сухом тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия и последующим восстановлением нитрогруппы соединений 18а-в.

Схема 7

iiY°2 iiY°2 if

liJL^^O Rllal, Nail A ~ N,H„ Ni/Ra U

¿jy Jr°

17я 18я-в (62-86%) 19а-в (76-85%)

RHal: Mel (a), EtBr (6), BnCI (в)

Третичный N-хлорфениламид 19г получен из 5-метилфурфурола 20 в

результате последовательных превращений, представленных на схеме 8.

Схема 8

„хд>- - „иу

18г (86%)

19г (72%)

3.2 Рсциклшацин №(фурфурш1)антраииламидов в 4,5-дигидро-6//-пнрроло[ 1,2-я| 11,4]бснзодиазепин-6-оны

Для синтеза пирроло[1,2-о][1,4]бензодиазепинонов 24а-г,ж (схема 9, табл. 3) нами разработана новая домино-реакция раскрытия фуранового кольца соответствующих //-(фурфурил)амидов 15а-г,ж и замыкания пир-рольного и диазепинового циклов. Оптимальные условия для этой реакции: комнатная температура, 24 ч, 20 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл концентрированной соляной кислоты на 1 г исходного вещества.

Схема 9

15а-м 23 и,л,с, 1 24а-ч

Таблица 3 - Заместители и выходы соединений 23, 24

Соединение я в' Я2 Я5 я4 я5 Выход, %

23 24

а Ме Н н н н н - 72

б Ме Н н н Вг н - 65

п Ме н н н С1 н - 75

г Ме н н ОМе ОМе н - 78

Д Ме н Ме н Н н 20 11

с Ме н ОМе н Н ОМе 32 следы

ж Е1 н Н н Н Н - 70

3 <-Ви н Н н Н Н 57 следы

и Н н Н н Н Н - -

к Р-С1Р11 н Н н Н Н - -

л Ме Ме Н н Н Н -

м Ме РЬ Н н н н - -

Как оказалось, данный метод имеет ограничения для соединений 15д,е,з с объёмными заместителями в бензольном (Я2), фурановом циклах, и вообще не применим для соединений 15и-м и третичных амидов 19а-г (схема 10).

В тоже время, Т^Г-замещенные пирролобензодиазепиноны 25а-в,д с хорошими выходами получены иным путем - алкилированием пирроло-бензодиазепина 24а (6 - 48 ч) в сухом тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия соответствующими алкилгалогенидами (схема 10).

Схема 10

о о

19я-г 25а-в,д (67-95%) 24а

Rllal: Mel (a), EtBr (б), BnCl (в), ЕЮ2ССН21 (д)

Стереостроение соединения 24а, одного из представителей этого ряда, однозначно доказано результатами РСА (рис. 1).

Судя по виду сигналов протонов метиленового звена диазепинового цикла соединений 24а,б,г,д,ж в растворе при комнатной температуре происходит быстрая вырожденная инверсия «ванна-ванна» - сигнал протонов СЬЬ звена усредняется и выглядит как дублет (спин-спиновое взаимодействие с соседним NH звеном) интенсивностью 2Н. Только у соединений 24в и 24е инверсия заторможена, сигналы псевдоаксиалыюго и псевдоэквоториального протонов имеют вид пары дублет-дублетов с геминальной константой 2J порядка 15 Гц и вициналь-НОЙ Jcn-NH ~ 6.0 Гц.

В спектрах ЯМР 'н соединений 25а-в,д после алкилирования азота амидной группы уменьшается мультиплетность сигналов протонов соседнего метиленового звена, и они резонируют в виде пары дублетов интен-

Рнсунок 1 - Проекция пространственной модели молекулы 24а

сивностью 1Н каждый в области 3.92-4.44 м.д. с геминальной КССВ 15.615.9 Гц. Такой вид сигналов протонов метиленового звена свидетельствует о сохранении жесткой конформации «ванна» у диазепинового кольца при комнатной температуре и отсутствии вырожденной инверсии «ванна-ванна».

Для выяснения механизма кислотно-каталитических процессов рассмотрены возможные превращения ]М-(фурфурил)антраниламидов 15 при действии сильной кислоты (схема 11).

Схема 11

•О + /-"Ч^«

23 к

Как видно из схемы 11 протонирование в соединениях 15 может происходить по нескольким направлениям: по аминогруппе, амидному атому кислорода и а-положению фуранового цикла. Последние два направления очень важны, поскольку влияют на направленность протекания превращения Н-(фурфурил)антраниламидов 15 в целевые продукты 24.

Так, протонирование амидного кислорода (направление б) приводит к разрыву связи Ы-С амидах 27 и элиминированию хороших электрофугов 29, легкость ухода которых увеличивается в ряду 29а—>29г (схема 12).

Возможно, именно поэтому антраниламид 28 является основным продуктом реакции при превращении амидов 15к-м. В случае третичных

амидов 19а-г основными продуктами реакции являются соответствующие М-замещенные антраниламиды.

Схема 12

уО- "КЧх уф- уф-

Н II пзс Р1)

29а 296 29п 29г

Фурфурильные катионы из 15а-с (29а), 15к (296), 15л (29в) и 15м (29г)

Образование ключевых промежуточных продуктов - дикетонов 23

происходит в результате протонирования фуранового кольца (направление

в, схема И). В специально поставленных экспериментах при неполной

конверсии 15 в 24 выделены и идентифицированы промежуточные дике-

тоны 23в,д,е,з (схема 13).

Схема 13

^Цг"

и о 24

Промежуточные имины 31 (схема 13) в реакционных смесях не удалось зафиксировать, вероятно, из-за достаточно малого время жизни этих интермедиатов в присутствии соляной кислоты.

Проведенные неэмпирические квантово-химические расчеты (базис МР2/6-31Ю*) энтальпии образования, геометрии интермедиатов 31а,д,з; 32а,д,з и продуктов 24а,д,з показали, что стерические факторы хотя и

* Соискатель выражает благодарность к.х.н. Трушкову И.В. за проведенные кваитово-химические расчеты

имеют место, но их влияние на протекание реакции достаточно мало.

Определяющим фактором образования 24 из 31 является высокая энтальпия экзотермической реакции, т.е. с точки зрения термодинамики циклизация должна протекать для всех изученных соединений, вне зависимости от объёма заместителя в фурановом и бензольном кольцах.

Полученные результаты подтолкнули нас к экспериментальному исследованию превращения 23 —> 24 в отсутствие соляной кислоты. Оказалось, что дикетоны 23д,е в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 2 ч гладко превращаются в целевые продукты 24д,е с хорошими выходами (схема 14), т.е. сильный кислотный катализ на этой стадии не требуется.

