Синтез замещенных 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов и 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионов на основе N-оксоалкиламидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Воронцова, Марина Артуровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Омск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
- 8 ВИВ ^
ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Химический факультет
На правах рукописи УДК 547.824:547.867.1:547.298.4
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2(1Н)-ОНОВ И 5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2(1 Н)-ТИОНОВ НА ОСНОВЕ 1Ч-ОКСО А Л КИ Л А МИДОВ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Омск - 1995 г.
Работа выполнена на химическом факультете Омского государственного университета
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Сагитуллин Р. С.
кандидат химических наук, доцент Фисюк А. С.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Чарушн В. К.
кандидат химических наук, доцент Мухина М. В.
Ведущая организация: Новосибирский институт органической
химии СО РАН
Защита состоится "¿_п дЖёрОд« 1995 г. в ¿<Г час на заседании Специализированного ученого совета К.064.23.04 по присуждению ученой степени кандидата наук в Тюменском государственном университете по адресу: 625003, г. Тюмень, ул. Семакова, 10, аудитория X .
С диссертацией мошо ознакомиться в библиотеке ТюмГУ.
Автореферат разослан " ^Р" С^Р^и,- 193^г.
Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук /7) / МИЛЬЧЕНКО Д. в.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Замещенные дигидропиридан-2 (1Н)-они представляют значительный интерес, обусловленный широкими возможностями их использования для синтеза биологически активных соединений. Дипвдропиридиновое ядро составляет структурную основу алкалоидов лобининового п арекалинового рядов а входит в состав молекулы алкалоида анатабина.
Замещенные 5,6-дигидрошридин-2(1Н)-оны находят применение как миорелаксанты. Имеются сообщения об использовании производных 1-метил-3-фенил-5,6-дигидрошридин-2(1Н)-она и 3-арил-5,б-дигид-ропиридин-2(1Н)-онов в качестве гербицидов. Продукты дегидрирования этих соединений - пирпдин-2(1Н)-оны используются в качестве кардиотонпческих средств и препаратов с антигшергликемическим действием. Кроме того 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны являются удобными полупродуктами для синтеза различных биологически активных веществ. Например, эти соединения могут выступать в качестве дие-нофилов в реакции Дильса-Альдера, продукты которой являются аналогами алкалоидов изохинолинового ряда.
В то же время, замещенные дпгидропиридин-2(1Н)-оны до настоящего времени оставались малоизученными и труднодоступными.
В связи с этим разработка новых методов синтеза, изучение химических свойств и биологической активности дигидропиридин-2(1Н)--онов и их сернистых аналогов является актуальной задачей.
Настоящая работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии ОмГУ по программе "Поиск и изучение новых методов получения карбо- и гетероциклических соединений" (номер гос. регистрации 01.9.10. 017401). Программа финансируется из госбюджета по 5 53 с 1989 г.
Цель работы. Целью данного исследования является поиск и разработка новых способов получения замещенных 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов и некоторых их производных на основе доступных М-З-ок-соалкиламидов, а также изучение возможностей практического применения синтезированных соединений.
Научная новизна. Научная новизна работы заключается в том, что в ней получены новые данные о реакционной способности, составе и строении продуктов реакций:
а) циклизации Ы-З-оксоалкиларилацетаиидов под действием оснований в дигидрошридин-2(1Н)-оны;
б) И-З-оксоалкшшюрацетаждов с цианидом калия, азидом натрия, гидридом натрия, пиридином;
б) циклизации Ы-З-оксоалкиламидов под действием 70% хлорной кислоты в уксусном ангидриде в 6-ацетокси-5,6-дигвдро-4К-1,3-оксазгний перхлораты;
г) перхлоратов 6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния с гидросульфидом натрия с образованием 11-3-оксоалкилтиоамидов;
д) циклизации И-З-оксоалкилтиоамидов под действием оснований в дигидропиридан-2 (1Н) -тионы.
Впервые показана возможность рециклизации солей оксазолия в пирролин-2-оны под действием оснований.
Методами ИК-, ЯМР ^-Н, ЯМР 13С спектроскопии и масс-спектроме-трии впервые получена информация о регио- и стереоселективности исследуемых реакций.
Осуществлены синтезы ранее неизвестных производных 5,6-дигид-ропиридин-2(1Н)-онов и 5,6-дагидро-4Н-1,3-оксазиния.
Получено более 70 новых соединений.
Практическая ценность работы заключается в том, что в результате проведенных исследований
а) разработан новый препаративный способ получения 5,6-дигид-рошридик-2 (1Н) - онов (приоритет подтвержден патентом России Ко. 1766917).
б) разработан новый препаративный метод синтеза К-З-оксоалки-лтиоамидов и 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионов (приоритет подтвержден положительным решением по заявке
Ыо. 94031008/04(030811 ).
