N-(3-оксоалкил)хлорацетамиды в синтезе пиридонов-2 и их гидрированных производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Поендаев Николай Владимирович

К-(3-ОКСОАЛКИЛ)ХЛОРАДЕТАМИДЫ В СИНТЕЗЕ ПИРИДОНОВ-2 И ИХ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи УДК 547.823:547.824

Омск - 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультет Омского государственного университета.

Научный

руководитель: кандидат химических наук, доцент Фисюк А. С.

Официальные

оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская М. А.

доктор химических наук, старший научный сотрудниик Шкурко О. П.

Ведущая

организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится 3 марта 2000 года в 11 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета KP 064.23.04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Тюменском государственном университете по адресу: 625003, Тюмень, ул. Перекопская, 15а, химический факультет, ауд 118.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменского государственного университета.

Автореферат разослан 2 февраля 2000 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Беляцкий М. К.

Г" О АО, О — и Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последнего столетия неизменно актуальными остаются работы в области химии пиридина, его гидрированных и функциональных производных. Соединения этого ряда находят широкое применение в различных областях науки, техники и медицины. Пиридиновая система лежат в основе многих природных и синтетических биологически активных веществ. В начале 90-х годов из 1500 наиболее известных лекарственных препаратов — 91 вещество являлось производным пиперидина и 73 — производным пиридина. В ряду производных пиридина, обладающих биологически активными свойствами, важное место занимают пиридоны-2 и их гидрированные производные. Эти гетероциклические системы встречаются в природе в некоторых алкалоидах и составляют структурную основу синтетических лекарственных веществ. К их числу относятся рицинин, алкалоиды растений семейства Прегасеае, лупиновые и индольные алкалоиды, препараты, обладающие противовирусной активностью (в том числе против вируса СПИДа). Дигидропиридин-2(1Н)-оны широко используются в качестве "строительного блока" для синтеза более сложных гетероциклических систем. В то же время методы получения гидрированных производных пиридонов-2 (5,6-дигидро-, 3,6-дигадропиридин-2(1Н)-онов) не универсальны или ограничены доступностью исходных соединений. Поэтому разработка новых методов направленного синтеза пиридонов-2 и их гидрированных производных на основе общих доступных предшественников — >ЦЗ-оксоалкил)амидов, является актуальной задачей.

Настоящая работа выполнялась на кафедре органической химии Омского государственного университета в соответствии с планом научных исследований, проводимых по теме "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе 1,3-бифункциональных соединений" (номер государственной регистрации 01.98.0004900) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты РФФИ 97-03-33119а, 99-03-33013а) и Министерства образования России (грант 97-0-9.4-223).

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу пиридонов-2 и из гидрированных производных— 5,б-Д11гидропиридин-2(1Н)-онов, 3,6-дигид ропирщщн-2(1Н)-онов, гпшеридонов-2 на основе М-(3-оксоалкил)хлор ацетамидов. Изучение пространственного строения синтезированных соединений и закономерностей выявленных реакций.

Научная новизна. Разработан универсальный, диастереоспецифичны! метод получения 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидро-изохинолин-3(2Н)-онов и 4а,5,б,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов внутримолекулярной циклизацией трифенилфосфониевых производных N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов. Найден новый подход к синтезу цис-Ъ,4-зпокси-пиперид1ш-2-онов, основанный на внутримолекулярной реакции Дарзана.

Впервые осуществлены катализируемые основаниями циклизации № (З-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положении по отношению к карбамоильной группе пирвдиниевый, тозильный заместитель и связанный с гетероциклом атом двухвалентной серы. На основе этих циклизаций предложены новые методы получения пиридонов-2, 3-тозил-3,6-Д1шадропирРЩ1И1-2(1Н)-онов,1-(4-пщрокси-2-оксопшер11Дшшл-3)пиридш11Й хлоридов и 5,б-дигидр01шридш1-2( 1 Н)-онов, содержащих при С(3) атом двухвалентной серы, связанный с гетероциклом. Установлено влияние электронных и структурных факторов на строение продуктов этих реакций.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 5,6-днгидро1шридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов, 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов и М-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положешши по отношению к карбамоильной группе трифенклфосфониевый заместитель.

Разработаны новые методы получения: 5,6-дигидропиридтш-2(1Н)-онов, содержащих при Ср) связанный с гетероциклом атом двухвалентной серы, пиридонов-2, 3-тозил-3,6-дишдропиридин-2(1Н)-онов, 1-(4-гидрокси-2-оксопиперидинпл-3)пиридпний хлоридов, цыс-3,4-эпоксипиперидин-2-онов.

Найдены критерии, позволяющие на основании спектров ЯМР определить конфигурацию изомеров 1\т-(3-оксоалккл)хлорацетамидов, содержащих при С(1) 3-оксоалкильной цепи объемную анизотропную

4

группу, которые могут быть использованы в практике научных исследований.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Международной конференции по органической химии памяти академика Постовского (Екатеринбург, 1998), Межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка, 1995), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1999).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного химическим свойствам и использованию в синтезе 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, содержащего 119 ссылок. Материал диссертации изложен на 130 страницах, включая 15 таблиц, 10 рисунков и 18 схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез а-функционально замещенных М-О-оксоалкпгРацетамидов

Ы-(3-оксоалкил)ацетамиды 1-10 (таблица 1) были получены на основе нескольких синтетических методов.

Таблица 1. Замещенные М-(3-оксоалкил)ацетамиды 1-10.

Г

1-10

Соеди нение 1 2 3 4 5 7 8 9 10

Н Ме н Ме Н н н Ме Н Н

Я С1 С1 I I Ру* СГ РРЬ3*СГ РРЬ/ г РРЬ3* Г 302С6Н4Ме

Т\'-3-(оксоалкил)хлорацетамиды 1а-в синтезированы из 1,3-хлоркетонов 11 а—в и хлорацегонитрила в присутствии тетрахлорида олова (схема 1). Взаимодействие 1,3-хлоркетонов протекает с образованием солей

4Н-1,3-оксазиния 12, которые без выделения подвергались щелочному гидролизу. 1,3-Хлоркетоны 11а.в получали in situ из соответствующих

а,р-непредельных кетонов при действии сухого хлороводорода. 1,3-Хлоркетон Пб выделен в чистом виде при реакции халкона с сухим хлоро водородом в среде диэтилового эфира. Синтез N-3-(оксоалкил)хлорацетамида ]в осуществлен на основе анти-2-[гидрокси(фенил)метил]-1-циклогексанона 13в. Соединение 1в образуется в виде смеси сип- и анти- диастереомеров в соотношении 1:3 (по данным ПМР). ХлорацетамиданлшПв был выделен в чистом виде колоночной хроматографией. Выходы соединений 1а-в составляют 20-81 %.

Ы-(3-оксоалкил)хлорацетамиды 1г-е получены ацилированием гидрохлоридов 1,3-аминокетонов 14г-е хлорангидридом монохлоруксусной кислоты в двухфазной системе вода-эфир в присутствии гидроксида натрия (схема 2).

14г-ж

г R,=R4=Me, R2=R3=R5=H; fl R,=R2=R4=Me, R3=RS=H; e R,=R4=Rs=Me, R2=R3=H; ж R,=Me, R2=R5=H, R3+R4=(CH2)4 Схема 2.

С целью предотвращения эпимеризации а-карбонильного положения ацилирование соединения анти-14ж проводилось при постоянном значении рН в карбонатно-гидрокарбонагном буфере (рН«11-12). Выходы соединений 1г-ж составляют 25-88 %.

Взаимодействием 1^-(циклогексенил-1)пиперидина 15 и 4-(2-метилпро-пенил-1)морфолина 16 с 2-хлор-Ь1-(2,2,2-трихлорэгптиден)ацетамидом Г7 с последующим пиролизом аддуктов получены соединения анти-\ъ и 1и с выходами 55 и 69 %. Аиилимин 17 генерировали в реакционной среде из 2-хлор-1Ч-(1,2,2,2-тетрахлорзтил)ацетамида 18 при действии триэтиламина (схема 3).

1з,и

15 Я,+Р2=(СН2)4, Р3=Н, Х=СН2; 16 Я,=Н. Р2=К3=Ме, Х=0;

1з Н,+Рг2=(СН2)4, Р3=Я5=Н, ^=СС1Э; 1и Р,=Я5=Н, К2=К3=Ме, Я4=СС13

Схема 3.

а-Амидоалкилирование триметштсилиловых эфиров енолов 19-21 № (1-хлоралкил)хлорацетамидами 22, 23 в присутствии тетрахлорида титана приводит к образованию Ы-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 2в.к.л. Амидо-алкилирующие реагенты 22, 23 генерировали в реакционной среде из хлорангидрида монохлоруксусной кислоты и 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазина или бензилиденметиламина соответственно (схема 4). Реакцией силилового эфира 21 (смесь цис- и транс-изомеров в соотношении

2:3) с реагентом 23 (Я4=РЬ) осуществлен синтез М-метш1-М-(1-фенил-2-этия 3-оксопропил)хлорацетамида 2л с выходом 37 %. Соединение 2л образуете? в ввде смеси син- и анти- диастереомеров в соотношении 1:7. Обг диастереомера син-2л и анти-2п (схема 5) удалось выделить колоночной хроматографией.

