Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных

Трафимова, Людмила Александровна

Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Трафимова, Людмила Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных»

Автореферат диссертации на тему "Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных"

На правах рукописи

Трафимова Людмила Александровна

СИНТЕЗ МОНОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРИРОВАННЫХ 1.3-ДИАЗЕПИН-2-ОНОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

14 К0;12013

Москва, 2013

005538367

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н. Назарова Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Профессор, доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник лаборатории азотсодержащих соединений

Кравченко Ангелина Николаевна

(Институт органической химии РАН им. Н.Д.Зелинского)

Профессор, доктор химических наук, профессор кафедры органической химии

Белоглазкина Елена Кимовна

(Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Ведущая организация: Российский университет дружбы

народов

Защита диссертации состоится «9» декабря 2013 г. в 16.30 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова.

Автореферат разослан « У » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка общих методов синтеза редких гетероциклических систем, изучение их строения и реакционной способности является важнейшей задачей синтетической, теоретической и медицинской химии. Моноциклические 1,3-диазепины и их частично гидрированные производные, в частности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-оны могут служить типичным примером таких гетероциклов. В настоящее время общие стратегии их синтеза включают различные реакции расширения циклов. Так, фотолиз 2-азидопиридинов или их бициклических изомеров, тетразоло[1,5-а]пиридинов, в присутствии воды является единственным методом получения 2,3-дигидро-1 Н-1,3-диазепин-2-онов. Некоторые 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,3-диазепин-2-оны были синтезированы реакцией 4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с нукпеофильными реагентами. Недостатками указанных синтезов являются труднодоступность исходных соединений, ограниченные возможности диверсификации, многостадийность, жесткие условия реакций, часто низкие выходы и т.д. Вследствие вышесказанного химия этих соединений до настоящего времени остается практически неизученной. Также весьма скудные данные имеются в литературе о биологической активности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов. Известно, что некоторые представители этих соединений проявляют антигипертензивную и спазмолитическую активность, оказывают профилактическое действие на ишемическую болезнь сердца, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы и цитидиндезаминазы. Таким образом, создание новых универсальных способов синтеза гидрированных диазепин-2-онов представляет собой актуальную задачу.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий подход к синтезу разнообразных азотсодержащих гетероциклических соединений, основанный на использовании на ключевой стадии реакции амидоалкилирования енолятов карбонильных соединений легкодоступными а-тозилзамещенными Л/-алкил(тио)мочевинами. Мы предположили, что данный подход может быть использован в синтезе 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, которые под действием нуклеофильных реагентов в результате расширения пиримидинового цикла могут быть превращены в функционально замещенные тетрагидро-1,3-диазепин-2-оны. Последние могут служить исходными соединениями для получения дигидро-1,3-диазепин-2-онов и других азотсодержащих гетероциклических систем.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках гранта Президента

№ МК-2956.2013.3 "Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные на реакциях расширения и сужения циклов".

Цель работы. Разработка общего метода синтеза моноциклических функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро- и 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, основанного на получении 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с последующие реакцией расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являются:

1. Синтез Л/-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин и изучение их реакций с енолятами р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов.

2. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в соответствующие 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны с последующей двухстадийной трансформацией последних в 4-мезилоксиметильные и 4-тозилоксиметильные производные.

3. Синтез разнообразных тетрагидро-1И-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, промотируемой нуклеофилами.

4. Разработка метода получения 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов на основе синтезированных тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов.

5. Изучение реакционной способности полученных тетрагидро- и дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов.

6. Изучение механизмов протекающих реакций расширения и сужения циклов, а также строение синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые разработан общий пятистадийный метод синтеза 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, являющихся ключевыми исходными соединениями для получения разнообразных моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных. Метод заключается в реакции Л/-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)-мочевин с енолятами (В-оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

В результате систематического изучения реакции полученных 4-мезил-окси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с различными С-, О-, Л/-, и 5-нуклеофилами показано, что в общем случае наблюдается расширение пиримидинового цикла и образуются 4,6-дифункционально замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны. Обнаружено, что основность реакционной среды оказывает существенное влияние на

протекание реакции расширения цикла. На примере реакции с тиофенолом установлено, что понижение основности среды приводит к замедлению реакции и образованию продукта прямого нуклеофильного замещения уходящей группы. Предложен механизм реакции расширения цикла, подтвержденный квантово-химическими расчетами, а также фактом ингибирования реакции расширения цикла в случае использования N(1)-метилзамещенных субстратов.

Разработан новый общий метод получения 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции термического элиминирования метанола от 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов. С использованием 1Н ЯМР спектроскопии проведена оптимизация условий этого синтеза.

Показано, что 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-оны в присутствии кислотного катализатора в результате сужения цикла превращаются в практически неизвестные Л/-карбамоил-1Н-пирролы.

Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов под действием оснований, приводящая к сужению цикла и образованию 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-онов. На основании квантово-химических расчетов предложен синхронный механизм протекания этой перегруппировки.

Практическая значимость. Разработана новая общая стратегия синтеза моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов, основанная на реакции расширения цикла 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов под действием нуклеофильных реагентов. Показано, что полученные 1,3-диазепин-2-оны легко подвергаются реакциям сужения цикла, что открывает большие возможности для синтеза ранее малоизвестных функционально замещенных производных пиррола. Разработанные методы имеют общий характер и могут быть широко использованы в синтетической органической химии. Найденные закономерности реакций расширения и сужения циклов представляют интерес для теоретической органической химии. На основе разработанных методов осуществлен синтез 57 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность проявления ими разнообразных видов биологической активности.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 2 статьи в международных журналах, рекомендованных ВАК, 11 тезисов докладов (из них 6 на международных конференциях).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 3-ей Международной конференции "Химия гетероциклических соединений" (Москва, 2010), 14-ой Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и

комплексообразования" (Москва, 2011), 23-м Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений (Шотландия, Глазго, 2011 г.), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории Бутлерова (Казань, 2011), 5-ой молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), 6-ой Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Украина, Харьков, 2012 г.). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу моноциклических 1,3-диазепинов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, список литературы и выводы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Согласно нашему ретросинтетическому плану моноциклические 2,3,4,5-тетрагидро- (А) и 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны (Б) могут быть получены на основе реакции расширения цикла тетрагидропиримидинов В, имеющих легко уходящую группу (1.0 = ОМэ, ОТэ, С1 и т.д.).

Рй

// V-«1 я2

Т к

нм^м. п к

ре

о в

но

о^он

Рй

Ц^1 +

ом+

/^/Тз ОРС н X

^ V + НгМтм-«+ О

П К Н О у

П о Ме

Рв - функциональная группа, Ьв - легко уходящая группа, Рв - защитная группа

В свою очередь соединения В могут быть синтезированы из гидрокси-метилпиримидинов (Г), которые получаются с использованием на ключевой стадии реакции амидоалкилирования енолятов кетонов подходящими а-тозилзамещенными А/-алкилмочевинами (Д). Синтез последних основан на трехкомпонентной конденсации мочевин, л-толуолсульфиновой кислоты и защищенного 2-гидроксиэтаналя или его синтетических аналогов.