Передано на испытания во ВНИИ ЛекСредств (г.Купавна) 21 новое соединение, которым присвоены государственные номера регистрации. Передано иностранным фирмам для испытаний на возможную биологическую активность 22 ранее неизвестных соединения. В результате испытаний во ВШИ ЛекСредств установлено, что три 5,6-дигидропи-ридии-2 (1Н >-она проявляют умеренную антивирусную активность, два 5,б-дигидропиридин-2(1Н)-тиона обладают высокой антивирусной активностью и у одного соединения выявлено выраженное брокхолити-ческое действие. В результате испытаний во БНИИБТЖ г. Омска вы-
явлены два 3-ф8нил-5,б-дигидрооирйдш1-2(1н)-она, обладающие высокой бахтериостатической активностью.
Публикации и апробация работа. По теме диссертации получен один патент, получено положительное решение на второй патент, опубликованы две статьи в научных журналах. Результаты доложенц на V Всесоюзной конференции по хеши азотистых гетероциклов в т. Черноголовка в 1991 г., на межвузовском коллоквиуме "Химия азотсодержащих гетероциклов" в г. Черноголовка в 1995 г.; на межвузовской конференции "Научные основы создания хпмиотерапевтичес-кпх средств", г. Екатеринбург, 1993 г; на межвузовских конференциях в г. Донецке в 1969, 1990, 1991 гг. с опубликованием тезисов докладов.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы 131 наименований и приложения. Материал диссертации изложен на 166 страницах. Диссертация иллюстрирована 5 рисунками и содержит 10 таблиц.
Несмотря на широкий ассортимент методов получения и доступность М-З-оксоалкпламидоБ, спектр их синтетического использования до недавнего времени сводился к получению 4Н-1,3-оксазинов, -тиазинов и некоторых ациклических соединений. В основу данной работы легла обнаруженная нами циклизация М-З-оксоалкиламидов в дигидропиридан-2 (1Н) -оны.
1 ■ СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ М-З-ОКСОАЛШШМИДОВ.
М-3-0ксоалкшгамиды (7-11,19,24) получены ацилированвем хлор-гидратов 1,3-аминокетонов (1^5) хлорангидридами кислот (уксусной, феяплуксуской, пропионозой) с выходами 25-553.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
(1^5)
+ С1-С-СН,К5
а
(7-11,19,24)
(7) ¡И = К* = Ме; Я* = Я* = й» = ЯЕ = Н;
(8) К1 = К2 = Ме; К2 = К* = = Н; Л® = РЬ;
(9) К1 = ^ = Ме; й2 = й3 = й* = Н; ЕЕ - рц;
(10) В* = й2 = К* = ие; Н' = Е" = Н; ЕЕ = РЬ;
(П) В1 = Й2 = й" = Е5 = Ие; Б3 = Н; Е* = РЬ;
(1_9) В1 = Ме; Е3 = й* = Н; й=, й* =-(СН,)„-; НЕ = РЬ;
(24) й»- = й» = й* = й6 = Ме; Еа = Е3 = Н.
Идя синтеза М-З-оксоалкиламвдов (6,12-15,17.18,20-22,25-27) использована реакция взаимодействия, 1,3-хлоркетоков с нитрилами в присутствии четыреххлористого олова.
Е5 т1Н-С-СН2йе (6,12-15,17,18,20-22,25-27) 8
(6) В1 = Еи = й5 = Ме; Е2 = Й3 = ЕЕ = Н ;
(12) Б1 = Е* = й* = Ме; й2 = Е3 = Н; Йв = РЬ;
(13) й1 = Е^; В2 = В* = Е5 = Ме; й3 = Н; Ее '= РЬ;
(14) Й1 = Ме; Б2 = й3 « й3 = И; й= = й* = РЬ;
(15) Е1 = Р> = йЕ = РЬ; Й2 = й3 = й* = Н;
(17) й1 = В* = Е5 = Ме; Й2 = В3 = Н; БЕ = СеН3(0Ме)2;
(18) Й1 = Ме; й2 = й3 = й" = Н; й* = РЬ; ЙЕ = СеН3(0Ме)2;
(20) й*,й3 =-(СК2К-; й2 = ЙЕ = Н; Й*,ЙЕ =-(СНг)5-;
(21) й^.й3 —(СН3)и-; Е2 = Н; Й*,ЙЕ =-(СН2)5-; Ве = РЬ;
(22) Е1,ЙЗ =-(СН2)и-; Е2 = = Н; Е= = ЙЕ = РЬ;
(25) В1 = В" = В* = Ие; й2 = й3 =Н; ВЕ = С1;
(26) В* = Ме; В2 = й3 = Й* = Н; йе = РЬ; ЙБ = И;
(27) й*- = И« = РЬ; й2 = й3 = й* = Н; ЕЕ = С1.
Этим методом получены ранее неизвестные Ы-З-оксоалкилашды гоиовератровой кислоты (17.. 18). Нитрилы замещенных фенидуксусных кислот ранее в эту реакцию не вводились.
Выход полученных соединений (6,12-15,17,18,20-22,25-27) колеблется в пределах (20-82%).
