Синтез 1,2-аннелированных пирролов на основе внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Щербинин, Виталий Александрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ростов-на-Дону
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2013
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Щербинин Виталий Александрович
СИНТЕЗ 1,2-АН НЕЛ ИРОВАН Н ЫХ ПИРРОЛОВ НА ОСНОВЕ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ РЕАКЦИИ ПААЛЯ-КНОРРА
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ростов-на-Дону - 2013
005050351
Работа выполнена на кафедре органической химии и в НИИ ХГС ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный технологический университ»
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор химических наук, профессор Бутин Александр Валерианович
доктор химических наук, профессор Гулевская Анна Васильевна (ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону)
кандидат химических наук, с.н.с. Шепеленко Евгений Николаевич (ФГБУН «Южный Научный центр РАН», г. Ростов-на-Дону)
ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет», г. Ставрополь
Защита состоится « 18 » января 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).
Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).
Автореферат диссертации разослан " Н " декабря 2012 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 212.208.14, доктор химических наук
Морковник А. С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. 1,2-Аннелированный пиррольный цикл является структурным фрагментом многих природных соединений и синтетических лекарственных средств, обладающих различными видами биологической активности. Так, например, лекарственный противовоспалительный препарат кеторолак, содержащий пирролизиновый фрагмент, обладает сильным обезбаливающим эффектом. Производные пирролодиазепинов могут оказывать влияние на ЦНС, проявляя седативное, миорелаксантное и антидепрессантное действие. Некоторые из них также обладают противовоспалительной, анальгетической и противогрибковой активностями. Тетрагидроиндолизины polygonatine В и kinganone выделены из растения Polygonatum kingianum, а пирроло[1,2-а]пиразины longamide А и agelastatin А, обнаруженные в морских губках Homaxinella sp. и Agelas dendromorpha, обладают антифидантной и противораковой активностями.
В этой связи разработка общих методов синтеза 1,2-аннелированных пирролов является актуальной задачей. Для решения этой задачи нами предложено использовать производные фурана, которые, как известно, могут выступать предшественниками 1,4-дикарбонильных соединений. Эти соединения, в свою очередь, могут быть использованы в реакции Пааля-Кнора для получения производных пиррола. Эффективность применения производных фурана в синтезе 1,2-аннелированных пирролов уже была продемонстрирована в НИИ ХГС КубГТУ на примере синтеза пирро-ло[1,2-а][1,4]диазепинов. Учитывая, что фурановые производные доступны из фурфурола - продукта гидролиза отходов сельского хозяйства и лесной промышленности, то есть возобновляемых природных ресурсов, актуальность предложенных исследований возрастает.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи «химическая структура - биологическое действие»; государственному
контракту с министерством образования и науки РФ «Рециклизация фура-нов в пирролы - новая методология построения пирролодиазепинов» (№ 14.740.11.0717); по гранту РФФИ «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (10-03-00254-а) и в рамках аналитической ведомственной программы министерства образования и науки РФ «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероцик-лов» (2.1.1/4628).
Целью работы является развитие методологии получения 1,2-аннелированНых пирролов на основе внутримолекулярной реакции Па-апя-Кнорра, в которых фурановый цикл используется как скрытое 1,4-дикарбонильное соединение.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
- разработать метод синтеза ранее малоизученных производных пир-роло[1,2-г^][1,4]бензодиазепина на основе рециклизации 2-амино-№-[2-(2-фурил)фенил]ацетамидов;
- применить методологию, основанную на внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, к синтезу производных пирроло[1,2-а]пиразина, определить границы применимости указанной методологии;
- изучить возможность получения производных дипирроло[1,2-а][Г2'-е(]пиразина на основе кислотно-катализируемой рециклизации фу-рановых производных;
- разработать метод получения пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепинов на основе рециклизации производных №[2-(2-фурил)этил]анилинов, содержащих в ор/ио-положении аминогруппу или ее предшественник;
- изучить влияние реакционных условий и структуры фуранового субстрата на селективность протекающих превращений.
Научная новизна. Изучена кислотно-катализируемая реакция рециклизации Н-[2-(5-метил-2-фурил)фенил]-2-аминоацетамидов, приводящая к образованию пирроло[1,2-</][1,4]бензодиазепинов. Предложен новый подход к синтезу пирроло[1,2-а]пиразинов и изучено влияние заместителей на ход реакции рециклизации. Методами двумерного ЯМР 'Н и |3С изучено их строение. Найдена новая one pot реакция рециклизации фурфу-риламинов в производные дипирроло[1,2-а][1\2'-</]пиразинов, протекаю-
щая через образование соответствующих 1,4-дикетонов. Показана возможность применения внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, основанной на рециклизации фурановых субстратов, к синтезу пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепинов. Изучено влияние реакционных условий и структуры фуранового субстрата на селективность протекающих превращений.
Практическая значимость работы. Разработаны простые и эффективные методы получения, основанные на использовании доступного сырья, 1,2-аннелированных пирролов таких как пирроло[1,2-¿][1,4]диазепинов, пирроло[1,2-а]пиразинов, дипирроло[1,2-а][Г2'-(фиразина и пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепинов - привлекательных объектов для биологического скрининга. Запатентован новый способ синтеза
производных 4,5-дигидро-6Я-пирроло[1,2-сП[1,4]бензодиазепин-6-она, подана заявка на изобретение «Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-она».
Апробация работы результаты работы докладывались на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексооб-разования» (Москва: РУДН, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).
Публикации. По материалам диссертации получен патент РФ, опубликовано 3 статьи и тезисы 3 докладов.
Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на //^страницах, содержит 94 схемы, 32 таблицы и 6 рисунков. Список цитируемой литературы включает 126 ссылок.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Ранее в НИИ ХГС КубГТУ был разработан метод синтеза пирро-ло[1,2-в][1,4]диазепинов через внутримолекулярную реакцию Пааля-Кнорра, в которой в качестве источника 1,4-дикарбонильных соединений выступил фурановый цикл. В настоящей работе были расширены границы применимости этого подхода к синтезу пирролов, 1,2-аннелированных с шести и семичленными циклами. Основная идея данной методологии представлена на схеме 1.1.
1. Синтез производных пирроло[1,2-</][1,4]диазепинона
1.1 Синтез производных пирроло[1,2-</][1,4]бензодиазепннона
Анализ литературных данных показал, что этот класс соединений остается пока мало изученным, тем не менее некоторые из этих соединений показали анти-ВИЧ активность. Возможно, малое число публикаций, посвященных производным пирроло[1,2-</][1,4]диазепина, объясняется сложностью известных к настоящему времени методов построения этого каркаса. Поэтому мы решили применить к синтезу этих соединений методологию, основанную на рециклизации фуранового цикла.
В качестве исходных соединений были выбраны орто-аминоарилфураны 1, синтезированные по ранее описанным методикам, которые при ацилировании хлорангидридом защищенного глицина 2 превращались в амиды За-е (схема 1.2).1
Схема 1.1
о
N11,
' Структура всех синтезированных в ходе исследований соединений подтверждена комплексом спектральных методов (ЯМР- и ИК-спектроскопии; масс-спектрометрии) и данными элементного анализа.
Схема 1.2
сі
її і % V 6с"тол» 'и-
II
3 И' я2 Выход, %
а Н Ме 73
б Ме Ме 78
в СІ Ме 85
г ОМе Ме 82
д н Е1 84
е С1 ЕІ 75
На следующей стадии был осуществлён синтез аминов 4а-е в результате снятия фталимидной защиты с соответствующих фталимидов За-е кипячением последних в течение 5 минут в спиртовом растворе гидразин гидрата (схема 1.3).