1. Синтез амидоалкилирующих реагентов Л/-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин

В качестве защитной группы для исходного альдегида, 2-гидроксиэтаналя, была выбрана бензоильная группа. Бензоилоксиэтаналь (1) был получен гидролизом его диметилацеталя (5) в водной муравьиной кислоте. Ацеталь 5 синтезирован реакцией диметилацеталя 2-бромэтаналя с бензоатом натрия в кипящем ДМФА. На основе соединений 1 и 5 нами был осуществлен синтез исходных амидоалкилирующих реагентов - Л/-(1-тозилэтил)замещенных мочевин 4а,б. Сульфон 4а был получен с выходом 97% конденсацией альдегида 1, л-толуолсульфиновой кислоты (2) и мочевины (За) в воде при комнатной температуре в течение 20 часов.

„ ^.и л." метоа я - _ Метод Б

+АГЛн Н2С 1-НСООН.Н2С В20^оме

° ^прЫ^-" 0Ме

о За „ « 2. 2 + 2 У

4а,б О За,б

Аг = 4-МеС6Н4. 3-4 а К = Н, б К = Ме.

Нами был также разработан удобный альтернативный метод получения сульфона 4а с общим выходом 79%, основанный на гидролизе ацеталя 5 в 80% муравьиной кислоте с последующим проведением реакции образовавшегося альдегида 1 (без его выделения) с сульфиновой кислотой 2 и мочевиной За. Аналогичным образом из ацеталя 5, метилмочевины (36) и кислоты 2 был получен Л/-метилзамещенный сульфон 46 с общим выходом 85%. Согласно данным 1Н ЯМР спектроскопии соединения 4а,б имели высокую степень чистоты (>97%), что позволило использовать их на следующей стадии без дополнительной очистки.

2. Синтез 4-(мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Следующим этапом работы явился синтез пиримидинов В, содержащих легкоуходящую мезилокси- или тозилоксигруппу, на основе сульфонов 4а,б и р-оксоэфиров или 1,3-дикетонов. Согласно ретросинтетическому плану пиримидины В являются ключевыми исходными соединениями для синтеза тетрагидродиазепинов А и дигидродиазепинов Б.

2.1. Амидоалкилирование енолятов p-оксоэфиров или 1,3-дикетонов Л/-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевинами

Функционализированные 3-оксоалкилмочевины 7а-е были получены реакцией амидоалкилирования енолятов p-оксоэфиров и 1,3-дикетонов тозилмочевинами 4а,б. В качестве СН-кислот использовались ацетоуксусный и бензоилуксусный эфиры, бензоилацетон и дибензоилметан. Еноляты генерировали in situ обработкой соответствующих СН-кислот гидридом натрия в сухом растворителе. Реакции легко протекали при комнатной температуре в течение 7-8 часов и давали продукты замещения тозильной группы, соединения 7а-е, с высокими выходами (76-96%). Следует отметить, что соединения 7а-в,д,е, имеющие два хиральных центра, получались в виде смесей двух диастереомеров (Таблица 1).

Таблица 1. Реакция мочевин 4а,б с енолятами 6а-га (20 сС, 7-8 ч)

к ¡LT,Y2 х-" н «У, -.....

о о ко Y R

4а,б 6a-r 7a-e 8a-e

исходные R R1 R* соотношение продукт выход0 соотношение

соединения 4:NaH:6 (%) диастереомеров

4а+6а Н Me OEt 1.00 1.05 1.05 7a 76 54:46

4а+6б Н Ph OEt 1.00 1.00 1.01 76 95 52:48

4а+6в н Me Ph 1.00 1.00 1.05 7B 91 52:48

4а+6г н Ph Ph 1.00 1.00 1.01 7r 91 -

46+66 Me Ph OEt 1.00 1.00 1.00 7д 93 50:50

46+6в Me Me Ph 1.00 1.00 1.01 7e 96 79:21

аРеакцию 4а с 6г проводили в ТГФ, в остальных случаях использовали МеС1Ч. бДля выделенных продуктов. вСогласно данным 1Н ЯМР-спектроскопии для выделенных продуктов.

Ациклическая структура 7а-е подтверждена наличием в 1Н ЯМР спектрах дублета протона группы ЫН в интервале 6.20-7.35 м.д. и мультиплета протона СН-Ы интервале 4.60-5.10 м.д., а также (в случае 7а-г) присутствием уширенного синглета протонов группы 1ЧН2 в интервале 5.68-5.76 м.д. В 13С ЯМР спектрах соединений 7а-е наблюдаются характерные сигналы атомов углерода карбонильных групп ацильных фрагментов (202.0-204.0 м.д. для Ас и 193.6-195.7 м.д. для Вг). Спектральных признаков циклических форм 8а-е обнаружено не было.

2.2. Синтез 4-(бензоилоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Тетрагидропиримидины 9а-ж были получены с использованием двух альтернативных подходов. Один из них основан на кислотно-катализируемой циклизации-дегидратации 3-оксоалкилмочевин 7а-е в присутствии ТэОН (0.31.0 эквив.) в кипящем МеСЫ (Метод А). При этом были получены соединения 9а,б,г-ж с выходами 48-91% (Таблица 2). Согласно второму подходу оксо-алкилмочевины 7а,в, образовавшиеся в результате реакции сульфона 4а с енолятами 6а,в в МеСЫ, далее без их выделения были превращены в пиримидины 9а,г в присутствии 1.3 эквив. ТбОН (кипячение, 1.5-2 ч) с выходами 89-91% (Метод Б). Аналогичным образом на основе сульфона 4а и енолята ацетилацетона 6д с выходом 86% был получен пиримидин 9в.

Таблица 2. Синтез 4-бензоилоксиметилзамещенных тетрагидропиримидинов 9а-ж.

°4а ОВг

н н°уК

о ко

ОВг

ВгО

°тр21"

^гЧ'он

жу|.К

ТэОН

ВгО

1. N34

Метод А НМХ^ 2-ТЗ°Н К1ГЧ-К2

О Метод Б д д

9а'ж 6а,в,д

7а-е 8а-е

Метод А: МеСК1, 82°С, 1-5.5 ч; Метод Б: 1. МеСЫ, 20°С, 6-8 ч; 2. МеСЫ, 82°С, 1.5-2 ч

исходные соединения К К1 Рс Метод продукт выход3 (%)

7а Н Ме ОЕ1 А 9а 88

4а+6а Н Ме ОЕ1 Б 9а 91

76 Н РИ ОЕ1 А 96 81

4а+6д Н Ме Ме Б 9в 86

7в Н Ме РИ А 9г 88

4а+6в Н Ме РИ Б 9г 89

7г Н РИ РИ А 9д 48

7д Ме РИ СШ А 9е 91

7е Ме Ме РЬ А 9ж 87

аДля выделенного продукта.

Показано, что А/-Ме замещенные мочевины 7д,е трансформируются в соответствующие пиримидины в более мягких условиях, чем их N14 аналоги 76,в. Так, например, превращение 7д в 9е завершается в кипящем МеСЫ в течение 1.5 ч в присутствии 0.5 эквив. ТэОН, в то время как для превращения 76 в 96 (кипячение, МеСЫ) требуется 5.5 ч и 1.0 эквив. ТэОН.

Следует отметить, что кислотно-катализируемая трансформация дибензоилметанового производного 7г в пиримидин Эд сопровождалась протеканием побочных реакций, что приводило в снижению выхода целевого продукта. Использование различных растворителей (МеС1М, ЕЮН, толуол), времени реакции и количества катализатора (0.5-1.0 эквив.) не привело к увеличению выхода 9д. Мы предполагаем, что протекание побочных реакций в значительной степени связано с низкой скоростью циклизации 7г в 8г из-за влияния пространственных факторов и снижения электрофильности карбонильного атома углерода из-за сопряжения с фенильным кольцом.

