Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов

Давуди Миандех Муса

Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Давуди Миандех Муса АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов"

На правах рукописи

Давуди Миандех Муса

Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2009

003474728

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник Кравченко Ангелина Николаевна (Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН)

Доктор химических наук, доцент Белоглазкина Елена Кимовна

(Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Ведущая организация: Российский государственный университет

нефти и газа им. И.М.Губкина

Защита диссертации состоится «21» сентября 2009 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомится на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «21» августа 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гексагидропиримидин-2-оны/тионы, в частности их 4-функционализированные производные являются объектами интенсивных исследований в связи с разнообразной биологической активностью, проявляемой этими соединениями. В их ряду обнаружены вещества, являющиеся высокоактивными радиопротекторами, иммуностимуляторами, регуляторами центральной нервной системы, гербицидами, фунгицидами, бактерицидами, нематоцидами, ингибиторами различных ферментов, противоопухолевыми препаратами. Кроме того, показана эффективность применения этих соединений в качестве удобрений, добавок к каучукам и фотоматериалам, в текстильной промышленности. Наличие ряда активных функциональных групп в молекулах указанных соединений определяет также их богатый синтетический потенциал. Они широко используются в синтезах гидрированных пиримидинов, 1,3-тиазинов, 1,3-оксазинов, пиридинов, конденсированных гетероциклических систем.

Среди известных способов получения 4-функционально замещенных гекса-гидропиримидин-2-онов/тионов наибольшее значение имеет метод, основанный на использовании в качестве ключевых соединений 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов. Недостатком этого метода является невозможность синтеза пиримидинов, содержащих также другие функциональные группы, в частности при атоме углерода С(5). Это связано с отсутствием удобных методов синтеза исходных 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов. Недавно на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий способ получения последних, заключающийся в реакции уреидо-и тиоуреидоалкилирования енолятов ациклических а-функционально замещенных альдегидов и кетонов с использованием легкодоступных А^-тозилмстилзамещенных мочевин и тиомочевин. Мы предположили, что, если в этих реакциях использовать вместо ациклических енолятов их циклические аналоги, например а-ацилзамещен-ные сложные эфиры или кетоны, то становится возможным синтез ранее неизвестных спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов. Последние представляют значительный интерес, так как известна высокая биологическая активность ряда гидрированных гетероциклических соединений, содержащих спиросочленен-ные циклические фрагменты.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.ВЛомоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих

ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цель работы. Таким образом, целями настоящей работы являлись:

1. Синтез электрофильных уреидо- и тиоуреидоалкилирующих реагентов -А^-тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин.

2. Изучение реакции уреидо- и тиоуреидоалкилирования енолятов циклических а-ацилзамещенных сложных эфиров и кетонов, на примере 2-формил-у-бутиро-лактона и 2-формилциклогексанона. Синтез спироциклических гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов/тионов.

3. Синтез функционально замещенных спироциклических пиримидинов из гидроксипроизводных с использованием двух подходов:

а) прямым нуклеофильным замещением гидроксильной группы;

б) замещением гидроксильной группы через стадию образования легкоуходя-щей группы.

4. Изучение регио- и стереохимических аспектов проведенных реакций, установление конфигурации и конформации синтезированных спироциклических пиримидинов.

Научная новизна. Впервые систематически изучена реакция М-тозилметилзаме-щенных мочевин и тиомочевин с енолятами 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит к образованию ранее неизвестных спироциклических функционально замещенных гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов.

Впервые продемонстрировано, что гидроксильная группа в полученных спироциклических гидроксигексагидропиримидинах может быть непосредственно замещена на метоксигруппу при действии метанола в условиях кислотного катализа.

Реакцией гидроксипиримидинов с уксусным ангидридом в пиридине осуществлен синтез ранее неизвестных спироциклических ацетоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов - эффективных (тио)уреидоалкилируюгцих реагентов.

Продемонстрирована возможность нуклеофильного замещения ацетоксигруппы в молекулах спироциклических ацетоксипиримидинов на цианогруппу и на остаток малонового эфира. Полученные функционализированные пиримидины являются исходными соединениями в синтезе спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов.

Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 30

новых гетероциклических соединений ряда спироциклических гексагидропирими-дин-2-онов/тионов с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе. Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 3 тезисов докладов на конференциях. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на И-й молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" (Москва, 2007 г.), на Х1-Й Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008), на 1-й Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу и химическим свойствам 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы - библиографических ссылок. Диссертационная работа содержит таблиц, рисунков, схем.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Согласно нашему представленному ниже ретросинтетическому плану (Схема 1) ключевыми соединениями для получения разнообразных спироциклических гекса-гидропиримидин-2-онов/тионов (А) служат соответствующие спироциклические гидроксигексагидропиримидин-2-оны/тионы (В).

А ВС

■ т

X + о

Ме—< х)—Б

ОН

Р. Лэ

г .

X о

X = О, Б

Схема 1

В свою очередь, гидроксипиримидины (В) могут быть получены по реакции (тио)уреидоалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений (Б) с использованием //-тозилметилзамещенных (тио)мочевин (Е). Исходные электрофильные (тио)уреидоалкилирующие реагенты (Е) конструируются из мочевины или тио-мочевины, альдегидов и и-толуолсульфиновой кислоты.

1. Синтез электрофильных (тио)уреидоалкилирующих реагентов -¿У-тозилметилмочевии и М-тозилметилтиомочевин

Первым этапом работы являлся синтез электрофильных уреидо- и тиоуреидо-алкилирующих реагентов - Л^-тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин 4а-Ь. Они были синтезированы трехкомпонентной конденсацией мочевины (За) или тиомочевины (ЗЬ) с алифатическими (пропаналь, бутаналь) или ароматическими альдегидами (бензальдегид, я-метилбензальдегид, я-метоксибензальдегид) (2а-е) и и-толу ол су л ьф и 11 о вой кислотой (1) (Схема 2).