И-Метил- (2,2-диметил-3-оксооропил-1 )-фенилацетамид (1^6) был получен амидоалкшшрованием силиленолового эфира 2-метшшропа-наля хлорангидридои фенилуксусной кислоты и 1,3,5-триметил-гек-сагидро-1,3,5-триазином в присутствии Т1С1„ с выходом 40%. (ААшдоалкиларующие агенты на основе замещенных фёшлуксусных
кислот для получения №-3-оксоалкиламидов ранее не использова-
лись. )
СН3ч у051(СН3)
СН3 л-
СН-
СН„
+• А Л + С1-Й-СН--Р11 Си/чАл, 2.Н20,0Н'
н
уЧ
1.Т1С1„ сн3 .
N—С-СН,-РЬ
ей. а (16)
Нитрованием И-З-оксоалкиламидов (17) и (18) были получены ранее неизвестные Н-З-оксоалнил-2' -нитро-4' ,5'-диметоксифенилацет-амида (28) а (29).
В* Н*
В*
(17,18)
ШОя
В2.
КЗ.
сн„
оси.
-X4 "V.
я
(28,29)
СНЧ
ОСН.,
(28). В1 = Вз = В- = Ме; = Н.
(29). В* = Ме; И' = = Н; Д*- = РЬ.
Строение полученных соединений (6-29) подтвервдено данными ИК-, ЯМР 1Н и ШР 13С спектров, а также элементного анализа.
2. СИНТЕЗ 3-АРИЛ-ДИГИДР0ПИРИДИН-2(1Н)-0Н0В.
2.1. Синтез 3-зрил-дигидропирядин-2(1Н)-онов на основе N-3-
оксоалкиламидов■
Для выяснения возможности циклизации Н-З-оксоалкаламидов в частично гидрированные производные пиридин-2(1Н)-онов полученные нами ЬГ-З-оксоалкилашды были подвергнуты взамодействию с основаниями. В результате этого наш установлено, что М-З-оксоалкил-арилацетамиды (8-14,16-18,28,29) под действием 1-10% раствора КОН в этаноле или 355 раствора метшгата или этилата натрия при температуре кипения образуют 3-арил-5,6-дагидропиридин-6(1Н)-оны (30-39,44-45) с высокими выходами (83-93%).
В1
Й1>Л> он^/ои®
Е X '
й^^Лш-с-с
а
(8-14,16-18,28,29) (30). й = й3 = й1* = = Н, Б1 = В2 = Ме, Аг = РЬ;
И5.
-СК2-АГ
И3, ^
В1*'
^мАо
(30-39,44,45)
(31> й = й2 = Еэ = Йи = Н, В1 = Вг = Ме, Аг = РЬ;
(32). В = В3 = В" = Н, й1 = В2 = В5 = Ме, Аг = РЬ;
(33). К = Е== К, К* = К2 = К* = й5 = Ме, Аг = РЬ;
(34). й = В2 = В3 = Н, й1 = В* = Вг = Ме, Аг = РЬ;
(35). В = й3 = Н, Й1 = Е1;, й2 = Н* = В* = Ме, Аг = РЬ;
(36). В = Е2= В3= й*-= Н, Ме, В* = Аг = РЬ;
(37). Е"= В5= Н, В = Е2= й3= Ме, Аг = РЬ;
(38). Е = й2= й3= Н, й"= Й*= Ме, Аг = С6Н3(ОМе)2;
(39). В = В2= В3= Еи= Н, Ме, В*= РЬ, Аг = СЕН3(ОМе)2;
(44). В = В2= й3= К, В*= К== Ме, Аг = СеН2(Ш2НОМе)2;
(45). В = й2= В3= Ви= Н, й!-= Ме, ВЕ= РЬ, Аг = СВН2(Ш3) (0Ме)2.
Необходимо отметить, что циклизация протекает только при наличии достаточно подвижных атомов водорода у а-карбамоильного углерода. Наличие электронодонорвдх заместителей в бензольном ядре, связанном с а-карбамоильным атомом углерода существенно поникает скорость циклизации, а злектроноакцепторных (-Ю2) -соответственно повышает.
Время реакции колеблется от 1-2 мин до 2.5 часов при ее проведении в этанольном растворе КОН и до 7 часов - в растворе метила-та натрия и зависит от эффективного объема заместителей в оксоал-алкильном фрагменте молекулы. (Контроль за ходом реакции осуществлялся методом ТСХ.)
Влияние строения оксоалкильного фрагмента на скорость циклизации изучалось на серии М-З-оксоалкнлфенилацетамидов (8-14) при кипячении в 10% растворе КОН в этаноле. Было установлено, что увеличение эффективного объема заместителей й1 и В3 (сопоставление соединений (9,12) и (10,11,13) ведет к уменьшению скорости циклизации и связано, очевидно, со стерическими препятствиями, возникающими на стадии формирования цикла. Увеличение эффективного объема заместителей В* и В5 (сопоставление соединений (9) и (12); (12) и (14); а такте (8,10,Ц>), напротив, повышает скорость реакции, что объясняется гем-диметильным эффектом, описанным для замещенных циклогексанов.
Строение соединений (30-46) установлено на основании данных ИК-, ЯМР 1Н, ШР13С и масс-спектров, а также элементного анализа.