2.3. Синтез 4-(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Для снятия бензоильной защиты в соединениях 9а-ж с целью синтеза пиримидинов 10а-и мы опробовали различные условия, в результате чего в каждом конкретном случае нами были выбраны оптимальные условия. В значительной степени они зависели от структуры исходного соединения и целевого продукта (Таблица 3).

Таблица 3. Синтез 4-(гидроксиметил)замещенных тетрагидропиримидинов 10а-и.

V Методы

ВгО-^Т^ А'Б'В,Г НО-У^

О О

9а-ж 10а-и

Метод А: КОН, Н20, ЕЮН, 20 °С; Метод Б: ЕЮ№, ЕЮН, 20 °С, 6 ч;

Метод В: МеОЫа, МеОН; Метод Г: К2С03, ЕЮН, 20 °С, 8 дней

о-^ о

11а [* = Н б [* = Ме

9 Я Я Метод продукт 10 выход (%)

9а Н Ме ОЕ1 Б 10а ОЕ1 80

9а Н Ме ОЕ1 В 106 ОМе 88

96 Н РИ ОЕ1 Г 10в ОЕ1 84а

96 Н РИ ОЕ1 В Юг ОМе 92

9в Н Ме Ме в Юд Ме 86

9г Н Ме РЬ А 10е РИ 88

9Д Н РЬ РЬ А 10ж РИ 43

9е Ме РЬ ОЕ1 Б Юз ОЕ1 80®

9ж Ме Ме РЬ А Юи РИ 82

аПродукт содержит 5% лактона 11а. Продукт содержит менее 5% лактона 116.

Водно-спиртовой раствор КОН (Метод А) был успешно использован для получения малорастворимых в воде 4-(гидроксиметил)пиримидинов 10е,ж,и. Гидролиз исходных бензоатов 9г,д,ж завершался в течение 0.8-2 ч при комнатной температуре. Другие пиримидины 10 из-за высокой растворимости в воде не могли быть выделены с приемлемыми выходами из реакционных масс, образовавшихся в условиях метода А.

Синтез этилкарбоксилатов 10а,з в оптимальных условиях включал обработку пиримидинов 9а,е раствором этилата натрия в этаноле (Метод Б) при комнатной температуре. Следует отметить, что в качестве побочного продукта в случае соединения 9е получался также лактон 116, однако его содержание в условиях Метода Б не превышало 5%.

На примере соединений 9а,б показано, что при использовании раствора МеОЫа в МеОН (Метод В) наряду со снятием бензоильной защиты протекает переэтерификация по пятому положению с образованием соответствующих метиловых эфиров 106,г. При этом в оптимальных условиях для ускорения переэтерификации в случае 9а было использовано кипячение реакционной массы в течение 1.5 ч, а для 96 - увеличение концентрации метилата натрия (20°С, 27 ч).

При использовании методов А или Б для получения этилкарбоксилата 10в в заметной степени протекала побочная реакция, приводящая к образованию бицикпического лактона 11а (до 30%). Поэтому снятие бензоильной защиты в 96 с сохранением группы СООЕ1 мы осуществляли действием К2С03 в ЕЮН при комнатной температуре в течение 8 дней. В этих условиях (Метод Г) соединение 10в было получено с выходом 84% и незначительным (5 %) содержанием лактона 11а.

2.4. Синтез 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Заключительной стадией синтеза предшественников дигидродиазепинов и тетрагидродиазепинов стало превращение гидроксильной группы в соединениях 10а-и в легко уходящие группы. В качестве последних нами были выбраны мезилокси- и тозилоксигруппы. Синтезы проводили в сухом СН2С12, используя МэС1 и ТбС! как реагенты в присутствии л-диметиламино-пиридина (ОМАР). Таким образом, в оптимальных условиях при реакции 10а-и с МэС! (ОМАР, СН2С12, 40-85 мин, 20 °С) с выходами 52-98% были получены 4-(мезилоксиметил)пиримидины 12а-и. При этом для 10а-г,з-и соотношение 10:МбС1:ОМАР составило 1.0:1.2:1.4, а для 10д-ж это соотношение было увеличено до 1.0:1.5:2 с целью уменьшения времени реакции.

МвС! / ОМАР

СК^3

или

НО'

ТвС1 / ОМАР

10а-и

СН2С12, 20 °С

12а-к

12 X = ОМэ а РЧ = Н, Я1 = Ме, Р3 = ОЕ1; б Р = Н, ^ = Ме, Р3 = ОМе; в = Н, Р1 = РИ, ^ = ОЕ1;г Р = Н, Р1 = РЬ, Р3 = ОМе; д Р = Н, Р1 = Г*3 = Ме; е = Н, ^ = Ме, ^ = РИ; ж Р = Н, Р1 = Р1п, Р3 = Р1п; з Р = Ме, Р1 = Р11, Р3 = ОЕ1; и К = Ме, Р1 = Ме, Р3 = РК 12к X = ОТэ, Р = Н, Р1 = Ме, Р3 = Р!г

4-(Тозилоксиметил)пиримидин 12к был получен с выходом 89% реакцией соединения 10е с ТэС! (1.5 эквив.) в присутствии ОМАР (2 эквив.) в СН2С12 (5 ч, 20 °С).

Строение всех соединений, полученных в ходе выполнения этой части работы, было установлено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота подтверждена элементными анализами.

4-(Мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)пиримидины 12 являются ключевыми предшественниками 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,3-диазепин-2-онов, которые образуются в результате расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. В качестве последних в настоящей работе нами были использованы следующие типичные представители С-, О-, Л/- и 5-нуклеофилов: натриймалоновый эфир, метилат натрия, фталимид калия и тиофенолят натрия.

Показано, что соединения 12д,е гладко реагируют с натриймалоновым эфиром в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 1.5-2 ч, в результате чего образуются диазепиноны 13а,б с выходами 74 и 83% соответственно.

Характерной особенностью 1Н-ЯМР спектров соединений 13а и 136, свидетельствующей об их диазепиновой структуре, является наличие дублетного сигнала при 3.45 и 3.62 м.д. соответственно, принадлежащего протону СН малонового фрагмента. В случае сохранения пиримидинового цикла этот протон проявлялся бы в виде дублета дублетов за счет взаимодействия с соседней группой СН2. Диазепиновую структуру подтверждает также большое значение геминальной КССВ в группе СН2 (15.2-15.4 Гц), что возможно, если протоны этой группы находятся в а-положении к связи С=С.

3. Синтез функционально замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,3-диазепин-2-онов

СН2(СООЕ1)2

"аН х^УК1 Ме0М\ МеО^У^1

* НЛ.___МН им N4

МеСЫ, 20 °С Т МеОН, 20 °С Т

О О

13а,б 12г-ж,к 14а-г

12 г ^ = РИ, ^ = ОМе; д Р1 = Р3 = Ме, X = ОМе; = Ме, Р3 = РЬ, X = ОМе;

= РЬ, Р3 = РИ, X = ОМе; к Р1 = Ме, Р3 = РЬ, X = О Те.

13 а Р1 = Р3 = Ме; 6 Р1 = Ме, Р3 = РИ.