Схема 13
За-е
4а-е
4 Я1 я2 Выход, %
а н Ме 83
б Ме Ме 84
в С1 Ме 88
г ОМе Ме 80
'Д Н Е1 82
е С1 Е1 85
Далее была осуществлена реакция рециклизации, представляющая собой, по всей видимости, one-pot домино процесс, на первой стадии которого происходит протолитическое раскрытие фуранового цикла с образованием дикетонов А (схема 1.4 ), которые при добавлении в реакционную смесь гидрокарбоната натрия, в количестве необходимом для нейтрализации соляной кислоты, циклизуются с последовательным формированием диазепинового и пиррольного колец в соединения 5а-е (таблица 1.3).
Схема 1.4
АсОН ~ НС1
О
ТХ^Л*
NaHCO,
Н ,0
4а-е
5а-е
5 R1 R2 Выход, %
И Н Me 31
6 Me Me 34 в CI Me 36 г ОМе Me 42 д Н Et 30 е CI Et 29
Выбор в качестве растворителя уксусной кислоты объясняется хорошей растворимостью в ней исходных веществ и высокой температурой кипения растворителя, что позволяет увеличить скорость реакции. Реакцию рециклизации не удаётся провести ни в спирте, насыщенном хлорово-дородом, ни в хлористом метилене в присутствии трифторуксусной кислоты. Невысокие выходы пирроло[1,2-^[1,4]бензодиазепинов 5а-е объясняются низкой конверсией арилфуранов в реакции протолитического раскрытия фуранового цикла и отсутствием смещения равновесия за счёт превращения дикетона в пиррол, так как циклизация дикетона в пиррол происходит только при увеличении рН среды.
Таким образом, нами разработан новый способ получения пирро-ло[1,2-с?][1,4]бензодиазепинов в результате внутримолекулярной реакции рециклизации аминоамидов 4а-е, в которых фурановый цикл выступает в качестве синтетического эквивалента 1,4-дикарбонильного соединения.
1.2 Синтез неаннелироваиного с бензольным кольцом пирроло[1,2-</|[1,4]диазепина
В качестве исходного соединения для синтеза пирроло[1,2-вОД1,4]диазепина был использован фурилэтиламин 6. Это соединение синтезировано согласно схемы 1.5, путем восстановления нитроэтилена 7, полученного при конденсации 5-метилфурфурола с нитрометаном.
Схема 1.5
7 6
При ацилировании амина б хлорангидридом защищенного глицина 2 образуется соответствующий амид 8, который в результате гидразинолиза превращается в аминоамид 9 (схема 1.6).
Схема 1.6
АЛ
N11, + И I ое"зол
СҐ
О
б
н
8 (79%) 9 (86%)
В результате выдерживания амина 9 в смеси уксусной и соляной кислот в течение суток при комнатной температуре и последующей обработки реакционной смеси водным раствором гидрокарбоната натрия образуется пирроло[1,2-с/][ 1,4]диазепин 10 (схема 1.7).
ПСІ
АсОН
2 Синтез производных пирроло[1,2-я]пиразииона
Следующим этапом нашей работы стало изучение влияния длины линкера, связывающего аминогруппу с фурановым циклом, на ход реакции рециклизации. Для этого мы уменьшили длину цепи на одно метиленовое звено, выбрав в качестве исходных соединений фурфуриламины 11 и 14 (схемы 2.1 и 2.2).
Схема 2.1
Л \ -О ЕЮН
Н,Ы-ОН.НС1
—1——Л
он ЫаОН к О
Я= н, Ме, Е1, (-Ви
Я'=н, Ме, РЬ, 3,4-<11(ОМе)РЬ 11
Фурфуриламины, содержащие ароматический заместитель при атоме азота были синтезированы по схеме 2.2.
Схема 2.2
¡¡\ Лі II,N
V
н 'к
бензол
ЫзВН, ЕЮН
с
п
"о
13
14
14 Я1 я2 Выход, %
а Н н р 82
б н СР, н 80
в Ме н н 91
г ОМе н н 92
Л С1 н н 86
е Р н н 84
ж СР, н н 92
Амиды 15а-н были получены в результате ацилирования хлорангид-ридом 2 соответствующих аминов 11 и 14а-ж в бензоле при комнатной температуре (схема 2.3).
Схема 23
о
я'
I
ш
ч'
11, 14а-ж
ОД
я' ° о
15а-н
15 Я я' я2 Выход, %
а Н н н 62
б Ме н н 82
в Е1 н н 90
г МЗи н н 81
д Ме Ме н 70
е Ме РЬ н 80
ж Ме XX; н 88
Ме
Ме
Ме
Ме
Ме
Ме
С1
н
хх
91
95
79
84
66
60
Синтез аминов 16а-н был осуществлён в результате снятия фтали-мидной защиты при гидразинолизе в спирте амидов 15а-н. Образующиеся при этом амины 16ж,н (схема 2.4, таблица 2.1) были выделены в кристаллическом виде с выходами 53 и 90 % соответственно и охарактеризованы, а остальные использовались на следующей стадии в виде масел. Полученные амины 16а-н подвергались протолитическому раскрытию фуранового цикла в смеси уксусной и соляной кислот при комнатной температуре. Промежуточные аминодикарбонильные соединения Б не выделялись в свободном виде, а наблюдались только хромотографически. Прибавление гидрокарбоната натрия к реакционной смеси приводило к циклизации аминодикарбонильных соединений с образованием пирроло[1,2-д]пиразинов 17б-е,з-н.
Схема 2.4
м2н4-н,о
ЕЮН
N4,
Я1
НС1 АсОН
15а-н О
МаНСО
кипячение
17б-е,з-н
Соединения 16а,ж не удалось рециклизовать в соответствующие пирролопиразины, а в результате реакции наблюдалось только смолообразование. Мы предположили, что в случае соединения 16ж это связано с протеканием побочной реакции отщепления фурфурильного катиона, что обусловлено возможностью различного положения протонирования исходной молекулы 16 (схема 2.5). Так, путь а - протонирование фуранового цикла, является необходимым условием протекания основной реакции, так как дикарбонильное соединение Б образуется в результате присоединения молекулы воды к образующемуся фурильному катиону. Путь с приводит к обратимому протонированию аминогруппы, не приводя к какому либо
превращению исходного субстрата. Протонирование же амидной группы может привести к отщеплению фурфурильного катиона В. И это отщепление происходит тем лучше, чем стабильней уходящий катион.
Таблица 2.1- Выход пирроло[1,2-а]пиразинов 17а-н
Я2 Выход, %
~Н ^
Н 59
Н 61
Н 73
Н 32
Н 15
Я Я.
17я Н н
176 Ме н
17в Е( н
17г МЗи н
17д Ме Ме
17е Ме РЬ
17ж Ме хх
17з Ме н
17и Ме н
17к Ме н
17л Ме н
17м Ме н
17н Ме н
С1
чх.
XX,
65
60
66
53 74 64
Стабильность образующихся карбокатионов показана на схеме 2.6 (стабильность увеличивается слева на право). Видно что, чем выше стабильность образующихся фурфурильных катионов, тем ниже выходы соответствующих пирролопиразинов.