Схема 14

Я2 = Ме, Я5 = 11 (24д, 75%); Я2 = Я5 = ОМе (24е, 62%) Этот факт использован нами при разработке альтернативного способа получения пирролобензодиазепинонов.

2,3 Получение 4,5-дигндро-6#-пирроло[1,2-л||1,4|бензодиазепин-

6-онов из 1Ч-(фурфурил)-2-нитробензамидов Альтернативный путь синтеза пирролобензодиазепинонов связан с М-(фурфурил)-2-нитробензамидами, у которых наличие электроноакцеп-торной нитрогруппы затрудняет протонирование соседней амидной группы, уменьшая скорость реакции элиминирования по пути б (схема 11), но практически не влияет на скорость протонирования фуранового цикла.

При обработке нитробензамидов 17а,д,з,л,м смесью уксусной и соляной кислот (20 мл АсОН и Змл НС1 на 1г исходного вещества) в течение 24 часов при комнатной температуре образуются соответствующие нитро-

дикетоны 33а,д,гм,м (схема 15). Последние при восстановлении порошком железа в уксусной кислоте гладко превращаются в пирролобензодиазепи-ноны 24а,д,з,л,м без выделения промежуточных продуктов.

Схема 15

Паллл.м

Я = Ме, Л' = I*2 = Н (а); I* = Я2 = Ме, Я' = 11 (д); Я = ( Ви. К1 = К2 = II (э); Я = Я1 = Мс, И2 = II (л): Я ~ Мс, Я1 ~ РЬ, Я2 = II (м)

24адллм (19-81%) Оказалось, что такой подход с успехом применим и для превращения третичных И^-дизамещенных о-нитробензамидов 18а,г в соответствующие пирролобензодиазепиноны 25а,г (схема 16).

N0,

ЛЛУ

НС1 АсОН

О АсОН

18а,г 34а,г (70-80%) О 25а,г (63-77%)

И: Ме (а),р-С1С6Н4(г)

Именно этим методом удалось получить соединение 24з с объёмной /ире/и-бутильной группой в пиррольном кольце и однозначно доказать его стереостроение методом РСА (рис. 2).

Отметим, что в спектре соединения 24з протоны метиленового звена резонируют в виде отдельных сигналов: аксиальный протон На резонирует в виде дублета дублетов с геминальной константой Л|1а-нс равной 15,6 Гц и вицинальной константой 1ца-1>ш равной 6,3 Гц. Сигнал протона Не име-

ет ещё более сложный вид - помимо геминальной (15,6 Гц) и вициналыюй (6,0 Гц) констант, наблюдается дальнее спин-спиновое взаимодействие с протоном пиррольного цикла с величиной 0,6 Гц. Такой сложный вид сигнала протонов метиленового звена и наличие дальней константы с протоном пиррольного кольца однозначно доказывает отсутствие инверсии молекул 24з в растворе при комнатной температуре.

Фенилзамещенный диазепинон 24м существует в растворе в виде смеси двух конформационных изомеров с псевдоаксиальным и псевдоэквотори-альным расположением фенильного заместителя с соотношением конфор-меров 58:42.

Таким образом, разработанный нами новый подход к получению пир-роло[1,2-я][1,4]бензодиазепинонов можно реализовать двумя вариантами синтеза: а) одностадийный - кислотно-каталитическое превращение N-фурфуриламидов антраниловой кислоты, имеющий ограничения для третичных амидов и соединений с объёмными заместителями в бензольном (R3), фурановом циклах и в метиленовом звене (R1); б) двухстадийный - из N-фурфуриламидов орто-нитробензойной кислоты через выделение продуктов раскрытия фуранового кольца (1,4-дикетонов) и последующее восстановление нитрогруппы с циклизацией аминодикетонов in situ в пирро-лобензодиазепиноны.

4 Синтез других пирроло|1,2-а1|1,4|диазепинонов Для изучения границ применимости разработанного подхода изучена кислотно-каталитическая реакция рециклизации гетероциклических аналогов №-(фурфурил)антраниламида.

Рисунок 2 - Проекция пространственной модели молекулы 241

При ацилировании 5-метилфурфуриламина 1а хлорангидридами нитропиразолкарбоновых кислот 35 образуются N-фурфуриламиды 36, восстановление которых гидразин гидратом в этаноле в присутствии Ni/Ra приводит к аминопроизводным 37. Дальнейшая их рециклизация в выше описанных условиях (АсОН/НС1, 24 часа, комнатная температура) протекает с образованием ранее неизвестных 5,6-дигидропиразоло[3,4-/]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-4(ЗН)-онов 38 (схема 17).

Схема 17

1а

Nl/Ra, N;H4 EtOII

37a, f) (79-87%)

38a,ñ (76-83%)

И: Н (а), 1-Вч (б)

Стереостроение соединения 38а однозначно доказано рентгеност-руктурным анализом (рис. 3).

Отметим, что для соединения 38а в растворе характерна быстрая вырожденная инверсия «ванна-ванна»: протоны СН2 в спектрах ЯМР 'н резонируют в виде дублета (вицинапьное взаимодействие СН2-ЫН). Инверсия отсутствует только в растворе диазепинона 386, имеющего объёмный заместитель (/-Вы) в пиразолыюм цикле, что подтверждается резонансом протонов СН2

Рисунок 3 - Проекция пространственной модели молекулы 38а

звена в виде двух дублет-дублетов с геминальной и вицинальной (с соседним N11) константами.

Разработанный нами подход к синтезу пирролобензодиазепинонов с успехом использован для встречного синтеза 7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1//-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она 12, полученного ранее другим методом (см. стр. 10).

Ацилированием 5-метилфурфуриламина 1а хлорангидридом 3-фталимидопропионовой кислоты 39 в бензоле получен амид 40 (схема 18). Снятие фталимидной защиты (гидразин гидратом в этаноле) и введение Вос-защиты позволило выделить с выходом 76 % амид 42, который в стандартных условиях (АсОН/НС1) при комнатной температуре за 8 часов превращается в продукт 12 с выходом 41 %.

Схема 18

УР

б о

1а 39

о

40 (93%)

Вое,О

jxj^

о ХА

NIIBoc

41

42

IIC1 ЛсОН

О

-Nil

43 - О 12(41%)

Данный способ получения диазепинона 12 через рециклизацию амида 42 является более предпочтительным, чем вышеописанный метод, поскольку выход целевого продукта 12 выше, а операции его выделения из реакционной смеси менее трудоёмки.

22

Выводы

1. Разработана и реализована стратегия использования замещенных фурфуриламинов в синтезе производных 2-(аминометил)пирролов и пир-роло[1,2-а][1,4]диазепинов на основе кислотно-катализируемой реакции раскрытия фуранового кольца.