14 а Р1 = РИ, Р3 = ОМе; б Р1 = Р3 = Ме; = Ме, Р3 = РЬ; г Р1 = Р3 = РЬ.

4-Метоксизамещенные диазепины 14а-г были синтезированы при действии МеОЫа (2.50 эквив.) на пиримидины 12г-ж,к в МеОН. Реакция легко протекает при комнатной температуре в течение 1-2 ч и с выходами 79-96% приводит к целевым продуктам.

В 1Н-ЯМР спектрах диазепинов 14а-г в ДМСО-06 наблюдается синглетный сигнал протонов метоксигруппы в интервале 3.17-3.20 м.д., а также сигнал протона 4-Н в виде дублета дублета дублетов при 4.45-4.64 м.д. Химический сдвиг протона 4-Н однозначно свидетельствует о полуаминальной природе этого протона и доказывает диазепиновую структуру соединений 14а-г. Эта структура также подтверждается высокой геминальной константой протонов группы СН2 (13.7-14.5 Гц), наличием дальней КССВ между протоном группы Ы(1)Н и псевдоэкваториальным протоном 5-Н (0.7-0.9 Гц), а также дальней константой между протонами группы 7-СН3 (в случае соединения 146,г) и псевдоаксиальным протоном 5-Н (1.2-1.3 Гц). Следует отметить, что метокси-

группа в соединениях 14а-г ориентирована псевдоаксиально.

Для монокристалла метокси-диазепина 14а была определена структура методом РСтА*, представленная на рисунке. Видно, что диазепиновый цикл имеет конформацию искаженной ванны с аксиальным положением метоксигруппы.

* Структура определена Григорьевым М.С. (институт физической химии и электрохимии РАН)

Реакцию соединения 12к с фталимидом калия, приводящей к образованию диазепина 15, мы проводили в различных условиях. Оптимальными условиями являлись использование небольшого избытка фталимида калия (1.36 эквив.) в ДМСО при комнатной температуре в течение 4.5 ч. При этом диазепин 15 был получен с выходом 87%.

О^РИ

ТэО

12к

Ме N14

ДМСО, 20 °С

Присутствие фталимидного фрагмента подтверждается наличием в спектре 1Н ЯМР мультиплета с интегральной интенсивностью равной четырем в интервале 7.80-7.90 м.д., а также наличием в спектре 13С-ЯМР сигнала при 167.0 м.д., принадлежащего двум карбонильным атомам углерода. Химический сдвиг протона 4-Н (5.41 м.д.) доказывает диазепиновую структуру соединения 15. Эта структура также подтверждается высокой геминальной КССВ протонов группы СН2 (13.9 Гц). В отличие от соединений 14а-г заместитель при атоме углерода С(4) в соединении 15 имеет псевдоэкваториальную ориентацию, о чем свидетельствует большое значение одной из КССВ протона 4-Н с протонами 5-Н (10.2.Гц).

Нами систематически изучена реакция пиримидинов 12а,б,д,к, а также известного 4-хлорметильного пиримидина 12л с тиофенолятом натрия и показано, что в оптимальных условиях (1.05-1.13 эквив. Р1пЗ№, МеСМ, 20 °С, 1-4.6 ч) выход соответствующих диазепинонов 15а-г составляет 66-95%.

12а,б,д,к,л 16а-г 17а-в

12 а Я1 = Ме, Я3 = ОЕ1, X = ОМэ; б Я1 = Ме, Я3 = ОМе, X = ОМэ; д Я1 = Я3 = Ме,

X = ОМб; к И1 = Ме, И3 = РИ, X = ОТэ; л Я1 = Ме, Я3 = СО, X = С1. 16 а Я1 = Ме, Я3 = СО; б Я1 = Ме, Я3 = ОМе; в Я1 = Я3 = Ме; г Я1 = Ме, Я3 = Рк 17 а Я1 = Я3 = Ме; б Я1 = Ме, Я3 = РИ; в Я1 = Ме, Я3 = СО.

Следует отметить, что в описанных выше условиях при реакции 12д,к,л с РИБИа, наряду с образованием продуктов расширения пиримидиновых циклов, наблюдалось образование небольших количеств (3-6%) продуктов прямого нуклеофильного замещения уходящих групп - соединений 17а-в.

Диазепиновая структура соединений 16а-г и пиримидиновая 17а-в однозначно следуют из анализа их 1Н- и 13С-ЯМР спектров. Так, в 1Н-ЯМР спектре 7-фенилтиодиазепина 16а в ДМСО-Об наблюдаются дальние КССВ протона М(1)Н с одним из протонов 6-Н (0.9 Гц) и протонов метальной группы с другим протоном 6-Н (1.3 Гц). Спектр диазепина 16а характеризуется также большими значениями вицинальной константы 3Л|(1)н,7-н и геминальной константы 2^6-н(а),6-н(В), равными 6.1 и 15.1 Гц соответственно, по сравнению с аналогичными константами для изомерного ему пиримидина 17в (3Л|(ин,4-н = 3.4, 2ЛСн(а),сн(в) = 13.7 Гц). Кроме этого химический сдвиг атома углерода С(7) в 13С-ЯМР спектре соединения 16а значительно больше, чем сдвиг атома углерода С(4) в спектре соединения 17в (61.3 и 49.7 м.д. соответственно).

Основываясь на экспериментальных данных и проведенных квантово-хи-мических расчетах (В31_УР/6-31+0(с1,р)), мы предложили вероятный механизм образования тетрагидродиазепинов 13-16. На первой стадии под действием нуклеофила происходит отрыв протона от атома азота с образованием аниона А, который в результате внутримолекулярного нуклеофильного замещения уходящей группы превращается в бициклический циклопропано-вый интермедиат Б. Дальнейшее депротонирование Б в основно-нукпео-фильной среде приводит к образованию аниона В, который в результате расщепления нулевого мостика превращается в анион Г. Дальнейшее протонирование Г и присоединение нуклеофила к образующемуся ацилимину Д приводит к образованию диазепинонов 13-16.

FG г FG

HN___NH

HNY^ -LG®

HN___NH

-HNuc

О A

12 I © jNucr

HN___NH

Y о

HN^NH

13-16

о д

о г

FG - функциональная группа, LG - легко уходящая группа, Nue' - нукпеофил.

Одним из подтверждений предложенного механизма расширения цикла, который начинается с депротонирования группы является обнаружен-

ный нами факт инертности Ы(1)-метилзамещенных пиримидинов 12з,и в реакциях с натриймалоновым эфиром и метилатом натрия.