4а-И

1 2а-е

Н2М мн2

За,Ь

2а И = Ец Ь К = Рг; с Я = РЬ; (1 Я = ^МеОД,; е Я = 4-МеОСбН,. За X = О; Ь X = 5. 4а Я = Е^ X = О; Ь Я = Рг, X = О; с И = РЬ, X = О; с1 Я = 4-МеС6Н4, X = О; е Я = 4-МеОС6Н4, X = О; Г Я = Еъ X = Б; й Я = Рг, X = 8; Ь Я = РЬ, X = 5

Получение соединений 4а-Ь мы проводили в воде при комнатной температуре. При этом в случае синтеза мочевин 4а-е для подавления образования продуктов конденсации по обоим атомам азота мочевины использовался трех-четырехкратный мольный избыток мочевины. Для синтеза тиомочевин 4С-Ь применялось эквимоляр-ное соотношение реагентов. Синтез соединений 4а,Ь мы проводили в течение 3.5-6 ч, а соединений 4с-Ь - в течение 18-45 ч.

Соединения 4а-Ь представляют собой нерастворимые в воде твердые вещества, вследствие чего они были выделены из реакционных смесей с выходами 65-100 % простой операцией фильтрации практически в чистом виде и использовались в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.

Исходная толуолсульфиновая кислота (1) была синтезирована восстановлением тозилхлорида сульфитом натрия в водно-щелочной среде с последующим подкис-лением водного раствора образовавшегося л-толуолсульфината натрия (Схема 5).

2. Синтез спироциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов

Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану в качестве ключевых исходных соединений для получения спироциклических гексагидропиримидин-2-

Схема 2

Схема 3

онов/тионов нами были выбраны соответствующие спироциклические 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-оны/тионы. Предпосылкой для такого выбора являлись литературные данные о высокой и разносторонней реакционной способности 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов, что позволяет использовать их в синтезах большого разнообразия гетероциклических соединений. В настоящей работе в качестве целевых объектов служили 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны/тионы, имеющие в пятом положении спиро-сочленение с тетрагидрофурановым циклом по положению 3, а также с циклогексановым кольцом. Для синтеза этих соединений мы использовали реакцию (тио)уреидоалкилирования натриевых енолятов 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона соединениями 4а-Ь. Еноляты получены конденсацией у-бутиролактона или циклогексанона с этил-формиатом в бензоле в присутствии гидрида натрия.

2.1. (Тио)уреидоалкилирование натриевого енолята 2-формил-у-бутиролактона.

Синтез 6-гидрокси-2-окса-7,9-диазаспиро[4.5]декан-1-онов

Нами показано, что взаимодействие ЛГ-тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин 4а-Ь с небольшим избытком натриевого енолята 2-формил-у-бутиро-лактона (5) (1.15-1.21 эквивалента) легко протекает в сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 6-7.5 ч и с выходами 40-92 % приводит к образованию соответствующих спироциклических гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов 7а-Ь (Схема 4).

4а-Ь 5 X X

6а-И 7а-Ь

6-7 а II = Е1;, X = О; ЬII = Рг, X = О; с Я = РЬ, X = О; <1 И. = 4-МеС6Н4, X = О; е И = 4-МеОС6Н4, X = О; Г Я = Е1, X = Б; g Я = Рг, X = Б; Ь И = РЪ, X = Б

Схема 4

Очевидно, что соединения 7а-Ь образуются в результате самопроизвольной внутримолекулярной циклизации промежуточных соединений 6а-Ь, являющихся продуктами нуклеофильного замещения тозильной группы в сульфонах 4а-Ь. Следует отмстить, что в реакции гетероциклизации принимает участие наиболее электрофильная из карбонильных групп, а именно формильная, а не сложноэфирная.

Строение соединений 7а-Ь однозначно доказано методами ИК, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

Характерными особенностями ИК спектров полученных соединений в виде суспензий в вазелиновом масле является присутствие интенсивной характеристической полосы поглощения карбонильной группы бутиролактонного фрагмента в интервале 1745-1765 см'1, а также широких полос поглощения валентных колебаний ОН и N>1 групп в области 3083-3484 см"1. Кроме этого в спектрах пиримидинонов 7а-е наблюдаются сильные полосы поглощения "амид-1" и "амид-П" в интервалах 1643-1692 и 1503-1528 см"1 соответственно, а в спектрах пиримидинтионов 7Г-11 -полосы "тиоамид-Н" в области 1511-1571 см'1. Отсутствие полосы поглощения валентных колебаний несопряженной карбонильной группы в области 1710 см'1, характерной для "ациклических" изомеров 6а-Ь свидетельствует о существовании соединений 7а-11 в кристаллическом состоянии исключительно в спироциклической форме. Спироциклическая структура полученных соединений сохраняется также и в растворах в ДМСО-^6, о чем свидетельствует, в частности, отсутствие спектральных признаков "ациклических" изомеров 6а-Ь в спектрах 'Н- и 13С-ЯМР продуктов конденсации.

Спироциклические гидроксипиримидины 7а-11 имеют три хиральных атома углерода, вследствие чего они могут получаться в виде четырех диастереомеров. На основании присутствия в 'Н-ЯМР спектрах неперекристаллизованных соединений 7а-Ь двух-четырех наборов сигналов аналогичных протонов нами сделано заключение об образовании этих соединений в виде смесей 2-4 диастереомеров. Путем анализа 'Н-ЯМР спектров нами определены относительные конфигурации и предпочтительные конформации всех полученных диастереомеров соединений 7а-Ь.

В качестве характерного примера на Рисунке 1 представлен фрагмент спектра протонного резонанса выделенного после реакции соединения 7Ь.

N(7)-H, N(9)-H

v'ULjlI

Chemical Shift fppm)

6-H, 10-H

Chemical Shifl (ppm)

Рис. 1. 'н-ЯМР -спектр гидроксипиримидина 7h в ДМСО-i/e

Как видно из рисунка 1 соединение 7Ь образуется в виде смеси четырех диастереомеров в соотношении 49:24:23:4. На основании детального анализа химических сдвигов и вицинальных констант спин-спинового взаимодействия протонов 6-Н, 10-Н, Ы(7)-Н, ]Ч(9)-Н и ОН с использованием критерия, основанного на особенностях пространственного строения гексагидропиримидин-2-тионов, нами были определены относительные конфигурации и предпочтительные конформации всех полученных диастереомеров этого соединения (Схема 5).