Ме I

,Ме

Г ^

РЬ

или

Ме Ме

С1СН2СОС1

Ме

СОСН2С1 ТЮ14 22.23

ТЮ1„

Ме

И4 Ме \ « / С—N

СОСН,С1

Т1С15-

ОТ1СЦ

уМе

2в Р,+Р!2=(СН2)4, Р3=К5=Н, К4=РИ; 2к Р^^а^Н, ^Р^Ме, 2л Я2=Е1, Р4=1

19 К,+К2=(СН2)4, Ка=Н; 20 Р?,=Н, К2=^=Ме; 21 1?,=Р3=Н, Иг=Е1; 22 Я,=Ме; 23

Схема 4.

Амидоалкилированием циклогексенил-1-триметилсилилового эфира (19) получен а;/ши-Ы-метил-Ы-[(2-оксоциклогексил)фенилметил]хлорацет-амид (2в) (схема 5) с выходом 14 %.

В-

Р11

хл

С1

Ме син-2л

Е1

РЬ

I

Ме анти-2л

Схема 5.

^--а

ангпи-2в

Нуклеофильным замещением атома хлора в Ы-(3-оксоалкил)хлор-ацетамидах на функциональную группу были получены а-функционально

замещенные Ы-(3-оксоалкил)амнды 3-10. Соединения Зе, 4в синтезированы нагреванием К-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 1в, 2ж и иодида калия в ацетоне с выходами 87 и 86% соответственно; 96 — из 16 и п-толуолсульфината натрия в ДМСО с выходом 87 % (схема 6).

М*Ми-

I

«в 1б,е: 2в

Л^

Зе; 4в: 96;

Ыи

96 Я,=Н4=РЬ, Я2=Яз=Р5=Н6=Н; Зе Я,=В4=Я5=Ме, R2=Rз=R6=H; 4в R1+R2=(CH2)4, Р3=Р5=Н, Р4=РЬ, Я6=Ме

Схема 6.

Взаимодействие >1-(3-оксоалкил)хлорацетамидов I б-г.е с избытком пиридина при комнатной температуре позволило получить с выходами 8896% 1-{2-[(3-оксоалкил)амино]-2-оксоэгил}пиридиний хлориды 5б-г.е (схема 7).

-О

О _

Ру

С1

1б-г,е

5б-г.е

б R1=R4=Ph, Я2=Р3=Р5=Н; в R,+R2=(CH2)4, Р3=Я5=Н, Р4=РЬ; г RJ=Rз=R5=H; е Н,=Ме, Я2=Р5=Н, К3+Р4=(СН2)4

Схема 7.

N-(3-Oкcoaлкил)xлopaцeтaмиды 1а-в,е.з.и и 2в взаимодействуют с трифенилфосфином крайне медленно, а иногда с образованием побочных продуктов. Так, при кипячении соединения !е с трифенилфосфином в диоксане в течение 7 часов выход трифенилфосфониевого производного бе составляет 65 %. Нагревание К-(3-оксоалкил)хлорацетамида 1и с трифенилфосфином в среде абсолютного этанола приводит к образованию N-(2,2-диметил-3,3-диэтокси-1-трихлорметил)ацетамида 24 с выходом 25%. Поэтому, для ускорения реации алкилирования трифенилфосфина, был

О

5

6

применен нуклеофильный катализ иодидом калия. {2[(3-Оксоалкил)амино]-2-оксоэтил}(трифенил)фосфоний иодиды 7а-в.з.и. 8в получены с хорошими выходами (74-92 %) реакцией соответствугцих К-(3-оксоалкил)хлорацет-амидов с трифенилфосфином в ДМФА в присутствии иодида калия при температуре 0-7 °С (схема 8).

ОЕ1 Ме [^-ОВ.

О

РРИз. К1 . ЕЮН, Д

N1'

I

Н 24

СН,

5 I

1а-в.з.и. 2в

РРЬ,

а Р2=Я3=^=Н, Н4=РЬ; б R1=R4=Ph, Н2=К3=а)=Н; в Р,+Я2=(СН2)4, Р^КрН, И^РИ;

з Р,+Я2=(СН2)4, Р3=Р!5=Н, К,=СС!3; И Р1=Я5=Н, Я2=К3=Ме, И4=СС13

Схема 8.

Выбор иодид аниона в качестве противоиона обусловлен также тем, что алкилтрифенилфосфоний иодиды менее растворимы в воде, чем хлориды, что облегчило их выделение из реакционной массы.

Ме

"¿-СО

10.1е

ЧО.Зе

10.2е

Схема 9.

Реакция К-( 1,1 -диметил-3-оксобутил)хлорацетамида 1е с 1,3-бензо-тиазол-2(ЗН)-тионом, 1,3-дигидро-2Н-1,3-бензимидазол-2-тионом и пири-

ю

дин-2-тионом в ДМФА в присутствии карбоната калия приводит к образованию производных Ы-(3-оксоалкил)-2-меркаптоацетамидов 10.1-10.Зе с выходами 85-91 % (схема 9).

При интерпретации спектральных характеристик амидов следует учитывать, что из-за вовлечения неподеленной пары атома азота в сопряжение с двойной связью карбонильной группы, связь углерод-азот частично приобретает характер двойной связи. Непредельный характер С-И связи приводит к планарности амидной группы и существованию конфигурационных Ъ- и Е- изомеров (форм).

В ИК спектрах М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 1а.в.г.д.и. записанных в растворах хлороформа, имеются сигналы в интервале 1705-1730 см'1, отвечающие поглощению карбонильной группы. Значения сигналов валентных колебаний связи Ы-Н (3340-3400 см'1) и полосы "амид I" (16051690 см*') свидетельствуют о существовании этих соединений в Е-форме в свободном от ассоциации виде. ИК спектры, записанные в таблетках бромида калия и вазелиновом масле, позволяют сделать вывод, что в кристаллическом состоянии они находятся в 2-форме 3290-3340 см"1, у-амид г' 1635-1680 см'1). В случае трифенилфосфониевых производных 6 и 7 полосы поглощения "амид I" и связи М-Н, зарегистрированные в растворах СНС!3 и в таблетках бромида калия, совпадают по значению 3190-3200 см'1; ^"амид г 1660-1680 см"1). Это объясняется тем, что соединенния 6 и 7 как в растворах СНС13, так и в кристаллическом состоянии существуют в Ъ-форме.

По данным ИК-спекроскопии можно сделать вывод, что сигналы, наблюдаемые в спектрах ПМР вторичных амидов 1, 3, 5, 6, 8-10. относятся к их Е-формам. В то же время, в спектрах третичных амидов 2в.л и 4в наблюдается двойной набор сигналов, отвечающих обеим формам. Причем, сигналы протонов при С(1) М-З-оксоалкильной цепи одной из форм фиксируются в более слабом поле, чем сигналы соответствующих протонов другой формы и вторичных амидов. Так, в спектре смеси син- и апти-диастереомеров соединения 2л в соотношении 1:7, оба диастереомера

существуют в Z- и Е-формах с преобладающим (более 95 %) содержанием Z-формы.

Таким образом, третичные Ы-(3-оксоалкил)амиды 2. 4 в растворах хлороформа находятся в обеих формах с преобладанием Z-формы, а соединения 7 и 8 — исключительно в Z-форме.

Обнаружено, что протоны группы COCH^Cl в спектрах N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 1а.б.г.д.ж присутствуют в виде синглета, а соединеий 1и, син- 1в, анти-Уъ и анти-2в.п в виде AB системы. Анализ КССВ протонов при C(i) и С(2) N-3-оксоалкильной цепи позволил сделать вывод, что сигнал группы СОСН?С1 регистрируется в виде AB системы в спектрах тех соединеий, для которых наиболее устойчивыми являются конформеры с синклинальным расположением ацильного (COR!) и карбамоильного фрагментов (схема 10). Такая форма сигнала наблюдается в спектрах N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов, содержащих при С(1) N-3-оксоалкильной цепи фенильный заместитель или группу СС13. В случае соединения антиАж сигнал группы COCHNC1 присутствует в виде синглета.

Ph

COR,

О

CI—^ ,н

н

CI

н

[сс

CI

(Е)-ЭН/ШИ§ R,+R2=(CH2)4 3JU=4,0;=J1NH=9,7;

^Jrnrn^ri-O

oVbr00^

CCI,

H

(Е)-аняшИз R,+R2=(CH2)4

Ж"

Ph

CI

!Jr

c,=15.2

:, T Ph

Me (_(

(Z)-cuH-2n R,=H, R2=€t 3JU=11,9

I ^

H Me° tZVanmu-2B,n bR,+R2=(CH2)4 л R,=H, R2=E1 3J,2=10,2; 11,7 2Jc0CK2Ci=12,1; 12,4

H

R3Yfv

COMe C!