2. Создан эффективный способ получения 1-фталимидо-2,5-дикетонов, которые успешно использованы в синтезе новых производных N-замещенных пирролов, в том числе 1-(2-ациларил)- и 1-(этокси-карбонилэтил)-2-(фталимидометил)пирролов, способных к внутримолекулярной циклизации в соответствующие пирроло[1,2-а][1,4]диазепины.

3. Разработан новый one pot метод синтеза производных 4,5-дигидро-6№пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она в результате кислотно-катализируемого гидролиза фуранового кольца М-(фурфурил)антранил-амидов, не требующий выделения промежуточных амино-1,4-дикарбонильных соединений. Метод с успехом можно применять для синтеза неаннелированнных и гетероаннелированных пирроло[1,2-а][1,4]ди-азепинонов.

4. Предложен и уточнен методами квантовой химии механизм ре-циклизации ]Ч-(фурфурил)антраниламидов в 4,5-дигидро-6//-нирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-оны. Доказано, что реакция протекает через промежуточные амино-1,4-дикарбонильные соединения.

5. Создан альтернативный двухстадийный способ синтеза производных 4,5-дигидро-6Я-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она из №-(фур-фурил)-2-нитробензамидов с выделением промежуточных нитро-1,4-дикарбонильных соединений, которые при восстановлении железом в уксусной кислоте циклизуются в целевые диазепиноны.

6. Методами РСА и ЯМР 'н показано, что диазепины существуют в конформации «ванна», причем в растворах вырожденная инверсия «ванна-

ванна» большинства синтезированных соединений происходит при температурах выше комнатной.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Stroganova Т.А., Butin A.V., Vasilin V.K., Nevolina T.A., Krapivin G.D. A New Strategy for Pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepine Structure Formation // Synlett. - 2007. - № 7. - P. 1106-1108.

2. Butin A.V., Nevolina T.A., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D. Furan ring opening - pyrrole ring closure: a new synthetic route to aryl(heteroaryl)-annu!ated pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepines // Org. Biomol. Chem. - 2010. - № 8. - P. 3316-3327.

3. Butin A.V., Nevolina T.A., Shcherbinin V.A., Uchuskin M.G., Serdyuk O.V., Trushkov I.V. Furan ring opening - pyrrole ring closure: simple route to 2-(aminomethyl)-5-alkylpyrroles // Synthesis. - 2010. - № 17. - P. 2969-2978.

4. Патент РФ № 2323939, МПК С 07D 243/06. Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина / Строганова Т.А., Бутин А.В., Василии В.К., Неволина Т.А., Крапивин Г.Д. - Заявка № 2006136681/04; Приоритет 16.10.06; Опуб.: 10.05.08, Бюл. № 13.

5. Неволина Т.А., Строганова Т.А., Василии В.К., Бутин А.В., Крапивин Г.Д. Новая стратегия формирования пирроло-[1,2-а]диазепиновой структуры // Материалы международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых». - Астрахань, 2006. - С 29-30.

6. Строганова Т.А., Неволина Т.А., Зеленская Е.А., Редькин В.М. Ре-циклизация М-(2-аминобензоил)-фурфуриламинов - новый подход к синтезу пирролобензодиазепиновой системы // IX Научная школа по органической химии: Тез. докл., - Москва, 2006. - С. 343.

7. Butin А.V., Nevolina Т.A., Sherbinin V.A., Krapivin G.D. Pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepine via a furan recyclization reaction // 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. - Antverp (Belgium), 2008. - P. 87.

)

{?

8. Неволина Т.А., Учускин М.Г., Щербинин В.А., Бутин A.B. Синтез 2-пирролилметиламинов из производных фурана // Материалы всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». -Саратов, 2008.-С. 186-188.

9. Бутин A.B., Неволина Т.А., Щербинин В.А. Новая методология построения пирролодиазепинового каркаса // Всероссийская конференция по органической химии. - Москва, 2009. - С. 43.

10. Щербинин В .А., Неволина Т.А., Бутин A.B. Фуран в синтезе пир-роло[1,2-я][1,4]диазепинов // Материалы 1-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, 2009. - С. 227-228.

11. Неволина Т.А., Щербинин В.А., Бутин A.B. Два альтернативных пути синтеза пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов через рециклизацию фуранов // International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry". - Мис-хор, Крым, 2010.-С. 250.

Подписано в печать 21.05.2011. Печать трафаретная. Формат 60x84 '/i6. Усл. печ. л. 1,35. Тираж 100 экз. Заказ № 500. ООО «Издательский Дом-Юг» 350072, г. Краснодар, ул. Московская 2, корп. «В», оф. В-120

тел. 8-918-41-50-571 e-mail: olfomenko@yandex.ru Сайт: http://id-yug.narod2.ru

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

1.1 Методы синтеза производных 2-(аминометил)пирролов.

1.2 Методы синтеза производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов.

1.2.1 Последовательное формирование связей с и Ь в молекулах

1-[2-(аминометил)арил]пирролов (ЗС-41Ч и 2С-ЗС).

1.2.2 Формирование связи с (ЗС-4>1).

1.2.3 Формирование связи с! (41М-5С).

1.2.4 Формирование связи] (7С-Ш).

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез ТчГ-замещенных 2-(аминометил)пирролов.

2.1.1 Производные 1-фталимидо-2,5-дикетона.

2.1.2 Производные 2-(аминометил)пирролов.

2.2 Производные 2-(аминометил)пирролов в синтезе пирроло[1,2-я][1,4]диазепинов.

2.2.1 Синтез производных 8,9-диметокси-1-метил-4//пирроло[1,2-я] [ 1,4]бензодиазепина.

2.2.2 Синтез 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯпирроло[1,2-<я][1,4]диазепин-3-она (метод ).

2.3 Синтез производных 4,5-дигидро-6//пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин-6-она.

2.3.1 Синтез исходных производных М-(фурфурил)антранил амида.

2.3.2 Рециклизация 1чГ-(фурфурил)антраниламидов в 4,5-дигидро-бЯ-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] бензодиазепин-6-оны.

2.3.3 Альтернативный метод синтеза 4,5-дигидро-6//-пирроло[ 1,2-а] [1,4]бензодиазепин-6-онов из

Ы-(фурфурил)-2-нитробензамидов.

2.4 Синтез других пирроло[1,2-а][1,4]диазепинонов.

2.4.1 Синтез производных 5,6-дигидропиразоло[3,4-/]пирроло[1,2-а\ [ 1,4]диазепин-4(ЗН)-она.

2.4.2 Синтез 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-З//-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она (метод Б).