В спектре ЯМР 41 4-метил-б-фешл-3-(2,-штро-4* ,5'-димвтокси-фенйл)-5,6-дигидропиридан-2(1Н)-он (46), образующегося при циклизации К-З-оксоалкиламида (29), присутствуют сигналы двух диа-стереомеров с экваториальным расположением фенильной группы при
б-С и различной взаимной ориентацией арильного ядра и дигидропи-ридонового цикла. Появление диастереомеров в данном случае обусловлено наличием асимметрического атома углерода 6-С и ¡тральной оси, возникающей вследствие затрудненного внутреннего вращения по связи ЗС-Аг.
Н3С
Ph-
N03
СН„
OCH,
зсн.,
Ph-
О N0,
н —<ч ~\)сн_ (45а) - (45Ъ)
Изучение циклизациии Я"— (1,3-дафенил-3-оксопропил-1 )-фенилаце-тамида (15) под действием 10% этанольного раствора КОН или 3% раствора алкоголята натрия показало, что в этом случае основным продуктом реакции является 3,4,6-трифенил-3,4-дигидропиридин-2 (1Н)-он (40) (3135). Кроме этого, из реакционной смеси выделены: бензилиденацетофенон, образующийся в результате деструкции исходного соединения (15) и 3,4,6-трйфенилпиридин-2(1Н)-он (50), образующийся в результате дегидрирования (40).
Рй РЬ РИ РИ
рьх хга-с-сн2-Р11 рь' рл'^н ръ'
ё н н (15) (40) (50)
Очевидно, что в сильно щелочных средах 5,6-дигидрошридан-
2(1К)-оны способны к изомеризации в 3,4-дигидропирадин-2(1Н)-
оны, которая может протекать через стадии образования анионов
а, Ь, с.
ч\
Н
н ъ
н
с
Н
В пользу этого предположения говорит тот факт, что при нагревании 4-метил-3,6-дифенил-5,6-дигидропирадин-2(1Н)-она (36) в диметилсульфоксиде с КОН образуется смесь 4-ыетал-3,6-дифенил-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-она (46) и 4-метил-З,6-дифенилпиридин-2(1Н)-она (47) в соотношении приблизительно 1:1.
РЬ'
ХХо
кон
РЬ'
Ме
Н (46)
РЬ'
дасо
Н (36) Н " (46) Н ~ (47)
Циклизация И-З-оксоалкиламидов (19,21,22), содержащих в оксо-алкильной цепи циклогексановые фрагменты, протекает с образованием изомеров.
К-(2'-Ацетилциклогексш1)-фенилацеташд (19) циклнзуется с образованием смеси цис- и транс- изомеров 4-ыетил-5,б-тетрамети-лек-3-фенил-5,6-дитидрошридин-2(1Н)-она '(41а-трзкс) в (41Ъ-цис).
(19) б (41а) А (41Ь) А
М-(1-(2'-0ксоциклогексил)-циклогексил)-фенилацетамид (21) в этих же условиях образует смесь двух изомерных гидрированных изохинолонов (42а) и (42Ъ).
РЬ РЬ
-С-СЙ2-РЬ
(21) (42а) (42Ь)
В случае М-(фенил-(2*-оксоциклогексил)-метил)-фенилацетамида (22) продуктом реакции является смесь трех гидрированных изохинолонов (43а), (43Ь) и (43с).
РЬ РЬ РЬ
-С-СНг-РЬ
8
(22) РЬ (43а) РЬ (43Ь) РЬ (43с) РЬ
Известно, что для а,3- и 3,7-ненасыщенкых карбоксилат-ионов, эфи-ров и кетонов равновесие между а,(3- и ¡3,^-ненасыщенными формами существенно зависит от положения и природы заместителей в пропи-леновом фрагменте. В случае соединения (41) термодинамически более выгодной является структура 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она.
Образование из транс-№-(2'-ацетилцтиогексил)-фешлацетамида (19) смеси цис- и транс- (41 аЬ) объясняется депротонированием в условиях реакции положения 5 соединения (Д1_а). Экзоциклическое расположение двойной связи по отношению к карбоциклу в соединениях (42а) и (43а) приводит к сильному напряжению б ациклической системы, что делает эти структуры менее стабильными и облегчает образование в продуктах реакции изомерных изохинолин-3(1Н)-онов, которые могут образоваться либо путем изомеризации (42а)—>(42Ь) и (43а) —«• (43Ьс), либо соединения (42Ъ) и (43Ь) непосредственно образуются в процессе циклизации из соответствующих Ы-З-оксо-алкиламвдов.
Строение соединений (40-46) установлено на основании данных ИК-, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектров, а также элементного анализа. Сигналы атомов углерода карбонильных груш в спектрах ЯМР 13С соединений (41-43) наблюдаются в интервале 165-170 м.д. Для изомеров с сопряженной связью (41а-Ь), (42а), (43а) эти сигналы смещены в сильное поле. Большая разница в химических сдвигах ер3 -гибриди-зованных атомов углерода соединений (41а-Ь), (42а), (43а) по сравнению с (42в), (43Ь) указывает на то, что двойная связь изомеров (41а-Ь,42а,43а) включена в сопряжение с карбонильной группой, а в остальных случаях - изолирована.