H

(E)-CUH-JB

R,+R2=(CH2)„

3J1P2=5,9

'■'соснгсг^.З

i H° (ЕУанти- 1ж R3+R4=(CH2)4 3J12=11,2: 3J,.nh=9,O

Схема 10.

Найденные закономерности позволяют на основе спектров ПМР сделать вывод о строении конфигурационных изомеров Ы-(3-оксоал-кил)хлорацетамидов, содержащих при С(|) объемную анизотропную группу.

Конфигурация диастереомеров соединений 1в.ж.з подтверждена строением 25в.ж.з полученных на их основе.

Для а-функционалыю замещенных ацетамидов 1-9 в спектрах ЯМР |3С характерны сигналы ядер атомов углерода N-3-оксоалкильной цепи: С(|, — 52-67, С(2) — 40-52, С(3)=0 — 197-211; группы NC=0 при 161186, заместителя N-Me при 28-38 м.д. Химический сдвиг ядра 13С CH2R группы в а-карбамоильном положении зависит от природы заместителя R и регистрируется в спектрах при: 41-45 (R=C1), -4-1 (R=I), 32-36 м.д. (R=+PPh3).

2. Синтез 5.6-дигидропиридин-2П Ш-онов. 1.5.6.7.8.8а-гексагидроизохинолин-ЗГ2НУонов и 4а.5.6.7.8.8а-гексагидрохинолин-2(1Ш-

онов.

Диклизация {2-[(3-оксоалкил)амино]-2-оксоэтил} (трифенил)фосфо-ний галогенидов бе, 7а-в.ж-и. 8в протекает при комнатной температуре при действии эквимольного количества метилата или этилата натрия в среде соответствующего спирта. Реакция приводит к образованию 5,6-дигидропирдкн-2(] Н)-онов 25а.е.и. 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов 25в.з. 26в и 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-она 25ж с выходами 70-90% (схема 11). Неустойчивый на воздухе 4,6-дифеннл-5,6-дигидропиридин-2(1 Н)-он (256) получен с выходом 30 %.

Следует отметить, что циклизация соединений 6, 7 и 8 в вышеуказанных условиях протекает диастереоспецифично. Обработка диастереомеров анти-7в,з. 8в, транс-7ж эквимольным количеством метилата натрия в метаноле приводит к образованию исключительно 1,8а-транс-1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов 25в.з. 26в и 4а,Ъа-транс-4а,5,6,7,8,8а-гексап1дрохинолин-2( 1 Н)-она 25ж.

RONa ROH

6е,7а-в.ж-и,8в 25а-в.е-и 26в

7.25 R6=H; 8, 26 R^Me; a R,=Me, R2=R3=R5=H, R4=Ph; б R^R^Ph, R2=R3=R5=H; в R,+R2=(CH2)4„R3=R5=H. R4=Ph; г R,=R4=Me, R2=R3=R5=H; fl R,=R2=R4=Me, R3=RS=H; e R,=R4=R5=Me, R2=R3=H; ж R,=Me, R2=R5=H, R3+R4=(CH2)4; з R1+R2=(CH2)4, R3=RS=H, R4=CCI3; и R1=R5=H, R2=R3=Me, R4=CCI3

Схема 11.

Применение избытка основания приводит к образованию эквимоль-ной смеси диастереомеров из-за эпимеризации асимметрического центра при С(2) N-3-оксоалкильной цепи. Так, при реакции соединения анти-8в с 3-5 кратным избытком метилата натрия в метаноле образуется смесь \ $а.-транс-и 1.8а-цыс-26в в соотношении 1:1.

Для спектров ПМР соединений 25 и 26 характерно наличие дальних КССВ протона в положении С(з( гетероцикла с аллильными протонами при С(5) (41нн=1,3-2,5Гц) и с протоном при атоме азота (4JHH= 1,5-3,8 Гц).

Отнесение КССВ для соединений 25з.и осуществлено с использованием гомоядерной корреляционной спекторосконии (COSY).

Согласно расчетным данным, для соединения 25и наиболее устойчивой является конформация с псевдоаксиальным положением группы СС13. Разница в энергии образования (ССЬУ,-25и и (СС13).-25и составляет 2,5-3,1 ккал/моль (ММХ-Е — 2,8; MNDO/MOPAC 7.0 — 2,5; 6-31G /GAMESS 5.1—3.1 ккал/моль).

Н

(СС13)а-25и (СС13)в-25и

Наличие дальнего взаимодействия протонов при С(4)-Н и С(6)-Н (4163=1,5 Гц), а также значение константы ССВ С(6)-Н и ЫНСО равное 4,5 Гц, свидетельствует об их W-oбpaзнoм положении по отношению друг к другу

14

по типу "хвост к хвосту". Это подтверждает то, что соединение 25и сущетсвует в конформации с псевдоаксиальным положением группы СС13 ((СС13)а-25и). В то же время в соединениях 25а.б фенильная группа в положении С(б) ориентирована псевдоэкваториально. На это указывают КССВ -н,б-н равные 9,0, 7,5 и 10,1, 7,0 Гц соответственно.

1,8а-ти/)йнс-1,5,6,7,8,8а-Гексагидроизохинолин-3(2Н)-оны 25в.з могут существовать в конформациях с псевдоцис- и псевдотранс- соединением циклов (схема 12).

Вывод о конформации соединений 25в.з можно сделать на основе

25 Р!6=Н; 26 ^=Ме; в Я,+Р2=(СН2)4, Р^Г^Н, з Р^Я^СН,),, Р3=^=Н, К4=СС13

Схема 12.

анализа констант ССВ протонов при С^) и С(8а) гексагидроизохинолиновой системы. Так, для 1,8а-ги/юнс-1-трихлорметил-1,5,б,7,8,8а-гексагидроизо-хинолин-2(1Н)-она (К4=СС13, Я6=Н) (25з) КССВ 318а,мН=3,5 и 31ива=1,5 Гц, что указывает на псевдоэкваториальное положение протонов при С^ и С(8а) и, как следствие, на 4а,8а-псевдоцисоидное соединение циклов и псевдоаксиальное положение группы СС13.

Для соединения 1.8а-жранс-25в (Я4=РЬ, Я6=Н) КССВ \8а=11,1 Гц. Величина констант 3118а свидетельствует о 4а,8а-псевдотрансоидном соединении циклов и пссвдоэкваториальном положении фенильного заместителя (схема 12). Значение аналогичной константы в соединении 1.8а-т/»анс-26в несколько меньше (Л)8,2 Гц), что можно объяснить частичным искажением двугранного угла Н-С(1)-С(8а)-Н из-за отталкивания расположенной псевдоэкваториально фенильной группы и метильного заместителя при атоме азота. В диастереомере 1.8а-гшс-2бв КССВ протонов С(1)-Н и С(8а)-Н составляет 5,1 Гц. Для этого изомера, по-видимому,

4а, 8а-псевдотранс-

4а,8а-псевдоцис-

4а,8а-псевдоцис-1,8а-цис-26в

1,8а-тоанс-25а.з. 26в

характерно 4а,8а-псевдоцисоидное соединений циклов. Такое сочленение циклов подтверждается также величиной аллильной константы ССВ протонов при С(4) и С(8а), для которой известно, что она максимальна, если угол между связью С(8а)-Н и плоскостью С(4)=С(4а)-С(811) 0=90° и минимальна при 9=180° и 0". Для соединений 1.8а-шрдис-25в. 1.8а-/п/)а«с-26в. в которых циклы находятся в псевдотрансоидном сочленении и угол 9 близок к 90°, КССВ \н,8а.н=2,1-2,5 Гц, а в соединениях 1 ,&ь-транс-25з и 1,8а-т/>анс-26в

^4-н.8а-н=1.3-1,4Гц.

В спектрах ЯМР 13С характерны сигналы ядер атомов углерода 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онового кольца, регистрирующиеся при 163,9-171,0 для С(2), 106,7-121,4 для С(3), 143,0-158,1 для С(4) и 37,0-43,4 м.д. для С(3). Химический сдвиг ядера углерода С(6) зависит от характера заместителя в этом положении и находится в пределах от 55,6 до 84,9 м.д.

3. Циклизация ^(З-оксоалкилкмидов 5-гетарилмеркаптоуксусных кислот при действии оснований.

Известно, что атом двухвалентной серы способен стабилизировать карбанионный центр у соседнего атома углерода. Это используется, например, в синтезе карбонильных соединений на основе дитианов. Циклизация 1Ч-(3-оксоалкил)амидов меркаптоуксных кислот должна приводить к образованию 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, содержащих при С(3) гетероцикла атом двухвалентной серы.

Изучение взаимодействия соединений 10.l-10.3e с этилатом натрия показало, что реакция приводит к образованию 3-гетарилмеркапто-производных 4,6,6-триметил-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов 27.1-27.Зе с выходами 60-88 % (схема 13).

Строение соединений 27 подтверждено данными ИК и ЯМР спектроскопии.