2.5 Стереостроение пирроло[1,2-я][1,4]диазепинонов.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений.

3.2 Методы анализа.

3.2.1 Спектральные методы.

3.2.2 Хроматография.

3.2.3 Рентгеноструктурный анализ.

3.3 Методы синтеза.

Выводы.

Актуальность темы. В химии гетероциклических соединений интерес к производным 2-(аминометил)пиррола не ослабевает на протяжении многих лет, поскольку его фрагмент входит в состав пептидных антибиотиков и природных соединений, например, порфобилиногена, являющегося предшественником хлорофилла. Среди производных 2-(аминометил)пиррола обнаружены соединения, проявляющие противораковое и противовоспалительное действие. В тоже время они являются промежуточными продуктами в синтезе пирро-ло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепинов, которые обладают широким спектром фармакологической активности, в том числе оказывают влияние на ЦНС, проявляя седатив-ное, миорелаксантное, антидепрессантное действие. Некоторые из них обладают противоспалительной, анальгетической и противогрибковой активностью.

Большинство известных способов получения производных 2-(аминоме-тил)пирролов и пиррол о [1,2-а][ 1,4] диазепинов основаны на превращениях с уже готовым пиррольным циклом.

Согласно старейшему методу Пааля-Кнорра Ы-замещенные пирролы легко получаются взаимодействием первичных аминов с 1,4-дикетонами. Однако получение последних непосредственно из фурановых субстратов — достаточно сложная задача.

В связи с этим актуальным является использование доступных фурановых субстратов для создания одно- и двухстадийных методов проведения межи внутримолекулярных реакций с выделением или без выделения промежуточных 1,4-дикарбонильных соединений для получения производных 2-(аминоме-тил)пирролов, в том числе, и пирроло[1,2-а] [1,4]диазепинов.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства образования и науки РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, Ы-, 8-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-003 52-а), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-00254-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (грант 2.1.1/4628) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы Bayer HealthCare AG).

Целью работы является разработкам реализация новых путей подхода к направленному синтезу N-замещенных 2-(аминометил)пирролов и пирро-ло[1,2-я][1,4]диазепинов, используя фурановый цикл, как скрытое 1,4-дикарбонильное соединение.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

-разработать методы получения производных 1-фталимидо-2,5-дикетона и использовать последние в синтезе новых производных. 2-(аминоме-тил)пирролов; : :: изучить возможность использования полученных 1-(2-ациларил)- и 1-(этоксикарбонилэтил)-2-(фталимидометил)пирролов в синтезе соответствующих пирроло[ 1,2-я] [ 1,4] диазепинов; разработать методы синтеза различных Ы-(фурфурил)антраниламидов и исследовать возможности их превращения в производные 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-а\ [ 1,4] бензодиазепин-6-она; исследовать возможность применения разработанного; метода в синтезе неаннелированных и гетероаннелированных пирроло[1,2-а][1,4]диазепинонов.

Научная новизна. Создан простой и эффективный метод синтеза производных 1-фталимидо-2,5-дикетона на основе кислотно-каталитического раскрытия фуранового кольца. Полученные 1,4-дикарбонильные соединения использованы как ключевые соединения в синтезе ранее неизвестных N-замещенных 2-(аминометил)пирролов.

Получены замещенные 1чГ-(алкил)- и Ы-(арил)-2-(фталимидометил)пирро-лы, способные внутримолекулярно циклизоваться с образованием диазепино-вой системы в соответствующие пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепины.

Найдена новая one pot реакция рециклизации различных 1М-(фурфу-рил)антраниламидов в производные 4,5-дигидро-6//-пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензо-диазепин-6-она; показано, что промежуточными интермедиатами являются амино-1,4-дикарбонильные соединения — продукты кислотно-каталитического раскрытия фуранового кольца. Предложен механизм последовательных превращений в ходе этого процесса.

Разработан новый альтернативный двухстадийный способ получения производных 4,5-дигидро-6#-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она из соответствующих М-(фурфурил)-2-нитробензамидов, включающий стадию выделения нитро-1,4-дикарбонильных соединений и последующее восстановление нитрогруппы с одновременным внутримолекулярным замыканием диазепино-вого и пиррольного колец.

Методами РСА и ЯМР *Н изучено стереостроение пирроло[ 1,2-а][1,4]ди-азепинов и установлено, что в растворах большинство диазепинов существуют в конформации жесткой «ванны».

Практическая значимость работы. Предложен эффективный препаративный метод получения труднодоступных иными путями производных 1 -фта-лимидо-2,5-дикетона. Получены неизвестные ранее N-замещенные 2-(аминоме-тил)пирролы и пирроло[ 1,2-а\ [ 1,4]диазепины.

Запатентован новый способ синтеза производных 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она из соответствующих Ы-(фурфу-рил)антраниламидов. На основе разработанного способа созданы препаративные методы получения новых 5,6-дигидропиразоло[3,4-/|пирроло[1,2-а][1,4]ди-азепин-4(ЗН)-онов и 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗЛ-пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазе-пин-3-она.

132 Выводы

1. Разработана и реализована стратегия использования замещенных фур-фуриламинов в синтезе производных 2-(аминометил)пирролов и пирроло[1,2-я][1,4]диазепинов на основе кислотно-катализируемой реакции раскрытия фу-ранового кольца. 2. Создан эффективный способ получения 1-фталимидо-2,5-дикетонов, которые успешно использованы в синтезе новых производных N-замещенных пирролов, в том числе 1-(2-ациларил)- и 1-(этоксикарбонилэтил)-2-(фталимидометил)пирролов, способных к внутримолекулярной циклизации в соответствующие пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепины.

3. Разработан новый one pot метод синтеза производных 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-6-она в результате кислотно-катализируемого гидролиза фуранового кольца К[-(фурфурил)антраниламидов, не требующий выделения промежуточных амино-1,4-дикарбонильных соединений. Метод с успехом можно применять для синтеза неаннелированнных и гетеро-аннелированных пирроло[1,2-я][1,4]диазепинонов.

4. Предложен и уточнен методами квантовой химии механизм рецикли-зации Ы-(фурфурил)антраниламидов в 4,5-дигидро-6#-пирроло[1,2-я][1,4]бен-зодиазепин-6-оны. Доказано, что реакция протекает через промежуточные амино-1,4-дикарбонильные соединения.

5. Создан альтернативный двухстадийный способ синтеза производных 4,5-дигидро-6//-пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепин-6-она из Ы-(фурфурил)-2-нитробензамидов с выделением промежуточных нитро-1,4-дикарбонильных соединений, которые при восстановлении железом в уксусной кислоте цикли-зуются в целевые диазепиноны.