Согласно описанному выше механизму решающее значение для протекания реакции расширения пиримидинового цикла имеет основность используемого нуклеофила. В случае нуклеофилов с низкой основностью первая стадия реакции (образование аниона А) не будет проходить в заметной степени и расширение не будет протекать. В этом случае при достаточной силе нуклеофила можно ожидать образование продуктов прямого нуклеофильного замещения — пиримидинов 17. Типичным примером нуклеофила с низкой основностью, но высокой нуклеофильностью является тиофенолят натрия. Ранее отмечалось образование небольших количеств (36%) пиримидинов 17а-в в реакции соединений 12д,к,л с РИЗЫа в МеСЫ. На примере взаимодействия соединения 12л с РЬБМа нами систематически изучено влияние на результат реакции таких факторов, как соотношение реагентов, природы растворителя, времени и температуры реакции. Показано, что направление реакции в значительной степени определяется основностью-нуклеофильностью среды. Так, при взаимодействии соединения 12л с 1.10 эквив. РИЭЫа образуется только диазепинон 15а. Однако при проведении реакции в присутствии сопряженной кислоты РЬЭН помимо диазепинона 15а образуется пиримидин 17в, доля которого растет с увеличением количества РИБН, причем скорость конверсии исходного соединения в продукты реакции значительно уменьшается. В ацетонитриле при использовании более чем 2 эквив. РИБН образование диазепинона 15а практически полностью ингибируется и в качестве продукта реакции с выходом 91% получается пиримидин 17в. Полученные данные подтверждают предложенный механизм реакции. Действительно, добавление РИБН подавляет образование аниона А и, таким образом, уменьшает долю реакции расширения цикла. В этом случае соединение 12л реагирует с РЬЭЫа по механизму Бм2 с образованием пиримидина 17в. Так как хлор является достаточно плохой уходящей группой, скорость реакции будет маленькой, что и наблюдается в эксперименте.

4. Синтез 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов

Синтезированные нами диазепины 13-16 могут служить исходными веществами в синтезе других соединений диазепинового ряда, в частности, труднодоступных 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов. С целью разработки нового общего способа получения последних нами было изучено термическое

элиминирование метанола из метоксидиазепинов 14. Показано, что такое элиминирование протекает при нагревании соединений 14а,в-д в ДМСО при температурах 115-130 °С, в результате чего образуются соответствующие 5-функционально замещенные дигидродиазепины 18а-г.

МеО-/^^1

ОМЭО

NN___N14

п о

14а,в-д О

„л.

Г*3 I*1

СГ МН2 Н

19а-г 20а-г 21а-г

14 а Р1 = РИ, ^ = ОМе; вР' = Ме, РЧ3 = РЬ; г Р1 = Я3 = РИ; дК1 = Ме, Р3 = ОМе 18-21 = Р1п, Р3 = ОМе; б Р1 = Ме, Р3 = РИ; в Р1 = Р3 = РИ; г Я1 = Ме, И3 = ОМе.

Следует отметить, что в качестве побочных продуктов элиминирования методом 1Н-ЯМР спектроскопии нами зафиксировано образование соответствующих 1Н-пирролов 19-20а-г, 3-(аминометилен)пирролин-2-онов 21а-г, а также бис-диазепинона 22 (в случае термолиза соединения 14д).

С целью создания препаративной методики получения дигидродиазепинов 18а-г была проведена оптимизация условий термического элиминирования метанола из диазепинов 14 в ДМСО и изучено влияние на данную реакцию таких факторов, как время и температура реакции, концентрация исходных соединений. Было показано, что увеличение температуры реакции приводит к увеличению количества побочных продуктов. Установлено, что на селективность реакции большое влияние оказывает концентрация исходных диазепинов 14. Наилучшие выходы целевых продуктов 18 достигаются при концентрации исходных соединений 14а,в-д равной 0.11-0.12 моль/л, тогда как ее увеличение приводит к значительному увеличению количества пирролов в смеси продуктов.

В оптимальных условиях дигидродиазепины 18а,в,г были синтезированы при нагревании растворов метоксидиазепинов 14а,г,д в ДМСО при 130 °С в течение 30-60 минут и выделены с выходами 59-65% методом колоночной хроматографии. Дигидродиазепин 186 был получен с выходом 47% после

хроматографической очистки при нагревании соединения 14в в ДМСО при 115 °С в течение 4 ч.

Строение дигидродиазепинов 18а-г установлено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота подтверждена элементными анализами. Так, в 1Н-ЯМР спектрах этих соединений в ДМСО-Ое в интервале 5.60-5.83 м.д. наблюдается характерный дублет дублетный сигнал протона 7-Н (3Л6-н,7-н = 8.4-8.7, \УМ(1)н,7-н = 5.4-5.7 Гц). В спектрах диазепинов 186,г протон 6-Н проявляется также в виде дублета дублетов в области 5.49-5.52 м.д., благодаря наличию дальней КССВ с протоном группы 1Ч(1)Н (1.2 Гц), а в спектрах диазепинов 18а,в протон 6-Н наблюдается в интервале 5.11-5.40 м.д. и представляет собой дублет дублетов квартетов за счет дальних КССВ с протоном группы Ы(1)Н и протонами группы 4-СН3.

5. Синтез Л/-карбамоил-1Н-пирролов

Полученные нами диазепины 13-16 могут служить исходными веществами не только в синтезе других соединений диазепинового ряда, но и в синтезе других гетероциклических систем, в частности, функционально замещенных пирролов. Так, нами обнаружена кислотно-катализируемая реакция сужения цикла метоксидиазепинов 146,в, приводящая к образованию ранее труднодоступных Л/-карбамоил-1Н-пирролов 196,д.

оч о

у*3

Ме0^Гк1 Т80Н .

нм^ын

Т МеСМ

о о мн2

и 82 °С 2

146,в 196,д

146, 19д Р1 = Я3 = Ме. 14в, 196 (V = Ме, 1Ч3 = РИ.

Превращение диазепинов 146,в в соответствующие пирролы 19б,д мы проводили при кипячении исходных соединений в МеСЫ в присутствии 0.1 эквив.ТзОН в течение 25-30 мин. При этом целевые пирролы были получены с выходами 80-96%.

На примере соединения 14в было изучено влияние растворителя на протекание реакции сужения цикла и показано, что использование ЕЮН вместо МеСЫ приводит к незначительному снижению выхода пиррола 196 (с 96 до 87%).

Предполагаемый механизм образования пирролов 19б,д из диазепинов 146,в включает кислотно-катализируемый гидролиз с образованием диазепинов А, которые через их изомерные ациклические формы Б превращаются в конечные продукты.

О оч о, о

ТзОН V н V тзОН

Т -МеОН Т X "Н2° п^мн

о ООО мн2

146,в А Б 196,д

В 'Н-ЯМР спектрах карбамоилпирролов 19б,д наблюдаются характерные дублетные = 3.5 Гц) сигналы протонов 4-Н и 5-Н в интервалах 6.30-6.59 и 7.12-7.20 м.д. соответственно, а также уширенный синглетный сигнал протонов группы ЫН2 при 7.75-7.81 м.д.

6. Катализируемая основаниями перегруппировка 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов в 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1//-пиррол-2-оны

Особенности строения полученных нами 2,3-дигидро-1АУ-1,3-диазепин-2-онов 18а-г предполагают разностороннюю реакционную способность этих соединений. Действительно, они являются полностью сопряженными и в плоских конформациях они представляли бы собой малоустойчивые антиароматичные 8л-электронные системы. Особенно это было бы характерно для депротонированных форм соединений 18а-г. Таким образом, можно было предположить, что в присутствии оснований дигидродиазепиноны будут подвергаться неизвестным ранее превращениям.

Действительно, нами обнаружена новая катализируемая основаниями перегруппировка дигидродиазепин-2-онов 18а-г в 2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-оны 21а-г.

ови

N___N4 -

толуол

111 °с

18а-г 21а-г

18, 21 а Я1 = Р11, Р3 = ОМе; б Р1 = Ме, Р3 = РИ; в Р1 = И3 = РГ1; г Р1 = Ме, Б?3 = ОМе.