г»

"-.Г

ОН

24%

(5R*,6R*,10S*)

S4N-f 4 ОН

(5R*,6S\10S*)

49%

(5R*,6S*,10R*)

ОН 23 % (5R*,6R*,10R*)

Схема 5

Таким образом, можно сделать заключение, что первая стадия образования соединения 7Ь - реакция тиоуреидоалкилирования протекает с достаточно высокой степенью стереоселективности. Действительно промежуточно получающееся соединение 6Ь образуется в виде смеси (Я*,К*)- и (/?*,5*)-диастереомеров в

соотношении 72:28. На стадии гетероциклизации каждый из изомеров 6Ь дает два диастереомера соединения 7И с преобладанием диастереомера с экваториальной ориентацией гидроксильной группы.

Следует отметить, что перекристаллизация соединения 1\\ значительно изменяет его изомерный состав, а именно упомянутая выше диастереомерная смесь с соотношением 49:24:23:4 после перекристаллизации из ацетонитрила превращается в смесь диастереомеров с соотношением 35:2:24:39 соответственно.

Аналогичные закономерности были установлены нами при изучении 'Н-ЯМР спектров спироциклических гидроксипиримидинов 7а-й-

2.2. Тиоуреклоалкилирование натриевого енолята 2-формилциклогексанона.

Синтез 1-гидрокси-3-тиоксо-2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-7-онов

На следующем этапе работы нами изучено а-тиоуреидоалкилирование натриевого енолята 2-формилциклогексанона (8) тозилзамещенными тиомочевинами 4Г,Ь (Схема 6). Реакции проводились в сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 21 ч (для 40 и 8 ч (для 4Ь).

10а, Ь 11а,Ь

9-11 а Я = Ей Ь К = РЬ Схема 6

Изучение структуры полученных продуктов методом !Н- и ПС-ЯМР спектроскопии показало, что они представляют собой смеси двух структурных изомеров -спироциклических гидроксипиримидинов 10а,Ь и конденсированных гидроксипиримидинов 11а,Ь. Этот результат представляется весьма неожиданным, так как в гетероциклизации промежуточно получающихся продуктов тиоуреидоалкилирова-ния 9а,Ь участвует не только формильная группа, но и значительно менее электро-фильная карбонильная группа циклогексанонового фрагмента. По-видимому, этот

факт можно объяснить протеканием гетероциклизации в условиях кинетического, а не термодинамического контроля.

Согласно данным ЯМР спектроскопии соединение 10а получается в виде смеси двух, а соединение 10Ь - в виде смеси трех диастереомеров. Напротив, конденсированные пиримидины 11а,b образуются исключительно в форме лишь одного из возможных диастереомеров.

Следует отметить, что вследствие значительного различия в свойствах структурные изомеры 10а,b и 11а,b могут быть легко разделены. Так, например, перекристаллизацией смеси 10а и 11а из этанола было получено в чистом виде соединение 11а, а перекристаллизацией смеси 10Ь и lib из этанола - соединение 10Ь. Последнее соединение после перекристаллизации представляет собой индивидуальный диастереомер с аксиальной ориентацией фенилыюй группы и экваториальным положением гидроксильной группы, что следует из значений вицинальных констант спин-спинового взаимодействия протонов 4-Н, N(2)-H и 5-Н, N(4)-H, равных 1.4 и 3.7 Гц соответственно.

3. Замещение гидроксильной группы в спироциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онах/тионах

Спироциклические 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны/тионы являются веществами с потенциально широкими синтетическими возможностями. Одним из важнейших аспектов реакционной способности этих соединений является их использование в качестве (тио)уреидоалкилирующих реагентов. Ранее реакция (тио)уреидоалкилирования была изучена в ряду моноциклических 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-онов/тионов. Было показано, что гидроксильная группа этих соединений может быть легко замещена на другие группы под действием различных нуклеофильных реагентов в присутствии кислотных или основных катализаторов. Более того, некоторые из полученных продуктов нуклеофильного замещения, а именно содержащие в четвертом положении ацетоксигруппу, арилсульфонильные группы или азидогруппу, являлись высокоэффективными амидоалкилирующими реагентами, способными в мягких условиях реагировать с разнообразными нуклео-фильными реагентами.

Таким образом с целью синтеза новых спироциклических гексагидропирими-дин-2-онов/тионов представлялось необходимым изучить возможность замещения гидроксильной группы в синтезированных нами спироциклических 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-онах/тионах с использованием двух подходов: а) прямым нуклеофильным замещением гидроксильной группы;

б) замещением гидроксильной группы через стадию образования легкоуходя-щей группы.

3.1. Реакция спмроциклических 4-гидрокс11гексагидропир11М11днн-2-онов/тнонов с метанолом -прямое замещение гидроксильной группы

Нами изучено поведение синтезированных гидроксипиримидинов 7с-е,£11 по отношению к такому О-нуклеофилу, как метиловый спирт. Реакции проводились при кипячении исходных соединений в сухом метаноле в течение 5-7 ч в присутствии каталитического количества /;-толуолсульфо кислоты. При этом с выходами 5882 % были получены соединения, которые согласно данным ИК, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии имели структуру спироциклических метоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов 12а-е (Схема 7).

7с-е^,Ь 12а-е

12а Я = РЬ, X = О; Ь Я = 4-МеС6Н4, X = О; с Я = 4-МеОС6Н4, X = О; (1Я = Е1, X = Б; е Я = РЬ, X = Б

Схема 7

Аналогичным образом протекает реакция гидроксипиримидина 10Ь с метанолом в присутствии и-толуолсульфокислоты (кипячение, 7 ч). При этом с выходом 82 % образуется продукт замещения гидроксильной группы в соединении 10Ь -спироциклический метоксигексагидропиримидин 13 (Схема 8).

Очевидно, что реакции соединений 7с-е,(',Ь и 10Ь с метанолом в кислой среде протекают по механизму 5^1 через промежуточное образование соответствующих ацилиминиевых катионов.

Строение полученных соединений 12а-е, 13 установлено совокупностью методов ИК, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота подтверждена результатами элементных анализов.

10b

CH30H

TsOH

Схема 8

•OMe

В ИК спектрах соединений 12а-е, 13 в вазелиновом масле в интервале 30853392 см"1 присутствуют широкие полосы поглощения валентных колебаний групп NH, а в области 1752-1782 см"1 наблюдается интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы бутиролактонного фрагмента. Наличие фрагмента мочевины в молекулах соединений 12а-с характеризуется также присутствием в их ИК спектрах интенсивных полос поглощения "амид-I" и "амид-II" в интервалах 1678-1685 и 1595-1514 см"1 соответственно. В ИК спектрах пиримидин-тионов 12(1,е, 13 в области 1527-1571 см"1 наблюдаются сильные полосы поглощения "тиоамид-П".