к' 0
Н,0
о я1 о
Схема 2.5
+
н
г—» V т "К^Ч
н +
16а-н + О N11,
Н
Г\ я
о Я"
Б
Я' // \\
Я'
ОН
я'
Схема 2.6
Соединение 16а не удается рециклизовать в соответствующий пир-роло[1,2-а]пиразинон, по всей видимости, из-за высокой реакционной способности образующегося в условиях реакции промежуточного кетоальде-гида, что приводит к осмолению реакционной смеси.
Таким образом, нами разработан новый метод синтеза пирроло[1,2-а]пиразинов, позволяющий варьировать заместители в 5 положении пир-рольного цикла, при метиленовом звене и при атоме азота, а также изучено влияние природы этих заместителей на ход реакции рециклизации.
3 Синтез производных дипирроло[1,2-а;1',2'-с/]пиразина
Известно, что гидроксиметилфурфуриламины способны по реакции Клаусона-Кааса превращаться в гидроксипиридины. Реакция протекает в
кислой среде через промежуточное образование фурфурильного катиона (схема 3.1).
Схема 3.1
Мы решили изучить поведение замещенных фурфуриламинов в кислых условиях, предположив, что они способны раскрываться с образованием аминодикарбонильных соединений, которые, в результате внутримолекулярного взаимодействия амино и карбонильной групп, могут привести к дигидропиридинам 18 (схема 3.2).
Схема 3.2
* но-
О н N
он
18
В качестве модельного субстрата мы использовали 2-этил-фурфуриламин (196), который выдерживали в смеси соляной и уксусной кислот при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем обработали водным раствором ЫаНСОз до нейтральной реакции среды. В результате этих процедур нам не удалось выделить какой-либо продукт (схема 3.3).
неї
АсОН
196
206
Н20, №НС03
Х-
КаНСО,
Схема 3.3
-О-
N.
і/у 216
Однако продукт нам все-таки удалось зафиксировать методом ТСХ и выделить его, при добавлении в реакционную смесь сухого гидрокарбоната натрия, в количестве необходимом для нейтрализации соляной кислоты, и выдерживании смеси при комнатной температуре в течение суток. К
нашему удивлению в ходе реакций образовывался дипирроло[1,2-а;1',2'-с^]пиразин с выходом 22%.
Для повышения выхода, мы исследовали влияние температуры и времени как на стадии раскрытия фуранового кольца, так и на стадии циклизации промежуточных соединений.
Таблица 3.1 - Влияние реакционных условий на выход соединения 216.
НС1/АсОН КаНСО.,
Температура, Время Температура, Время Выход
°С ракции, °С реакции, 216, %
ч ч
1 комнатная 24 комнатная 24 22
2 комнатная 24 60 1 26
3 комнатная 24 60 2 27
4 60 2 60 1 42
5 60 4 60 1 53
6 ~ 60 6 60 1 49
Как видно из таблицы 3.1, оптимальным условием для получения димера 216 является пример 5, когда амин 196 в смеси уксусной и соляной кислот нагревают 4 часа 0 = 60 °С), а затем термостатируют эту смесь после добавления гидрокарбоната натрия при I = 60 "С в течение 1 часа. В этом случае выход соединения 216 достигает 53%.
Аналогично происходит димеризация фурфуриламина 19а в дипир-ролопиразин 21а с выходом 36 % (схема 3.4).
Схема 3.4
1) НС1/АсОН, 1 = 60°С О 2)ЫаНСО„1 = 60"С
19я 21а (36%)
Таким образом, мы разработали новый синтетический подход к синтезу дипирроло[1,2-а;1',2'-с/]пиразинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции рециклизации доступных фурфуриламинов.
4 Синтез производных пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина
На следующем этапе нашей работы, мы решили применить разработанный нами метод синтеза 1,2-аннелированных пирролов к синтезу пир-роло[1,2-а]бензопиразинов (схема 4.1). Однако исходные фенилендиамины 23 нам получит не удалось, так как при восстановлении орто-нитроанилинов 22 (8пС12-2Н20/ЕЮН; Ы2Н4-Н20/ЕЮН;
НаВН^СиБО^бНгО/ЕЮН) в реакциооной смеси наблюдалось образование неразделимой смеси продуктов.
Схема 4.1
22 23 Тогда мы решили поменять последовательность реакций и получить сначала дикарбонильное соединение, а потом восстановить нитро-группу (схема 4.2).
Схема 4.2
Но в этом случае кислотный гидролиз приводил не к раскрытию фу-ранового цикла с образованием 1,4-дикарбонильного соединения, а к разрыву С-Ы связи с образованием о/згао-нитроанилина и продуктов осмолення (схема 4.3).
Схема 4.3
і г
22
осмоление
24
В связи с вышесказанным, мы решили увеличить длину линкера, свзывающего фурановый цикл с атомом азота, на одно метиленовое звено, что, по-нашему мнению, должно было привести к уменьшению стабильности образующегося при разрыве С-Ы связи карбокатиона и соответственно направить реакцию по пути гидролиза фуранового цикла.
Синтез [2-(5-метил-фуран-2-ил)-этил]-(2-нитро-фенил)-аминов 26а-в осуществляли в результате взаимодействия фурилэтиламина 6 (синтезированного по схеме 1.5) с производными ор/ио-нитрохлорбензола 25а-в в ацетонитриле в присутствии поташа (схема 4.4).
Схема 4.4
н
25а-в
6
2ба-в
25, 26
И.
Выход 26, %
а
б
-С Из -N02
70 84
г
в
66
Реакцию гидролиза фуранового цикла проводили в смеси уксусной и соляной кислот. Наряду с ожидаемыми нитродикетонами 27а-в получены орто-11 итроан ил и н ы 24а-в (схема 4.5).
R
"cfT no2
Выход 27, % Выход 24, %
rXtyY
51 75
52
30 19
43
Образование о/иио- н итроан ил и но в 24а-в может быть объяснено про-тонированием соединений 26 не только по фурановому кольцу, но и по атому азота (схема 4.6), в результате чего происходит разрыв C-N связи и образуется гомофурфурильный катион, который стабилизируется либо за счёт 1,2-гидридного сдвига (путь а), либо как это показано для гомобен-зильного [Бундель, Ю. Г. Карбониевые ионы. Участие соседних групп и проблемы неклассической стабилизации / Ю. Г. Бундель. - М.: Мир, 1976. - 595 е.] и для гомоиндолильного [Johansen, J. Е. Iminium Salts from a-Amino Acid Decarbonilation. Application to the Synthesis of Octahydroindo-lo[2,3-a]quinolizines / J. E. Johansen, B. D. Christie, H. Rapoport // Journal of Organic Chemistry. - 1981. - Vol. 46. - P. 4914-4920.] катионов, за счёт образования циклопропильного катиона (путь Ь).
Схема 4.6
+
Реакция замыкания пиррольног цикла с одновременным формированием диазепинового осуществлялась в результате one-pot процесса восстановления нитрогруппы соединений 27а-в железом в уксусной кислоте и внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра (схема 4.7).
Схема 4.7
Fe
АсОН
2 7а-в
28а,в
28
Выход, %
75
79
Пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин 286 не удалось выделить, так как в данных условиях образуется смесь, содержащая большое количество неразделимых продуктов (по данным ТСХ). Также неразделимая смесь продуктов образуется и при применении других восстановительных систем: гп/№14С1/Н20/ацетон; 8пС12-2Н20/ЕЮН; Н2Н4-Н20/№-Б1а.
Таким образом, мы предложили новый подход к синтезу производных пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина из доступных исходных соединений. Изучена реакция раскрытия фуранового цикла производных [2-(5-метил-фуран-2-ил)-этил]-(2-нитрофенил)-амина.