Это превращение гладко протекало при кипячении исходных соединений в толуоле в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) в течение 5-20 мин. При этом выходы продуктов перегруппировки 21а-г составили 7697%. Было обнаружено, что для синтеза метилкарбоксилатов 21а,г достаточно каталитического количества DBU (0.10 эквив.), а для получения 4-ацил-замещенных пирролинонов 21 б,в требуется использование эквимолярного количества DBU.

По данным 1Н-ЯМР спектроскопии соединения 21а-г образуются в виде двух стереоизомеров относительно экзоциклической двойной связи с преобладанием (Z)-H30Mepa, который, по-видимому, дополнительно стабилизируется за счет образования водородной связи между амино- и карбонильной группами амидного фрагмента.

Обнаруженная нами перегруппировка не имеет литературных аналогов. Вследствие этого значительный интерес представляло изучение ее механизма. С этой целью нами проведены квантово-химические расчеты (B3LYP/6-31+G(d,p)) для простейшей модельной реакции, а именно перегруппировки незамещенного 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-она в незамещенный 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-он. В результате расчетов выявлен наиболее благоприятный маршрут реакции, подтвержденный IRC анализом (intrinsic reaction coordinate analysis). Ниже представлено краткое описание механизма перегруппировки соединений 18а-г.

// V-R1 -- // VR

о. о,

R3 VR3 О,

гу-_. /V

HN^NH a, HN^N

О 18а-г

Г™ ВН® ПМГ0И

О оу

О \

На первой стадии реакции происходит отщепление протона под действием основания от более кислой группы 1Ч(1)Н с образованием аниона А. Последний в результате одностадийной синхронной реакции, включающей разрыв связи С-ЫН и одновременное вращение вокруг простой связи С-С, через переходное состояние ТБ" превращается в анион Б. Дальнейший имин-

енаминный таутомерный сдвиг и протонирование получившегося аниона В

приводит к образованию конечных продуктов.

ВЫВОДЫ

1. Разработан общий метод получения ранее неизвестных функционально замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции расширения пиримидинового цикла в 4-мезилокси(тозилокси)-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онах под действием С-, О-, А/- и Э-нукпеофилов. Предложен и экспериментально обоснован механизм этой реакции, включающий образование бицикпических циклопропановых интермедиатов. Показано, что при определенном сочетании основности и нуклеофильности среды могут образовываться как продукты расширения пиримидинового цикла, так и продукты прямого нуклеофильного замещения уходящей группы.

2. Разработан общий пятистадийный метод получения ранее недоступных функционально замещенных 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов - ключевых предшественников в синтезе тетрагидродиазепинонов. Метод заключается в реакции N-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)мочевин с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

3. Разработан новый препаративный метод получения 5-функционально замещенных 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов, основанный на термическом элиминированием метанола из метоксизамещенных тетрагидро-диазепинов.

4. Обнаружена кислотно-катализируемая реакция сужения цикла метоксизамещенных тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, приводящая к образованию ранее неизвестных 4-ацилзамещенных Л/-карбамоил-1Я-пирролов.

5. Впервые обнаружена катализируемая основаниями перегруппировка 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов в ранее неизвестные З-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-оны. На основании квантово-химических расчетов предложен одностадийный синхронный механизм этой не имеющей литературных аналогов перегруппировки.

6. В результате проделанной работы синтезировано 57 новых соединений, структура которых была установлена методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии, РСтА, а их чистота подтверждена элементными анализами.

Список работ по теме диссертации

1. Fesenko А.А., Trafimova A. A., Shutalev A. D. Synthesis of functionalized tetrahydro-1,3-diazepin-2-ones and 1-carbamoyl-1H-pyrroles via ring expansion and ring expansion/ring contraction of tetrahydropyrimidines // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2012. - Vol. 10. - No 2. - P. 447-462.

2. Fesenko A.A., Trafimova L.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. The dramatic effect of thiophenol on pathway of reaction of ethyl 4-chloromethyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate with thiophenolates: ring expansion versus nucleophilic substitution // Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51.-No 38.-P. 5056-5059.

3. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Trafimova L.A. Ring Expansion and Ring Contraction Reactions in the Synthesis of Functionalized 1,3-Diazepine and Pyrrole Derivatives // Book of Abstracts of the 6th International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, L-14 (Ukraine, Kharkiv, 12-16 November, 2012).

4. Fesenko A.A., Trafimova L.A., Shutalev A.D. Synthesis of 1-carbamoylpyrroles via ring contraction of tetrahydro-1,3-1 H-diazepin-2-ones // Тезисы докладов второй всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования" Часть 1, С. 301, (Москва, 23-27 апреля, 2012 г.).

5. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. Реакция расширения цикла 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов в синтезе семичленных аналогов соединений Биджинелли // Сборник тезисов докладов V молодежной конференция И ОХ РАН, С. 185-186 (Москва, 28-29 марта, 2012 г.).

6. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. Универсальный подход к синтезу антигипертензивных препаратов ряда тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов II Тезисы докладов IV Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии", С. 70 (Москва, 9-10 ноября, 2011).

7. Shutalev A.D., Fesenko А.А., Trafimova L.A. Recent advances in the synthesis of tetrahydro- and dihydro-1H-1,3-diazepin-2-ones // Books of Abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, P. 119 (Russia, Kazan, September 18-23, 2011).

8. Trafimova L.A., Fesenko A.A., Shutalev A.D. Ring Expansion in the Synthesis of Seven-Membered Analogs of Biginelli Compounds // The 23rd International Congress on Heterocyclic Chemistry, P. 332 (Scotland, Glasgow, 31 July - 4 August, 2011).

9. Трафимова Л.А., Фесенко A.A., Шуталев А.Д. Два различных направления реакции этилового эфира 6-метил-2-оксо-4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-карбоновой кислоты с тиофенолятами // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии, С. 234-236 (Екатеринбург, 10-14 мая, 2011).

10. Фесенко A.A., Трафимова Л.А., Соловьев П.А., Шуталев А.Д. "Последние достижения в синтезе тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов" II Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и комплексообразования", С. 50 (Москва, 18-22 апреля, 2011).

11. Fesenko A. A., Trafimova L. A., Shutalev A. D. "Two Pathways for the Reaction of Ethyl 4-Chloromethyl-6-methyi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate with Thiophenolates: Ring Expansion versus Nucleophilic Substitution" II Proceedings of ECSOC-14, The 14th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, http://www.sciforum.net/conf/ ecsoc-14/, November 1-30, 2010.

12. Фесенко A.A., Трафимова Л.А., Шуталев А.Д. "Реакции расширения цикла в синтезе 6-функционально замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов" // Сборник тезисов докладов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", С-200 (Москва, 1821 октября, 2010).

13. Трафимова Л.А., Фесенко A.A., Шуталев А.Д. "Общий метод синтеза функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,3-диазепин-2-онов" // Материалы Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", посвященной 150-летию со дня рождения А.Е.Фаворского, С. 162 (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г.).

Трафимова Людмила Александровна Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Подписано в печать 31.10.2013 Заказ № 114 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Трафимова, Людмила Александровна, Москва

Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

На правах рукописи

04201365011

Трафимова Людмила Александровна

СИНТЕЗ МОНОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРИРОВАННЫХ 1,3-ДИАЗ Е ПИН-2-ОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 — органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Шуталев А.Д.