6. Методами РСА и ЯМР 'Н показано, что диазепины существуют в кон-формации «ванна», причем в растворах вырожденная инверсия «ванна-ванна» большинства синтезированных соединений происходит при температурах выше комнатной.

1. Mack H., Baucke D., Hornberger W., Lange U.E.W., Seitz W., Hoffken H.W. Orally active thrombin inhibitors. Part 1: Optimization of the PI-moiety // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 2641-2647.

2. Evans J.N.S., Fagerness P.E., Mackenzie N.E., Scott A.I. Biosynthesis of Porphyrins and Corrins. Direct Observation of an Enzyme-Substrate Complex by Tritium NMR Spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - P. 5738-5740.

3. Battersby A.R., Leeper F.J. Biosynthesis of the Pigments of Life: Mechanistic Studies on the Conversion of Porphobilinogen to Uroporphyrinogen III // Chem. Rev. 1990. - Vol. 90. -№ 7. - P. 1261-1274.

4. Химическая энциклопедия: В 5 т. М.: Большая российская энциклопедия, 1992.-Т. 3.-640 с.

5. Frank В., Stratmann Н. Condensation Products of the Porphyrin Precursor 5-Aminolevulinic Acid // Heterocycles 1981. - Vol. 15. - № 2. - P. 919-923.

6. Chaperon A.R., Engeloch T.M., Neier R. A Biomimetic Synthesis of a Porphobilinogen Precursor Using a Mukaiyama Aldol Reaction // Angew. Chem. Int. Ed. Commun. 1998. - Vol. 37. -№ 3. p. 358-360.

7. Soldermann-Pissot C., Vallinayagam R., Tzouros M., Neier R. Facile Synthesis of a "Ready to Use" Precursor of PorphobiImogen and Its Amino Acid Derivatives // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 764-767.

8. Cheung K.M., Shoolingin-Jordan P.M. Facile Chemical Syntheses of Porphobilinogen Analogues: A Four-Step Synthesis to ¿so-Porphobilinogen // Synthesis -2001.-№ 11.-P. 1627-1630.

9. Brunner E. Octamethylporphurin-Synthesen durch Cyclotetramerisierungen geeigneter Pyrrole ohne Saurekatalyse // Liebigs Ann. Chem. 1981. - P. 12071214.

10. Frydman В., Reil S., Valasinas A., Frydman R.B., Rapoport H. Synthesis of 2-Aminomethyldipyrrylmethanes of Biosynthetic Interest // J. Am. Chem. Soc. -1971.-(93:11).-P. 2738-2745.

11. Treibs A., Ott W. Synthese des Uroporphyrins III // Anng. 1958. - Vol. 615. -P. 137-164.

12. Dophin D., Rettig S.J., Tang H., Wijesekera T., Xie L.Y. Porhocyanine: An Expanded Tetrapyrrolic Macrocycle // J. Am. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115. — P. 9301-9302.

13. Boyle R.W., Xie L.Y., Dophin D. weso-Phenyl Substituted Porphocyanines: A New Class of Functionalized Expanded Porphyrins // Tetrahedron Lett. 1994. -Vol. 35. - № 30. - P. 5377-5380.

14. Brückner C., Xie L.Y., Dolphin D. The Reductive Coupling of 2-Cyanopyrroles: A Study Pertaining to the Mechanism of Formation of Porphocyanines // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - P. 2021-2030.

15. Chakraborty T.K., Mohan B.K., Kumar S.K., Kunwar A.C. Nucleation of ß-hairpin structure in a pyrrole amino acid containing peptide // Tetrahedron Lett. -2003. Vol. 44. -P. 471 -473.

16. Chakraborty T.K.; Mohan B.K., Gnanamani M., Maiti S. Synthesis and DNA binding properties of pyrrole amino acid-containing peptides // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 647-651.

17. Kruppa M., Bonauer C., Michlova V., König B. Enhanced Peptide ß-Sheet Affinity by Metal to Ligand Coordination // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 5305-5308.

18. Kayama Y., Hara T., Itoh K., Sunami T. Diazepines II. A New Synthesis of AH -Pyrrolol,2-a.[l,4]benzodiazepine// J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. - P. 171-172.

19. Hara T., Kayama Y., Mori T., Itoh K., Fujimori H., Sunami T., Hashimoto Y. and Ishimoto S. Diazepines. 5. Synthesis and Biological Action of 6-Phenyl-4// -pyrrolol,2-a.[l,4]benzodiazepines // J. Med. Chem. 1978. - Vol. 21. - P. 263268.

20. Stetter H., Lappe P. Herstellung bi- und tricyclischer Pyrrol-Systeme // Liebigs Ann. Chem. 1980. - P. 703-714.

21. Fujimori H., Kayama Y., Hara T., Itoh K., Sunami T. Diazepines III. Synthesis of AH -Pyrrolol,2-a.thieno[3,2-/][l,4]diazepines // J. Heterocycl. Chem. 1977. -Vol. 14.-P. 235-240.

22. Othman M., Decroix B. Synthesis of Phthalimidine-3-carboxylate and Benzopyrroloindolizine from N-(Pyrrol-2-yl)Phthalimidine-3-carboxylat // Synth. Commun.- 1996. -Vol. 26-№ 15.-P. 2803-2809.

23. Thurston D.E., Bose D.S. Synthesis of DNA-Interactive Pyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepines // J. Chem. Rev. 1994. - Vol. 94 - P. 433-465.

24. Wright W.B., Greenbiatt E.B., Day I.P., Quinones N.Q., Hardy R.A. Derivatives of 1 l-(l-Piperazinyl) 5//-pyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepine as Central Nervous System Agents // J. Med. Cem., 1980. - Vol. 23. - P. 462-465.

25. Ong-Lee A., Sylvester L., Wasley J.W.F. Synthesis of 1,3,4,14b-Tetrahydro-2//,10//-pyrazinol,2-<3.pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepines // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 1565-1569.

26. Boyer S.K., Fitchett G., Wasley J.W.F., Zaunius G. A Practical Synthesis of 1,3,4,14b-Tetrahydro-2-methyl-10//-pyrazinol ,2-a.pyrrolo[2,lc.l/^benzodiazepine (l:l)Maleate // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol*. 21. -P.833-835.

27. Nickolson V.J., Wieringa J.H. Presynaptic alpha-block and inhibition of noradrenaline and 5-hydroxytryptamine reuptake by a series of compounds related to mianserin // J. Pharm. Pharmacol. 1981. - Vol. 33. - № 12. - P. 760766.

28. Corelli F., Massa S., Pantaleoni G.C., Palumbo G., Fanini D. // J. Farmaco Ed.Sci.; IT 1984.-Vol. 39.-№ 8.-P. 707-717.