Следует отметить, что, поскольку в синтезе метоксипиримидинов 12а-е мы использовали смеси диастереомеров гидроксипиримидинов 7c-e,f,h, соединения 12а-е получались в виде смесей диастереомеров. Анализом 'f I-ЯМР спектров этих соединений для каждого из диастереомеров нами определены их относительные конфигурации и предпочтительные конформации. В качестве характерного примера на Рисунке 2 представлен фрагмент спектра протонного резонанса соединения 12а.

ед-н

/V.

Chemical Shift (ppm)

•OMe

6-H, 10-H

N(9)-H

. i i 1 a A.

Chemical Shin (ppm)

Рис. 2. 'Н-ЯМР спектр метоксипиримидина 12а в ДМСО-^б

Как видно из приведенного спектра, соединение 12а представляет собой смесь двух диастереомеров. Оба дистереомера имеют одинаковую относительную конфигурацию при атомах углерода С(6) и С(10), а отличаются конфигурацией хорального атома С(5). Пиримидиновый цикл обоих диастереомеров этого соединения имеет конформацию уплощенного кресла с экваториальной ориентацией фенильного заместителя и аксиальной ориентацией метоксигруппы.

3.2. Замещение гидроксилыюй группы в спироциклическнх 4-Г11дроксигексагидропирим11Д11н-2-онах/тионах через стадию образования соединений с легкоуходящей группой

Известно, что гидроксильная группа в 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онах/тионах является достаточно трудноуходящей и поэтому ее прямое замещение под действием некоторых нуклеофильных реагентов не протекает. Такими нуклео-филами являются, в частности, С-нуклеофилы. Однако, как указано выше, такое замещение можно легко осуществить путем перехода от 4-гидроксипиримидинов к пиримидинам, содержащим более легко уходящие группы, например тозильную, азидную или ацетоксигруппы.

Прежде всего нами были сделаны попытки получения спироциклическнх 4-азидо- и 4-тозилзамещенных гексагидропиримидин-2-онов/тионов. Однако реакции гидроксипиримидинов 7 и 10 с азидоводородной кислотой или и-толуолсульфиновой кислотой в воде не приводили к образованию ожидаемых продуктов.

В то же время спироциклические гидроксигексагидропиримидины 7c-e.ii гладко реагировали с уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре, в результате чего с выходами 73-87 % были получены спироциклические ацетоксипиримидины 14а-с1 (Схема 9). Следует отметить, что ацилирование протекает исключительно по атому кислорода гидроксилыюй группы соединений 7с-е,Ь.

14а Я = РЬ, X = О; Ь Я = 4-МеС6Н,, X = О; с И = 4-МеОСбН4, X = О; (1Я = РЬ, X = Б

7с-е,И

14а-с1

Схема 9

Строение полученных соединений 14a-d установлено совокупностью методов ИК, 'Н- и С-ЯМР спектроскопии. Следует отметить, что эти соединения образуются в виде смесей двух диастереомеров, отличающихся конфигурацией хирального атома углерода С(5). В качестве типичного примера на Рисунке 3 приведен фрагмент 'Н-ЯМР спектра соединения 14Ь.

Рис. 3. 'Н-ЯМР спектр ацетоксипиримидина 14Ь в ДМСО-£?б

На основании значений вицинальных констант спин-спинового взаимодействия протонов 6-Н, Ы(7)-Н и 10-Н, Ы(9)-Н, равных 5.3-5.6 и ~0 Гц соответственно, нами сделано заключение, что пиримидиновый цикл обоих диастереомеров соединения 14Ь находится в конформации с аксиальной ориентацией ацетоксигруппы и экваториальным положением фенильного заместителя. Аналогичные особенности пространственного строения имеют также соединения 14а,с,(1.

Нами показано, что, как и ожидалось, ацетоксигруппа в соединениях 14а-(1 является легкоуходящей и легко замещается под действием С-нуклеофильных реагентов, что было продемонстрировано на примере введения цианогруппы, а также остатка малонового эфира в молекулы спироциклических пиримидинов. Так, реакция ацетоксипиримидинов 14а-{1 с двукратным избытком цианида натрия в сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 35-47 ч с выходами 4874 % приводит к образованию спироциклических цианозамещенных гексагидро-пиримидин-2-онов/тионов 15а-с1 (Схема 10).

14а-а 15а-с1

15а Я = РИ, X = О; Ь И = 4-МеС6Н4, X = О; с К = 4-МеОС6Н4, X = О; «1Я = РЬ, X = Б

Схема 10

Наличие цианогруппы в молекулах синтезированных соединений однозначно следует из присутствия в их ИК спектрах слабой полосы поглощения валентных колебаний цианогруппы в интервале 2246-2255 см"1. Кроме этого присутствие цианогруппы в соединениях 15а-с1 подтверждается наличием сигнала атома углерода этой группы при 116.4-118.1 м.д. в их 13С-ЯМР спектрах. В качестве типичного примера на Рисунке 4 приведен фрагмент 13С-ЯМР спектра соединения 15с. Как видно из этого рисунка цианогруппа этого соединения дает сигнал при 117.9 м.д.

Следует отметить, что соединения 15а-с1 образуются в виде смесей диастерео-меров, что следует из наличия в их 'Н-ЯМР спектрах нескольких наборов сигналов аналогичных протонов.

Ацетоксипиримидины 14а-(1 легко реагируют также с натриймалоновым эфиром (1.17-1.20 эквивалентов), генерированным при обработке малонового эфира гидридом натрия в сухом ацетонитриле. Реакция протекает в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 2 ч и с выходами 59-87 % приводит к образованию ожидаемых продуктов нуклеофильного замещения ацетоксигруппы, а именно

спироциклическим бис(этоксикарбонил)метилзамещенным гексагидропиримин-2-онам/тионам 16а-с1 (Схема 11).

•ОАс

NN.___ПН

иа-й

СН2(СООЕ1)2

№Н

■СН(СООЕ1)2

ни___ш

X 16а-<]

16а Я = РЬ, X = О; Ь Я = 4-МеСбН4, X = О; с Я = 4-МеОС6Н4, X = О; с! Я = РЬ, X = Б

Схема 11

Строение соединений 1ба-(1 однозначно следует из их ИК, 'Н- и 13С-ЯМР спектров, а их чистота - из данных элементных анализов.