В ходе выполнения диссертационной работы были получены четыре гетероциклические системы, содержащие 1,2-аннелированный пиррольный цикл, включая производные пирроло[1,2-с/][1,4]диазепина, пирроло[1,2-а]пиразина, дипирроло[1,2-а][Г,2'-^']пиразина и пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина (схема 4.8).
Схема 4.8
Мы полагаем, что разработанный метод, основанный на внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра и использовании фуранового цикла, как скрытого 1,4-дикарбонильного соединения, применим для синтеза широко ряда соединений, содержащих 1,2-аннелированный пиррольный цикл.
ВЫВОДЫ
1. Развита методология синтеза 1,2-аннелированных пирролов основанная на внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, в которой фурано-вый цикл используется в качестве синтетического эквивалента 1,4-дикарбонильных соединений. С использованием этой методологии получены четыре гетероциклические системы 1,2-аннелированных пирролов.
2. Разработан метод получения, ранее малоизученных, производных пирроло[ 1,2-(/][1,4]диазепина, основанный на рециклизации Л'-[2-(5-метил-2-фурил)фенил]-2-аминоацетамидов.
3. Разработан простой и эффективный метод получения производных пирроло[1,2-я]пиразина, позволяющий варьировать заместители в 5 положении пиррольного цикла, при метиленовом звене и при атоме азота, а также изучено влияние природы этих заместителей на ход реакции рециклизации. Методами двумерного ЯМР *Н и ,3С изучено их строение.
4. Найден новый путь к производным дипирроло[1,2-а][Г,2'-сГ\пиразина, основанный на кислотно-катализируемом раскрытии фурано-
вого кольца фурфуриламинов и последующей межмолекулярной циклизации образующихся 1,4-дикетонов в уксусной кислоте в one-pot режиме.
5. Предложен новый метод синтеза пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепинов, основанный на раскрытии фуранового ядра 2-нитро-А^-[2-(2-фурил)этил]анилинов и последующей циклизации в восстановительных условиях. Обнаружено, что кислотный гидролиз фуранового цикла сопровождается разрывом связи C-N, с образованием производных ор/ио-нитроанилина.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Щербинин В. А., Неволина Т. А., Бутин А. В. Рециклизация фурана в синтезе пирроло[1,2-й?][1,43диазепинона // ХГС. - 2010. - № 12. -С. 1903-1906.
2. Nevolina T. A., Shcherbinin V. A., Serdyuk О. V., Butin А. V. Furan Ring Opening-Pyrrole Ring Closure: A New Route to Ругго1о[1Д-i/][l,4]benzodiazepin-6-ones // Synthesis. - 2011. - N 21. - P. 3547-3551.
3. Неволина Т. А., Щербинин В. А., Шпунтов П. M., Бутин А. В. Протоли-тическое раскрытие фурана в синтезе 5Я,10Я-дипирроло[1,2-а:Г,2'-фиразинов // ХГС. - 2012. - № 5. - С. 888-890.
4. Патент РФ 2455289 Щербинин В. А., Неволина Т. А., Бутин А. В. Способ получения производных 5,б-дигидро-7Я-пирроло[1,2-й(][1,4]бензо-диазепин-6-она // 2012. - Патент РФ 2455289 per. в Госреестре 10.07.2012. по заявке N 2011118290 от 05.05.2011.
5. Щербинин В. А., Неволина Т. А., Бутин А. В. Рециклизация фуранов-новая методология построения пирролодиазепинов // XIV Молодежная конференция по органической химии - 10-14 мая, 2011. - Материалы конференции: Екатеринбург, 2011. - С. 283-285.
6. Неволина Т. А., Щербинин В. А., Шпунтов П. М., Бутин А. В. Димери-зация фурфуриламинов - новый путь к 5Я,10Я-дипирроло[1,2-а;1',2'-¿]пиразинам // II Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» -23-27 апреля, 2012. - Ч. 1. Секция «Органическая химия». - Москва: РУДН. - С. 252.
7. Щербинин В. А., Неволина Т. А., Мезенцева Е. Г., Хакимова А. М., Бутон А. В. Рециклизация фурана в синтезе пирроло[1,2-а]пиразинов // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология»--^ июня, 2012.-Сборниктезисов: Екатеринбург, 2012.-С 134.
Подписано в печать 27.11.2012. Печать трафаретная. Формат 60x84 'Л6. Усл. печ. л. 1,35. Тираж 100 экз. Заказ № 755.
Отпечатано в ООО «Издательский Дом-ЮГ» 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корп. «В», оф. В-120, тел. 8-918-41-50-571
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
1 Литературный обзор.
1.1 1,2-Аннелированные пирролы, встречающиеся в природных и биологически активных соединениях.
1.2 Методы синтеза производных пирроло[ 1,2-с{\ [ 1,4]диазепина.
1.3 Методы синтеза производных пиррол о [1,2-я] [1,5]бензодиазепина.
1.4 Методы синтеза производных пирроло[ 1,2-я]пиразина.
1.5 Методы синтеза производных дипирроло[1,2-я;Г,2,-с1\ пиразина.
1.6 Реакция Пааля-Кнорра.
1.7 Использование фурановых субстратов в синтезе пирролов.
1.7.1 Гидролиз фуранов в 1,4-дикарбонильные соединения.
1.7.2 Синтез 1,2-аннелированных пирролов на основе внутримолекулярной реакции рециклизации фурановых субстратов.
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1 Синтез производных пиррол о [1,2-сЭД 1,4] диазепина.
2.1.1 Синтез производных пирроло[1,2-</|[1,4]бензодиазепина.
2.1.2 Синтез неаннелированного с бензольным кольцом пирроло[1,2-йГ][1,4]диазепина.
2.2 Синтеза производных пирроло[ 1,2-а]пиразинона.
2.2.1 Синтез замещённых фурфуриламинов.
2.2.2 Синтез М-(2-фурилалкил)-2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Я- ^ 2-изоиндолил)-ацетамидов.
2.2.3 Рециклизация амидов в пирроло[1,2-я]пиразиноны.
2.3 Синтез производных дипирроло[1,2-д; 1 ',2'-^пиразина.
2.4 Синтез производных пирроло[1,2-а] [1,5]бензодиазепина.
2.4.1 Конденсация 2-(5-метил-фуран-2-ил)-этиламина с производными о-нитрохлорбензола.
2.4.2 Синтез производных 7-(2-нитро-фениламино)-гептан-2,5диона.
2.4.3 Формирование [1,5]диазепинового и пиррольного циклов.
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений.
3.2 Методы анализа.
3.2.1 Спектральные методы.
3.2.2 Тонкослойная хроматография.
3.2.2 Колоночная хроматография.
3.3 Методы синтеза.
Выводы.
Актуальность темы. 1,2-Аннелированные пирролы являются структурным фрагментом многих природных соединений и синтетических лекарственных средств, обладающих различными видами биологической активности. Так, например, лекарственный противовоспалительный препарат кеторолак, содержащий пирролизиновый фрагмент, обладает сильным обезбаливающим эффектом. Производные пирролодиазепинов могут оказывать влияние на ЦНС, проявляя седативное, миорелаксантное и антидепрессантное действие. Некоторые из них также обладают противовоспалительной, анальгетической и противогрибковой активностями. Тетрагидроиндолизины polygonatine В и kinganone выделены из растения Polygonatum ki ngianum, а пиррол о [1,2-я] пиразины longamide А и agelastatin А, обнаруженные в морских губках Homaxinella sp. и Agelas dendromorpha, обладают антифидантной и противораковой активностями.