ЕЮЫа ЕЮН

10.1-1Q.3e

27.1еЯ

Схема 13.

4. Получение 1-Г4-пшрокси-2-оксопиттеридинил-31пнридиний хлоридов и пирндонов-2 на основе пиридиниевых производных К-П-оксоалкил)хлорацетамилов.

Нами показано, что циклизация пиридиниевых солей 5г.е в растворах ДМФА при действии триэтиламина при комнатной температуре приводит к 1-(4-гидрокси-2-оксопиперидинил-3)пиридиний хлоридам ЗОг.е. выделенных с выходами 88 и 90% соответственно. По-видимому, образование соединений ЗОг.е является результатом внутримолекулярной циклизации промежуточно образующихся илидов пиридиния.

б Рг2=Н3=а,=Н; в В1+Р2=(СН2)4, Р3=К5=Н, Я4=РИ; г Я^Р^^Н;

Схема 14.

В то же время, нагревание как Ы-(3-оксоалкил)хлорацетамидов Jjxjj в смеси пиридина и ДМФА, так и их пиридиниевых производных 56.в в метаноле в присутствии триэтиламина приводит к образованию 4,6-дифенилпиридона-2 (316) и 1-фенил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3(2Н)-она (31 в) соответсвенно (схема 14).

Циклизация соединений 5г.е протекает, по данным спектров ПМР, диастереоспецифично с образованием единственных диастереомеров соединений транс-ЗОг.е.

По-видимому, в соединениях транс-ЗОг.е между гидроксильной группой при СС4 ) и пиридиниевым ядром существует донорно-акцепторное взаимодействие, которое стабилизирует конформацию с их псевдоэкваториальной ориентацией (схема 15).

Глубина превращения соединений 5 в реакциях с основаниями зависит от природы заместителей в И-З-оксоалкильной цепи. В том случае, когда объемный заместитель, например фенил, или Я] и Я2 связаны в цикл, то образование 4-гидроксипиридонов ЗА-транс-ЗО с псевдоаксиально ориентированным С^-Л, становится невыгодным. Это приводит к тому, что в результате циклизации соединений 5б.в образуются 3.4-цис-30б.в с м/?анс-псевдоаксиальной ориентацией группы С(4-)-ОН и протона С(3.)-П (схема 15). Такое расположение гидроксильной группы при С(4) и атома водорода при С(3) пиперидонового цикла будет способствовать элиминированию молекулы воды по синхронному механизму с образованием интермедиата 32. Стерические напряжения, обусловленные взаимодействием объемного заместителя или 4,5-аннелированого цикла с пиридиниевым ядром, являются причиной миграции связи С(з)=С(4) в интермедиате 32 в

ОН

н

3,4 -транс-ЗОг.е

3,4 -шс-ЗОб.в

г R,=R4=Me, R2=R3=R5=H; е R,=R4=Rs=Me, R2=R3=H Схема 15.

положение С(4)=С(5). Присутствие в положении С(6) фенильного заместителя способствовует увеличению СН-кислотности этого положения и, как следствие, облегчению изомеризации интермедиата 33 в 34 (схема 14).

5. Циклизация К-(3-оксоалкил)амилов тозилуксусной кислоты при действии оснований.

Известно, что если заместитель проявляет тсй сопряжение и имеет большой отрицательный индуктивный эффект (-8(0)11, -802Я), то он дестабилизирует близлежащую двойную связь и равновесие сдвигается в сторону того соединения, в котором двойная связь удалена от этого заместителя.

Нами установлено что, реакция Ы-(3-оксоалкил)хлорацетамида 1е с п-толуолсульфинатом натрия, содержащим 10-15% карбоната натрия, при нагревании в этаноле приводит к 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-ону 35е с выходом 70%. В аналогичных условиях эквимольная смесь син- и антиизомеров соединения 1д превращается смесь цис- и транс-3,6-дигидро-пиридин-2(1Н)-онов 35д в соотношении 4:6 (по данным спектров ПМР) с общим выходом 43 % (схема 16).

ШёА Аг=С6Н„СН3 316 366

Схема 16.

В то же время реакция >Г-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2-(п-тслилсуль-фонил)ацетамида (96) с этилатом натрия в этаноле при нагревании приводит к образованию 4,6-дифенилпиридона-2 (316) с выходом 82 %. Как и в случае циклизации пиридиниевых солей 5, наличие фенильного заметителя при С(6) гетероцикла приводит к повышению подвижности атома водорода С(б>-Н, что способствует протеканию изомеризации 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-она 356 в 3,4-дигидро-изомер 366. который, после элиминирования п-толуолсульфиновой кислоты, превращается в пиридон 316 (схема 16).

Попытка превратить в аналогичных условиях смесь цис-, трансизомеров соединения 35д в 4,5,6-триметилпиридон-2 была безуспешной.

6. Получение ц»с-3.4-эпоксипиперидин-2-онов взаимодействием Ы-О-оксоалкил-) хлорацетамидов с основаниями.

Взаимодействие Ы-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 1а.б.г.е и 2к с трет-бутилатом калия в среде смеси шрет-бутилового спирта и бензола при О °С приводит к образованию цис-3,4-эпоксипиперидин-2-онов 37а.б.г.е и 38к с выходами от 10 % до 70 % (схема 17).

I:

ЯзЛ/^0

1-ВиОК

N

^ I «6

1а,б.г.е. 2к

^ £

N

I

К

И,

к2 у1 я У

5 I

37а.б,г.е.

1. 37 2, 38 (\=Ме; а Я^Ме, R2=Rз=R5=H, Я4=РЬ; б R1=R4=Ph, R2=R3=R5=H; г Р^4=Ме, Я2=Я3=Я5=Н; е Я^Я^К^Ме, Я2=Я3=Н; к R1=R4=R5=H, Я2=Я3=Ме

Схема 17.

В реакции М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов 1а,б с трет-бупшатом калия выходы 1/г/с-3,4-эпоксипиперидин-2-оно в 37а.б составляют 10 и 27%, побочными продуктами являются а,р-непредельные кетоны — халкон и бензальацетон соотвественно. Образование а,Р-непредельных соедиений является результатом расщепления соединений 1 при действии оснований. К-(3-оксоалкил)хлорацетамиды 1а.в и 2к, не содержащие при С(!) N-3-

оксоалкильной цепи фешшьного заместителя, в реакции с от/?ето-бутилатом калия превращаются в г(ыс-3,4-опоксипиперидин-2-оны 37г,е и 38к с выходами 47-70 %.

Существенное влияние на регионаправленность циклизащш N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов оказывают применяемые растворитель и основание.

Использование в качестве реагента трет-буптала. калия в тост-бутиловом спирте делает процесс депротонирования молекулы М-(3-оксоалкил)хлор-ацетамида равновесным и, как следствие, термодинамически контролируемым. В отсутствии донора протона (МаОН/С4Н6) реакция подчиняется кинетическому контролю с образованием продукта как реакции Дарзана 37е. так и внутримолекулярного апеллирования 39 (схема 18). Соединения 37е и 39 получены с выходами 28 и 24 % соответственно.

В ИК спектрах соединений 37а.е, записанных в таблетке КВг, имеются полосы поглощения в интервале 3240-3210 см"1 и при 1680 см"1, характерные для ассоциированной связи N-11 и группы N0=0. В спектрах соединений 37, записанных в растворах хлороформа, имеется полоса поглощения при 3400-3410 см"1, отвечающая неассощшрованной МН связи. В ИК спектре пирролидин-2-она 39 полосы поглощения карбонильной группы и группы КС=0 перекрываются и присутствуют при 1680-1705 см"1.

Для спектров ПМР соедиений 37 и 38 характерно наличие дальних КССВ протонов, находящихся друг относительно друга в \У-образном

21

положении — С(3)-Н и NH в соединениях 37а,т.е. С(4)-Н C(i)-Hc в соединении 38к. Данные взаимодействия установлены на основе гомоядерной корреляционной ЯМР спектроскопии (COSY). Строение соединений 37, 38, 39 подтверждена на основе совокупности методов ЯМР 'Н, 13С и ИК спектроскопии и элементного анализа.

ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный метод синтеза ранее не известных N-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положении по отношению к карбамо-ильной группе трифенилфосфониевый заместитель. Найдены условия, позволяющие избежать побочных реакций при алкплировашш грифенил-фосфина М-(3-оксоаташ)хлорацетамидами.

2. Разработан универсальным, диастереоспецифичный метод синтеза 5,6-дигидро1шридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов и 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов основанный на внутримолекулярной циклизации трифенилфосфониевых производных N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов.

3. Найдены критерии, позволяющие на основании спектров ЯМР определять конфигурацию изомеров М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов, содержащих прп С(1) 3-оксоалкильной цепи объемную анизотропную группу (РЪ, СС13).

4. Предложен новый подход к синтезу 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, содержащих при С(3) атом двухвалентной серы, связанной с гетероциклом, основанный на циклизации К-(3-оксоалкил)амидов Б-гетарилзамещенных меркаптоуксусных кислот.