В качестве примера на Рисунке 5 приведен фрагмент ИК спектра соединения 16а. Как видно из спектра, помимо характеристической полосы поглощения карбонильной группы бутиролактонного фрагмента при 1760 см"1, наблюдается также интенсивная полоса поглощения карбонильных групп сложноэфирных фрагментов при 1733 см"1. Кроме этого в спектре наблюдаются полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям групп И-Н, а также полосы "амид-1" и "амид-И".

Рис. 5. ИК спектр соединения 16а в вазелиновом масле

Следует отметить, что соединения 16а-(1 образуются в виде смесей лишь двух диастереомеров. На основании данных 'Н-ЯМР спектроскопии нами установлено, что эти изомеры имеют одинаковые относительные конфигурации при хиральных

атомах углерода С(6) и С(10), а отличаются лишь конфигурацией атома С(5). На основании того, что вицинальная константа спин-спинового взаимодействия протонов 10-Н и N(9)H практически равна нулю, а вицинальная константа взаимодействия протонов 6-Н и N(7)H лежит в интервале 4-5 Гц нами сделано заключение об экваториальной ориентации арильных групп при атоме С(10) и аксиальном положении бис(этоксикарбонил)метильного фрагмента.

При синтезе соединений 16a-d мы исходили из смесей двух диастереомеров ацетоксипиримидинов 14а-(1 с аксиальной ориентацией ацетоксигруппы и экваториальным положением арильных заместителей (см. выше). Стереохимический результат образования соединений 16a-d показывает, что реакция пиримидинов 14a-d с натриймалоновым эфиром протекает исключительно стереоселективно с сохранением относительной конфигурации при атомах углерода С(6) и С(10). Это доказывает, что нуклеофильное замещение ацетоксигруппы в 14a-d протекает по механизму SN1 через промежуточное образование соответствующих ацилиминиевых ионов, которые далее подвергаются атаке нуклеофилом преимущественно со стороны противоположной арилыюму заместителю.

Полученные в настоящей работе полифункционализированные пиримидины 15a-d и 16a-d могут являться исходными веществами для синтеза самых разнообразных спироциклических пиримидинов. Так, например, при нагревании соединения 16d в водном растворе гидроксида калия с последующим подкислением реакционной смеси соляной кислотой и нагреванием нами была получена пиримидинил-уксусная кислота 17 (Схема 12).

Схема 12

В ИК спектре соединения 17 присутствуют интенсивные полосы поглощения карбонильных групп бутиролактонного фрагмента и группы СООН при 1762 и 1716 см"1 соответственно. Согласно данным 'Н-ЯМР спектроскопии, соединение 17 представляет собой смесь двух диастереомеров, отличающихся лишь конфигурацией хирального атома С(5). Характерной особенностью 'Н-ЯМР спектра этого соединения является наличие широкого сигнала протона карбоксильной группы при 12.52 м.д.

выводы

1. Разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов/тионов, имеющих в пятом положении сииро-сочленение с тетра-гидрофурановым или с циклогексановым кольцом. Метод заключается в реакции (тио)уреидоапкилирования натриевых енолятов 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона yV-тозилметилзамещенными мочевинами и тиомочеви-нами.

2. Впервые продемонстрировано, что гидроксильная группа в полученных спиро-циклических гидроксигексагидропиримидин-2-онах/тионах может быть непосредственно замещена на метоксигруппу при действии метанола в условиях кислотного катализа.

3. Реакцией гидроксипиримидинов с уксусным ангидридом в пиридине осуществлен синтез ранее неизвестных спироциклических ацетоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов - эффективных (тио)уреидоалкилирующих реагентов.

4. Продемонстрирована возможность нуклеофильного замещения ацетоксигруппы в молекулах полученных спироциклических ацетоксипиримидинах на цианогруппу и на остаток малонового эфира.

5. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций, установлены конфигурации и предпочтительные конформации полученных соединений. В результате проделанной работы синтезировано 35 новых соединений, строение которых подтверждено данными ИК, 'Н-ЯМР и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

Список работ по теме диссертации

1. Давуди М.М., Шуталев А.Д. а-Тиоуреидоалкилирование натриевого енолята 2-формил-у-бутиролактона // Вестник МИТХТ. - 2009. - Т. 4. - № 2. - С. 73-76.

2. Давуди М.М., Шуталев А.Д. Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-тионов/онов // Тезисы докладов II Научно-технической конференции молодых ученых "Наукоемкие химические технологии". - С. 41 (Москва, 16-18 октября 2007 г.).

3. Давуди М.М., Шуталев'А.Д. Синтез функционально замещенных 2-окса-7,9-диазаспиро[4.5]деканов // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", под ред. Кривенько А.П., Саратов: Научная книга, 2008. -С. 80-81.

4. Давуди М.М., Шуталев А.Д. (Тио)уреидоалкилирование натриевого енолята 2-формил-у-бутиролактона // Материалы Первой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений". - С. 306 (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.).

Подписано в печать 15.06.09. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии «ГЕЛИОПРИНТ». Заказ № 1528/06

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Давуди Миандех Муса

Введение.

1. Синтез 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов литературный обзор).

1.1. Конденсации типа (С-Ы-С-С-С +

1.2. Конденсации типа (С-С-С-К + С-Ы).

1.3. Конденсации типа (С-С-С + К-С-И).

1.4. Конденсации типа + С-С + С).

1.5. Конденсации типа (И-С-^С + С-С).

1.6. Синтез из соединений с готовым гетероциклическим скелетом.

2. Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов обсуждение результатов).

2.1. Синтез электрофильных (тио)уреидоалкилирующих реагентов -7У-тозилметилмочевин и ТУ-тозилметилтиомочевин.

2.2. Синтез нуклеофильных реагентов - натриевых енолятов 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона.

2.3. Синтез спироциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов / тионов.

2.3.1. (Тио)уреидоалкилирование натриевого енолята 2-формил-у-бутиролактона.

Синтез 6-гидрокси-2-окса-7,9-диазаспиро[4.5]декан-1-онов.