5,6-Дигидропиридин-2(1Н)-оны легко дегидрируют с образованием пиридин-2(1Н)-онов. При кипячении в абсолютном ксилоле с катализатором (10% Рс1/С> соединения (36), (39) и (45) превращаются в пиридин-2(1Н)-оны (47), (48), (49), соответственно, с высокими выходами .
Ме Ме
чх/ ра/с , ^
РЬ' "ЧГ^О п-ксилол рЬ,
Н Н
(36,39,45) ' (47-49)
Аналогично протекает дегидрирование 3,4,6-трифенил-3,4-дигид-ропириднн-2(1Н)-она (40) с образованием пиридин-2(1Н)-она (50). РЬ РЬ
ЛЛо
РЬ' п-ксилол Р]
(40) Н (50) Н
Дегидрирование смесей изомеров (4^) и (43) при нагревании в
ДМСО с КОН приводит к образованию 4-ыетил-3-фенилхинолпн~2(1Н) -она (51^) и 4,5-тетраметилен-З,б-дифешлшридин-2(1 Н>-она (52) с выходами 35.0% и 56.6%, соответственно.
(41а,Ь)
(51)
Образование в процессе дегидрирования из смеси изомеров (41а,Ь) хинолин-2(1Н)-она (51_), а из (43а-с) - 4,5-тетраметилен-пирвдин-2(1Н)-она объясняется тем, что при дальнейшем дегидрировании соединения (52), существующего в условиях реакции преимущественно в таутомерной форме пирадин-2(1Н)-она, затруднено образование бензоидного карбоцикла.
Строение полученных пиридпн-2(1Н)-онов (47-50) и соединений (51) и (52) подтверждено совокупностью данных ИК- и ЯМР 41 спектров и элементного анализа.
2.2. Перегруппировка солей оксазшшя в 5,6-дигидропирадин-2(1Н)-оны и солей оксазолия в пирролин-2-оны■ Известно, что продуктами гидролиза солей 4Н-1,3-оксазшшя являются М-З-оксоалкиламиды, поэтому эти соединения также могут быть использованы для получения дигидропиридин-2(1Н)-онов.
Проведенные нами исследования показали, что при хшшчешш тексахлорстанната бис-С2-бензил-6-метил-4-фенил-4Н-1,3-оксази-ния] (53) в 10% растворе КОН в этаноле с выходом 93.0% образуется 4-метил-3,6-дифенил-5,6-дигЕдропиридин-2(1Н)-он (36).
ОН®
жшг
1/2 БпС!®®
Ш-С-СН2-РЬ
сн.
(14)
РЬГ
(36)
Реакция протекает через промежуточное образование К-З-ок-соалкиламада (И) и является формально подобной известной пе-
регрушшровке шришдяшевмх солей под действием оснований
Представлялось необходимым изучить также возможность рецикла-зации солей оксазолия, имеющих самостоятельные способы получения, т.к. известно, что четвертичные соли оксазолия в щелочных средах раскрывают оксазольный цикл с образованием №-замещенных--ГГ-2-ок-соалкиламидов. (Циклизация Н-2-оксоалкиламидов в пирролоны-2 хорошо известна.)
Дегидратацией Ы-2-оксоалкиланида (53) наш был получен окса-зол (55), алкилирование которого борфторидои тризтилоксония привело к образованию ранее неизвестного борфторида К-этилоксазолия
(56) с выходом 85.0%. При нагревании последнего в спиртовом растворе КОН был получен К-этшг-4-метпл-3-фешл-Л3-шрролнн-2-он
(57) с выходом 70.058.
СН3 СН^ч СН:
Р,о5 У""*? ССАЬЛ^У^
ц и ча2-гд и ш
" (54) (55) (56) Е1 Б?
(56) ■Ь1 ВР° (57)
Показанная наш возможность рециклизации солей оксазолия под действием оснований является первым примером перегруппировки азсшов, протекающей подобно известной реакции изомеризационяой рециклизации, изученной для шестичленных азотистых гетероциклов.
Строение соединенна (56) и (57) доказано на основании совокупности данных ИК- и ЯМР 1Н спектров, а также элементного анализа.
3. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА НА ОСНОВЕ
Ь-3-0КС0АЖИШГ0РАЦЕТАШД0В.
С целью исследования возможностей синтетического использования Ы-З-осоалкилашдов для получения производных пиридина наш изучено взаимодействие некоторых И-З-оксозлкиламидов а-функцио-нальнозамещенных уксусных кислот с основаниями.
В результате проведенных исследований наш было установлено, что К-З-оксоалкилхлорацетамиды (26, 27) под действием гидрида
натрия в бензоле подвергаются деструкции с образованием а,р-не-предельных кетонов (по данным ТСХ), а N-3-оксоалкилхлорацетамид (25) в этих хе условиях с хорошим выходом образует смесь двух изомеров: 4,6,6-триметал-цис-3,4-зпоксипиперидин-2-она (58) и 4,6,6-триметил-транс-3,4-зпоксишшеридин-2-она (59) в соотношении 1:1, которые были разделены колоночной хроматографаей на силикагеле.