5. Установлено, что циклизация К-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положениие по отношению к карбамоильной группе пиридиниевый или тозильный заместитель, приводит к образованию пиридонов-2, 1-(4-гидрокси-2-оксопиперидищщ-3)пиридищш хлоридов или 3-тозил-3,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов. Показано, что факторы, дестабилизирующие двойную связь С(з)=С(4) в образующемся гетероциклс, благоприятствуют получению 3,6-дипщропиридин-2(1Н)-онов; при наличии в образующемся

22

3,б-дигидропиридин-2(1Н)-оне фенильного заместителя при С(6) и уходящей группы при С(1) продуктами реакции являются пирвдоны-2.

6. Разработан новый метод получения !^с-3,4-эпоксипиперидин-2-онов на основе доступных предшественников. Установлено, что циклизация N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов в основной среде в термодинамически контролируемых условиях протекает как -внутримолекулярная реакция Дарзана с образованием г^нс-3,4-эпокситтерщшн-2-онов, а в кинетически контролируемых условиях, наряду с реакцией Дарзана, происходит внутримолекулярное алкилирование, приводящее к 4-ацилгшрролидин-2-онам.

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах:

1. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Поендаев Н. В., Сагитуллин Р. С. N-(З-Оксоалкил)амиды — новые синтоны в ехштезе гетероциклов.// Межинститутский коллоквиум по химии азотистых гетероциклов. / Тез. Докл. — Черноголовка, 1995. — С. 92.

2. Фисюк А. С., Поендаев Н. В., Бундель Ю. Г. N-3-Оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединений. 5. Синтез 1-(4-пщрокси-2-оксопиперидаш-3)гшр1ЩИНий хлоридов и пиридонов-2 на основе пиридиниевых производных N-3-оксоалкилхлорацетамидов. // ХГС. — 1998. — №12, —С. 1682-1684.

3. Fisyuk A. S., Poendaev N. V., Bundel' Y. G. A New Route for Synthesis of 5,6-Dihydropyridine-2(lH)-ones, Pyridones-2 and (4-Hydroxy-2-oxopiperidyl-3)pyridinium chlorides by Intramolecular Cyclization of N-3-OxoaIkyl-chloroacetamides Derivatives.// Mendeleev Commun. — 1998. — № 1. — - P. 1214.

4. Фисюк А. С., Поендаев H. В., Бундель Ю. Г. Получение 5,6-дит1дро1шридин-2(Ш)-онов внутримолекулярной реакцией Виттига на основе №(3-оксоалкил)хлорацетамидов. // ХГС. — 1998. — № 2. — С.281-282.

5. Fisyuk A.S., Poendaev N.V. A new simple route to the synthesis of pyridones-2. 5,6-Dihydropyridine-2(lH)-ones and piperidones-2 derived from N-(3-oxoalkyl) chloroacetamides. // Abstracts of the International Memorial I.

Postovsky Conference on Organic Chemistry. - Ekaterinburg. Russia. 1998. • P. 61.

6. Поендаев H. В., Фисюк А. С. Синтез пиридонов-2, замещенш пиперидонов-2 и 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов на основе N-оксоалкилхлорацетамидовУ/ Молодежная научная школа по органическс химш1. / Тез. Докл. — Екатеринбург, 1999. — С. 34.

Лицензия JIP № 020380 от 29.01.97

Подписано в печать 28.09.99. Формат бумаги 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 0,9. Тираж 100 экз. Заказ . т.....

Издательско-полиграфический отдел ОмГУ. 644077, г. Омск-77, пр. Мира, 55-А.

1. Введение.

2. Химические свойства и использование в синтезе 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов (Литературный обзор).

2.1. Реакции циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру.

2.2. Взаимодействие 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов с С(Б1)-нуклеофилами

2.3. Фотохимичекие превращения 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов

2.4. Реакции 3-,4-функционалыю замещенных 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.7.

2.5. Окислительные превращения 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.

2.6. Восстановление 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.

2.7. Реакции 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов по группе ]ЧС=0.

2.8. Галогенирование 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.

2.9. Другие реакции 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.

3. ГЧ-(3-оксоалкил)хлорацетамиды в синтезе пиридонов-2 и их гидрированных производных (Обсуждение результатов).

3.1. Синтез исходных соединений.

3.2. Синтез 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизо-хинолин-3(2Н)-онов и 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов.

3.3. Циклизация К-(3-оксоалкил)амидов Б-гетарилмеркаптоуксусных кислот при действии оснований.

3.4. Получение 1-(4-гидрокси-2-пиперидил-3)пиридиний хлоридов и пиридонов-2 на основе пиридиниевых производных

М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов.

3.5. Циклизация 1Ч-(3-оксоалкил)амидов тозилуксусной кислоты при действии оснований.

3.6. Получение цис-3,4-эпоксипиперидин-2-онов взаимодействием 1М-(3-оксоалкш1)хлорацетамидов с основаниями.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Синтез исходных соединений

4.2. Синтез 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизо-хинолин-3(2Н)-онов и4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов.

4.3. Циклизация 1М-(3-оксоалкил)амидов S-гетарилмеркаптоуксусных кислот при действии оснований.

4.4. Получение 1-(4-гидрокси-2-пиперидил-3)пиридиний хлоридов и пиридонов-2 на основе пиридиниевых производных

М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов.

4.5. Циклизация К-(3-оксоалкил)амидов тозилуксусной кислоты при действии оснований.

4.6. Получение цис-3,4-эпоксипиперидин-2-онов взаимодействием 1М-(3-оксоалкил)хлорацетамидов с основаниями

5. Выводы.

6. Литература.

Актуальность проблемы. В течение последнего столетия неизменно актуальными остаются работы в области химии пиридина, его гидрированных и функциональных производных. Соединения этого ряда находят широкое применение в различных областях науки, техники и медицины. Пиридиновая система лежат в основе многих природных и синтетических биологически активных веществ [1,2]. В начале 90-х годов из 1500 наиболее известных лекарственных препаратов — 91 вещество являлось производным пиперидина и 73 — производным пиридина [2]. В ряду производных пиридина, обладающих биологически активными свойствами, важное место занимают пиридоны-2 и их гидрированные производные. Эти гетероциклические системы встречаются в природе в некоторых алкалоидах и составляют структурную основу синтетических лекарственных веществ [3]. К их числу относятся рицинин, алкалоиды растений семейства Ргрегасеае, лупиновые и индольные алкалоиды, препараты, обладающие противовирусной активностью (в том числе против вируса СПИДа) [4,5]. Дигидропи-ридин-2(1Н)-оны широко используются в качестве "строительного блока" для синтеза более сложных гетероциклических систем. В то же время методы получения гидрированных производных пиридонов-2 (5,6-дигидро-, 3,6-дигидропири-дин-2(1Н)-онов) не универсальны или ограничены доступностью исходных соединений [5]. Поэтому разработка новых методов направленного синтеза пиридонов-2 и их гидрированных производных на основе общих доступных предшественников - 1М-(3-оксоалкил)амидов, является актуальной задачей.

Настоящая работа выполнена на кафедре органической химии Омского государственного университета в соответствии с планом научных исследований, проводимых по теме "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе 1,3-бифункциональных соединений" (номер государственной регистрации 01.98.0004900) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты РФФИ 97-03-33119а, 99-03-33013а) и Министерства образования России (грант 97-0-9.4-223).

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу пиридонов-2 и их гидрированных производных — 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 3,6-дигидропири-дин-2(1Н)-онов, пиперидонов-2 на основе 1Ч-(3-оксоалкил)хлорацетамидов. Изучение пространственного строения синтезированных соединений и закономерностей выявленных реакций.

Научная новизна. Разработаны новые диастереоспецифичные методы получения 5,6-дигидропиридин-2(1 Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов и 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов внутримолекулярной циклизацией трифенилфосфониевых производных 1Ч-(3-оксоалкил)хлорацет-амидов и ^ис-3,4-эпоксипиперидин-2-онов на основе 1Ч-(3-оксоалкил)хлор-ацетамидов.

Впервые осуществлены катализируемые основаниями циклизации N-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положении по отношению к карбамоильной группе пиридиниевый, тозильный заместитель и связанный с гетероциклом атом двухвалентной серы. На основе этих циклизаций предложены новые методы получения пиридонов-2, 3-тозил-3,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1-(4-гидрокси-2-оксопиперидинил-3)пиридиний хлоридов и 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, содержащих при С(3) атом двухвалентной серы, связанный с гетероциклом. Установлено влияние электронных и структурных факторов на строение продуктов этих реакций.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов, 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов и ]Ч-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положениии по отношению к карбамоильной группе трифенилфосфо-ниевый заместитель.

Разработаны новые методы получения: 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, содержащих при С(3) связанный с гетероциклом атом двухвалентной серы, пири-донов-2, 3-тозил-3,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1-(4-гидрокси-2-оксопипери-динил-3)пиридиний хлоридов, г/мс-3,4-эпоксипиперидин-2-онов.