2.3.2. Тиоуреидоалкилирование натриевого енолята

2-формилциклогексанона. Синтез 1-гидрокси-З-тиоксо

2,4-диазаспиро[5.5]ундекан-7-онов.

2.4. Замещение гидроксильной группы в спироциклических

4-гидроксигексагидропиримидин-2-онах/тионах.

2.4.1. Реакция спироциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов с метанолом - прямое замещение гидроксильной группы.

2.4.2. Замещение гидроксильной группы в спироциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онах/тионах через стадию образования соединений с легкоуходящей группой.

2.4.2.1. Синтез спироциклических 4-ацетоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов.

2.4.2.2. Реакции 4-ацетоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов с С-нуклеофилами.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов"

5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов. Недавно на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий способ получения последних, заключающийся в реакции уреидо- и тиоуреидоалкилирования енолятов ациклических а-функционально замещенных альдегидов и кетонов с использованием легкодоступных А^-гозилметилзамещепных мочевин и тиомочевин. Мы предположили, что, если в этих реакциях использовать вместо ациклических енолятов их циклические аналоги, например а-ацилзамещен-ные сложные эфиры или кетоны, то становится возможным синтез ранее неизвестных спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов. Последние представляют значительный интерес, так как известна высокая биологическая активность ряда гидрированных гетероциклических соединений, содержащих спиросочлененные циклические фрагменты.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цель работы. Разработка общих методов синтеза спироциклических гексагидро-пиримидин-2-онов/тионов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

1. Синтез электрофильных уреидо- и тиоуреидоалкилирующих реагентов — ]У-тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин.

2. Изучение реакции уреидо- и тиоуреидоалкилирования енолятов циклических а-ацилзамещенных сложных эфиров и кетонов, на примере 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона. Синтез спироциклических гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов/тионов.

3. Синтез функционально замещенных спироциклических пиримидинов из гидроксипроизводных с использованием двух подходов: а) прямым нуклеофильным замещением гидроксильной группы; б) замещением гидроксильной группы через стадию образования легкоуходя-щей группы.

Научная новизна. Впервые систематически изучена реакция А^-тозилметилзаме-щенных мочевин и тиомочевин с енолятами 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит к образованию ранее неизвестных спироциклических функционально замещенных гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов.

Впервые продемонстрировано, что гидроксильная группа в полученных спироциклических гидроксигексагидропиримидинах может быть непосредственно, замещена на метоксигруппу при действии метанола в условиях кислотного катализа.

Реакцией гидроксипиримидинов с уксусным ангидридом в пиридине осуществлен синтез ранее неизвестных спироциклических ацетоксигексагидропиримидин-2-онов/тионов — эффективных (тио)уреидоалкилирующих реагентов.

Практическая ценность. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 30 новых гетероциклических соединений ряда спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов/тионов, имеющих в пятом положении с/ш/?о-сочленение с тетра-гидрофурановым или с циклогексановым кольцом. Метод заключается в реакции (тио)уреидоалкилирования натриевых енолятов 2-формил-у-бутиролактона и 2-формилциклогексанона ТУ-тозилметилзамещенными мочевинами и тиомочеви-нами.

1 1 ^ которых подтверждено данными ИК-, Н-ЯМР и С-ЯМР спектроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Давуди Миандех Муса, Москва

1. Swedish F. 2-Mercaptopyrimidines and method of preparing same I I Pat. 2491532 USA (1946).

2. Mathes R. A., Stewart F. D., Swedish F. Synthesis of 2-Pyrimidinethiols // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P. 1452-1453.

3. Mathes R. A., Stewart F. D. Thiazoline, Pyrimidine and Thiazine Ring Compounds with acid Substantuents attached to the Nitrogen // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. -P. 1879-1880.

4. Mathes R. A. 2-Pyrimidinethiols // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - P. 17471748.

5. Хачатрян P. M., Пиренян С. А., Вартанян С. А. Химия непредельных соединений. XXI. Синтез некоторых замещенных тетра- и гексагидропиримидинтионов-2 НАрм. хим. журнал. 1970. - Т. 23. - № 7. - С. 645-653.

6. Singh H., Menta R. K. // Ind. J. Chem. Soc. 1976. - Vol. 23. - P. 1223-1225.

7. Zigeuner G., Lintschinger W. В., Fuchsgruber A., Kollmann К. Kondensierte Heterocyclen aus ß-Isothiocyanatoketonen und Aminocarbonsäuren II Monatsh. Chem. 1976. - Bd. 107. - S. 183-193.

8. Zigeuner G., Litschinger W. Т., Fuchsgruber A., Kollmann K. Über Kondensierte Heterocyclen aus ß-Isothiocyanatoketonen und Aminoalkoholen bzw. Diaminen // Monatsh. Chem. 1976. - Bd. 107. - No 1. - S. 171-178.

9. Singh, H., Kumar, S. Steric control on the mode of reactions of ß-isothiocyanato-ketones with amino-acids // Tetrahedron, 1987. Vol. 43. - P. 2177-2180.

10. Шуталев А. Д., Игнатова JI. А., Унковский Б. В. Синтез 4,5'-ангидро-3-(2',3'-0-изопропилиден^-В-рибофуранозил)-4-оксигексагидропиримидин-2-тиона и его превращения в разбавленной уксусной кислоте // ХГС. 1985. - № 6. - С. 852 -853.

11. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А., Унковский Б.В. 7У-Гликозиды. 7. Синтез 4,5'-апгидро-3-(2',3'-0-изопропилиден-Р-В-рибофуранозил)-4-оксигексагидропири-мидин-2-тионов ИХГС. 1986. - № 12. - С. 1652-1657.

12. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А. А^-Гликозиды. Взаимодействие 3,5-О-изопропили-денксилофуранозиламина с (З-изотиоцианатоальдегидами. Синтез новых цикло-нуклеозидов с гидрированным пиримидиновым агликоном И ХГС. 1993. - № 9. -С. 1252-1258.

13. Шуталев А.Д., Игнатова Л.А., Унковский Б.В. Синтез 4,2'-ангидро-4-гидрокси-3-(а-Б-ксилофуранозил)гексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1990. - № 2. - С. 279-280.

14. Унковский Б. В., Игнатова Л. А., Донская Н. М., Зайцева М. Г. Прототропная таутометрия и спектры поглощения замещенных 4-оксигексагидропиримидин-2-тионов IIХГС. 1965. - № 4. - С. 586-594.