В этой связи разработка общих методов синтеза 1,2-аннелированных пирролов является актуальной задачей. Для решения этой задачи нами предложено использовать производные фурана, которые, как известно, могут выступать предшественниками 1,4-дикарбонильных соединений. Эти соединения, в свою очередь, могут быть использованы в реакции Пааля-Кнора для получения производных пиррола. Эффективность применения производных фурана в синтезе 1,2-аннелированных пирролов уже была продемонстрирована в НИИ ХГС КубГТУ на примере синтеза пирроло[1,2-а\ [ 1,4]диазепинов. Учитывая, что фурановые производные доступны из фурфурола - продукта гидролиза отходов сельского хозяйства и лесной промышленности, то есть возобновляемых природных ресурсов, актуальность предложенных исследований возрастает.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи «химическая структура - биологическое действие»; государственному контракту с министерством образования и науки РФ «Рециклизация фуранов в пирролы - новая методология построения пирролодиазепинов» (№ 14.740.11.0717); по гранту РФФИ «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (10-03-00254-а) и в рамках аналитической ведомственной программы министерства образования и науки РФ «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (2.1.1/4628).
Целью работы является развитие методологии получения 1,2-аннелированных пирролов на основе внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, в которых фурановый цикл используется как скрытое 1,4-дикарбонильное соединение.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
- разработать метод синтеза ранее малоизученных производных пирроло [ 1,2-с[\ [ 1,4] бензодиазепина на основе рециклизации 2-амино-/У- [2-(2~ фурил)фенил]ацетамидов;
- применить методологию, основанную на внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, к синтезу производных пирроло[ 1,2-а] пиразина, определить границы применимости указанной методологии;
- изучить возможность получения производных дипирроло[ 1,2-а][ 1'2'-с/] пиразина на основе кислотно-катализируемой рециклизации фурановых производных;
- разработать метод получения пирроло[1,2-я] [1,5]бензодиазепинов на основе рециклизации производных Ы- [2-(2-фурил)этил] анилинов, содержащих в орто-положении аминогруппу или ее предшественника;
- изучить влияние реакционных условий и структуры фуранового субстрата на селективность протекающих превращений.
Научная новизна. Изучена кислотно-катализируемая реакция рециклизации Ы-[2-(5-метил-2-фурил)фенил]-2-аминоацетамидов, приводящая к образованию пирроло[1,2-</] [ 1,4]бензодиазепинов. Предложен новый подход к синтезу пирроло[ 1,2-а]пиразинов и изучено влияние заместителей на ход реакции рециклизации. Методами двумерного ЯМР 'Н и 13С изучено их строение. Найдена новая one pot реакция рециклизации фурфуриламинов в производные дипирроло [1,2-я][ Г, 2пиразинов, протекающая через образование соответствующих 1,4-дикетонов. Показана возможность применения внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, основанной на рециклизации фурановых субстратов, к синтезу пирроло[1,2-а] [ 1,5]бензодиазепинов. Изучено влияние реакционных условий и структуры фуранового субстрата на селективность протекающих превращений.
Практическая значимость работы. Разработаны простые и эффективные методы получения, основанные на использовании доступного сырья, 1,2-аннелированных пирролов, таких как пирроло[1,2-d][ 1,4]диазепинов, пирроло[ 1,2-а]пиразинов, дипирроло[ 1,2-а] [ 1 '2'-¿^пиразина и пирроло[ 1,2-а] [ 1,5]бензодиазепинов - привлекательных объектов для биологического скрининга. Запатентован новый способ синтеза производных 4,5-дигидро-6Л-пирроло[1,2-^[1,4]бензодиазепин-6-она, подана заявка на изобретение «Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а] пиразин-3 (4Я)-она».
Апробация работы результаты работы докладывались на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва: РУДН, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).
Публикации. По материалам диссертации получен патент РФ, опубликовано 3 статьи и тезисы 3 докладов.
Выводы
1. Развита методология синтеза 1,2-аннелированных пиррол ов основанная на внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, в которой фурановый цикл используется в качестве синтетического эквивалента 1,4-дикарбонильных соединений. С использованием этой методологии получены четыре гетероциклические системы 1,2-аннелированных пирролов.
2. Разработан метод получения, ранее малоизученных, производных пирроло[ 1,2-d\ [ 1,4]диазепина, основанный на рециклизации 7У-[2-(5-метил-2-фурил)фенил]-2-аминоацетамидов.
3. Разработан простой и эффективный метод получения производных пирроло[1,2-я] пиразина, позволяющий варьировать заместители в 5 положении пиррольного цикла, при метиленовом звене и при атоме азота, а также изучено влияние природы этих заместителей на ход реакции рециклизации. Методами двумерного ЯМР !Н и ,3С изучено их строение.
4. Найден новый путь к производным дипирроло[ 1,2-а] [ Г ,2'-i/]пиразина, основанный на кислотно-катализируемом раскрытии фуранового кольца фурфуриламинов и последующей межмолекулярной циклизации образующихся 1,4-дикетонов в уксусной кислоте в one-pot режиме.
5. Предложен новый метод синтеза пирроло[ 1,2-а\[ 1,5]бензодиазепинов, основанный на раскрытии фуранового ядра 2-нитро-]У-[2-(2-фурил)этил] анилинов и последующей циклизации в восстановительных условиях. Обнаружено, что кислотный гидролиз фуранового цикла сопровождается разрывом связи C-N, с образованием производных орто
Tf нитроанилина.
1. Karchesy J. J., Arbogast B., Deinzer M. L. Kinetics of Alkylation Reactions of Pyrrolizidine Alkaloid Pyrroles // Journal of Organic Chemistry. 1987. - Vol. 52. -P. 3867-3872.
2. Roder E., Bartowski J.-P. B., Bourauel T. Synthesis of 2,3-Dihydro-7-hydroxymethyl-l/7-pyrrolizin-l-one, the Alkaloid Loroquine // Liebigs Annalen der Chemie. 1993.- P. 711-713.
3. Dinsmore A., Mandy K., Michael J. P. Total synthesis of two novel 5,6,7,8-tetrahydroindolizine alkaloids, polygonatines A and B // Organic & Biomolecular Chemistry. 2006. - Vol. 4. - P. 1032-1037.
4. Wang Y.-F., Lu C.-H., Lai G.-F., Cao J.-X., Luo S.-D. A new indolizinone from Polygonatum kingianum // Planta Medica. 2003. - Vol. 69. - P. 1066-1068.
5. Patent US № 5378846. l,2,3,4-Tetrahydropyrrolol,2-a.pyrazine derivatives / Seredenin S. В., Voronina T. A., Likhosherstov A. M., Peresada V. P., Molodavkin G. M., Halikas J. A. заявка от 11.06.1993, опубликован 3.01.1995.
6. Рарео G., Frau М. A., Borghi D., Varasi М. Total synthesis of (±)-cyclooroidin // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol. 46. - P. 8635-8638.
7. Zollinger M., Mayer P., Lindel T. Total Synthesis of the Cytostatic Marine Natural Product Dibromophakellstatin via Three-Component Imidazolidinone Anellation // Journal of Organic Chemistry. 2006. - Vol. 71. - P. 9431-9439.
8. Jacquot E. N., Mayer P., Lindel T. Chiroptical Analysis of Marine Sponge Alkaloids Sharing the Pyrrolopyrazinone Core // Chemical European Journal. -2004.-Vol. 10.-P. 1141-1148.