Москва, 2013

Оглавление

1. Введение..................................................................................................................................................................5

2. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов и их гидрированных производных (Литературный обзор)....................................................................................................9

2.1. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов..................................................................9

2.1.1. Фотолиз азидопиридинов и тетразоло[1,5-я]пиридинов................9

2.1.2. Синтезы на основе азиринов и циклопропенов........................................17

2.1.3. Синтезы с использованием реакций циклоприсоединения............18

2.1.4. Перегруппировки 1,2-и 1,4-диазепинов..........................................................20

2.2. Синтез моноциклических дигидро-1,3-диазепинов................................................22

2.2.1. Фотолиз 2-азидопиридинов и тетразоло[1,5-с/]пиридинов........22

2.2.2. Модификации 1,3-диазепинов и их гидрированных аналогов... 24

2.3. Синтез моноциклических тетрагидро-1,3-диазепинов........................................26

2.3.1. Реакция 1,4-диаминов с одноуглеродными бис-электрофильными реагентами........................................................................26

2.3.2. Метатезис ДУУ-диаллилмочевин............................................................................27

2.3.3. Модификации соединений 1,3-диазепинового ряда..............................29

2.3.4. Реакции расширения азиридинового цикла..................................................30

2.3.5. Реакции расширения пиримидинового ряда................................................31

2.3.6. Внутримолекулярная циклизация у-уреидокетонов..............................37

2.4. Синтез моноциклических гексагадро-1,3-диазепинов..........................................37

2.4.1. Конденсация 1,4-диаминов с одноуглеродными электрофильными реагентами..................................................................................38

2.4.2. Реакции алкилирования ДЛ^'-дизамещенных мочевин........................40

2.4.3. Реакция расширения пятичленных гетероциклов....................................41

2.4.4. Окисление двойной связи в тетрагидро-1,3-диазепинах..................42

3. Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов

и их производных (Обсуждение результатов)............................................................................44

3.1. Синтез исходных соединений..................................................................................................46

3.2. Синтез 4-(мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)-

1,2,3,4,-тетрагидропиримидин-2-онов......................................... 50

3.2.1. Реакция 1Ч-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин с енолятами 1,3-дикетонов и Р-осоэфиров. Синтез

3 -оксоалкилмочевин......................................................... 50

3.2.2. Синтез функционализиронных 4-(бензоилоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов................................ 54

3.2.3. Синтез 4-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов..56

3.2.4. Синтез 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-132,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов................................ 61

3.3. Синтез функционально замещенных тетрагидро-1/7-1,3-диазепин-2-онов расширением цикла тетрагидропиримидин-2-онов... 63

3.4. Синтез 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов.............................. 73

3.5. Синтез А^-карбамоил-1//-пирролов.......................................... 76

3.6. Катализируемая основаниями перегруппировка 2,3-дигидро-\Н-1,3-диазепин-2-онов в

3-(аминометилен)-2,3-дигидро-Ш-пиррол-2-оны......................... 78

3.7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений........................................................................ 82

4. Экспериментальная часть.............................................................. 84

5. Выводы.................................................................................... 129

6. Список литературы..................................................................... 130

Список использованных сокращений

дмсо диметилсульфоксид

ДМФА диметилформамид

кссв константа спин-спинового взаимодействия

МХНБК .м-хлорнадбензойная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

эви 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

БМАР 4-диметиламинопиридин

КНМББ гексаметилдисилазид калия

Вое тя/?ет-бутоксикарбонил

В2 бензоил

Вп бензил

Ыс 1 -бензотриазолилкарбонил

/-Ви трет-бугил

Су циклогексил

/-Рг изопропил

МБ мезил, метилсульфонил

ТНР 2-тетрагидр о пиран ил

Тэ тозил, /7-толуолсульфонил

1. Введение

Актуальность работы. Разработка общих методов синтеза редких гетероциклических систем, изучение их строения и реакционной способности является важнейшей задачей синтетической, теоретической и медицинской химии. Моноциклические 1,3-диазепины и их частично гидрированные производные, в частности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-оны могут служить типичным примером таких гетероциклов. В настоящее время общие стратегии их синтеза включают различные реакции расширения циклов. Так, фотолиз 2-азидопиридинов или их бицпклических изомеров, тетразоло[1,5-а]пиридинов, в присутствии воды является единственным методом получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов. Некоторые 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-1,3-диазепин-2-оны были синтезированы реакцией 4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с нуклеофильными реагентами. Недостатками указанных синтезов являются труднодоступность исходных соединений, ограниченные возможности диверсификации, многостадийность, жесткие условия реакций, часто низкие выходы и т.д. Вследствие вышесказанного химия этих соединений до настоящего времени остается практически неизученной. Также весьма скудные данные имеются в литературе о биологической активности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов. Известно, что некоторые представители этих соединений проявляют антигипертензивную и спазмолитическую активность, оказывают профилактическое действие на ишемическую болезнь сердца, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы и цитидиндезаминазы. Таким образом, создание новых универсальных способов синтеза гидрированных диазепин-2-онов представляет собой актуальную задачу.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий подход к синтезу разнообразных азотсодержащих гетероциклических соединений, основанный на использовании на ключевой стадии реакции амидоалкшшрования енолятов карбонильных соединений легкодоступными а-тозилзамещенными Аг-алкил(тио)мочевинами. Мы предположили, что данный подход может быть использован в синтезе 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, которые под действием нуклеофильных реагентов в результате расширения пиримидинового цикла могут быть превращены в

функционально замещенные тетрагидро-1,3-диазепин-2-оны. Последние могут служить исходными соединениями для получения дигидро-1,3-диазепин-2-онов и других азотсодержащих гетероциклических систем.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках гранта Президента № МК-2956.2013.3 "Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные на реакциях расширения и сужения циклов".

Цели работы. Разработка общего метода синтеза моноциклических функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро- и 2,3-дигидро-1Я-1,3-диазепин-2-онов, основанного на получении 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с последующие реакцией расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являются:

1. Синтез Л^-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин и изучение их реакций с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов.

2. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в соответствующие 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны с последующей двухстадийной трансформацией последних в 4-мезилокси-метильные и 4-тозилоксиметильные производные.

3. Синтез разнообразных тетрагидро-Ш-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, промотируемой нуклеофилами.

4. Разработка метода получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов на основе синтезированных тетрагидро-Ш-1,3-диазепин-2-онов.

5. Изучение реакционной способности полученных тетрагидро- и дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов.

Научная новизна. Впервые разработан общий пятистадийный метод синтеза 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, являющихся

ключевыми исходными соединениями для получения разнообразных моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных. Метод заключается в реакции 7У-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)-мочевин с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

В результате систематического изучения реакции полученных 4-мезил-окси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримид1ш-2-онов с различными С-, О-, и ^-нуклеофилами показано, что в общем случае наблюдается расширение пиримидинового цикла и образуются 4,6-дифункционально замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазепин-2-оны. Обнаружено, что основность реакционной среды оказывает существенное влияние на протекание реакции расширения цикла. На примере реакции с тиофенолом установлено, что понижение основности среды приводит к замедлению реакции и образованию продукта прямого нуклеофилыюго замещения уходящей группы. Предложен механизм реакции расширения цикла, подтвержденный квантово-химическими расчетами, а также фактом ингибирования реакции расширения цикла в случае использования ^^-метилзамещенных субстратов.