Найдены критерии, позволяющие на основании спектров ЯМР определять конфигурацию изомеров >ЦЗ-оксоалкил)хлорацетамидов, содержащих при С(1) 3-оксоалкильной цепи объемную анизотропную группу.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Международной конференции по органической химии памяти академика Постовско-го (Екатеринбург, 1998), Межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гете-роциклов" (Черноголовка, 1995).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Ввиду того, что в работе разрабатывались новые способы получения 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, литературный обзор посвящен химическим свойствам и использованию в синтезе 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов.

Выводы

1. Разработан препаративный метод синтеза ранее не известных N-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положении по отношению к карбамоильной группе трифенилфосфониевый заместитель. Найдены условия, позволяющие избежать побочных реакций при алкилировании трифенилфосфина N-(3-оксоалкил)хлорацетамидами.

2. Разработан универсальный, диастереоспецифичный метод синтеза 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, 1,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-3(2Н)-онов и 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохинолин-2(1Н)-онов основанный на внутримолекулярной циклизации трифенилфосфониевых производных 1М-(3-оксоалкил)хлорацет-амидов.

3. Найдены критерии, позволяющие на основании спектров ЯМР определять конфигурацию изомеров >1-(3-оксоалкил)хлорацетамидов, содержащих при С(1) 3-оксоалкильной цепи объемную анизотропную группу (РЬ, СС13).

4. Предложен новый подход к синтезу 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов, содержащих при С(3) атом двухвалентной серы, связанной с гетероциклом, основанный на циклизации 1Ч-(3-оксоалкил)амидов Б-гетарилзамещенных меркаптоук-сусных кислот.

5. Установлено, что циклизация 1Ч-(3-оксоалкил)амидов, содержащих в а-положении по отношению к карбамоильной группе пиридиниевый или тозиль-ный заместитель, приводит к образованию пиридонов-2, 1-(4-гидрокси-2-оксопиперидинил-3)пиридиний хлоридов или 3-тозил-3,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов. Показано, что факторы, дестабилизирующие двойную связь С(3)=С(4) в образующемся гетероцикле, благоприятствуют получению 3,6-дигидропиридин

117

2(1Н)-онов; при наличии в образующемся 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-оне фе-нильного заместителя при С(6) и уходящей группы при С(3) продуктами реакции являются пиридоны-2.

6. Разработан новый метод получения г/ис-3,4-эпоксипиперидин-2-онов на основе доступных предшественников. Установлено, что циклизация N-(3-оксоалкил)хлорацетамидов в основной среде в термодинамически контролируемых условиях протекает как внутримолекулярная реакция Дарзана с образованием г/мс-3,4-эпоксипиперидин-2-онов, а в кинетически контролируемых условиях, наряду с реакцией Дарзана, происходит внутримолекулярное алкилирование, приводящее к 4-ацилпирролидин-2-онам.

1. Coutts R. Т., Casy A. F. Pyridines and Reduced Pyridines of Pharmacological 1.terest. // Pyridine and its derivatives./ ed. Abramovitch R.A. — New York: Interscience Publishers, 1975. — Vol.14. — P. 445-524.

2. Лукевиц Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств. // ХГС.1995. — №6. — С.723-734.

3. Meislich Н. The Chemistry of Heterocycic Compounds. Part 3. Pyridone and Derivatives. // Chap. XII. Pyridols and Pyridones. — London: Interscience Publishers, 1962. — Vol.3. — P. 510-890.

4. Смит Д. M. Пиридины // Общая органическая химия./ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. — М.: Химия, 1985. — Т.8. — С.15-117.

5. Pat. 9514012 WO / Ellsworth Е. L., Lunney E., Tait B. D. — C. A. — 1995. — Vol. 123.—285777.

6. Marson С. M., Grabowska U., Walsgrove T. Stereocontrolled Syntheses of Substituted Unsaturated 5-Lactams from 3-Alkeneamides II J. Org. Chem. — 1992.1. Vol. 57. — P. 5045-5047.

7. Фисюк, Ю.Г.Бундель. 5,6-Дигидропиридин-2(1Н)-оны и -тионы. // ХГС. — 1999.—№2. —С. 147-167.

8. Nakagawa М., Lai Z., Torisawa Y., Hino Т. Synthetic Studies on Manzanine A. I: Diels-Alder Reaction of 5,6-Dihydro-2-pypidinone // Heterocycles. — 1990. — Vol. 31. —№6. —P. 999-1002.

9. Imbroisi O. D., Simpkins N. S. A Diels-Alder Approach to Functionalized cis-Hydriisoquinolines. Attempts to Prepare a Tricyclic Core Unit of Manzamine A // Chem. Soc., Perkin I. — 1991. — P. 1815-1832.

10. Imbroisi O. D., Simpkins N. S. A Diels-Alder Approach to Functionalised cis-Hydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. — 1989. — Vol. 30. — № 32. — P. 43094312.

11. Torisawa Y., Nakagawa M., Takami H., Nagata T., Ali M. A., Hino T. Diels-Alder Reaction of the N-Protected 3-Phenylthio-2(lH)-dihydropyridineone Derivatives // Heterocycles. — 1994. — Vol. 39. — № 1. — P. 277-292.

12. Torisawa Y., Nakagawa M., Hosaka T., Tanabe K., Lai Z., Ogata K., Nagata T., Oishi T., Hino T. Diels-Alder Reactions Dihydropyridinones: Synthetic Entry to the Manzamine A Tricyclic Core // J. Org. Chem. — 1992. — Vol. 57. — P. 5741-5747.

13. Davis D. A., Gribble G. W. A Regioselective Diels-Alder Synthesis of Ellipticine // Tetrahedron Lett. — 1990. — Vol. 31. — № 8. — P. 1081-1084.

14. Fujii T., Yoshifuji S. Lactams. XII. Improvements in the Synthesis of Ethyl trans-5-Ethyl-3-oxo-4-piperidineacetate // Chem. Pharm. Bull. — 1978. — Vol. 26. — № 2. — P. 645-649.

15. Battersby A. R., Turner J. C. Ipecacuanha Alkaloids. Part V. Sterospecific Synthesis of (+)-0-Methylpsychotrine and (-)-Emetine // J. Chem. Soc., Perkin I. — I960,—P. 717-725.

16. Battersby A. R., Turner J. C. Stereospecific sysnthesis of (+)-0-Methylpsychotrine and (-)-Emetine // Chem. & Ind. — 1958. — P. 1324-1325. / C.A. — 1958. — Vol. 53, —9263.

17. Takano S., Sato M., Ogasawara K. An Alternative Route to (±)-Emetine and (±)-Dihydrocorynantheine // Heterocycles. —1981. — Vol. 16. — № 5. — P. 799-801.

18. Nagashima H., Ozaki N., Washiyama M., Itoh K. Conjugate Addition of Organocopper Reagents to N-Tosylated a,P-Unsaturated Amides // Tetrahedron Lett. — 1985. — Vol. 26. — № 5. — P. 657-660.

19. Fleming I., Reddy N. L., Takaki K., Ware A. C., Stereochemistry of Conjugate Addition to 4- and 5-Substituted a,P-Unsaturated 5-Lactones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. — 1987. — P. 1472-1474.

20. Hagen T. J. Searle G. D. Regioselective Functionalization of Medium-Ring Lactams // Synlett. — 1990. — № 1. — P. 63-66.

21. Dies A., Castells J., Forns P., Rubiralta M. Synthetic Applications of 2-(l,3-Dithian-2-yl)indoles. IV. New Synthesis of the Tetracyclic ABED Ring System of Strychnos Alkaloids // Tetrahedron. — 1994. — Vol. 50. — № 22. — P. 6585-6602.

22. Micouin L., Diez A., Castells J., Lopez D., Rubiralta M. Synthetic Applications of 2-(l,3-Dithian-2-yl)indoles V. Asymmetric Synthesis of Dasycarpidone-Type Indole Alkaloids // Tetrahedron Lett. — 1995. — Vol. 36. — № 10. — P. 1693-1696.

23. Somekawa K., Shimou T., Atsuchi M., Kumamoto S. Photoreactions of 4,6,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-pyridinone with Substituted Ethylenes // Nippon Kagaku Zasshi. — 1978. — № 7. — P. 1013-1019. / C.A. — 1978. — Vol. 89. — 128797.

24. Cavalieri E., Gravel D. Photolysis of 4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-2(lH)-pyridone. Intermediates and Mechanism // Can. J. Chem. — 1970. — Vol. 48. — P. 2727-2734.

25. Cavalieri E., Gravel D. The Photolysis of 4,6,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2(lH)-pyridone. A novel photochemical cleavage reaction // Tetrahedron Lett. — 1967. — №40.—P. 3973-3976.

26. Глушков Р. Г., Волскова В. А., Смирнова В. Г., Магидсон О. Ю. Енамины лактамов и синтез конденсированных производных индола // ДАН СССР. — 1969,—Т. 187.— №2. — С. 327-329.