29. Corelli F., Massa S., Stefancich G., Ortenzi G., Artico M., Pantaleoni G.C., Palumbo G., Fanini D., Giorgi R. // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther- 1986. -Vol.21.-№5.-P. 445-450.

30. Jackson A.H., MacDonald S.F. A Synthesis of Porphobilinogen // Canad. J. Chem. 1957. - Vol. 35. - P. 715-722.

31. Kenner G.W., Rimmer J., Smith K.M., Unsworth J.F. Pyrroles and Related Compounds. Part 38. Porphobilinogen Synthesis // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1977.-P. 332-340.

32. Zhang Y., Yin Z., Li Z., He J., Cheng, J.-P. Synthesis and anion recognition properties of pyrrole-bearing acyclic receptors // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. — P. 7560-7564.

33. Franck B., Wegner C., Bringmann G., Fels G. Synthese von geschütztem Nor-und Homoporphobilinogen // Liebigs Ann. Chem. 1980. - P. 253-262.

34. Leeper F.J., Rock M., Appleton D. Synthesis of analogues of porphobilinogen // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. - P. 2633-2642.

35. Gilchrist T.L., Lemos A., Ottaway C.J. Azabicyclo3.2.0.heptan-7-ones (carbap-enams) from pyrrole // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997. - P. 3005-3012.

36. Korakas D., Varvounis G. A Convenient Synthesis of 2-Aminomethylpyrroles // Synthesis. 1994. - P. 164-166.

37. Korakas D., Varvounis G. Synthesis of 5,6-Dihydro-4//-pyrrolol,2benzodiazepine and 10,1 l-Dihydro-Sf/^fZ-pyrroloPjlc^l^jbenzodiazocine Derivatives via Cyclization of 2-Aminomethylpyrroles // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 1317-1320.

38. Lange U.E.W., Baucke D., Hornberger W., Mack H., Seitz W., Höffken H.W. D-Phe-Pro-Arg Type Thrombin Inhibitors: Unexpected Selectivity by Modification of the PI Moiety // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13. - P. 2029-2033.

39. Katritzky A.R., Wang J., Yang B. Convenient one-pot methodology for the primary aminomethylation of electron rich heterocycles // Synth. Commun. — 1995 — 25(17).-P. 2631-2637.

40. Bonauer C., Zabel M., König B. Synthesis and Peptide Binding Properties of Methoxypyrrole Amino Acids (Moras) // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - № 9. - P. 1349-1352.

41. Alvaro G., Di Fabio R., Gualandi A., Savoia D. Asymmetric Synthesis of l-(2-Pyrrolyl)alkylamines by the Addition of Organometallic Reagents to Chiral 2-Pyrroleimines // Eur. J. Org. Chem. 2007. - P. 5573-5582.

42. Terrasson V., Marque S., Scarpacci A., Prim D. Synthesis of Homo- and Het-erobiarylmethylamines // Synthesis. 2006 - Vol. 11. - P. 1858-1862.

43. Gong Y., Kato K. Diastereoselective Friedel-Crafts reaction of a-trifluoromethyl imines derived from chiral amines // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - Vol. 12. -P. 2121-2127.

44. Gong Y., Kato K., Kimoto H. BF3-Promoted Aromatic Substitution of N-Alkyl a-Trifluoromethylated Imine: Facile Synthesis of l-Aryl-2,2,2-trifluoroethylamines // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002. - Vol. 75. - P. 2637-3645.

45. Verniest G., Claessens S., De Kimpe N. Synthesis of chlorinated 2-(aminomethyl)-and 2-(alkoxymethyl)pyrroles // Tetrahedron 2005. — Vol. 61. — P. 4631-4637.

46. Hayes A, Jackson A.H., Yudge J.M., Kenner G.W. Pyrroles and Related Compounds. Part VI. Pyrrolylethylenes // J. Chem. Soc. 1965. - P. 4385-4389.

47. Amarnath V., Anthony D.C., Amarnath K., Valentine W.M., Wetterau L.A., Graham D.G. Intermediates in the Paal-Knorr Synthesis of Pyrroles // J. Org. Chem. 1991.-Vol. 56.-P. 6924-6931.

48. Danks T.N. Microwave Assisted Synthesis of Pyrroles // Tetrahedron Lett. — 1999. Vol. 40. - P. 3957-3960.

49. Banik B.K., Samajdar S., Banik I. Simple Synthesis of Substituted Pyrroles // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 213-216.

50. Chen J., Wu H., Zheng Z., Jin C., Zhang X., Su W. An approach to the Paal-Knorr pyrroles synthesis catalyzed by Sc(OTi)3 under solvent-free conditions // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 5383-5387.

51. Cheeseman G.W.H., Rafiq M. Further Cyclisation Reactions of 1-Arylpyrroles // J. Chem. Soc. (C). 1971. - P. 2732-2734.

52. Cheeseman G.W.H., Greenberg S.G. Synthesis of 5,6-Dihydro-4//-pyrrolol,2-a.[l,4]benzodiazepines // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16. - P. 241-244.

53. Massa S., Mai A., Artico M. Syntheses of 3b,4,6,7-Tetrahydro-5H,9H-Pyrazino2,l-c.Pyrrolo[l,2-a][l,4]Benzodiazepine, a Valuable Precursor of Potential Central Nervous System Agents // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - № 9.-P. 2763-2772.

54. Massa S., Mai A., Di Santo R., Artico M. 5,6-Dihydro-4//-pyrrolol,2-<?.[!,4]benzodiazepine-4,4-diacetic Acid Diethyl Ester, an Useful Synthon for the

55. Synthesis of New Polycyclic Nitrogen Systems of Pharmacological Interest // J. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 897-903.

56. Tymoshenko D.O. Benzoheteropines with Fused Pyrrole, Furan and Thiophene Rings // Advances in Heterocyclic Chemistry. 2008. - Vol. 96. - P. 1-80.

57. Massa S., Mai A., Artico M. Spiro-4//-pyrrolo[l,2-«.[l,4]benzodiazepine-4,4'-piperidine] Derivatives as potential nootropic agents: A simple one-pot synthesis // Synth. Commun. 1990. - Vol. 20. - P. 3537-3545.

58. Vega S., Gil M.S. Synthesis of 5,6-Dihydro-4//-pyrrolol,2-a.thieno[2,3-7] [1,4]diazepines[ 1,2] // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. - P. 945-950.

59. Rault I., Rault S., Robba M. Pyrrolol,2-fl.thieno[3,2-/][l,4]diazepines: new 4H and 4/f-5,6-dihydro derivatives // Heterocycles. 1994. - Vol. 38. - № 4. - P. 811-818.