9. Yuan Q., Ma D. A. One-Pot Coupling/Hydrolysis/Condensation Process to Pyrrolol,2-tf.quinoxaline // Journal of Organic Chemistry. 2008. - Vol. 73. - P. 5159-5162.
10. Miyashiro J., Woods K. W., Park С. H., Liu X., Shi Y., Johnson E. F., Bouska J. J., Olson A. M., Luo Y., Fry E. H., Giranda V. L., Penning T. D. Synthesis and SAR of novel tricyclic quinoxalinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase-l
11. PARP-1) // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2009. - Vol. 19. - P. 4060-4054.
12. Usdin E., Tallman J. F., Skolnick P., Greenblatt D. and Paul S. M. Pharmacology of benzodiazepines. Wiley: New York, 1983.
13. Hindmarch I., Beaumont G., Brandon S. Leonard B. L. Benzodiazepines: Current Concepts Biological, Clinical and Social Perspectives, ed. by. - Wiley: New York, 1990.
14. Salamons S. J. Benzodiazepines and GHB: Detection and Pharmacology. -Humana Press, 2001.
15. Kumar R., Lown J. W. Design, synthesis and in vitro citotoxyc studies of novel bis-pyrrolo2,l.[l,4]benzodiazepine-pyrrole and imidazole polyamide conjugates // European Journal of Medicinal Chemistry. 2005. - Vol. 40. - P. 641-654.
16. Remers W. A. In Chemistry of Antitumor Antibiotics. Wiley: New York, 1988. -No. 2.-P. 28-92.
17. Kamal A., Kumar P. P., Seshadri B. N., Srinivas O., Kumar M. S. Phosphonate-linked pyrrolo2,l-<?.[ 1,4]benzodiazepine conjugates: Synthesis, DNA-binding affinity and cytotoxicity // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008. - Vol. 16. -P. 3895-3906.
18. Corelli F., Massa S., Pantaleoni G. C., Palumbo G., Fanini D. Heterocyclic systems. V. Synthesis and CNS activity of derivatives of 6//-pyrrolol,2-«.[l,4]-benzodiazepine // Farmaco. 1984. - Vol. 39. - P. 707-717.
19. Mai A., Di Santo R., Massa S., Artico M., Pantaleoni G. C., Giorgi R., Coppolino M. F. Pyrrolobenzodiazepines with antinociceptive activity: synthesis and pharmacalogical activities // European Journal of Medical Chemistry. 1995. -Vol.30.-P. 593-601.
20. Corelli F., Massa S., Stefancich G., Ortenzi G., Artico M., Pantaleoni G. C., Palumbo G., Fanini D., Giorgi R. Benzodiazepines with both sedative and analgesic activities // European Journal of Medical Chemistry. 1986. - Vol.21. -P. 445-449.
21. Hara T., Kayama Y., Mori T., Itoh K., Fujimori H., Sunami T., Hashimoto Y., Ishimoto S. Diazepines. 5. Synthesis and Biological Action of 6-Phenyl-4/7-pyrrolo 1,2-a.[ 1,4]benzodiazepines // Journal of Medicinal Chemistry. 1978. -Vol.21.-P. 263-268.
22. Meerpoel L., Gestel J. V., Gerven F. V., Woestenborgs F., Marichal P. Pyrrolol,2-£z.[l,4]benzodiazepine: A novel class of non-azole anti-dermatophyte anti-fungal agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. - Vol. 15. -P. 3453-3458.
23. De Lucca G. V., Otto M. J. Synthesis and Anti-Hiv Activity of Pyrrolol,2-d.[ 1,4]-benzodiazepin-6-ones // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -1992.-Vol. 2.-No. 12.-P. 1639-1644.
24. Yea C. M., Allan C. E., Ashworth D. M., Barnett J. New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Nonpeptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists // Journal of Medicine Chemistry. 2008. - Vol. 51. - P. 8124-8134.
25. Dattolo G., Cirrincione G., Aiello E. Polycondensed Nitrogen Heterocycles. IX. 5,6-Dihydro-7//-pyrrolol,2-£/.[l,4]benzodiazepine-6-one // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. - Vol. 17. - P. 701-703.
26. Stetter H., Lappe P. Herstellung bi- und tricyclischer Pyrrol-Systeme // Liebigs Annalen der Chemie. 1980. - №. 5. - P. 703-714.
27. Brice H., Clay den J. Doubly dearomatising intramolecular coupling of a nucleophilic and an electrophilic heterocycle // Journal of Chemistry Communication. 2009. - No. 15. - P. 1964-1966.
28. Fujioka H., Murai K., Kubo O., Ohba Y., Kita Y. New Three-Component Reaction: Novel Formation of a Seven-Membered Ring by the Unexpected Reaction at the y-Position of the /?-Keto Ester // Organic Letters. 2007. -Vol. 9. -No. 9.-P. 1687-1690.
29. Iden H. S., Lubell W. D. 1,4-Diazepinone and Pyrrolodiazepinone Syntheses via Homoallylic Ketones from Cascade Addition of Vinyl Grignard Reagent to a-Aminoacyl-/?-amino Esters // Organic Letters. 2006. - Vol. 8. - No. 16. - P. 3425-3428.
30. Liu G., Zhou Y., Lin D., Wang J., Zhang L., Jiang H., Liu H. Synthesis of Pyrrolo 1,2-a.quinoxalines via Gold(I)-Mediated Cascade Reactions // ACS Combinatorial Science. 2011. - Vol. 13. - P. 209-213.
31. Olsson K., Pernemalm P.-A. Synthesis of Pyrroles and a l,2-Dihydropyrrolol,2-a.pyrazin-3(4#)-one Identified as Maillard Reaction Products // Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry. 1979. - Vol. 33. -P. 125-132.
32. Nenajdenko V. G., Reznichenko A. L., Balenkova E. S. Diastereoselective Ugi reaction without chiral amines: the synthesis of chiral pyrroloketopiperazines // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - No. 14. - P. 3031-3041.
33. Jirkovsky I., Baudy R. A Facile, Large-Scale Preparation of l#-Pyrrole-l-ethamine and Syntheses of Substituted Pyrrolo 1,2-a.pyrazines and Hydro Derivatives thereof// Synthesis 1981. - Vol. 6. - P. 481-483.
34. Katritzky A. R., Jain R., Xu Y.-J., Steel P. J. Novel Routes to 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo 1,2-a.pyrazines and 5,6,9,10,11,1 la-Hexahydro-8//-pyrido[ 1,2-tf]pyrrolo[2,l-c]pyrazines // Journal of Organic Chemistry. 2002. - Vol. 67. -No. 23.-P. 8220-8223.
35. Теренин В. И., Кабанова Е. В., Бундель Ю. Г. Превращение солей пирроло 1,2-а.пиразиния в 8-аминоиндолизины // Химия Гетероциклических Соединений. 1991- № 6. - С. 763-766.
36. Hens el Н. R. Aminal е heterocyclischer a-aldehyde // Chemische Berichte. -1966. Vol. 99. - P. 868 - 871.
37. Qiao G. G., Meutermans W., Wong M. W., Träubel M., Wentrup C. (Cianovinyl)ketenes from azafulvenones. An apparent retro-Wolff reargement // Journal of American Chemical Society. 1996. - Vol. 118. - No. 16. - P. 3852 -3861.
38. Gross G., Wentrup C. Direct Observation of l-Azafulven-6-one and Annelated Derivatives // Journal of Chemical Society, Chemical Communication. 1982. - P. 360-361.