Строение полученных соединений (58) и (59) подтверждено данными ИК-, ЯМР и масс-спектров, а также элементного анализа.
Наличие галогенметиленового фрагмента в соединениях (25-27) позволяет использовать их для получения четвертичных пиридиние-вых солей, которые в основной среде могут превращаться в соответствующие илиды пиридиния, способные к внутримолекулярной циклизации.
Проведенные нами исследования показали, что М-З-оксоалкилхло-рацетамида (25-27) с избытком пиридина уже при комнатной температуре с высокими выходами образуют четвертичные соли пиридиния - К- (З-оксоалкалкарбамошшетшг)-парзданий хлорида (60 - 62),
(60) Б*= R3= Ru= Ме; R*= Н; (§1) R*-= Ме; Ra= R3= ц, Ph; (62) ЕА= R*= Ph; R2= R3= H.
При нагревании (60) с пиридином в диметилформамиде при 140 °С получен ранее неизвестный N-(2-оксо-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-пиридин-З-ил)-пиридиний хлорид (63).
CI
а
С1~
Превращение (25) в (63) можно осуществить и без выделения промежуточно образующейся соли (60). Нагревание (25) с избытком пиридина в ДОМ при 140 °С приводит к Я-(2-оксо-4,6,6-трнметил-5,6-дигидропиридин-3-ил)-пиридиний хлориду (63) с выходом 71.0%.
СН. СН.
СН3
С1~
(25)
N
н
(63)
Взаимодействие N-(1,3-дифенил-3-оксопрогшл-1)-хлорацетзмида (27) с пиридином в аналогичных условиях неожиданно привело к образованию 4,6-дафешлппридин-2(1Н)-она (64) с выходом 48.8г.
•ФС1®
Н (64)
Такой результат реакции можно объяснить ее протеканием по механизму, вклхиающему образование (2-оксо-З,4-дигидропириди-нил-3)-пяриданий хлорида (а), очевидно, являющегося интермедиа-том в этой реакции. Возможность превращения 5,6-дигидрошридин-2(1Н)-онов в 3,4-дигидроизоиеры под действием оснований показана нами в разделе 2.1.
Попытки циклизации К-З-оксоалкиламидов азидоуксусной кислоты (65,66) (полученных путем замещения хлора в (26, 27) на азидо-грушу) под действием оснований не привели к Е9лаемому результату, а сопровождались деструкцией исходных соединений, й* й1
К»
й-^^Ш-С-СНа-С!
Й (26,27)
дасо
А
и»
й (65,66)
Нами была изучена возможность получения Н-З-оксоалкштамидов
циэнуксусной кислоты взаимодействием К-З-оксоалкилхлораце тамидов (25 - 27) с цианидом калия в метаноле. В результате проведенных исследований установлено, что в качестве основных продуктов реакции образуются не Н-З-оксоалкиламиды циануксусной кислоты и не ожидаемые продукты их циклизации - 3-циано-5,6-дигидроппридин-2(1Н)-оны, а ранее неизвестные 3,4-дицианопиперидин-2-оны (67-69?. Только в случае реакции Г*- (2-метил-4-оксопентнл-2)-хлор-ацетамида (25) была выделена смесь 4,6,6-триметил-3-циано-5,6-да-гидропиридин-2(1Н)-она (70) (16.0%) а 4,б,6-триметил-3,4-дациано-пшерадин-2-она (67) (50.0%).
СН3 СНа.
,СК X .СЫ
—меон' сЧ X + СНз'
(70) А (67)
сн3. .го
[ - меон. [ |
кем
ЖеОГ
Н
(26) у Н (68)
РЛ РЬ Ш РЬ
А ^ V. А-
рьг^ш-с-сн^-а :
(27) • 8 (69) Н (74)
При проведении реакции с N-(1,3-дифенил-3-оксопропнл-1)-хло-рацетамидом (27) образуется также 10.0% 4,6-дифенвл-З-цианопи-ридин-2(1Н)-она (74).
Логично было бы предположить, что полученные 3,4-дицианопипе-ридин-2-оны (67-69) являются продуктами присоединения по Михаэлю цианид-иона к 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онаи. Однако, изучение взаимодействия З-цнано-5,6-дигидропирадан-2(1Н)-она (70) с цианидом калия в условиях, аналогичных циклизации М-З-оксоалкил-хлорацетамидов (25-27) показало, что эти соединения в реакции Михаэля оказываются пассивными и выделяются из реакции в неизменном виде.
Полученные результаты можно объяснить тем, что параллельно замещению галогена на циано-группу в условиях реакции происходит
образование циангидрина А, который в условиях реакции циклнзует-ся с образованием (67-69).