15. Унковский Б. В., Игнатова Л. А., Зайцева М. Г. Синтез и кольчато-целная таутометрия замещенных 4-оксигексагидропиримидин-2-тионов /IХГС. 1965. - № 5. -С. 889-895.

16. Игнатова Л. А. Синтез и исследование строения некоторых азот- и серу содержащих шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами // Дисс. канд. хим. наук: -02.00.03.-М.- 1967.-С. 192.

17. Игнатова Л.А., Шуталев А.Д., Шингареева А.Г., Дымова С.Ф., Унковский Б.В. Реакционная способность и пространственное строение 4-окси(алкокси)гекса-гидропиримидин-2-тионов //ХГС. 1985. - № 12. - С. 260-266.

18. Шуталев А. Д., Комарова Е. Н., Пагаев М. Т., Игнатова J1. А. Синтез, строение и реакционная способность 1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1993. -№ 9. - С. 1259-1270.

19. Шуталев А.Д., Игнатова JI.A., Унковский Б.В. Синтез и строение солей замещенных 2-алкилтиотетрагидропиримидинов // Депонировано в ОНИИТЭХИМ, г. Черкассы, № 555 хп Д 81.

20. Шуталев А.Д., Игнатова JI.A., Унковский Б.В. Реакция 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р-D-галактопиранозилизотиоцианата с 4-амино-4-метил-2-пентаноном // ХГС. — 1982.-№2.-С. 269.

21. Шуталев А.Д., Игнатова JI.A., Унковский Б.В. Способ получения 3-(Р-Б-глюко-пиранозил)-4-оксигексагидропимидин-2-тиона // А.С. № 1366517 (СССР). Зарегистрировано 15 сентября 1987 г. Заявка № 4042818 от 28 марта 1986 г.

22. Шуталев А.Д., Игнатова JT.A., Унковский Б.В. N-Гликозиды. 3. Взаимодействие тозилата 2,3-О-изопропилиденрибофуранозиламина с 4-метил-4-изотиоциано-2-пентаноном IIХГС. 1984. - № 2. - С. 244-246.

23. Shutalev A.D., Zavodnik V.E., Gurskaya G.V. New pyrimidine cyclonucleosides with hydrogenated aglycones: synthesis and X-ray structures // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2000. Vol. 19. - No. 10-12. - P. 1831-1846.

24. Singh M., Kumar S., Singh P. Synthesis and reactions of 4- and 6-methyl-3,4-dihydro-pyrimidin-2( 1 H)-thiones II J. Chem. Res. Synopses. 1984. - No. 5. - P. 137.

25. Ершов А. Ю., Грибанов А. В., Тиндин В. А. 4-(1,1-Диметил-3-оксобутил)тио-семикарбазоны ИЖОрХ. 1997. - Т. 33. - № 10. - С. 1569-1572.

26. Kim Y. Н., Lim В. U. A novel tautomerism in alkyl dihydropyrimidines; observation of tautomerism by H-D exchange of 2-and/or 4-methyl protons of dihydropyrimidines CD3OD // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - No. 18. - P. 2057-2060.

27. Shutalev A. D., Kurochkin N. N. A new approch to the synthesis of Biginelli compounds // Mendeleev Commun. 2005. - No. 2. - P. 70-72.

28. Traube W. Über Harnstoff-Derivate des Diacetonamines II Chem. Ber. 1894. - Bd. 27. - S. 277-280.

29. Traube W., Lorenz U. Über Harnstoff und Thioharnstoff-Derivate des Diacetonamines // Chem. Ber. 1899. - Bd. 32. - S. 3156-3163.

30. Гусева H.H. Синтез и изучение реакционной способности некоторых функциональных замещенных гекса- и тетрагидропиримидинов // Дисс. канд. хим. наук.1981.-МИТХТ, Москва.

31. Овечкин П. Л., Унковский Б. В., Игнатова Л. А. Синтез замещенных 2-арил-имино-2,3-дигидро-4Я-1,3-тиазинов ИХГС. 1972. - № 7. - С. 941-943.

32. Шуталев А. Д., Унковский Б. В., Игнатова Л. А. Реакция 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ß-D-галактопиранозилизотиоцианата с 4-амино-4-метил-2-пентаноном // ХГС.1982.-№2.-С. 269.

33. Шуталев А. Д., Унковский Б. В., Игнатова Л. А. iV-Гликозиды. 2. О строении продуктов взаимодействия гликозилизотиоцианатов с 4-амино-4-метил-2-пентаноном // ХГС. 1982. - № 6. - С. 825-829.

34. Шуталев А. Д., Унковский Б. В., Игнатова JI. А. N-Гликозиды. 4. Синтез 3-гли-козил-4-оксигексагидропиримидин-2-тионов на основе гликозилизотиоцианатов //ХГС. 1984. - № 4. - С. 548-551.

35. Horst W. R. Treatment of rubber // Pat. 2234848 USA (1941); C. A. 1941. - Vol. 35. - 4242.

36. Harvey M. T. Method of halogenating thiourea diacetone alcohol derivatives // Pat. 2782196 USA; C. A. 1957. - Vol. 51. - 14836.

37. Petersen Ii. Verfahren zur herstellung von hexahydropyrimidinderivaten // Pat. 1229093 BRD (1966).

38. Petersen IT., Brandeis H., Tikentsher К. Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyrimidinderivaten // Pat. 1230805 BRD (1966).

39. Zimmerman R., Bruhler В., Hotze H. Enfache Darstellung von Pyrimidin Derivaten // Angew. Chem. 1960. - Bd. 72. - S. 78.

40. Zimmerman R., Bruhler В., Hotze H. Verfahren zur Herstelling von 2-thiono-4-hydroxyhexahydropyrimidinderivaten // Pat. 1065849 BRD (1961).

41. Zigeuner G., Gardziella E. A., Bach G. Zur Reaktion von Aldehyden mit Carbamid // Monatsh. Chem. 1961. - Bd. 92. - S. 31-41.

42. Zigeuner G., Wilhelmi M., Bonath B. Über das 2-Oxo-l,4-dimethyl-6-(3-methyl-ureido)-hexahydropyrimidin und das 2,7-dioxo-3,4,5,6-tetramethyl-dekahydro-pyrimido4,5-d.pyrimidin II Monatsh. Chem. 1961. - Bd. 92. - S. 42-50.