39. Chou C.-H., Chiu S.-J., Liu W.-M. Synthesis of pyridothietone by flash vacuum pyrolysis of 2-mercaptonicotinic acid // Tetrahedron Letters. 2002. - Vol. 43. -No. 30.-P. 5285-5286.
40. Jainta M.; Braese S. Nieger M. Microwave-Assisted Stereoselective One-Pot Synthesis of Symmetrical and Unsymmetrical 2,5-Diketopiperazines from Unprotected Amino Acids // European Journal of Organic Chemistry. 2008. -Vol. 32.-P. 5418-5424.
41. Boatman R. J., Whitlock H. W. Some novel reaction of pyrrolecarboxylic acid chloride // Journal of Organic Chemistry. 1976. - Vol. 41. - P. 3050-5051.
42. Knorr L. Einwirkung des Diacetbernsteinsäureesters auf Ammoniak und primäre Aminbasen // Chemische Berichte. 1885. - Vol. 18 - P. 299-311.
43. Paal C. Synthese von Thiophen und Pyrrolderivaten // Chemische Berichte. -1885.-V0I.I8-P. 367-371.
44. Katrytzky A. R., Ostercamp D. L., Yousaf T. I. The Mechanisms of Heterocyclic Ring Closures //Tetrahedron.- 1987-Vol.43. P. 5171-5186.
45. Amarnath V., Anthony D. C., Amarnath K., Valentine W. M., Wetterau L. A., Graham D. G. Intermediates in the Paal-Knorr Synthesis of Pyrroles // Journal of Organic Chemistry. 1991. - Vol.56. - P. 6924-6931.
46. Borsche W., Fels A. Ueber die Einwirkung von Ammoniak auf a,ß -Diacylcarbonsaureeater, ein Beitrag zur Kenntniss der Pyrrolbildung aus 1.4-Diketonen // Chemische Berichte. 1906. - Vol.39. - P. 3877-3886.
47. Broadbent S., Burnham W. S., Olsen R. K., Sheeley R. M. Sterically-Crowded Pyrroles (1) // Journal of Heterocyclic Compaunds. 1968. - Vol.5. - P. 757.
48. Katrytzky A. R., Yousaf T. I., Chen B. C. An H-l, C-13 and N-15 NMR study of the Paal-Knorre condensation of acetonylacetone with primary amines // Tetrahedron. 1986. - Vol.42. - P. 623-628.
49. Quin G. S., Graham D. G., Millington D. S., Maltby D. A., McPhail A. T. Stereoisomer Effects on the Paal-Knorr Synthesis of Pyrroles // Journal of Organic Chemistry.- 1986.-Vol.51.-P. 621-624.
50. Chiu P. K., Sammes M. P. The Synthesis and chemistry of azolenines. PART 12. Isolation of inteendiate 2-hydroxy-3,4-dihydro-2//-pyrroles in the Paal-Knorr 1H-pyrrole synthesis // Tetrahedron. 1988. - Vol.44. - P. 3531-3538.
51. Haley J. F., Keehn P. M. Cyclophanes I. The synthesis of mixed N-unsubstituted2.2.(2,5)pyrrolophanes // Tetrahedron Letters. 1973. - P. 40174020.
52. Hammond P. S., Longone D. T. Synthesis of 4.2.cyclophanes // Tetrahedron Letters.-1978.-P. 415-418.
53. Haley J. F., Rosenfeld S. M., Keehn P. M. Cyclophanes. 10. Synthesis and Conformational Behavior of 2.2.(2,5)Pyrrolophanes // Journal of Organic Chemistry. 1977.-Vol.42.-P. 1379-1386.
54. Kubota T., Matsuura T., Kakuno Y. Chemical studies on the black rot deseases of sweet potatoes. XVII. Abnormal semicarbazone of Ipomeanine and of releated compounds // Bulletin of Chemical Society of Japan. 1965. - Vol.38. - P. 11911194.
55. McLeod M., Boudreault N., Leblanc Y. Synthetic Application of Monoprotected Hydrazines toward the Synthesis of 1-Aminopyrroles // Journal of Organic Chemistry.- 1996.-Vol.61.-P. 1180-1183.
56. Hinz W., Jones R. A., Patel S. U., Karatza M. H. Pyrroles studies. Part 36. The synthesis of 2,2'-bipyrroles and related compounds // Tetrahedron. 1986. -Vol.42.-P. 3753-3758.
57. Yadav J. S., Reddy B. V. S., Eeshwaraiah B., Gupta M. K. Bi(OTf)3/bmim.BF4 as novel and reusable catalytic system for the synthesis of furan, pyrrole and thiophene derivatives // Tetrahedron Letters. 2004. - Vol.45. - P. 5873-5876.
58. Yu S. X., Le P. W. Quararibea metabolites. 3. Total synthesis of (±)-fiinerbal, a rotationaly restricted pyrrole alkaloid, using the novel Paal-Knorr reaction // Tetrahedron Letters. 1995. - Vol.36. - P. 6205-6208.
59. Braun R. U., Zeitler K., Muller T. J. J. A Novel One-Pot Pyrrole Synthesis via a Coupling-Isomerization-Stetter-Paal-Knorr Sequence // Organic Letters. 2001. -Vol.21.-P. 3297-3300.
60. Braun R. U., Muller T. J. J. Coupling-Isomerization-Stetter and Coupling-Isomerization-Stetter-Paal-Knorr Sequences A Multicomponent Approach to Furans and Pyrroles // Synthesis. - 2004. - Vol.14. - P. 2391-2406.
61. Ullrich T., Ghobrial M., Weigand K. Scope and Applicability of an Expedient Synthesis Leading to Poly substituted 3-(Carboxyphenyl)pyrroles // Synthetic Communications. 2007. - Vol.37. - P. 1109-1119.
62. Yin G., Wang Z., Chen A., Gao M., Wu A., Pan Y. A New Facile Approach to the Synthesis of 3-Methylthio-Substituted Furans, Pyrroles, Thiophenes, and Related Derivatives // Journal of Organic Chemistry. 2008. - Vol.73. - P. 33773383.
63. De Laszlo S. E. Visco D., Agarwal L., Chang L. Pyrroles and other heterocycles as inhibitor P38 kinase // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1998. -Vol.8.-P. 2689-2694.
64. Biftu T., Feng D., Ponpipom M., Girotra N. Synthesis snd SAR of 2,3-diarylpyrrole inhibitors of parasite cGMP-dependent protein kinase as novel anticoccidial agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. -Vol.15.-P. 3296-3301.
65. Hori I., Igarashi M. The Paal-Knorre condensation of acetonylacetone with 5-aminopyrazoles // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1971. -Vol.44. - P. 2856-2858.
66. Ramila A., Plumet J., Camacho E. A. Convenient approach to pentagonal 2,3':5\2''-triheterocyclic compounds // Heterocycles. 1997. -Vol.45. - P. 24252430.
67. Quiclet-Sire В., Quintero L., Sanches-Jimenes G., Zard S. Z. A Practical Variation on the Paal-Knorr Pyrrole Synthesis // Synlett. 2003. - P. 75-78.
68. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир. -1996.-464 с.
69. Piancatelli G., D'Auria М., D'Onofrio F. Synthesis of 1,4-Dicarbonyl compounds and cyclopentenones from furans // Synthesis. 1994. - P. 867-889.
70. Crornbie L., Hemesley P., Pattenden G. Synthesis of cis-Jasmone and other cis-Rethrones // Journal of Chemical Society (C). 1969. - P. 1024-1027.