Ао с№
а
СН2-С1
А
С-СН,-СИ 8
-й
Строение З-циано-4,6,6-триметил-5,б-дигпдрогпаридин-2 (1Н) -она (70) подтверадено таете встречным синтезом по известному методу при взаимодействии 1,3-аиинокетона с этиловым эфиром циануксусной кислоты. Этим же методом получен 1,4,6,б-теграцетил-3-циано-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он (71.).
Кроме того, мы впервые использовали этот метод для синтеза бициклических систем, в частности, 4-метил-5,6-тетраметилен-3-шано-5,6-дягидропиридин-2(1Н)-она (72).
СН,
СН3
Ш
мс-сн2-сооЕг
Н (72)
3,4-Дицианопиперидан-2(1Н)-оны легко дегидрируют с одновременным отщеплением НСИ, образуя 3-цианопиридин-2(1Н)-оны. Так, нагреванием соединений (68) и (69) с Рй/С получены З-циано-4-ме-тил-6-фенЕЛПиридан-2(1Н)-он (73) и З-циано-4, б-дифенилпиридин--2(1Н)-он (74). я ся к
.СК г,*,» Л .СИ
Рй/С
п-ксилол
РЫ
(68,69) х" й ^ £ ^ (13.74)
(73) Б = Ие; (74) И = РЬ. Данные ИК- , ЯМР спектров и масс-спектров полностью подтверждают строение синтезированных соединений.
4. СИНТЕЗ К-З-ОКСОАЛКИЛТЙОАМИДОВ И 5,6-ДИГВДР0ПИРИДИН-2(1Н)--ТИ0К0В.
Поскольку К-З-оксоалкиламида явяляются доступными соединениями, представлялось необходимым изучить возможость превращения К-3-оксоалкиламидов в М-З-оксоалкилтиоамида, сведения о синтезе
которых до настоящего времени отсутствовали. С зтой целью, действием 70% НСЮц в уксусном ангидриде на М-З-оксоалкиламиды
7, 12, 14, 20, 24) наш были получены ранее неизвестные перхлораты 6-ацетокси-5,б-дигидро-4Н-1,3-оксазиния (75 - 80) с выходами 70.0-90.0%.
Ri
Б*-R3V
8
HCICL
Ас,О
R1 ОАс
i
R
сю':
(75-80) (76) Ri = R* = Me,
(6,7,12,14,20,24) (75). И1 = Б3 = Б* = Ме, Р = й2 = Н;
Н = Б2 = й3 = Н; (77). И! = й3 = И* = Ме, й2 = Н, В = РЬ; (78). Б1 = Не, Е2 = В3 = И,. Я = В- = РЬ; (79). й = й1 = й3 = Ме, И2 = Н; (80). й = Н, й*-, Б3 = -(СН,),., Б3, Б11 = -(СН2)5. В результате изучения взаимодействия соединений (75-79) с гидросульфидом натрия в среде метанола и ДМФА было установлено, что в метанольном растворе М-З-оксоалкилтиоамиды (81-85) образуются за 48 часов с выходами 62.0-79.9%. В ДМФА реакция протекает еще быстрее и заканчивается с почти количественными выходами за 6 часов.
Б1.
Б2 Б
Ru
R^ ОАс
Я-sXo
В3, R*
н
Á
NaHS
СЮ
А
в*
R2v
R*'Asiffl-C-CH,E
S
(75-79) (81-85)
(81). Ri = R3 = Б" = Me, R = R2 = H; (82). R1 = R» = líe;
R = R2 = R3 = H. (83). R1- = R3 = R* = Me, R2 = H, R = Pb;
(84). Ri = Me, R2 = R3 = H, R = R* = Ph,
(85). R = R1 = R3 = R" = Me; R2 = H.
Проведенные нами исследования показали, что М-З-оксоалкилтиоамиды (81-85) циклизуются в 6% растворе зтилата натрия при комнатной температуре, образуя 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионы (86-90) с выходами 40.0-93.0%. Вследствие большей подвижности атомов водорода в а-тиокарбамоильном положениии реакция протекает значительно легче по сравнению с аналогичными N-3-оксоалкила-мидами. При этом становится возможной циклизация N-3-оксоалкпл-тиоацетамидсв и даже N-3-оксоалкидпрошотиоамидов и получение
не только 3-арил-, но и 3-Н, 3-алкилзамемещенных 5,6-дигидропи-ридин-2(1Н)-тионов.
Н'ОН
том
hIA
•KH-C-CH,-R
R3V
R*
«;vV
R
»'NiAs
(86-90) H (87) R1 = R* = Me, Me, R2 = H, R = Ph.
й-'
(81-85) £ I- Н
(86) Н = Н2 = Н, Й1 = Н 3= Ме й = И2 = Н3 = Н. (88) И*- = Н3 = И*-
(89) № = Ме, В2 = й3 = Н, Н = = РЬ.;
(90) й = Е1 = Я3 = Б* = Ме, й2 = Н.
Соединения (88,89) получены также встречный синтезом из соответствующих 5,Б-дигядрошридин-2(1Н)-онов (34, 36) соотвественно.