60. El-Kashef H., Rathelot P., Vanelle P., Rault S. On the Synthesis of Pyr-rolobenzo£.thieno[l,4]diazepines // J. Monatshefte fur Chemie. 2007. - Vol. 138.-P. 469-476.

61. Feng X., Lancelot J.-C., Gillard A.-C., Landelle H., Rault S. First Synthesis of 5,6-Dihydro-4/7-furo3,2:/.pyrrolo[l,2-«][l,4]diazepines // J. Heterocycl. Chem. -1998.-Vol. 35.-P. 1313-1316.

62. Massa S., Mai A. Synthesis of a new Tetracyclic System Related to Aptazapine (CGS 7525A) by one-pot Double Annelation // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29.-№49.-P. 6471-6474.

63. Massa S., Artico M., Mai A., Mancuso A. Synthesis of Pyrazole Analogues of Isoaptazepine // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 1851-1854.

64. Othman M., Pigeon P., Netchitailo P., Daich A. Decroix B. Quinoxalines, Benzodiazepines and Benzodiazocines Fused to Pyrrole and Isoindole via N

65. Acyliminiun ion aromatic cyclization // Heterocycles. 2000. - Vol. 52. - P. 273 -281.

66. Katritzky A.R., He H.-Y., Jiang R. Convenient syntheses of dihydropyr-rolo2',r-.3,4.pyrazino- and dihydropyrrolo[2',l':3,4]diazepino-[2,l-a]isoindolones // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 2831 - 2833.

67. Duceppe J.S., Gauthier J. Synthesis of 5//-Imidazo2,l-c.pyrrolo[l,2benzodiazepine // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - P. 1685-1687.

68. Богатский A.B., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-Бензодиазепины и родственные структуры. — Киев; Наукова Думка, 1980. — 280 с.

69. Massa S., Di Santo R., Costi R., Artico M. Research on Nitrogen Containing Heterocyclic Compounds XX. Synthesis of 8//-Imidazo 5,l-c.pyrrolo[l,2-a][l,4]benzodiazepine and its 6-Derivatives // J. Heterocycl. Chem. — 1993. — Vol. 30.-P. 749-753.

70. Feng X., Lancelot J.-C., Prunier H., Rault S. First Synthesis of 4#-Furo3,2-/.pyrrolo[l ,2-<я][1,4]diazepines // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 2007-2011.

71. Cheeseman G.W.H., Eccleshall S.A. Synhtesis of Pyrrolol,2-a.naphtho[l,8e/.l,4]diazepines // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 65-67.

72. Rault I., Rault S., Robba M. Pyrrolol,2-tf.[l,4]benzodiazepines: An Original Three-Step Synthesis from Antranilonitrile // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34.-P. 1929-1930.

73. Rault I., Foloppe M.P., Rault S., Robba M. Pyrrolol,2-tf.thieno[3,2-/][l,4]diazepines: an efficient synthesis // Heterocycles. 1993. - Vol. 36. - №. 9.-P. 2059-2066.

74. Foloppe M.P., Sonnet P., Rault S., Robba M. Original and Quick Access to 4-Phenyl-6//-pyrrolol,2-a.thieno[3,2-/|[l,4]diazepines // Tetrahedron Lett. -1995. Vol. 36. - № 18. - P. 3127-3128.

75. Foloppe M.P., Sonnet P., Bureau I., Rault S., Robba M. New Access to 4-Phenyl-67f-pyrrolol,2-«.thieno[3,2:/][l,4]diazepines // J. Heterocyclic Chem. — 1996.-Vol. 33.-P. 75-80.

76. Garcia E.E., Riley J.G., Fryer R.I. The Synthesis of Polycyclic Fused 1,2-tf.Pyrroles // J. Org. Chem. 1968.-Vol. 33,-№4.-P. 1359-1363.

77. Rault S., Gugnon de Sevricourt et M., Robba M. Pyn-olol,2-«.thieno[3,2:/]l,4-diazepines. Novel Synthesis and X-Ray Analysis // Tetrahedron Lett. 1979. -№. 7. - P. 643-644.

78. Boulouard M., Rault S., Dallemagne P., Robba M. Pyrrolothienol,4.diazepines Part I: Synthesis and study of the reaction Pathway // Heterocycles. 1995. -Vol. 41.-№3.-P. 515-522.

79. Boulouard ML, Rault S., Alsai'di A., Dallemagne P., Robba M. Pyr-rolothienol,4.diazepines: Synthesis of Alkoxy Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1995.-Vol. 32.-P. 1719-1724.

80. Boulouard M., Rault S., Dallemagne P., Alsai'di A., Robba M. Pyr-rolothienol,4.diazepines Part III: Synthesis of Amino, Hydrazino and Mer-capto Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 87-91.

81. Boulouard M., Dallemagne P., Alsai'di A. and Rault S. Pyr-rolothienol,4.diazepines. Part IV. First Synthesis of Pyrrolothieno[l,2-tf]thieno[2,3-f][l,4]diazepine Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1996. -Vol. 33.-P. 1743-1749.

82. Glamkowski E.J., Chiang Y. Tetracyclic Benzodiazepines. 4. Synthesis of the Novel Benzoc.pyrrolo[l,2,3-e/][l,5]benzodiazepine Ring System, and

83. Derivatives with Potenzial Antipsychotic Activity// J. Heterocycl. Chem. — 1987.-Vol. 24.-P. 1599-1604.

84. Marchais S., A1 Mourabit A., Ahond A., Poupat C., Potier P. Synthesis of The Marine Carbinolamine (+/-) Longamide Control of N-l and C-3 Bromopyrrole Nucleophilicity // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 5519 - 5522.

85. Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov A.V. Furan Ring Opening Reactions in Heterocycles Syntheses // Targets in Heterocyclic Systems. 2001. -Vol. 5.-P. 131-168.

86. Piancatelli G., D'Auria M., D'Onofrio F. Synhesis of 1,4-Dicarbonyl Compounds and Cyclopentenones from Furans // Synthesis. 1994. - P. 867-889.

87. Adger B.M., Barrett C., Brennan J., McKervey M.A., Murray R.W. Oxidation of Furans with Dimethyldioxirane // J. Chem. Soc., Chem. Commun. — 1991. P. 1553-1554.

88. Stetter H. Catalyzed Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds A New Synthetic Approach // Ann. Chem. Int. Ed. Engl. - 1976. - Vol. 15. - № 11.-P. 639-712.