27. Глушков Р. Г., Засосова И. М., Овачарова И. М. Синтез производных пири-до3,4-Ь.- и азепино[3,4-Ь]- пирроло[2,3-с!]пиримидинов из енаминов а-оксолактамов // ХГС. — 1977. — № 10. — С. 1398-1403.

28. Григорьев А. Б., Полиевктов М. К., Смирнова В. Г., Граник В. Г., Глушков Р. Г. Енаминны. И. Протонирование енаминов // ЖОрХ. — 1973. — Т. 9. — № П. — С. 2332-2335.

29. Григорьев А. Б., Полиевктов М. К., Цуканов Ю. В., Смирнова В. Г., Граник В. Г., Глушков Р. Г. Енамины. III. Гидролиз а-енаминов лактамов в водном диметилформамиде // ЖОрХ. — 1974. — Т. 10. — № 4. — С. 855-858.

30. Pat. 9501980 WO / Duplantier A. J. — С.А. — 1995. — Vol. 122. — 239696.

31. Pat. 9612720 WO / Duplantier A. J. — C.A. — 1996. — Vol. 125. — 114610.

32. Nedjar В., Hamdi M., Perie J., Herault V. Prototropy and New Syntheses in the Series of 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrones and -2-pyridones // J. Heterocycl. Chem. — 1978. — Vol. 15. — № 7. — P. 1153-1158. / C.A. — 1979. — Vol. 90. — 22768.

33. Waldmann H., Braun M., Dräger M. Amino Acid Esters as Chiral Auxiliary Groups in Lewis Acid Catalyzed Reactions of Electron-rich Siloxydienes with Imines // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 1990. — Vol. 29. — № 12. — P. 14681471.

34. Waldmann H., Braun M., Dräger M. Asymmetric Aza Diels-Alder Reactions of Amino Acid Ester Imines with Brassard's Diene // Tetrahedron Asymm. — 1991. — Vol. 2. — № 12. — P. 1231-1246.

35. Zigeuner G., Shweiger K., Fuchsgruber A. Über das 4-Hydroxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinthion bzw. -on und die entsprechenden Tautomeren // Monatsh. Chem. — 1981. — Bd 112. — S. 187-197.

36. Zigeuner G., Shweiger К., Habernig D. Zur Reaction von 4-Alkylaminodihydro-2(lH)-pyridinthionen bzw. -onen mit Ethylmalonsäure-bis-trichlorphenylester // Monatsh. Chem. — 1982. — Bd 113. — S. 573-581.

37. Shweiger K., Habernig D., Schramm H. -W., Zigeuner G. Zur Cnemie der 5-Alkylamino-4H-thiopyrano2,3-b.pyridin-4-one // Monatsh. Chem. — 1983. — Bd 114. —S. 79-88.

38. Pat 458624 EP / Whitehead J. W. F., Mills K., Coates I. H., Oxford A. W. — C.A.1992. — Vol. 116. — 106100.

39. Shamma M., Rosenstock P. D. Unsaturated Lactams. II. The Catalytic Dehydrogenation of a,ß-Unsaturated Valerolactams to Pyridones // J. Org. Chem.1961. — Vol. 26. — P. 2586-2587.

40. Fyssiuk A. S., Vorontsova M. A., Sagitullin R. S. A New Synthesis of 3-Phenyl-5,6-Dihydropyridine-2(lH)-ones // Mendeleev Commun. — 1993. — № 6. — P. 249251.

41. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Иванов С. А. Новый синтез З-арил-5,6-дигидропиридин-2( 1 Н)-онов // ХГС. —1994.— № 6. — С. 812-815.

42. Фисюк А. С., Воронцова М. А. N-3-Оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединеий. 4. Синтез гидрированных производных хиноли-на и изохинолина на основе N-3-оксоалкиламидов // ХГС. — 1998. — № 2. — С. 220-224.

43. Kheddis В., Bahibah D., Hamdi M., Pèriè J. -J. Dihydropyridones-2 dériveés de l'acide sorbique: synthèse et analyse conformationnelle // Bull. Soc. Chim. Fr. — 1981,—№3-4. —S. 135-140.

44. Marson C. M., Grabowska U., Fallah A., Walsgrove T., Eggleston D. S., Baures P. W. Steroselective Syntheses of Substituted 5,6-Dihydro-2(lH)-pyridinones in Polyphosphate Media // J. Org. Chem. — 1994. — Vol. 59. — 291-296.

45. Eugster С. H., Leichner L., Jenny E. 57. Neuartige Kondensationsreaktionen mit Isoxazolen Eine Erweiterung der Ritter-Reaktion // Helv. Chim. Acta. — 1963. — Vol. 46. —P. 543-571.

46. Nishiyama S., Yamamura S., Hasegawa K., Sakoda M., Harada K. Syntheses Of Trans- and Cis-3-methoxy-4-methylthio-2-piperidinethiones Previously Proposed for

47. Raphanusanins; Correct Structures of Raphanusanins // Tetrahedron Lett. — 1991.

48. Vol 32. — № 46. — P. 6753-6756.

49. Cook G. R., Beholz L. G., Still J. R. Construction of Hydroxylated Alkaloids (+)-Mannonolactam, (±)-Deoxymannojirimycin, and (±)-Prosopinine through Aza-Annulation // J. Org. Chem. — 1994. — Vol. 59. — P. 3575-3584.

50. Altenbach H. -J., Himmeldirk K. Stericontrolled Synthesis of l,5-Dideoxy-l,5-imino-allitol (1-Deoxy-allonojirimycin) from Serine // Tetrahedon Assym. — 1995.

51. Vol. 6. — № 5. — P. 1077-1080.

52. Soldatenkov А. Т., Temesgen A. W., Bekro I. A., Soldatova S. A., Anissimov B.N. Cascade and stepwise oxidation of 4-phenyl- and 4-(y-pyridyl)tetrahydropyridines // Mendeleev Commun. — 1998. — No 8. — 137-138.

53. Edwards E. O., Singh T. The Spectra of Saturated and a-0 Unsaturated Six-membered Lactams // Can. J. Chem. — 1954. — Vol. 32. — P. 683-694.

54. Eisner U., Elvidge J. A., Linstead R. P. Polyene Acids. Part VI. A New (cis-trans-) Isomer of Sorbic Acid and its Relation to Hexenolactones // J. Chem. Soc. — 1953.1. P. 1372-1379.

55. Shamma M., Rosenstock P. D. The Synthesis and Properties of Some a,P-Unsaturated Valerolactams // J. Org. Chem. — 1961. — Vol. 26. — P. 718-725.

56. Endo Т., Otake N., Takeuchi S., Yonehara H. Structure of Blastidone, a Degradative Component of Blasticidin S // J. Antibiotics, Ser.A. — 1964. — Vol. 17.

57. Xo 4. — 172-173. / C.A. —1964. — Vol. 37. — 14633.

58. Schmitz E., Urban R., Zimmermann G., Gründemann E., Benndorf G. Edelmetallkatalysierte Cyclisierung von Acrylsäure-diallylamid // Z. Chem. — 1972. — Bd 121. S. 100-101.

59. Fujii Т., Kogen H., Yoshifuji S., Iga K. Lactams. XV. Chemistry of Unsaturated 8-Valerolactams // Chem. Pharm. Bull. — 1979. — Vol. 27. — № 8. — 1847-1856.

60. Morinaga K., Ueno A., Fukushima S., Namikoshi M., Iitaka Y., Okuda S. Studies on Lupin Alkaloids. VIII. A New Stereoisomer of Sophocarpine // Chem. Phsrm. Bull. — 1978. — Vol. 26. — № 8. — P. 2483-2488.

61. Boll P. M., Hansen J., Simonsen O., Thorup N. Synthesis and Molecular Structure of Piplartine (=Piperlongumine) // Tetrahedron. — 1984. — Vol. 40. — № 1. — P. 171-175.

62. Lock R., Waldmann H. Construction of Tetracyclic Indole Bases via Diels-Alder Reaction of Indolylethylimines with Brassard's Diene // Leib. Ann. — 1994. — No 5.1. P. 511-516.

63. Pat. 05125046 JP / Yamamura S., Hasegawa K., Hrada К. — C.A. — 1993. — Vol. 119, —154012.

64. Fissyuk A. S., Vorontsova M. A., Temnikov D. V. A New Route to 5,6-Dihydropyridine-2( 1 H)-thiones // Tetrahedron Lett. — 1996. — Vol. 37. — № 29. — P. 5203-5206.

65. Zigeuner G., Lintschginger W. -В., Fuchsgruber A., Kollmann К. Über 4-Alkylamino- bzw. 4-Arylamino-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinthione // 1976. — Bd 107.1. S. 15-170.

66. Midland M. M., Koops R. W. Diastereoselection in the Lewis Acid Catalyzed Cycloaddition Reaction of a-Alkoxy Imines // J. Org. Chem. — 1992. — Vol. 57. — P.1158-1161.