71. Ахмедов Ш. Т., Садыхов H. С., Ахмедова Р. Ш., Зефиров Н. С. а,р-непредельные кетоны в реакции заместительного присоединения с 2-алкилфуранами и некоторые превращения продуктов реакции // Химия Гетероциклических Соединений. 1981. - № 12. - С. 1593-1596.
72. Kametani Т., Tsubuki М., Nemoto Н. A Simple and Efficient Total Synthesis of the Sesquiterpenes Cuparene and iso-a-curcumene, from Furan Derivatives // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1. 1980. - P. 759-761.
73. Tsuge O., Kanemasa S., Suga H. Synthesis of 2-(l-Phosphorylalkyl)- and 2-(l-Alkenyl)furans through nitrile oxide cycloaddition route // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1988. - Vol.61 - P. 2133-2146.
74. Mondal M., Argade N. P. Synthesis of a new microbial secondary metabolite: anti-Helicobacter pylori CJ-13,015 // Tetrahedron Letters. 2004. - Vol.45. - P. 5693-5695.
75. KuhlmannB., ArnettE. M., Siskin M. Classical Organic Reactions in Pure Superheated Water // Journal of Organic Chemistry. 1994. - Vol.59. - P. 30983101.
76. Butin A. V., Nevolina T. A., Shcherbinin V. A., Uchuskin M. G., Serdyuk О. V., Trushkov I. V. Furan ring opening pyrrole ring closure: simple route to 2-(aminomethyl>5-alkylpyrroles // Synthesis. - 2010. - № 17. - P. 2969-2978.
77. Cafeo G., Kohnke F. H., Parisi M. F., Nascone R. P., La Torre G. L., Williams D. J. The Elusive^-unsubstituted Calix5.pyrrole Finally Captured // Organic Letters. 2002. - Vol.4. - P. 2695-2697.
78. Fujimoto H., Kayama Y., Нага Т., Itoh K., Sunami T. Synthesis of 4H-Pyrrolol,2-o.thieno[3,2-/][l,4]diazepines // Journal of Heterocyclic Chemistry. -1977. Vol.14. - P. 235-240.
79. Нага Т., Kayama Y., Mori Т., Itoh K., Fujimori H., Sunami Т., Hashimoto Y., Ishimoto S. Diazepines. 5. Synthesis and biological action of 6-Phenyl-4#-pyrrolol,2-a.[1,4]benzodiazepines // Journal of Medicinal Chemistry. 1978. -Vol.21.-P. 263-268.
80. Losel W., Daniel H. 5,6-Dihydropyirolo2,l-a.isochinoIine durch Umlagerung von l-(3-Furyl)-3,4-dihydroisochinoline // Chemische Berichte. 1985. - Vol.118. -P. 413-427.
81. Yakushijin K., Tsuruta Т., Furukawa H. Intramolecular Ring Formation of Phenyl Azide and Furan // Heterocycles. 1979. - Vol.12. - P. 1021-1026.
82. Скворцов И. M., Бунтякова Н. А., Курамшин М. И., Филимонов С. А. Простой способ синтеза 1,2-дигидропирролизинов // Химия Гетероциклических Соединений. 1983. -№ 10. - С. 1424-1425.
83. Takeuchi Y., Azuma К., Abe Н., Harayama Т. Reaction of iV-acylated isobrefifiigine with acid // Heterocycles. 2000. -Vol.53. - P. 2247-2252.
84. Неволина Т. А. Трансформации замещённых фурфуриламинов в производные пиррола и пирроло 1,2-а. [ 1,4]диазепина: дис. на соискание ученой степени канд. хим. наук: 02.00.03. Краснодар. - 2011. -151 с.
85. Nevolina Т. A., Shcherbinin V. A., Serdyuk О. V., Butin А. V. Furan Ring Opening Pyrrole Ring Clouser: A New Route to Pyrrolol,21,4.benzodiazepine-6-ones // Synthesis. 2011. -No.21. - P. 3547-3551.
86. Ono A., Suzuki N., Kamimura J. Hydrogenolysis of diaryl and aryl alkyl ketones and carbinols by sodium borohydride and anhydrous aluminium // Synthesis. -1987.-P. 736-738.
87. Butin A. V., Tsiunchick F. A., Abaev V. Т., Zavodnick V. E. A new simple route to the thieno2,3-Z>.indol ring system // Synlett. 2008. - P. 1145-1148.
88. Щербинин В. А., Неволина Т. А., Бутин А. В. Рециклизация фурана в синтезе пирроло 1,2-J. [ 1,4]диазепинона // Химия Гетероциклических Соединений. 2010. - № 12. - С. 1903.
89. Jochims J. С. Reduktion von Ketoximen mit Zinkstaub in ammoniakalischer Losung // Monatshefte fur Chemie. 1963. - 94/4. - P. 677-680.
90. Sarang P. S., Yadav A. A., Patil P. S., Krishna U. M., Trivedi G. K. Synthesis of Advanced Intermediates of Lennoxamine Analogues // Synthesis. 2007. - No. 7. -P. 1091-1095.
91. Неволина Т. А., Щербинин В. А., Шпунтов П. М., Бутин А. В. Протолитическое раскрытие фурана в синтезе 5Н, 10//-пирроло1,2-я: 1 ',2'-¿/.пиразинов // Химия Гетероциклических Соединений. 2012. - № 5. - С. 888-890.
92. Elming N., Clauson-Kaas N. Transformation of 2-(Hydroxymethyl)-5-(aminomethyl)-furan into 6-Methyl-3-pyridinol // Acta Chemica Scandinavica. -1956.-Vol. 10.-P. 1603-1605.
93. Kuo Y.-H., Shih K.-S. A New Method for Preparation of 3-Hydroxypiridines from Furfurylamine by Photooxygenation // Chem. Pharm. Bull. 1991. - Vol. 39. -P. 181.
94. Бундель Ю. Г. Карбониевые ионы. Участие соседних групп и проблемы неклассической стабилизации. М.: Мир. - 1976. - 595 с.
95. Simonetta М., Winstein S. Neiboring Carbon and Hidrogen. XVI. 1,3-interaction and Homoallylic Resonance // Journal of American Chemical Society. 1954. -Vol. 76.-P. 18-21.
96. Johansen J. E., Christie B. D., Rapoport H. Iminium Salts from a-Amino Acid Decarbonilation. Application to the Synthesis of Octahydroindolo2,3-£*.quinolizines //Journal of Organic Chemistry. 1981. - Vol. 46. - P. 4914-4920.
97. Jackson A. H., Naidoo B. Electrophilic substitution in indoles VI. Solvolysis of indolylalkyl tosylates // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25. - P. 4843-4852.
98. Органические растворители. Физические свойства и методы, очистки / Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж. и др. М.: Изд-во иностр. лит., 1958.-518 с.
99. Dunlop Н. G., McRae Т. F., Tacker S. Н. The Dicarbazyls. Part VI. Synthesis of 1,1 '-Dicarbazyl // Journal of the Chemical Society. 1934. - P. 1672-1679
100. Золотов Ю. А. Основы аналитической химии: В 2 книгах. М.: Высшая школа, 2004. Книга 2: Методы химического анализа. - 503 с.
101. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2006. - 438 с.
102. Миронов В. А., Янковский С. А. Спектроскопия в органической химии. -М.: Химия. 1985. - 232 с.
103. Джонсон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. -М.: Мир.-1975.-236 с.
104. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2003. - 493 с.