89. Stetter H., Lappe P. Darstellung und Reaktionen N-haltiger 1,4-Diketone // Chem. Ber.- 1980.-Vol. 113.-P. 1890-1897.

90. Butin A. V., Smirnov S.K., Trushkov I.V. The effect of an N-substituent on the recyclization of (2-aminoaryl)bis(5-/eri-butyl-2-furyl)methanes: synthesis of 3-furylindoles and triketoindoles // Tetrahedron Lett. 2008. - №. 49. - P. 20-24.

91. Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V. Furan Ring-Opening/Indole Ring-Closure: Pictet-Spengler-Like Reaction of 2-(o-AminophenyI)furans with Aldehydes // Eur. J. Org. Chem. -2010.-P. 920-926.

92. Неволина Т.А., Учускин М.Г., Щербинин В.А., Бутин А.В. Синтез 2-пирролилметиламинов из производных фурана // Материалы всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». — Саратов, 2008. С. 186-188.

93. Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Uchuskin M.G., Serdyuk O.V., Trushkov I.V. Furan ring opening pyrrole ring closure: simple route to 2-(aminomethyl)-5-alkylpyrroles // Synthesis. - 2010. - № 17. - P. 2969-2978.

94. Бутин A.B., Неволина Т.А., Щербинин В.А. Новая методология построения пирролодиазепинового каркаса // Всероссийская конференция по органической химии. Москва, 2009. - С. 43.

95. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: МИР, 1999. — 704 с.

96. Gronowitz S., Timari G. Some Reactions of Thieno-fused Quinoline N-oxides // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27.-P. 1501-1504.

97. Butin A.V., Smirnov S.K., Stroganova T.A., Bender W., Krapivin G.D. Simple route to 3-(2-indolyl)-l-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 474-491.

98. Abaev V.T., Dmitriev A.S., Gutnov A.V., Podelyakin S.A., Butin A.V. Furan Ring Opening Isocoumarine Ring Clouse: A Recyclization Reaction of 2-Carboxyaryldifurylmethanes // J. Heterocycl. Chem. - 2006. - Vol. 43. - P. 1195-1204.

99. Dmitriev A.S., Abaev V.T., Bender W., Butin A.V. Isoquinolone derivatives via a furan recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 9437-9447.

100. Butin A.V., Abaev V.T., Mel'chin V.V., Dmitriev A.S., Pilipenko A.S., Shash-kov A.S. A Furan Recyclization as a New Approach to Isochromenes // Synthesis. 2008. - P. 1798-1804.

101. Строганова Т.А., Неволина Т.А., Зеленская Е.А., Редькин В.М. Рециклиза-ция М-(2-аминобензоил)-фурфуриламинов новый подход к синтезу пир-ролобензодиазепиновой системы // IX Научная школа по органической химии: Тез. докл., - М., 2006. - С. 343.

102. Stroganova Т.A., Butin A.V., Vasilin V.K., Nevolina Т. A., Krapivin G.D. А New Strategy for Pyrrolol,2-a.[l,4]diazepine Structure Formation // Synlett. -2007,-№7.-P. 1106-1108.

103. Патент РФ № 2323939, МПК С 07D 243/06. Способ получения производных пирроло1,2-а.[1,4]диазепина / Строганова Т.А., Бутин А.В., Василии

104. B.К., Неволина Т.А., Крапивин Г.Д. Заявка № 2006136681/04; Приоритет 16.10.06; Опуб.: 10.05.08, Бюл. № 13.от 16.10.2006 г.

105. Butin A.V., Nevolina Т.А., Sherbinin V.A., Krapivin G.D. Pyrrolol,2-a.[l,4]diazepine via a furan recyclization reaction // 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Antverp (Belgium), 2008. - P. 87.

106. Щербинин B.A., Неволина T.A., Бутин A.B. Фуран в синтезе пирроло1,2-а. [ 1,4]диазепинов // Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». — Кисловодск, 2009.1. C. 227-228.

107. Неволина Т.А., Щербинин В.А., Бутин А.В. Два альтернативных пути синтеза пирроло1,2-я.[1,4]диазепинов через рециклизацию фуранов // International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry". Мисхор, Крым, 2010.-С. 250.

108. Takeuchi Y., Azuma K., Abe H., Harayama T. Reaction of N-Acylated Isofebri-fugine with Acid // Heterocycles. 2000. - Vol. 53. - №. 10. - P. 2247-2252.

109. Skvortsov I.M., Buntyakova N.A., Kuramshin M.I., Filimonov S.A. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.). 1983. - 18 - 1139.

110. Pharmacology of benzodiazepines / Usdin E., Tallman J.F., Skolnick P., Green-blatt D., Paul S.M. Wiley, New York, 1983.

111. Hindmarch I., Beaumont G., Brandon S., Leonard B.L. Benzodiazepines: Current Concepts Biological, Clinical and Social Perspectives. - Wiley, New York, 1990.

112. Gilli G., Bertolasi V., Sagerdoti M., Borea P. 7-Nitro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (nitrazepam) // Acta crystallogr. — 1977. Vol. 33. — P. 2664-2667.

113. Sternbach L., Sancilio F., Blount J. // J. Med. Chem. 1974 - Vol. 17. - P. 374377.

114. Bandoli G., Clemente D.J. // Chem. Soc., Perkin Trans. Pt II. 1976. - № 4. - P. 413-418.

115. Коротченко Т.И., Богатский A.B., Андронати C.A., Жилина З.И., Старовойт И.А., Сидоров В.И., Галатин А.Ф. // Вопросы стереохимии. 1976. - вып. 4.-с. 35.

116. Богатский А.В., Андронати С.А., Коротченко Т.И., Якубовская Л.Н., Мин-кин В.И., Юрьева B.C., Ниворожкин Л.Е. // Вопросы стереохимии. 1977. — вып. 6. - с. 74.

117. Богатский А.В., Андронати С.А., Минкин В.И., Ниворожкин Л.Е, Юрьева B.C., Коротченко Т.Н., Котренко Ю.О. // Вопросы стереохимии. 1978 -вып. 7. - с. 3.

118. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж. и др. М.: Изд-во иностр. лит., 1958.-518 с.

119. Золотов Ю.А. Основы аналитической химии: В 2 книгах. М.: Высшая школа, 2004. Книга 2: Методы химического анализа. — 503 с.

120. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006.-438 с.

121. Миронов В. А., Янковский С. А. Спектроскопия в органической химии. — М.: Химия, 1985.-232 с.

122. Джонсон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. — М.: Мир, 1975.-236 с.

123. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 493 с.

124. Sheldrick G. М. Computational crystallography. New York: Oxford University Press, 1982.-P. 506.

125. Jochims J.C. Reduktion von Ketoximen mit Zinkstaub in ammoniakalischer Lösung // Monatshefte für Chemie. 1963. - 94/4. - P. 677-680.