43. Zigeuner G., Rauter W. Cyclische Harnstoff-Aldehyd-kondensate II Monatsh. Chem. -1965.-Bd. 96.-S. 1950-1966.

44. Zigeuner G., Frank A., Dujmovists H., Adam N. Über Dihydro-2(lH)-pyrimidinthione H Monatsh. Chem. 1970.-Bd. 101. - S. 1415-1430.

45. Zigeuner G., Bayer M., Paltauf F., Fuchs E. 2-Oxo- und 2-thiono-6-phenyltetrahydro-pyrimidine II Monatsh. Chem. 1967. - Vol. 98. - P. 22-33.

46. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузьмин В. С., Баленкова Е. С. Синтез и стереохимия трифторметилзамещенных гетероциклов ряда пиримидина // ЖОрХ. -1996. Т. 32. - № 10. - С. 1579-1588.

47. Kambe S., Saito К., Hirose М. Synthetic studies a,ß-Unsaturated Nitriles: A on-step synthesis of hexahydropyrimidine derivatives II Synthesis. 1984. - P. 860-862.

48. Седова В. Ф., Кривопалов В. П., Шкурко О. П. Особенность протекания трех-компонентной конденсации а-нитроацетофенона, ароматических альдегидов и метилмочевины II Изв. АН. Серия химическая. 2007. - № 6. - С. 1141-1145.

49. Прядеина М. В., Бургарт Я. В., Кодесс М. И., Салоутин В. И., Чупахин О. Н. Взаимодействие эфиров 2-бензилиден-2-полифторацилуксусных кислот с N,N-динуклеофильными реагентами Н Изв. АН. 2004. - № 6. - С. 1210-1215.

50. Бургарт Я. В., Кузуева О. Г., Прядеина М. В., Каппе С. О., Салоутин В. И. Фтор-содержащие 1,3-дикарбонильные соединения в синтезе производных пиримиди-нов НЖОрХ. 2001. - Т. 37. - № 6. - С. 915-926.

51. Кузуева О. Г., Бургарт Я. В., Салоутин В. И., Чупахин О. Н. Первый пример синтеза ди(фторалкил)замещенных пиримидинов // ХГС. 2001. - № 9. - С. 12321238.

52. Карре С. О. 100 Years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. -1993. Vol. 49. - No. 32. - P. 6937-6963.

53. Карре С. O. Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog // Acc. Chem. Res. 2000.- Vol. 33. - P. 879-888.

54. Saloutin V. I., Burgart Y. V., Kuzueva O. G., Карре С. O., Chupakhin O. N. Biginelli condensations of fluorinated 3-oxoester and 1,3-diketones // J. Fluor. Chem. 2000. -Vol. 103. - P. 17-23.

55. Han X., Xu F., Luo Y., Shen Q. An efficient one-pot synthesis of dihydropyrimidin-ones by a samarium diiodide catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions

56. Eur J. Org. Chem. 2005. -No. 8. - P. 1500-1503.

57. Ma Y., Qian C., Wang L., Yang M. Lanthanide triflate catalyzed Biginelli reaction. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones under solvent-free conditions // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 3864-3868.

58. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов //ХГС. 1993. - № 12. - С. 1698-1699.

59. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропирими-дин-2-тионов И ХГС. 1995. - № 1. - С. 97-102.

60. Шуталев А. Д., Кишко Е. А., Алексеева С. Г. Неожиданное расщепление цикла в 5-ацетил-4-гидрокси-4,5-диметилгексагидропиримидин-2-тионе под действием оснований И ХГС. 1999. - № 6. - С. 839-840.

61. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Использование реакции амидоалкирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов //ХГС. 1997. - № 1. - С. 105-109.

62. Шуталев А. Д. Синтез 5-арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1997. - № 12. - С. 1696-1701.

63. Fesenko A.A., Shutalev A.D. Diastereoselective synthesis of 5-benzylthio- and 5-mercapto-hexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - No. 48. -P. 8420-8423.

64. Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. Synthesis of diethyl 2-thioxo-l,2,3,4-tetra-hydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Commun. 2008. -Vol. 18.-No. 1.-P. 51-53.

65. Овечкина Г. И., Игнатова JT. А., Ратомская М. А., Унковский Б. В. Реакционная способность гетероциклических амидов и тиоамидов. Алкилирование 4-окси-гексагидро- и 1,2,3,6-тетрагидропиримидинтионов-2 // ХГС. 1971. - № 9. - С.1258-1263.

66. Steele Т. G., Coburn С. A., Patane M. A., Bock M. G. Expedient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. -P.9315-9318.

67. Ogawa K., Inoli T. 2-Oxo-4-methyl-6-hydroxyhexahydropyrimidine I I Pat. 7235915 Japan. C.A. 1972. - Vol. 77. - 164748.

68. Шуталев А. Д., Пагаев M. Т., Игнатова JI. А. Синтез и пространственное строение 4-ариламиногексагидропиримидин-2-тионов П ХГС. 1994. - № 8. - С. 10931104.

69. Шуталев А. Д., Унковский Б. В., Игнатова JL А. Синтез и использование 4-азидо-гексагидропиримидин-2-тионов в качестве эффективных амидоалкирующих агентов //ХГС. 1990. - № 1. - С. 133.

70. Шуталев А. Д., Пагаев М. Т., Игнатова JI. А., Унковский Б. В. Нуклеофильное замещение при атоме углерода С(4) в ряду 4-функционально замещенных гекса-гидропиримидин-2-тионов Н ХГС. 1988. - № 2. - С. 234-240.

71. Шуталев А. Д., Игнатова JI. А. а-Амидо(тиоамидо)алкилирование дитиокарбами-новой, О-этилдитиоугольной и арилсульфиновых кислот 4-гидрокси(алкокси)-гексагидропиримидинтионами(онами) Н ХГС. 1991. - № 2. - С. 228-236.

72. Шуталев А. Д., Комарова Е. Н., Игнатова Л. А. Восстановление 4-гидрокси-(алкокси)гексагидропиримидин-2-тионов системой NaBH4-CF3COOH. Синтез гексагидропиримидин-2-тионов И ХГС. 1993. - № 10. - С. 1387-1388.