Разработан новый общий метод получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции термического элиминирования метанола от 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазешш-2-онов. С использованием 'II ЯМР спектроскопии проведена оптимизация условий этого синтеза.

Показано, что 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазепин-2-оны в присутствии кислотного катализатора в результате сужения цикла превращаются в практически неизвестные А^-карбамоил-1//-пирролы.

Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов под действием оснований, приводящая к сужению цикла и образованию 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Д-пиррол-2-онов. На основании квантово-химических расчетов предложен синхронный механизм протекания этой перегруппировки.

2. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов и их гидрированных производных

(Литературный обзор)

1,3-Диазепины являются наименее изученными представителями семейства диазепинов, включающих 1,2-, 1,3- и 1,4-диазепины. Особенно плохо изученными до настоящего времени остаются моноциклические 1,3-диазепины, а также их частично или полностью гидрированные производные. Анализу литературных данных по синтезу указанных соединений и посвящен настоящий обзор.

2.1. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов

Возможные структуры полностью ненасыщенных моноциклических 1,3-диазепинов представлены на Схеме 1.

п О С) п

к р к к

ш 2 Я АН 5 Я

Схема 1

Известные в настоящее время методы получения этих соединений основаны, главным образом, на реакциях расширения циклов различных гетероциклических систем.

2.1.1. Фотолиз азидопиридинов и тетразоло[1,5-я]пиридинов

Наиболее общим и наиболее изученным методом синтеза моноциклических 1,3-диазепинов является фотолиз 2-азидопиридинов 2 или их бициклических изомеров, тетразоло[1,5-я]пиридинов 1, в присутствии нуклеофильных реагентов (Схема 2).

Ri J^ ^R1

R4 Ц 4N R^N^V ^ Nc^N

n-n

R3 R2

12 3 4

r3 r2 r3 r2 r3 r2 r3 r2

R ил и ^flT^ ^Nucll Nucll^ *-frR\nu RYVR1

Nv^N Nc^-N 4 HNv^N mU N^-NH

Nuc Nuc Nuc Nuc

6' 6 5 5'

Nuc = OMe, OEt, OBu, NEt2, NPr'2 R1 = H, OMe, OEt, NEt2, NPr2, CF3, CI;

R2 = II, CF3; R3 = H, CF3, Cl; R4 = OMe, OPh, NEt2, CF3

Схема 2

Реакция протекает через расширение пиридинового цикла в первоначально образующихся пиридилнитренах 3 с образованием 1,3-диазациклогепта-1,2,4,6-тетраенов 4 с последующим присоединением нуклеофилов по карбодиимидному фрагменту. При этом, в зависимости от заместителя во втором положении, получаются 1Н- или 5#-1,3-диазепины (5 и 6). Так, 2-алкоксизамещенные диазепины (Nuc = OR) существует в Ш-форме 5, в то время как 2-аминозамещенные диазепины -преимущественно в 5//-форме 6. Данный факт был подтвержден результатами расчетов ab initio, согласно которым наименьшей энергией обладают 1//-таутомеры 2-алкоксидиазепинов и 5//-таутомеры 2-незамещенных или 2-аминодиазепинов [1]. Несимметричные 1//-1,3-диазепины могут находиться в двух NH таутомерных формах, однако предпочтительным оказывается изомер, в котором протон группы NH и заместители наиболее удалены друг от друга.

В работе [2] японские ученые описали синтез функционализированных 4-(R-окси)- и 4-(диэтиламино)-5//-1,3-диазепинов 8 облучением соответствующих 2-азидопиридинов 7 в присутствии MeONa или HNEt2 (Схема 3). Реакции проводили в смеси диоксан-метанол (1:1) с избытком нуклеофила в течение 20-45 минут. Диазепины были выделены в виде вязких масел с выходами 60-80%.

Г| МеОЫа гит ШЕ12 ^

7 8

Я = ОМе, ОРЬ, КЕ12; В = ОМе, Ж2

Схема 3

В этой работе было показано, что реакция расширения пиридинового цикла протекает только при наличии сильно электронодонорных заместителей, так как в этом случае исходные соединения существуют в 2-азидоформе. В то же время при фотолизе незамещенных или метил замещенных 2-азидопиридинов, имеющих преимущественно тетразольную форму, диазепины не образуются.

В серии работ австралийских ученых было показано, что фотолиз не только 2-азидопиридинов, но и тетразолопиридинов является общим и эффективным методом синтеза любых 1,3-диазепинов, как с донорными, так и с акцепторными заместителями, как незамещенных, так и метилзамещенных. Например, стабильные трифторметилзамещенные 1 Я- и 5/7-1,3-диазепины были синтезированы фотолизом соответствующих азидопиридинов в присутствии спиртов или аминов [3, 4]. Было предположено, что акцепторная трифторметильная группа увеличивает реакционную способность промежуточно образующихся нитренов и способствует образованию семичленных карбодиимидов. Общая методика получения 1,3-диазепинов заключается в облучении ртутно-ксеноновой лампой высокого давления растворов 2-азидопиридинов и/или тетразоло[1,5-йг]пиридииов в смеси растворителей диоксан-спирт или диоксан-амин в течение 1-2 часов в инертной атмосфере. По окончании реакции продукты расширения пиридинового цикла выделяют с помощью колоночной, газовой, препаративной тонкослойной хроматографии либо перегонкой.

Так, облучение раствора 2-азидопиридина 10 или тетразолопиридина 9 в системе диоксан-МеОН (3:1) в течение 80 минут приводит к образованию 2-метокси-4-трифторметил-1//-1,3-диазепина (11 К = Ме) с выходами 47 и 92% соответственно {Схема 4). Аналогичным образом фотолизом 2-азидопиридина 10 в присутствии ЕЮН или /-РЮН синтезированы 2-этокси- и 2-(изопропокси)диазепины (выходы 89-94%).

РзС^ы^Мз кин у КОН

СЖ

10 \ 11 9

Р = Ме,В,Рг'-

юо'°с РзС /г~\

М^МН

ЫР^2 ЫРг'г

12 13

сс

Схема 4

В работах [3, 4] описан также синтез 2-(диизопропиламино)замещенного \Н-\,Ъ-диазепина 12 фотолизом раствора азидопиридина 10 в смеси диоксан-ИЫРг2 (3:1). Соединение 12 при перегонке при температуре 100 °С или при выделении с помощью газовой хроматографии при 130 °С подвергалось изомеризации в 5//-1,3-диазепин 13.

Было показано, что 2-алкокси-4,6-ди(трифторметил)-1//-1,3-диазепины 16 образуются при фотолизе 4,6-ди(трифторметил)азидопиридина 15 и б,8-ди(трифтор-метил)тетразолопиридина 14. Образование одинаковых продуктов из изомерных соединений 15 и 16 объясняется тем, что в процессе фотохимической реакции возникает одинаковый семичленный карбодиимидный интермедиат, который в результате нуклеофильной атаки превращается в одни и те же 1,3-диазепины.

¥гСГ ^ м3

РзО

Иу

яон

еж 16

РяС

ыон

СРя

N 14

К = Ме, Е1, Рг1, Ви'

В работе [5] фотолизом дихлорзамещенных тетразолоииридинов 17 и 18 в присутствии МеСЖа или ЕЮЫа в соответствующих спиртах впервые был осуществлен синтез 1,3-диазепинов 19 с тремя различны