67. Tang C., Rappoport H. Synthesis of Some DE and CDE Ring Analogs of Camptothecin // J. Am. Chem. Soc. — 1972. — Vol. 94. — P. 8613-8615.

68. Tang С., Rappoport H. A Total Synthesis of dl-Camptothecin // J. Am. Chem. Soc.1972. — Vol. 94. — P. 8615-8616.

69. Фисюк A.C., Воронцова M.A. 4Н-1,3-Оксазины и N-3-оксоалкиламиды: методы получения и свойства.// ХГС. — 1998. — № 6. С. 723-741.

70. Brown D. S., Earle M. J., Fairhurst R. A., Heaney H., Papageorgiou G., Wilkins R.F., Eyley S.C. Diastereoselective Reactiones of Trialkylsilyl Ethers with Acyliminium Ions. // Synlett. — 1990. — № 10. — P.619-621.

71. Earle M. J., Fairhurst R. A., Heaney H., Papageorgiou G. A New Synthesis of Primary Amines Using ieri-Butylamine as an Ammonia Equivalent: The triflic Acid Catalysed of N-teri-Butyl Group from Carbamates. // Synlett. — 1990. — № 10. — P. 621-623.

72. Jonson A. P., Luke R. W.A., Boa A. N. Reaction of 1-acylamino-l-(trimethylsiloxy) alkanes: versatile precurors to acylimines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. — 1996. — №9. P.895-905.

73. Moutou J. L., Schmitt M., Wermuth C. G., Bourguignon J. I. TMSO-triflate-assisted addition of enols to heteroaromatic imines or hydroxyaminal intermediates.// Tetrahedron Lett. — 1994. — Vol.35. — №37. — P. 6883-6886.

74. Münster P., Steglich W. Synthesis of a-Amino Acids by Reaction of t-Butyl N-(t-Butoxycarbonyl)iminoacetate With C-Nucleophiles.// Synthesis. — 1987. — № 3. — P. 223-225.

75. Фисюк А. С., Воронцова М. А. N-3-Оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединений. 4. Синтез гидрированных производных хиноли-на и изохинолина на основе N-3-оксоалкиламидов. // ХГС. — 1998. — № 4. — С. 220-225.

76. Fissyuk A. S., Vorontsova М., Temnikov D. A New Route to 5,6-Dihydropyridine-2(lH)-thiones.// Tetrahedron Lett. — 1996. — Vol.37. — № 29. — P.5203-5206.

77. Пат. 2068411 РФ. / Фисюк А. С., Воронцова М. А., Темников Д. В. Способ получения замещенных N-3-оксоалкилтиоамидов. // Б.и. -—1996. — № 30.

78. Марч Дж. Органическая химия. Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — Т.1. — 381 с.

79. Lora-Tamayo М., Madroñero R., Muñoz G. G., Leipprand H. Derívate des 4,4,6-Trimethyl-4H-1,3-oxazins. // Chem. Ber. — 1964. — Bd 97. — S.2234-2243.

80. Ikeda K., Terao Y., Sekiya M. New Syntheses of a-N-Alkylacetamidomethylated Carbonyl Compounds. // Chem. Pharm. Bull. — 1981. — Vol.29. — № 4. — P. 11561159.

81. Ikeda K., Morimoto Т., Terao Y., Sekiya M. New N-Alkylacetamidomethylation of Electron-rich Carbon in the Hexahydro-l,3,5-triazine-acetyl chloride System. // Heterocycles. — 1981. — Vol.16. — № 1. —P. 131-143.

82. Чаллис Б.С., Чаллис Дж. А. Амиды и родственные соединения. // Общая органическая химия./ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. — М.: Химия, 1983. — Т.4. — С.388-536.

83. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. Пер. с англ. — М.: Мир. — 1984.-478 с.

84. Paulsen H., Todt К. Undersuchungen über die magnetische Anisotropie der Amidgruppee. // Chem. Ber. — 1967. — Bd 100. — S. 3385-3396.

85. Paulsen H., Todt K., Ripperger H. Konformation und anomerer Effekt von N-substituierten 2-Alkyl-piperidin-Derivaten. // Chem. Ber. — 1968. — Bd 101. — S. 3365-3376.

86. Heron В. M. Heterocycles from intramolecular Wittig, Horner and Wadsworth-Emmons reactions. // Heterocycles. — 1995. — Vol.41. — № 10. — P. 2357-2385.

87. Ионин Б. И., Ершов Б. А., Кольцов А. И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. —Л.: Химия., 1983. — 272 с.

88. Воронцова М. А. Синтез замещенных 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов и 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионов на основе N-3-оксоалкиламидов.: Автореф. дис. канд.хим.наук. — Омск.: 1995. 24 с.

89. Фисюк А. С., Бердович Л. В., Темников Д. В.Днязькова Л. Н. N-3-Оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединений. 1. Синтез 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана и реакции на его основе.// ХГС. — 1997. — № 7. — С. 921-927.

90. Фисюк А. С., Воронцова М. А. N-3-Оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединений. 3. Изучение циклизации N-3-оксоалкилтиоамидов в 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионы. // ХГС. — 1998. — №1. —С. 73-76.

91. Уэйкфилд Б. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений. — М.:Мир., 1991. — 183 с.

92. Литвинов В. П. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть 2. Илидыпиридиния как нуклеофильные реагенты.// ЖОрХ. — 1994. — Т.30. — № 10. — 1572-1598.

93. Литвинов В.П. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть 4. Илиды пиридиния в реакциях нуклеофильного присоединения-элиминирования (AdN -Е). // ЖОрХ. — 1997. — Т.ЗЗ. — № 7. — С. 975-1014.

94. Krohnke F. The Specific Synthesis of Pyridines and Oligopyridines. // Synthesis.1976. —№ 1. —P. 3-24.

95. Pat. 287 030 DD / Grezld K., Mueller H., Lohmann D., Laban G. Preparation of 3-pyridmiopyridin-2-ones chlorides. // C.A. — 1991. — Vol.115. — 29136.

96. Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Стереохимия взаимодействия илидов пиридиния с а,(3-непредельными нитрилами. // ХГС. — 1990. — № 3. — С. 363-369.

97. Thesing J., Muller A. Uber eine neue methode zur darstellung von a-pyridonen und die synthese des nicotellines. // Chem.Ber. — 1957. — Bd 90. — S. 711-723.

98. H. K. Hall,Jr. Steric Effect on the Base Strengths of Cyclic Amines. // J. Am. Chem. Soc. — 1957. — Vol.79. — P.5444-5447.

99. Темникова Т. И., Семенова С. Н. Молекулярные перегруппировки в органической химии. — Л.: Химия., 1983. — 256 с.

100. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем.1. М.: Химия, 1968. — 944 с.

101. Дуленко В.И., Комиссаров И.В., Долженко А.Т., Николюкин Ю.А. (3-Карболины. Химия и нейробиология. — Киев.: Наук, думка, 1992. — 216 с.

102. Capron M. A.; Wiemer D.F. Piplaroxide, an ant-repellent piperidine epoxide from Piper tuberculatum.// J. Nat. Prod., — 1996. — Vol.59. — № 8. — P. 794-795.

103. Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. Именные реакции в органической химии. М., Химия. — 1976. — 528 с.

104. Thomas P. J., Stirling Ch. J. М. Elimination and addition reactions. Part 34. The effect of activating group and medium on leaving group rank in elimination from carbanions. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. — 1978. — № 11. — P. 1130-1134.

105. Bluhm L. H., Li T. Chromatographic Purification of Quaternary Ammonium and Pyridinium Compounds on Normal Phase Silica Gel // Tetrahedron Lett. — 1998. — Vol. 39. — 3623-3526.

106. Методы количественного органического элементного микроанализа. / Гельман Н. Э., Терентьев Е. А., Шанина Т. М. и др. — М.гХимия., 1987. — 296 с.

107. А.с. 1074080 СССР./ Гузаев А. П., Перетокин А. В., Цисен Е. 3., Малина Ю. Ф., Унковский Б. В. Способ получения алкилзамещенных хлоркетонов// Б. и. — 1984.—№6.

108. House Н.О., Crumrine D.S., Teranishi A.Y., Olmstead H.D. Chemistry of Carbanions. XXIII. Use of Manual Complexes to Control the Aldol Condensation. //J. Am. Chem. Soc. — 1973. — Vol.95. — P. 3310-3324.

109. Игнатова JI. А., Казанцев Ю. Е., Унковский Б. В. Синтез алкил(фенил)-Р-аминокетонов. // ЖОрХ. — 1969. — Т.5. — № 10. — С. 1792-1794.

110. Böhme Н. Broese R., Dick А., Eiden F., Schünemann D. Uber Darstellung und Umsetzungen von Acylamino-chlormethanen.// Chem. Ber. — 1959. — Bd 92. — S. 1599-1607.

111. House H.O., Czuba L.J., Gall M. Olmstead H.D. The Chemistry of Carbanions. XVIII. Preparation of Trimethylsilyl Enol Ethers // J. Org. Chem. — 1969. — Vol.34. — № 8. — P.2324—2336.