(34,36)
«Л*
н
(88,89)
Н
Аналогично, при нагревании 3-циано-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов(70,71) с P2Ss в толуоле нами получены ранее неизвестные 3-циано-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-тионы (91,92). СН,
CN
СН.
P3Ss
толуол
СН3 СН,
СНЭ
CN
R
СН3
(70,71) " " -(91,92)
Данные ИК-, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектров, масс-спектров и элементного анализа полностью подтверждают строение синтезированных соединений.
ВЫВОДЫ
1. Обнаружена циклизация К-З-оксоалкиламидов арилуксусных кислот под действием оснований. Изучено влияние электронных и структурных факторов на выход, строение продуктов и скорость реакции.
2. Разработан новый препаративный способ получения труднодоступных 5,6-дагидропиридин-2(1Н)-онов циклизацией Я-З-оксоалкплами-дов арилуксусных кислот под действием оснований и изучено их дегидрирование до шридин-2(1Н)-онов.
3. Показана возможность получения этим путем, исходя из Ы-З-оксо-
алкилзшдов, не только труднодоступных дигидропиридин-2(1Н>-онов, но и шридан-2(1Н)-онов, а также бициклическах систем хннолино-вого и изохинолинового ряда.
3. Впервые показана возможность рециклизацаи солей оксазатя в пирролин-2-оны под действием оснований.
4. Установлено, что реакции №-3-оксоалкилашдов монохлоруксусной кислоты могут приводить к образованию следующих соединений:
а), с гидридом натрия - к образованию 3,4-эпоксипиперидин-2-онов;
б), с цианидом калия - к образованию 3.4-дацианопиперидин-2-онов, или их смеси с 3-циано-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онаыи;
в), с пиридином - к М-(2~оксо-1,2,5,б-тегрэгидрошридинил-3)-пи-раданий хлоридам или к шрпдан-2(1Н)-онам, в зависимости от структуры исходного соединения.
5. Впервые осуществлена циклизация Ы-З-оксоалкиламидов в ранее неизвестные 6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиний перхлораты реакцией с 70% хлорной кислотой в уксусном ангидриде.
6. Разработан препаративный метод синтеза М-З-оксоалзшлтиоамидов взаимодействием 6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиний перхлоратов с гидросульфидом натрия.
7. Разработан препаративный способ получения ранее не известных 5,б-дигидропиридин-2(1Н)-тионов циклизацией 1{-3-оксоалкилтиоами-дов под действием оснований.
8. В результате испытаний синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие антивирусной, антибактериальной активностью.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Гаценко А. Э., Сагитуллин Р. С. Рецаклизация 4Н-1,3-оксазинов под действием оснований. Тезисы докл. обл. науч.-практ. конференция молодых ученых химиков. Донецк, 1989, С. 155.
2. Фисюк А. С., Воронцова Я. А., Бердович Л. В., Сагитуллин Р. С. Изучение рециклизации неароматических азинов под действием оснований. Тезисы докл. 2-й конференции молодых ученых химиков. Донецк, 1990, С. 194.
3. Фисаж А. С., Воронцова М. Д., Сагитуллин Р. С. Синтез замещенных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-онов, -2-тионов. Тезисы докл. 3-й конференции молодых ученых химиков. Донецк, 1991, С. 156.
4. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Гаценко Э. А., Куриленко А. В., Эпельдимов Л. С., Сагитуллин Р. С. Способ получения 3-фенилзаые-
щенных-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридинов. Патент РФ N0. 1766917.
5. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Леус Т. В., Сагитуллин Р. С. Новые подхода к синтезу замещенных 1,2,5,6-тетрагидрошридин-2-онов и -2-тионов. Тезисы докл. V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, г. Черноголовка, 1991, Ч. 1, С. 85.
6. РуББХик А. 5., Уогопгвоуа М. А., ЗаёШйИп й. Б. А Ыеи Буп-№ев1в о! 3-РЬепу1-5,6-сШ1уйгоруг1й1п-2 (1Н)-опев. Меп1е1ее7 Сопь иш., 1993, N0. 5, рр. 249-251.
7. Фисюк.Д. С., Шкиль Г. П., Воронцова М. А., Сагитуллин Р. С. Новые подходы к синтезу биологически активных пиридинов. Тезисы докл. Межвузовской конференции "Научные основы создания химиоте-рапевтических средств", г. Екатеринбург, 1993, С. 14-15.
8. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Иванов С. А. Новый синтез 3-арил -5,6-дагидропиридин-2(1Н)-онов. ХГС, 1994, N0. 6, С. 812-815.
9. Фисюк А. С., Воронцова М. А., Темников Д. В. Способ получения замещенных Я-З-оксоалкилтиоададов. Пол. реш. на заявку N0. 94031008/04(030811) от 14.04.95.
10. Фисюк А. С., Воронцова М. Д., Поендаев Н. В., Сагитуллин Р. С. М-З-оксоэлкилашды - новые синтоны в синтезе гетероциклов. Тезисы докл. Межинститутского коллоквиума "Химия азотсодержащих гетероциклов". г. Черноголовка, 1995, С. 92.
